JP7266307B2 - 軟骨細胞増殖促進剤及び軟骨細胞増殖促進方法 - Google Patents
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Description
<1> アディポネクチン受容体1(PAQR1)、アディポネクチン受容体2(PAQR2)、アディポネクチン受容体3(PAQR3)、及びアディポネクチン受容体4(PAQR4)から選択される少なくとも1種の受容体に対するアゴニストを有効成分として含有する軟骨細胞増殖促進剤。
(a)配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質。
(b)配列番号3で示されるアミノ酸配列のgC1qドメインからなるタンパク質。
(c)配列番号3で示されるアミノ酸配列のgC1qドメインに対して80%以上の配列同一性を有し、且つ、アディポネクチン受容体1(PAQR1)及びアディポネクチン受容体4(PAQR4)から選択される少なくとも1種の受容体に対するアゴニストとして作用するタンパク質。
本実施形態に係る軟骨細胞増殖促進剤は、アディポネクチン受容体1(AdipoR1)、アディポネクチン受容体2(AdipoR2)、アディポネクチン受容体3(AdipoR3)、及びアディポネクチン受容体4(AdipoR4)から選択される少なくとも1種の受容体に対するアゴニスト(以下、「特定AdipoRアゴニスト」という。)を有効成分として含有する。
MLLLGAVLLLLALPGHDQETTTQGPGVLLPLPKGACTGWMAGIPGHPGHNGAPGRDGRDGTPGEKGEKGDPGLIGPKGDIGETGVPGAEGPRGFPGIQGRKGEPGEGAYVYRSAFSVGLETYVTIPNMPIRFTKIFYNQQNHYDGSTGKFHCNIPGLYYFAYHITVYMKDVKVSLFKKDKAMLFTYDQYQENNVDQASGSVLLHLEVGDQVWLQVYGEGERNGLYADNDNDSTFTGFLLYHDTN
MLWRQLIYWQLLALFFLPFCLCQDEYMESPQTGGLPPDCSKCCHGDYSFRGYQGPPGPPGPPGIPGNHGNNGNNGATGHEGAKGEKGDKGDLGPRGERGQHGPKGEKGYPGIPPELQIAFMASLATHFSNQNSGIIFSSVETNIGNFFDVMTGRFGAPVSGVYFFTFSMMKHEDVEEVYVYLMHNGNTVFSMYSYEMKGKSDTSSNHAVLKLAKGDEVWLRMGNGALHGDHQRFSTFAGFLLFETK
MQWLRVRESPGEATGHRVTMGTAALGPVWAALLLFLLMCEIPMVELTFDRAVASGCQRCCDSEDPLDPAHVSSASSSGRPHALPEIRPYINITILKGDKGDPGPMGLPGYMGREGPQGEPGPQGSKGDKGEMGSPGAPCQKRFFAFSVGRKTALHSGEDFQTLLFERVFVNLDGCFDMATGQFAAPLRGIYFFSLNVHSWNYKETYVHIMHNQKEAVILYAQPSERSIMQSQSVMLDLAYGDRVWVRLFKRQRENAIYSNDFDTYITFSGHLIKAEDD
ここで、「配列同一性」とは、2つのアミノ酸配列をアラインメントした場合の配列間の一致性を意味し、例えば、BLASTプログラム(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Blast/cgi)を使用して算出することができる。
(a)配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質。
(b)配列番号3で示されるアミノ酸配列のgC1qドメインからなるタンパク質。
(c)配列番号3で示されるアミノ酸配列のgC1qドメインに対して80%以上の配列同一性を有し、且つ、AdipoR1及びAdipoR4から選択される少なくとも1種の受容体に対するアゴニストとして作用するタンパク質。
Aは、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、置換若しくは非置換のアリールオキシ基、C4~8第3級アルキル基、又は-NH2を示し、
Y1は、-(CHR2)a-(ここで、R2は水素原子又はC1~7アルキル基を示し、aは0~2の整数を示す)、又は-CO-を示し、
Xは、CH又はNを示し、
R1は、C1~7アルキル基を示し、
mは、0~4の整数を示し、mが2以上の場合、m個のR1は同一又は異なっていてもよく、
Y2は、
i)XがCHである場合、
*-O-CH2-CONH-、-O-、*-CONH-、又は下記式(2)で示される基:
ii)XがNである場合、
*-CONH-(CH2)b-CO-、*-NHCO-Ar1-CH2-、*-NHCO-(CH2)b-、又は-CO-(ここで、Ar1は置換又は非置換のアリーレン基を示し、bは1~3の整数を示し、*はこの位置でZと結合すること示す)を示し、
