JP7252675B2 - 抗ピロリ菌活性を有するコレステロール類似物質 - Google Patents

抗ピロリ菌活性を有するコレステロール類似物質 Download PDF

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Description

本発明は、ピロリ菌の増殖阻害剤、ピロリ菌の増殖阻害用組成物、ピロリ菌感染の予防または治療用組成物、ピロリ菌の増殖阻害方法、およびピロリ菌感染の予防または治療方法に関する。
ピロリ菌（Helicobacter pylori）はヒトの胃粘液内に生息するグラム陰性細菌であり、慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃がん、MALTリンパ腫の原因菌である。ピロリ菌は局所的に胃酸を中和して胃粘液内に定着している。
ピロリ菌感染の除染治療には、胃酸の分泌を抑制するプロトンポンプ阻害剤（PPI）と２種類の抗生物質を併用し、合計３種類の薬を使用している。PPIは抗生物質の効果を高めるために使用される。患者は３種類の薬を１日２回、１週間服用することが求められる。７割の患者は除菌に成功するが、除菌できなかった場合には、抗生物質を変えて２次除菌を行う。１次除菌に使用される抗生物質はクラリスロマイシンとアモキシシリンであり、２次除菌に使用される抗生物質はアモキシシリンとメトロニダゾールである。
単剤でピロリ菌の増殖を阻害できる薬剤があれば有利である。また、そのような薬剤が生体に副作用などの悪影響を及ぼさなければ、さらに有利であるが、単剤でピロリ菌の除菌ができる物質はこれまで報告されていない。
一方、ピロリ菌は菌体外表面に、コレステロールの３位にグルコースをα結合した特殊な糖脂質であるコレステリル-α-D-グリコピラノシド（αCGL）を有している。αCGLはピロリ菌の細胞壁に存在するコレステロール誘導体の一つであり、αCGLにはさらに脂肪酸またはリン脂質が結合してコレステリル-6-O-テトラデカノイル-α-D-グリコピラノシド（CAG）やコレステリル-6-O-ホスファチジル-α-D-グリコピラノシド（CPG）を生じ、これらはピロリ菌の細胞壁を構成する(非特許文献１)。
Hiral et al., JOURNAL OF BACTERIOLOGY, Sept. 1995, p. 5327-5333
単剤でピロリ菌の増殖を阻害できる薬剤があれば有利である。また、そのような薬剤が生体に副作用などの悪影響を及ぼさなければ、さらに有利である。
本発明の課題は、単剤でピロリ菌の増殖を効果的に阻害することできるピロリ菌の増殖阻害剤を提供することにある。
本発明者らは、コレステロールの類似物質を用いればαCGLの合成が阻害され、それによってピロリ菌の増殖を阻害できると仮定し、種々のコレステロール類似物質について試験し、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方がピロリ菌の増殖を効果的に阻害できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の実施形態を包含する。
項１．ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を有効成分として含有するピロリ菌の増殖阻害剤。
項２．前記ステノンが下記の一般式（Ｉ）
Figure 0007252675000001
（式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつＺは水素であるか、または
ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつＺは水酸基であり、
Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物であり、前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、下記の一般式（II）
Figure 0007252675000002
（式中、Ｒ2は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物であるか、
前記一般式（II）で表される化合物の脂肪酸エステルであるか、
または
下記の一般式（III）
Figure 0007252675000003
（式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4は水素基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基またはヒドロキシ基を示す）で表される化合物である 項１に記載の増殖阻害剤。
項３．前記増殖阻害剤がステノンを含有し、前記ステノンが下記の一般式（Ｉ）
Figure 0007252675000004
（式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつＺは水素であるか、または
ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつＺは水酸基であり、
Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物である項１に記載の増殖阻害剤。
項４．前記ステノンはコレステノンである 項１～３のいずれか一項に記載の増殖阻害剤。
項５．前記増殖阻害剤が前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物を含有し、前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、下記の一般式（II）
Figure 0007252675000005
（式中、Ｒ2は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物であるか、
前記一般式（II）で表される化合物の脂肪酸エステルであるか、
または
下記の一般式（III）
Figure 0007252675000006
（式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4は水素基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基またはヒドロキシ基を示す）で表される化合物である項１～４のいずれか一項に記載の増殖阻害剤。
項６．前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物はデオキシコール酸またはコール酸である項１～４のいずれか一項に記載の増殖阻害剤。
項７．ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を有効成分として含有するピロリ菌感染の予防または治療剤。
項８．ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を含有するピロリ菌の増殖阻害用組成物。
項９．前記増殖阻害用組成物がステノンを含有し、前記ステノンが下記の一般式（Ｉ）
Figure 0007252675000007
（式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつＺは水素であるか、または
ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつＺは水酸基であり、
Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物である項８に記載の増殖阻害用組成物。
項１０．前記ステノンはコレステノンである項８又は９に記載の増殖阻害用組成物。
項１１．前記増殖阻害用組成物が前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物を含有し、前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、下記の一般式（II）
Figure 0007252675000008
（式中、Ｒ2は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物であるか、
前記一般式（II）で表される化合物の脂肪酸エステルであるか、
または
下記の一般式（III）
Figure 0007252675000009
（式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4は水素基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基またはヒドロキシ基を示す）で表される化合物である項８～１１のいずれか一項に記載の増殖阻害用組成物。
項１２．医薬品または食品である項６に記載の増殖阻害用組成物。
項１３．ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を含有するピロリ菌感染の予防または治療用組成物。