Zは、アリール基、ヘテロアリール基、及びC3~7シクロアルキル基から選択される環状基を示し、
Bは、Zで示される環状基に置換し得る基であり、-CO-R4、-O-R4(ここで、R4はC1~7アルキル基、置換若しくは非置換のフェニル基、又は置換若しくは非置換のピリジル基を示す)、-CONR5R6(ここで、R5は水素原子、C3~7シクロアルキル基、C1~4アルコキシC1~4アルキル基、ノルボルネニルC1~4アルキル基、又はAr2-C1~4アルキル基(Ar2は置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリール基を示す)を示し、R6は水素原子、C1~7アルキル基、C2~4アルケニル基、又はC2~4アルキニル基を示す)、C1~7アルキル基、C3~7シクロアルキル基、ハロC1~7アルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、-NO2、又は以下で示される基:
nは、0~3の整数を示し、nが2以上の場合、n個のBは同一又は異なっていてもよい。〕
アリール基、ヘテロアリール基、及びアリールオキシ基に置換し得る基としては、C1~4アルキル基(メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基等)、ハロC1~4アルキル基(フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、ペンタクロロエチル基等)、ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、C1~4アルコキシ基(メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基等)、水酸基などが挙げられる。置換アリール基、置換ヘテロアリール基、又は置換アリールオキシ基としては、上記置換基で1~3置換されたアリール基、ヘテロアリール基、又はアリールオキシ基が挙げられる。
Aは、より好ましくは、フェニル基又は上記置換基で1~3置換されたフェニル基である。
また、mは、0又は1であるのが好ましい。
Bで示されるC3~7シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、及びシクロペンチル基が好ましい。
Bで示されるハロC1~7アルキル基としては、クロロメチル基、ジクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、及びトリフルオロメチル基が好ましく、トリフルオロメチル基がより好ましい。
Bで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が好ましい。
(i)XがCHであり、Y2が*-O-CH2-CONH-であるか、又はXがNであり、Y2が*-CONH-(CH2)b-CO-である化合物。
(ii)XがCHであり、Y2が-O-であり、Zがp(パラ)位に基Bを有するフェニル基であり、Y1が-CH2-又は-CO-であり、Aが置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、置換若しくは非置換のアリールオキシ基、又はC4~8第3級アルキル基である化合物。
(iii)XがCHであり、Y2が*-CONH-であり、Zがm-又はp-クロロフェニルであり、Y1が-CH2-であり、Aがフェニル基である化合物。
(iv)XがNであり、Y2が*-NHCO-Ar1-CH2-であり、Ar1がフェニル基であり、Zがフェニル基であり、Y1が-CH2-であり、Aがフェニル基である化合物。
(v)XがNであり、Y2が*-NHCO-(CH2)2-であり、Zがシクロプロピル基であり、Y1が-CO-であり、Aがフェニル基である化合物。
(vi)XがNであり、Y2が*-NHCO-(CH2)2-であり、Zがフェニル基であり、Y1が単結合であり、Aがo-メトキシフェニル基である化合物。
(vii)XがNであり、Y2が-CO-であり、Zがフェニル基であり、Bがp-(及びm-)メトキシ基であり、Y1が-CH2-であり、Aがp-CF3-フェニル基である化合物。
本実施形態に係る軟骨細胞増殖促進方法は、上述した軟骨細胞増殖促進剤を軟骨細胞に接触させることを含む。軟骨細胞は、生体内に存在する軟骨細胞であってもよく、採取された軟骨細胞であってもよい。
なお、「治療」には、症状を消失又は軽減させることのほか、症状の進行の度合いを抑制することも含まれる。また、「予防」には、発症を防ぐことのほか、発症の時期を遅らせることも含まれる。