項１４．ピロリ菌の増殖を阻害するための医薬品、医薬部外品、または食品を調製するための、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方の使用。
項１５．ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を用いたピロリ菌の増殖阻害方法。
項１６．非ヒト動物におけるまたはインビトロにおける、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を用いたピロリ菌の増殖阻害方法。
項１７．ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を用いたピロリ菌感染の予防又は治療方法。
本発明のステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方によれば、生体に安全に、ピロリ菌の増殖を効果的に阻害することできる。加えてまたは代わりに、本発明のステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方によれば、ピロリ菌感染を効果的に予防または治療することができる。
コレステロールからコレステロールα－グルコース転移酵素（αCgT）を介してコレステリル-α-D-グリコピラノシド（αCGL）を合成する反応機構を示す略図。 コレステロールの類似物質を用いたαCGLの合成経路の阻害を説明する略図。 種々のステノンまたはステロール骨格を有する化合物を培地に補給したときの経時的なピロリ菌の増殖を示すグラフ。 ピロリ菌標準株の増殖に対する、コレステロール添加、コレステノン添加、およびコレステロールとコレステノンの両方の添加の効果を示すグラフ。 薬剤耐性ピロリ菌の増殖に対する、コレステロール添加、コレステノン添加、およびコレステロールとコレステノンの両方の添加の効果を示すグラフ。 マウスの給餌、ピロリ菌接種、胃粘膜採取のスケジュール。 コレステノン未添加群（－）とコレステノン添加群（＋）の各々におけるピロリ菌ＤＮＡのコピー数を示すグラフ。各群のｎ＝６。
ピロリ菌は菌体外表面に、コレステロールの３位にグルコースをα結合した特殊な糖脂質であるコレステリル-α-D-グリコピラノシド（αCGL）を有している。この物質を細胞に持つ生物種はヘリコバクター属のみである。ピロリ菌はコレステロールを自身で合成することができず、菌体外からコレステロールを取り込み、図１に示すように、UDP-グルコースを供与体として、コレステロールα－グルコース転移酵素（αCgT）を介してαCGLを菌体外表面で生合成する。胃内部に生息するヘリコバクター属はすべてαCgT遺伝子を保有し、同一菌種内では高度にその遺伝情報が保存されている。
αCGLにはさらに脂肪酸またはリン脂質が結合してコレステリル-6-O-テトラデカノイル-α-D-グリコピラノシド（CAG）やコレステリル-6-O-ホスファチジル-α-D-グリコピラノシド（CPG）を生じ、これらはピロリ菌の細胞壁を構成する(Hiral et al., JOURNAL OF BACTERIOLOGY, Sept. 1995, p. 5327-5333)。
αCGLの菌体における機能はまだ十分に解明されていないが、コレステロール欠乏下ではαCGLが合成されないため、ピロリ菌は生存できない(Kawakubo et al., Science 305, 1003-1006, 2004)。
そこで、本発明者らは、コレステロールの類似物質を用いれば、UDP-グルコースを供与体としたαCgTを介するαCGLの合成経路が阻害されるため、ピロリ菌の増殖を阻害できると仮定し、種々のコレステロール類似物質について試験した（図２、コレステロールの類似物質としてコレステノンが示されている）。その結果、ステノンおよびコレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、ピロリ菌の増殖阻害、ピロリ菌の除菌、およびピロリ菌感染の予防または治療に有用であることを見出した。
本発明の一実施形態によれば、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を有効成分として含有するピロリ菌の増殖阻害剤が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を有効成分として含有するピロリ菌感染の予防または治療剤が提供される。
本発明のさらに別の実施形態によれば、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を有効成分として含有するピロリ菌の除菌剤が提供される。
上記ピロリ菌の増殖阻害剤、ピロリ菌感染の予防または治療剤、およびピロリ菌の除菌剤において、ステノンは、ステロール骨格を有する化合物の４－エン－３－オン体、５－エン－３－オン体、ならびにそれらの混合物の総称を指し、好ましくは４－エン－３－オン体である。
好ましくは、ステノンは下記の一般式（Ｉ）
Figure 0007252675000010
（式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつＺは水素であるか、または
ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつＺは水酸基であり、
Ｚは水素または水酸基であり、
Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物である。
一実施形態では、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、Ｚは水素である。別の実施形態では、ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、Ｚは水酸基である。
上記一般式(I)においてＲ1 がアルケニル基である場合、不飽和結合の数は複数であっても単数であってもよいが、好ましくは単数である。不飽和結合の位置は限定はされないが、好ましくはステノンの２２位の炭素と２３位の炭素の間である。
一般式(I)で表される化合物としては、コレステノン（cholest-4-en-3-one）、ヒドロコルチゾン、β－シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロールの各々の４－エン－３－オン体などが挙げられる。
Figure 0007252675000011
一実施形態において、一般式(Ｉ)で表される化合物は、下記式(Ia)で表される化合物である。
Figure 0007252675000012
（式中、Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物である。
さらに好ましくは、ステノンはコレステノンである。
好ましくは、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物は、下記の一般式（II）
Figure 0007252675000013
（式中、Ｒ2は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物であるか、
一般式（II）で表される化合物の脂肪酸エステルであるか、
または
下記の一般式（III）
Figure 0007252675000014
（式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4は水素基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基またはヒドロキシ基を示す）で表される化合物である。
上記一般式(II)においてＲ2 がアルケニル基である場合、不飽和結合の数は複数であっても単数であってもよいが、好ましくは単数である。不飽和結合の位置は限定はされないが、好ましくはステロイド骨格の２２位の炭素と２３位の炭素の間である。
一般式(II)で表される化合物としては、β－シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロールなどが挙げられる。
一つの特定の実施形態において、上記一般式(II)において、Ｒ2は炭素数５～１０の分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基である。
コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、一般式（II）で表される化合物の脂肪酸エステルである場合、一般式（II）で表される化合物の水酸基に結合される脂肪酸は、炭素数２～２０の脂肪酸であることが好ましい。
上記一般式(III)においてＲ3がアルケニル基である場合、不飽和結合の数は複数であっても単数であってもよいが、好ましくは単数である。不飽和結合の位置は限定はされないが、好ましくはステロイド骨格の２２位の炭素と２３位の炭素の間である。
上記一般式(III)においてＲ3が直鎖状又は分岐鎖のカルボキシル基である場合、直鎖状又は分岐鎖のカルボキシル基の炭素数はカルボキシル基の酸素と結合している炭素を除いて１～５であることが好ましい。
一つの特定の実施形態において、上記一般式(III)において、Ｒ3は炭素数５～１０の分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ4は水素基を示し、Ｒ5は水素基を示す。
別の実施形態において、上記一般式(III)において、Ｒ3は炭素数５～１０の分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ4はヒドロキシ基を示し、Ｒ5はヒドロキシ基を示す。
別の実施形態において、上記一般式(III)において、Ｒ3は直鎖のカルボキシル基であり、Ｒ4はヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基又はヒドロキシ基を示す。
一般式(III)で表される化合物としては、コール酸、デオキシコール酸、コレスタノールなどが挙げられる。
Figure 0007252675000015
さらに好ましくは、上記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物はデオキシコール酸又はコール酸である。
ステノンとコレステロールを除くステロール骨格を有する化合物とは、一部化合物が重複するが、その場合、重複する化合物はステノンとし、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物はステノンとは異なる化合物と定義し得る。
上記ステノンは、天然材料から公知の方法により抽出することもできるし、化学合成により得ることもできるし、または市販品を利用することもできる。上記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物は、天然材料から公知の方法により抽出することもできるし、化学合成により得ることもできるし、または市販品を利用することもできる。
上記ピロリ菌の増殖阻害剤を、ヒトを含めた哺乳動物に投与することで、哺乳動物におけるピロリ菌の増殖を阻害することができる。また、上記ピロリ菌感染の予防または治療剤を、ヒトを含めた哺乳動物に投与することで、哺乳動物におけるピロリ菌感染を予防または治療することができる。上記ピロリ菌の除菌剤を哺乳動物に投与することで、哺乳動物におけるピロリ菌を除菌することができる。
本発明に係るピロリ菌の増殖阻害剤、ピロリ菌感染の予防または治療剤、およびピロリ菌の除菌剤を適用する哺乳動物は好ましくはヒトである。
本発明に係るピロリ菌の増殖阻害剤、ピロリ菌感染の予防もしくは治療剤、またはピロリ菌の除菌剤におけるステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方の合計の含有量は、特に限定されないが、例えば、当該薬剤全量に対し、乾燥物に換算して０．００００１～１０重量％であることが好ましく、０ ．０００１～１重量％であることがより好ましく、０．０１～１重量％であることがさらに好ましい。
本発明に係るピロリ菌の増殖阻害剤、ピロリ菌感染の予防もしくは治療剤、またはピロリ菌の除菌剤に関し、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方の合計は、哺乳動物の体重当たりの１日当たりの投与量は特に限定されないが、一実施形態では０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～２０００ｍｇ／ｋｇ／日である。
本発明に係るピロリ菌の増殖阻害剤、ピロリ菌感染の予防または治療剤、およびピロリ菌の除菌剤は、そのまま投与することも可能であるが、本発明の効果を損なわない範囲で適当な添加物とともに医薬品、医薬部外品、食品などの各種組成物に配合して提供することもできる。なお、本発明の医薬品には、非ヒト動物に用いる薬剤、即ち獣医薬も包含されるものとする。
本発明に係るピロリ菌の増殖阻害剤、ピロリ菌感染の予防または治療剤、およびピロリ菌の除菌剤を医薬品に配合する場合は、薬学的に許容される添加物と混合し、患部に適用するのに適した製剤形態の各種製剤に製剤化することができる。薬学的に許容される添加物としては、その剤形、用途に応じて、適宜選択した製剤用基材や担体、賦形剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、崩壊剤又は崩壊補助剤、安定化剤、保存剤、防腐剤、増量剤、分散剤、湿潤化剤、緩衝剤、溶解剤又は溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ 調節剤、噴射剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、香料などを適宜添加し、公知の種々の方法にて経口又は非経口的に全身又は局所投与することができる各種製剤形態に調製すればよい。
本発明の医薬品の形態としては、特に制限されるものではないが、例えば錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、トローチ剤、顆粒剤、散剤、液剤、丸剤、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤などの経口剤、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤） 、点滴剤、座剤、軟膏剤、ローション剤、点眼剤、噴霧剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、貼付剤などの非経口剤などが挙げられる。
医薬品が外用製剤である場合、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、液剤、貼付剤（ パップ剤、プラスター剤） 、フォーム剤、スプレー剤、噴霧剤などが挙げられる。軟膏剤は、均質な半固形状の外用製剤をいい、油脂性軟膏、乳剤性軟膏、水溶性軟膏を含む。ゲル剤は、水不溶性成分の抱水化合物を水性液に懸濁した外用製剤をいう。液剤は、液状の外用製剤をいい、ローション剤、懸濁剤、乳剤、リニメント剤などを含む。
本発明に係るピロリ菌の増殖阻害剤、ピロリ菌感染の予防または治療剤、およびピロリ菌の除菌剤を医薬部外品に配合する場合は、その剤形は、水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、粉末分散系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水－油二層系、又は水－油－粉末三層系などのいずれでもよい。また、当該医薬部外品は、ピロリ菌の増殖阻害剤、ピロリ菌感染の予防もしくは治療剤、またはピロリ菌の除菌剤とともに、皮膚外用組成物において通常使用されている各種成分、添加剤、基剤などをその種類に応じて選択し、適宜配合し、当分野で公知の手法に従って製造することができる。その形態は、液状、乳液状、クリーム状、ゲル状、ペースト状、スプレー状などのいずれであってもよい。
医薬部外品の種類としては、例えば、乳液、ジェル、一般クリーム、日焼け止めクリーム、ローション、洗顔料、石鹸、浴用剤、ヘアシャンプー、ヘアコンディショナー、育毛剤などが挙げられる。
本発明に係る医薬品または医薬部外品におけるピロリ菌の増殖阻害剤、ピロリ菌感染の予防もしくは治療剤、またはピロリ菌の除菌剤の含有量は特に限定されないが、製剤（組成物） 全重量に対して、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方の合計が、乾燥固形分に換算して、０ ．００１～３０重量％が好ましく、０ ．０１～１０重量％がより好ましいが、これらに限定されない。
また、本発明に係るピロリ菌の増殖阻害剤、ピロリ菌感染の予防または治療剤、およびピロリ菌の除菌剤は、食品にも配合できる。本明細書において「食品」とは、経口摂取し得るものを広く包含する概念であり、飲料も含まれる。食品には、健康食品を含む一般食品の他、経腸栄養食品、特別用途食品、特定保健用食品を含む保健機能食品、栄養機能食品、機能性表示食品などが包含される。健康食品には、栄養補助食品、健康補助食品、サプリメントなどの名称で提供される食品が含まれる。
一つの特定の実施形態では、食品はサプリメントである。別の特定の実施形態では、食品は機能性表示食品である。ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を有効成分として含有する本発明に係る食品には、該食品の包装、容器または説明書に有効成分の種類、ピロリ菌の増殖阻害又は増殖抑制に関する効能効果、および／または摂取方法を表示することができる。