本実施形態に係る軟骨細胞増殖促進剤のスクリーニング方法は、AdipoR1、AdipoR2、AdipoR3、及びAdipoR4から選択される少なくとも1種の受容体の活性化を指標として候補物質をスクリーニングすることを含む。上述のとおり、特定AdipoRアゴニストは軟骨細胞に対する増殖促進作用を有するため、AdipoR1、AdipoR2、AdipoR3、及びAdipoR4から選択される少なくとも1種の受容体の活性化を指標とすることにより、軟骨細胞増殖促進剤をスクリーニングすることができる。本実施形態に係る軟骨細胞増殖促進剤のスクリーニング方法としては、例えば、AdipoR4の活性化を指標として候補物質をスクリーニングすることを含むものが好ましい。
試験例1では、CTRP6をコードする遺伝子であるC1qtnf6をノックアウトしたKOマウス(C1qtnf6-/-マウス)を作製し、遺伝子ノックアウトによる影響を確認した。C1qtnf6-/-マウスは、C57BL/6Jマウスをもとに既報(Nat. Commun.,6:8483(2015))に従って作製した。野生型(WT)のC57BL/6Jマウスは、日本クレア株式会社から購入した。
試験例2では、軟骨代謝におけるCTRP6の役割を検討した。
C1qtnf6-/-マウス及び野生型マウスの新生児(5~6日齢)の肋軟骨組織を、0.5mg/mL コラゲナーゼDを含有するDMEMにより酵素消化し、初代軟骨細胞を得た。次いで、2×105個の細胞を10μLの10% FCS含有DMEMに懸濁して24ウェルプレートに播種し、37℃で2時間培養した(いずれもn=3)。次いで、10% FCS含有DMEMを各ウェルあたり500μL添加し、7日間培養を継続した。次いで、10% 中性ホルマリンにより細胞を固定し、0.1N HClで洗浄した後、軟骨形成を確認するために1% Alcian blue 8GX溶液(Sigma-Aldrich)により染色した。
上記と同様にして、C1qtnf6-/-マウスから初代軟骨細胞を得た後、2×105個の細胞を10μLの10% FCS含有DMEMに懸濁して24ウェルプレートに播種し、37℃で2時間培養した。次いで、10% FCS及び各種濃度(0、2.5、5、10μg/mL;いずれもn=3)の組換えヒトCTRP6(Aviscera Bioscience)を含有するDMEMを各ウェルあたり500μL添加し、7日間培養を継続した。次いで、10% 中性ホルマリンにより細胞を固定し、0.1N HClで洗浄した後、軟骨形成を確認するために1% Alcian blue 8GX溶液(Sigma-Aldrich)により染色した。
試験例3では、マウス軟骨細胞株ATDC5を用いてCTRP6の機能解析を行った。
ATDC5細胞を5×104個/ウェルの細胞密度で12ウェルプレートに播種し、各種濃度(0、100、500ng/mL;いずれもn=3)の組換えヒトCTRP6(Aviscera Bioscience)の存在下で培養した。培地としては、5% FBS及び1% ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するHAM’s F-12培地を用いた。
ATDC5細胞を1×106個/ウェルの細胞密度で60mmペトリディッシュに播種し、無血清のHAM’s F-12培地を用いて4時間培養した。次いで、PBSで洗浄した後、10ng/mLの組換えヒトCTRP6(Aviscera Bioscience)を含有する無血清のHAM’s F-12培地を用いて、1分間、5分間、15分間、又は30分間培養した。次いで、PhosSTOP(Sigma)を添加したホスファターゼ阻害バッファーで洗浄した後、溶解バッファー(0.1% TritonX-100、100mM NaCl、50mM Tris-HCl(pH7.5))を用いて細胞を溶解した。
ATDC5細胞を2×104個/ウェルの細胞密度で48ウェルプレートに播種し、50ng/mLの組換えヒトCTRP6(Aviscera Bioscience)の存在下又は非存在下で2日間培養した。培地としては、5% FBS及び1% ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するHAM’s F-12培地を用い、担体(DMSO)、1μM ERK1/2阻害剤(U0126、Sigma)、1μM JNK阻害剤(SP600125、Sigma)、又は1μM p38阻害剤(SB239063、Sigma)をさらに添加した(いずれもn=4)。
試験例4では、CTRP6の受容体を同定した。
ATDC5細胞を1×106個/ウェルの細胞密度で24ウェルプレートに播種し、2.5% FBSを含有するHAM’s F-12培地を用いて24時間培養した。培養後、30pmolのAdipoR1 siRNA、30pmolのAdipoR2 siRNA、30pmolのコントロールsiRNA-1、6pmolのAdipoR3 siRNA、6pmolのAdipoR4 siRNA、又は6pmolのコントロールsiRNA-2を導入(トランスフェクト)し、48時間培養を継続した。siRNAの導入には、Lipofectamine RNAiMAX(Invitrogen)を用いた。
(AdipoR1 siRNAのセンス鎖(配列番号4))