食品の形態は、食用に適した形態、例えば、固形状、液状、顆粒状、粒状、粉末状、カプセル状、クリーム状、ペースト状のいずれであってもよい。特に、サプリメントを含む健康食品などの場合の形状としては、例えば、タブレット状、丸状、カプセル状、粉末状、顆粒状、細粒状、トローチ状、液状（ シロップ状、乳状、懸濁状を含む） などが好ましい。
食品の種類としては、パン類、麺類、菓子類、乳製品、水産・畜産加工食品、油脂および油脂加工食品、調味料、各種飲料（ 清涼飲料、炭酸飲料、美容ドリンク、栄養飲料、果実飲料、乳飲料など） および該飲料の濃縮原液および調整用粉末などが挙げられるが、これらに限定はされない。
食品は、その種類に応じて通常使用される添加物を適宜配合してもよい。添加物としては、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方の配合により好ましくない相互作用を生じない限り、食品衛生法上許容されうる添加物であればいずれも使用できるが、例えば、ブドウ糖、ショ糖、果糖、異性化液糖、アスパルテーム、ステビアなどの甘味料； クエン酸、リンゴ酸、酒石酸などの酸味料； デキストリン、デンプンなどの賦形剤； ビタミン類、結合剤、希釈剤、香料、着色料、緩衝剤、増粘剤、ゲル化剤、安定剤、保存剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤などが挙げられる。
本発明の食品が一般的な食品の場合は、その食品の通常の製造工程において、ステノンまたはコレステロールを除くステロール骨格を有する化合物を添加する工程を含めることによって製造することができる。
食品は、食品として許容される担体と共に、サプリメントなどとして一般的な方法により製剤化することができる。担体の例としては、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなどの液体担体、グルコース、スクロース、デキストリン、シクロデキストリン、アラビアガムなどの固体担体を挙げることができる。
本発明の食品におけるステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方の配合量は、ピロリ菌の増殖阻害効果、又はピロリ菌の除菌効果を発揮できる量であればよく、対象食品の一般的な摂取量、食品の形態、効能・効果、呈味性、嗜好性およびコストなどを考慮して適宜設定すればよい。例えば、本発明に係る食品におけるピロリ菌の増殖阻害剤、ピロリ菌感染の予防もしくは治療剤、またはピロリ菌の除菌剤の含有量は特に限定されないが、食品全重量に対して、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方の合計が、乾燥固形分に換算して、０ ．００１～３０重量％が好ましく、０ ．０１～１０重量％がより好ましいが、これらに限定されない。
本発明の食品は、自由摂取してもよいし、１日１回～数回（例えば２回または３回程度）に分けて経口的に摂取してもよい。本発明の一実施形態によれば、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を含有するピロリ菌の増殖阻害用組成物が提供される。
「ステノン」および「コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物」については、上記ピロリ菌の増殖阻害剤に関して説明した通りである。
ピロリ菌の増殖阻害用組成物は、医薬品、医薬部外品、または食品であることができる。ピロリ菌の増殖阻害用組成物の剤形、具体例、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方の配合量については、上記ピロリ菌の増殖阻害剤に関して説明した通りである。
一つの特定の実施形態において、上記増殖阻害用組成物は医薬品すなわち医薬組成物である。別の特定の実施形態において、上記増殖阻害用組成物は食品である。
本発明の一実施形態によれば、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を含有するピロリ菌感染の予防または治療用組成物が提供される。
「ステノン」および「コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物」については、上記ピロリ菌感染の予防もしくは治療剤に関して説明した通りである。
ピロリ菌の予防または治療用組成物は、医薬品であることができる。ピロリ菌の予防または治療用組成物の剤形、具体例、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方の配合量については、上記ピロリ菌の予防または治療剤に関して説明した通りである。
本発明の一実施形態によれば、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を用いたピロリ菌の増殖阻害方法が提供される。
上記ピロリ菌の増殖阻害方法において、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方は、通常、製剤の形で哺乳動物に投与される。製剤については、上記ピロリ菌の増殖阻害剤に関して説明した通りである。
一つの特定の実施形態において、かかるピロリ菌の増殖阻害方法は、非ヒト動物におけるまたはインビトロにおけるピロリ菌の増殖阻害方法である。
本発明の一実施形態によれば、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を用いたピロリ菌感染の予防または治療方法が提供される。
上記ピロリ菌の予防または治療方法において、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方は、通常、製剤の形で哺乳動物に投与される。製剤については、上記ピロリ菌の予防または治療剤に関して説明した通りである。
また、本発明は以下の構成を採用することもできる。
項１．ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を有効成分として含有するピロリ菌の増殖阻害剤。
項２．前記ステノンが下記の一般式（Ｉ）
Figure 0007252675000016
（式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつＺは水素であるか、または
ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつＺは水酸基であり、
Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物であり、
前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、下記の一般式（II）
Figure 0007252675000017
（式中、Ｒ2は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物であるか、
前記一般式（II）で表される化合物の脂肪酸エステルであるか、
または
下記の一般式（III）
Figure 0007252675000018
（式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4は水素基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基またはヒドロキシ基を示す）で表される化合物である項１に記載の増殖阻害剤。
項３．前記増殖阻害剤がステノンを含有し、前記ステノンが下記の一般式（Ｉ）
Figure 0007252675000019
（式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつＺは水素であるか、または
ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつＺは水酸基であり、
Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物である項１に記載の増殖阻害剤。
項４．増殖阻害剤がステノンを含有し、前記ステノンが式(Ia)で表される化合物であり、Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す、項１に記載の増殖阻害剤。
項５．前記ステノンはコレステノンである項１～４のいずれか一項に記載の増殖阻害剤。
項６．前記増殖阻害剤が前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物を含有し、前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、下記の一般式（II）
Figure 0007252675000020
（式中、Ｒ2は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物であるか、
前記一般式（II）で表される化合物の脂肪酸エステルであるか、
または
下記の一般式（III）
Figure 0007252675000021
（式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4は水素基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基またはヒドロキシ基を示す）で表される化合物である項１～４のいずれか一項に記載の増殖阻害剤。
項７．前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物は、ヒドロコルチゾン、コール酸、デオキシコール酸、パルミチン酸コレステロール、β－シトステロール、β－シトステロールの４－エン－３－オン体、カンペステロール、カンペステロールの４－エン－３－オン体、スチグマステロール、スチグマステロールの４－エン－３－オン体、ブラシカステロール、ブラシカステロールの４－エン－３－オン体、又はそれらの組み合わせである項１～６のいずれか一項に記載の増殖阻害剤。
項８．前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物は、デオキシコール酸またはコール酸である項１～６のいずれか一項に記載の増殖阻害剤。
項９．ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を有効成分として含有するピロリ菌感染の予防または治療剤。
項１０．前記予防または治療剤がステノンを含有し、前記ステノンが下記の一般式（Ｉ）
Figure 0007252675000022
（式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつＺは水素であるか、または
ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつＺは水酸基であり、
Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物である項９に記載の予防または治療剤。
項１１．前記予防または治療剤がステノンを含有し、前記ステノンが式(Ia)で表される化合物であり、Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す、項９に記載の予防または治療剤。
項１２．前記ステノンはコレステノンである項９～１１のいずれか一項に記載の予防または治療剤。
項１３．前記予防または治療剤が前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物を含有し、前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、下記の一般式（II）
Figure 0007252675000023
（式中、Ｒ2は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物であるか、
前記一般式（II）で表される化合物の脂肪酸エステルであるか、
または
下記の一般式（III）
Figure 0007252675000024
（式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4は水素基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基またはヒドロキシ基を示す）で表される化合物である項９～１２のいずれか一項に記載の予防または治療剤。
項１４．前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物は、ヒドロコルチゾン、コール酸、デオキシコール酸、パルミチン酸コレステロール、β－シトステロール、β－シトステロールの４－エン－３－オン体、カンペステロール、カンペステロールの４－エン－３－オン体、スチグマステロール、スチグマステロールの４－エン－３－オン体、ブラシカステロール、ブラシカステロールの４－エン－３－オン体、又はそれらの組み合わせである項９～１３のいずれか一項に記載の予防または治療剤。
項１５．前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物はデオキシコール酸またはコール酸である項９～１３のいずれか一項に記載の予防または治療剤。
項１６．ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を含有するピロリ菌の増殖阻害用組成物。
項１７．前記増殖阻害用組成物がステノンを含有し、前記ステノンが下記の一般式（Ｉ）
Figure 0007252675000025
（式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつＺは水素であるか、または
ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつＺは水酸基であり、
Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物である項１６に記載の増殖阻害用組成物。
項１８．前記増殖阻害用組成物がステノンを含有し、前記ステノンが式(Ia)で表される化合物であり、Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す、項１６に記載の増殖阻害剤。
項１９．前記ステノンはコレステノンである項１６～１８のいずれか一項に記載の増殖阻害用組成物。
項２０．前記増殖阻害用組成物が前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物を含有し、前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、下記の一般式（II）
Figure 0007252675000026
（式中、Ｒ2は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物であるか、
前記一般式（II）で表される化合物の脂肪酸エステルであるか、
または
下記の一般式（III）
Figure 0007252675000027
（式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4は水素基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基またはヒドロキシ基を示す）で表される化合物である項１６～１９のいずれか一項に記載の増殖阻害用組成物。
項２１．前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物は、ヒドロコルチゾン、コール酸、デオキシコール酸、パルミチン酸コレステロール、β－シトステロール、β－シトステロールの４－エン－３－オン体、カンペステロール、カンペステロールの４－エン－３－オン体、スチグマステロール、スチグマステロールの４－エン－３－オン体、ブラシカステロール、ブラシカステロールの４－エン－３－オン体、又はそれらの組み合わせである項１６～２０のいずれか一項に記載の増殖阻害用組成物。
項２２．前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物はデオキシコール酸またはコール酸である項１６～２０のいずれか一項に記載の増殖阻害用組成物。
項２３．医薬品または食品である項１６～２２のいずれか一項に記載の増殖阻害用組成物。
項２４．ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を含有するピロリ菌感染の予防または治療用組成物。
項２５．前記予防または治療用組成物がステノンを含有し、前記ステノンが下記の一般式（Ｉ）
Figure 0007252675000028
（式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつＺは水素であるか、または
ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつＺは水酸基であり、
Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物である項２４に記載の予防または治療用組成物。
項２６．前記予防または治療用組成物がステノンを含有し、前記ステノンが式(Ia)で表される化合物であり、Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す、項２４に記載の予防または治療用組成物。
項２７．前記ステノンはコレステノンである項２４～２６のいずれか一項に記載の予防または治療用組成物。
項２８．前記予防または治療用組成物が前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物を含有し、前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、下記の一般式（II）