5’-GAGACUGGCAACAUCUGGACATT-3’
(AdipoR1 siRNAのアンチセンス鎖(配列番号5))
5’-UGUCCAGAUGUUGCCAGUCUCTT-3’
(AdipoR2 siRNAのセンス鎖(配列番号6))
5’-GCUUAGAGACACCUGUUUGUUTT-3’
(AdipoR2 siRNAのアンチセンス鎖(配列番号7))
5’-AACAAACAGGUGUCUCUAAGCTT-3’
(コントロールsiRNA-1のセンス鎖(配列番号8))
5’-GUGCGCUGCUGGUGCCAACCCTT-3’
(コントロールsiRNA-1のアンチセンス鎖(配列番号9))
5’-GGGUUGGCACCAGCAGCGCACTT-3’
siRNAを導入したATDC5細胞を1×106個/ウェルの細胞密度で60mmペトリディッシュに播種し、無血清のHAM’s F-12培地を用いて4時間培養した。次いで、PBSで洗浄した後、10ng/mLの組換えヒトCTRP6(Aviscera Bioscience)を含有する無血清のHAM’s F-12培地を用いて15分間培養した。次いで、PhosSTOP(Sigma)を添加したホスファターゼ阻害バッファーで洗浄した後、溶解バッファー(0.1% TritonX-100、100mM NaCl、50mM Tris-HCl(pH7.5))を用いて細胞を溶解した。そして、試験例3(2)と同様にしてウェスタンブロット解析を行った。
試験例5では、CTRP6のほかに、アディポネクチン、AdipoRon、及びCTRP3の受容体を同定した。
試験例6では、CTRP3の受容体を同定した。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的且つ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
Claims (2)
- CTRP6を有効成分として含有する軟骨細胞増殖促進剤(但し、変形性関節症の治療又は予防に用いられるものを除く)。
- 請求項1に記載の軟骨細胞増殖促進剤をin vitroにおいて軟骨細胞に接触させることを含む軟骨細胞増殖促進方法。
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CHALLA, T.D., et al.,Effect of adiponectin on ATDC5 proliferation, differentiation and signaling pathways,Molecular and Cellular Endocrinology,2010年,Vol. 323,p.282-291, ISSN 0303-7207,特に、Abstract、Figure 3、第284頁右欄第20行~第285頁左欄第21行 |
FENG Y. et al.,MicroRNA-370 inhibits the proliferation, invasion and EMT of gastric cancer cells by directly target,Journal of Pharmacological Sciences,2018年08月25日,Vol.138,p.96-105 ISSN1347-8613,第440頁左欄第13行~33行 |
GARITAONANDIA, I., et al.,Adiponectin identified as a agonist for PAQR3/RKTG using a yeast-based assay system,Jouranl of Receptor and Signal transduction research,2009年,Vol.29, No.1,p.67-73, ISSN 1532-4281,特に、Abstract、Table 1、第4頁第34行~第5頁第19行 |
MAEDA T., et al.,Cartducin, a Paralog of Acrp30/Adiponectin, Is Induced During Chondrogenic Differentiation and Promo,Journal of Cellular Physiology,2006年,Vol. 206,p.537-544, ISSN 1097-4652,特に、Abstract、Figure 5、7、第538頁左欄第17行~29行、第540頁右欄第31行 |
ZHANG H. et al.,PAQR4 has a tumorigenic effect in human breast cancers in association with reduced CDK4 degradation,Carcinogenesis,2017年12月08日,Vol.39, No.3,p.439-446,第96頁右欄第11~17頁 |
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