Figure 0007252675000029
（式中、Ｒ2は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物であるか、
前記一般式（II）で表される化合物の脂肪酸エステルであるか、
または
下記の一般式（III）
Figure 0007252675000030
（式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4は水素基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基またはヒドロキシ基を示す）で表される化合物である項２４～２８のいずれか一項に記載の予防または治療用組成物。
項２９．前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物は、ヒドロコルチゾン、コール酸、デオキシコール酸、パルミチン酸コレステロール、β－シトステロール、β－シトステロールの４－エン－３－オン体、カンペステロール、カンペステロールの４－エン－３－オン体、スチグマステロール、スチグマステロールの４－エン－３－オン体、ブラシカステロール、ブラシカステロールの４－エン－３－オン体、又はそれらの組み合わせである項２４～２８のいずれか一項に記載の予防または治療用組成物。
項３０．前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物はデオキシコール酸またはコール酸である項２４～２８のいずれか一項に記載の予防または治療用組成物。
項３１．ピロリ菌の増殖を阻害するための医薬品、医薬部外品、または食品を調製するための、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方の使用。
項３２．ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を用いたピロリ菌の増殖阻害方法。
項３３．非ヒト動物におけるまたはインビトロにおける、項３２に記載の増殖阻害方法。
項３４．前記ステノンを用い、前記ステノンが下記の一般式（Ｉ）
Figure 0007252675000031
（式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつＺは水素であるか、または
ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつＺは水酸基であり、
Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物である項３２又は３３に記載の増殖阻害方法。
項３５．前記ステノンを用い、前記ステノンが式(Ia)で表される化合物であり、Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す、項３２又は３３に記載の増殖阻害方法。
項３６．前記ステノンはコレステノンである項３２～３５のいずれか一項に記載の増殖阻害方法。
項３７．前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物を用い、前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、下記の一般式（II）
Figure 0007252675000032
（式中、Ｒ2は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物であるか、
前記一般式（II）で表される化合物の脂肪酸エステルであるか、
または
下記の一般式（III）
Figure 0007252675000033
（式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4は水素基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基またはヒドロキシ基を示す）で表される化合物である項３２～３６のいずれか一項に記載の増殖阻害方法。
項３８．前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物は、ヒドロコルチゾン、コール酸、デオキシコール酸、パルミチン酸コレステロール、β－シトステロール、β－シトステロールの４－エン－３－オン体、カンペステロール、カンペステロールの４－エン－３－オン体、スチグマステロール、スチグマステロールの４－エン－３－オン体、ブラシカステロール、ブラシカステロールの４－エン－３－オン体、又はそれらの組み合わせである項３２～３７のいずれか一項に記載の増殖阻害方法。
項３９．前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物はデオキシコール酸またはコール酸である項３２～３７のいずれか一項に記載の増殖阻害方法。
項４０．ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を用いたピロリ菌感染の予防または治療方法。
項４１．前記ステノンを用い、前記ステノンが下記の一般式（Ｉ）
Figure 0007252675000034
（式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつＺは水素であるか、または
ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつＺは水酸基であり、
Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物である項４０に記載の予防または治療方法。
項４２．前記ステノンを用い、前記ステノンが式(Ia)で表される化合物であり、Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す、項４０に記載の予防又は治療方法。
項４３．前記ステノンはコレステノンである項４０～４２のいずれか一項に記載の予防又は治療方法。
項４４．前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物を用い、前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、下記の一般式（II）
Figure 0007252675000035
（式中、Ｒ2は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）でれる化合物であるか、
前記一般式（II）で表される化合物の脂肪酸エステルであるか、
または
下記の一般式（III）
Figure 0007252675000036
（式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4は水素基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基またはヒドロキシ基を示す）で表される化合物である項４０～４３のいずれか一項に記載の予防又は治療方法。
項４５．前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物は、ヒドロコルチゾン、コール酸、デオキシコール酸、パルミチン酸コレステロール、β－シトステロール、β－シトステロールの４－エン－３－オン体、カンペステロール、カンペステロールの４－エン－３－オン体、スチグマステロール、スチグマステロールの４－エン－３－オン体、ブラシカステロール、ブラシカステロールの４－エン－３－オン体、又はそれらの組み合わせである項４０～４４のいずれか一項に記載の予防又は治療方法。
項４６．前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物はデオキシコール酸またはコール酸である項４０～４４のいずれか一項に記載の予防又は治療方法。
本明細書中に引用されているすべての特許出願および文献の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
実施例１ 種々のコレステロール類似物質を補給したときのピロリ菌の増殖
ピロリ菌は一般に、液体培地に５－１０％の血清を添加して培養を行うが、本発明者らの研究では、コレステロールを添加物として培地に含有させれば、血清添加と同等またはそれ以上の増殖能でピロリ菌が増殖できるという結果が得られている。
コレステロールの代わりに、ステノンまたはステロール骨格を有するコレステロール類似物質を添加した場合は、逆にピロリ菌の増殖が阻害されると仮定し、種々のステノンまたはステロール骨格を有する化合物を培地に補給してピロリ菌の増殖を調べた。
（材料および方法）
ピロリ菌：ATCC43504(標準株): ATCC（登録商標） (American Type Culture Collection)。
用いた液体培地：ミュラーヒントンブロス (栄研化学株式会社) 、5%非働化ウマ血清(Gibco)を含む。
各試験物質：コレステロール、コレステノン、ヒドロコルチゾン、パルミチン酸コレステロ－ル、コール酸、デオシキコール酸(いずれも和光純薬株式会社)。
各試験物質の培地中の濃度：液体培地: 150μMとした。各試験試薬を100倍濃度のエタノール溶液とし、培地の1/100容量を添加。
培養条件：35℃、15%CO2、4-5日間培養
吸光度測定：タイテックMicroMixerにより均一に懸濁した後、波長600 nmにより増殖菌量を濁度として測定。
（実験条件）
ピロリ菌を10%ウマ血清(Gibco)を含むブルセラブロスにて24時間35℃、微好気下にて振盪培養し、菌の生育状態が良好であることを顕微鏡下で確認した後、2x107個の菌体を150 μMの薬剤を含む5%ウマ血清加ミュラーヒントンブロスで、96穴マイクロタイタープレートにて35℃、微好気下4日間培養を行った。培養期間中、プレートシェーカーにて菌液を均一に懸濁し、波長600nmにおける濁度として菌体量を測定した。
（結果）
図３に示すように、コレステロールを培地に加えた場合（陽性対照）は、時間の経過と共にピロリ菌が増殖する様子が観察された。また、エタノールを培地に加えた場合（陰性対照）は、経時的なピロリ菌数の増大は見られなかった。
コレステノン、ヒドロコルチゾン、コール酸、デオキシコール酸およびパルミチン酸コレステロールの場合は、いずれもピロリ菌数の増大は見られず、ピロリ菌の増殖が抑制された。
実施例２ コレステノンによるピロリ菌の増殖抑制効果
ピロリ菌はヒト胃がんの原因菌であり、ピロリ菌除去により大幅に胃がん発生の危険性を低下させることができる。そこで現在、ヒト患者におけるピロリ菌の除菌治療がなされているが、除菌治療した患者のうち１割の患者では、薬剤耐性などが原因で除菌に失敗する。コレステロール類似物質が、薬剤耐性ピロリ菌の増殖を阻害できるか否かを調べた。
（材料および方法）
ピロリ菌：ATCC43504(標準株): ATCC（登録商標） (American Type Culture Collection)。
薬剤耐性ピロリ菌：臨床分離株（クラリスロマイシン耐性菌／信州大学医学部附属病院）
用いた液体培地：ミュラーヒントンブロス (栄研化学株式会社) 、10%非働化ウマ血清(Gibco)を含む。
各試験物質：コレステロール、コレステノン (いずれも和光純薬株式会社)。
各試験物質の培地中の濃度：液体培地: 150 μMとした。各試験試薬を100倍濃度のエタノール溶液とし、培地の1/100容量を添加。コレステロールとの混合時はコレステロールを150μM一定量下で、コレステノンを150 μM から4.7 μMまでの2倍段階希釈。
（実験条件）
10%ウマ血清(Gibco)を含むブルセラブロスにて24時間35℃、微好気下にて、ピロリ菌を振盪培養し、菌の生育状態が良好であることを顕微鏡下で確認した後、2x107個の菌体を150 μMの薬剤を含む5%ウマ血清加ミュラーヒントンブロスで、96穴マイクロタイタープレートにて35℃、微好気下4日間培養を行った。培養期間中、プレートシェーカーにて菌液を均一に懸濁し、波長600nmにおける濁度として菌体量を測定した。
（結果）
図４，５に示すように、コレステロールを培地に添加した場合、ピロリ菌標準株および薬剤耐性ピロリ菌とも、時間の経過と共に増殖する様子が観察された。また、コレステノン単剤を培地に添加した場合、ピロリ菌標準株および薬剤耐性ピロリ菌とも、時間の経過と共に増殖が抑制された。培地にコレステロールとコレステノンの両方を加えた場合、ピロリ菌標準株および薬剤耐性ピロリ菌とも、時間の経過と共に増殖が抑制された。これは、コレステノンが強いピロリ菌増殖抑制効果を有し、ピロリ菌標準株のみならず薬剤耐性ピロリ菌においても、薬剤耐性の影響を受けずにピロリ菌の増殖を抑制できることを示している。
実施例３ ピロリ菌感染マウスにおける除菌の適用
マウスを用いて、インビボにおけるコレステノンのピロリ菌除菌効果を調べた。
（材料および方法）
マウスC57BL/6系を生後３週間で離乳し、その後３週間は通常のマウスの市販標準飼料（MF、オリエンタル酵母工業株式会社）を与え、生後５週目にピロリ菌SS1株を１個体当たり３×１０7個胃内に接種し、生後６週目の糞便からピロリ菌の定着を確認した。その後、標準飼料からコレステノンを０．５％ｗ／ｗ含有するAIN-93G飼料（オリエンタル酵母工業株式会社にて調製）に置換し４週間、コレステノンを含む飼料を自由摂取で与え、生後１０週目にマウスから胃粘膜を採取し（図６）、ピロリ菌のＤＮＡ量を調べた。ピロリ菌SS1株はLeeらによって1997年に分離され、ピロリ菌マウス適応株としてピロリ菌マウス感染モデル作製に利用されている (DOI: 10.1016/s0016-5085(97)70155-0) 。
（結果）
図７に示すように、コレステノンを添加しない餌を与えたマウスの群では胃粘膜におけるピロリ菌ＤＮＡのコピー数が増大していたのに対し、コレステノンを添加した餌を与えたマウスの群では胃粘膜におけるピロリ菌ＤＮＡのコピー数がコレステノン未添加群に対して有意に減少した。この結果は、コレステノンの摂取によりピロリ菌の感染胃粘膜からピロリ菌をほぼ完全に除去できることを示している。コレステノンが生体に影響なく、単剤で、インビボでもピロリ菌の除菌効果を奏することは驚くべき知見である。

Claims (15)

  1. ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を有効成分として含有するピロリ菌の増殖阻害剤であって、
    前記ステノンが下記の一般式（Ｉ）
    Figure 0007252675000037
     （式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつZは水素であるか、または
    ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつZは水酸基であり、Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物であり、
    前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、下記の一般式（III）
    Figure 0007252675000038
     （式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4はヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基を示す）で表される化合物である、増殖阻害剤。
  2. 前記増殖阻害剤がステノンを含有し、前記ステノンが下記の一般式（Ｉ）
    Figure 0007252675000039
     （式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつZは水素であるか、または
    ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつZは水酸基であり、Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物である、請求項１に記載の増殖阻害剤。
  3. 前記ステノンはコレステノンである請求項１又は２のいずれか一項に記載の増殖阻害剤。
  4. 前記増殖阻害剤が前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物を含有し、前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、下記の一般式（III）
    Figure 0007252675000040
     （式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4はヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基を示す）で表される化合物である請求項１～３のいずれか一項に記載の増殖阻害剤。
  5. 前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物はデオキシコール酸である請求項１～４のいずれか一項に記載の増殖阻害剤。
  6. ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を有効成分として含有するピロリ菌感染の予防または治療剤であって、
    前記ステノンが下記の一般式（Ｉ）
    Figure 0007252675000041
     （式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつZは水素であるか、または
    ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつZは水酸基であり、Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物であり、
    前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、下記の一般式（III）
    Figure 0007252675000042
     （式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4はヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基を示す）で表される化合物である、ピロリ菌感染の予防または治療剤。
  7. ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を含有するピロリ菌の増殖阻害用組成物であって、
    前記ステノンが下記の一般式（Ｉ）
    Figure 0007252675000043
     （式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつZは水素であるか、または
    ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつZは水酸基であり、Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物であり、
    前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、下記の一般式（III）
    Figure 0007252675000044
     （式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4はヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基を示す）で表される化合物である、ピロリ菌の増殖阻害用組成物。
  8. 前記増殖阻害用組成物がステノンを含有し、前記ステノンが下記の一般式（Ｉ）
    Figure 0007252675000045
     （式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつZは水素であるか、または
    ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつZは水酸基であり、Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物である請求項７に記載の増殖阻害用組成物。
  9. 前記ステノンはコレステノンである請求項７又は８に記載の増殖阻害用組成物。
  10. 前記増殖阻害用組成物が前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物を含有し、前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、下記の一般式（III）
    Figure 0007252675000046
     （式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4はヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基を示す）で表される化合物である請求項７～９のいずれか一項に記載の増殖阻害用組成物。
  11. 医薬品または食品である請求項７～１０のいずれか一項に記載の増殖阻害用組成物。
  12. ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を含有するピロリ菌感染の予防または治療用組成物であって、
    前記ステノンが下記の一般式（Ｉ）
    Figure 0007252675000047
     （式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつZは水素であるか、または
    ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつZは水酸基であり、Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物であり、
    前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、下記の一般式（III）
    Figure 0007252675000048
     （式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4はヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基を示す）で表される化合物である、ピロリ菌感染の予防または治療用組成物。
  13. ピロリ菌の増殖を阻害するための医薬品、医薬部外品、または食品を調製するための、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方の使用であって、
    前記ステノンが下記の一般式（Ｉ）
    Figure 0007252675000049
     （式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつZは水素であるか、または
    ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつZは水酸基であり、Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物であり、
    前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、下記の一般式（III）
    Figure 0007252675000050
     （式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4はヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基を示す）で表される化合物である、ピロリ菌の増殖を阻害するための医薬品、医薬部外品、または食品を調製するための使用。
  14. 非ヒト動物におけるまたはインビトロにおける、ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を用いたピロリ菌の増殖阻害方法であって、前記ステノンが下記の一般式（Ｉ）
    Figure 0007252675000051
     （式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつZは水素であるか、または
    ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつZは水酸基であり、Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物であり、
    前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、下記の一般式（III）
    Figure 0007252675000052
     （式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4はヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基を示す）で表される化合物である、ピロリ菌の増殖阻害方法。
  15. ステノン、コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物、またはその両方を用いた非ヒト動物におけるピロリ菌感染の予防又は治療方法であって、
    前記ステノンが下記の一般式（Ｉ）
    Figure 0007252675000053
     （式中、ＸおよびＹの一方が－Ｒ1(ＣＨ3)であって他方が水素であり、かつZは水素であるか、または
    ＸおよびＹの一方が－COCH2OHであって他方が水酸基であり、かつZは水酸基であり、Ｒ1は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基を示す。）で表される化合物であり、
    前記コレステロールを除くステロール骨格を有する化合物が、下記の一般式（III）
    Figure 0007252675000054
     （式中、Ｒ3は炭素数５～１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基、もしくは直鎖状または分岐鎖状のカルボキシル基を示し、Ｒ4はヒドロキシ基を示し、Ｒ5は水素基を示す）で表される化合物である、ピロリ菌感染の予防又は治療方法。
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