JP7244415B2 - 包装薬剤 - Google Patents

Description

本発明は、マイクロデバイスを含む薬剤（例えば、錠剤、カプセル剤）を容器に包装した包装薬剤に関する。

薬剤粉末とその中に収容されたマイクロデバイス（ＩＣチップ）を上下から圧縮して形成されるマイクロデバイス内蔵錠剤が特許文献１～３に開示されている。

また、マイクロデバイス内蔵錠剤の一つとして、摂取されて体内の導電性液体（例えば、胃酸）に接すると信号を発するように構成された発信器付錠剤が特許文献４に開示されている。特許文献４に開示された実施例において、マイクロデバイスは、体内の導電性液体を電解液として化学電池を構成するとともに該化学電池で生成された電力を利用して信号を発するために、イオン化傾向の異なる一対のアノード電極及びカソード電極とこれらの電極間に生じた起電力を利用して信号を発する発信部を備えている。例えば、一方のアノード電極の材料には塩化銅が使用され、他方のカソード電極にはマグネシウム、亜鉛ナトリウム、又はリチウム鉄を使用されている。

特開２０１４－１３８９５４号公報 特開２０１４－１３８７９５号公報 再表２０１４－２０００４６号公報 特表２０１４－５２５７８０号公報

ところが、塩化銅からなるアノード電極は経時的な変化により品質が劣化するという問題がある。従来、劣化の原因はマイクロデバイスの正極が他の物質、とりわけ水分との接触にあると考えられていた。そのため、マイクロデバイスの性能を保証するために、乾燥剤を用いてマイクロデバイスを乾燥状態に置くことが必要であると、考えられていた。

そこで、本願発明者らは、長期間に亘って電極の劣化を防止し、製造から摂取までの時間が長くても、摂取されると確実に信号を発することができる包装薬剤を提供することを目的として鋭意検討した結果、アノード電極は大気（とりわけ大気中の酸素および水分）に触れると劣化し易いこと、すなわち、マイクロデバイスのアノード電極を構成している塩化銅（CuCl）が周辺雰囲気の酸素（O₂）と水（H₂O）に接して銅塩化物（Cu₂(OH)₃Cl）を生成して劣化し、その結果、摂取されたときにマイクロデバイスが目的の信号を受信しないおそれがある、との知見を得た。そして、この知見に基づいて、低濃度酸素の環境に錠剤を置くことで、製造から長時間経過した後であっても、錠剤は酸素から隔離されて劣化が防止できることを見出して、本発明を完成するに至った。

この目的を達成するために、本実施形態の包装薬剤（１０）は、
複数の固形医薬品（２２）であって、各固形医薬品は薬剤粉末を有するものと、
複数のマイクロデバイス（２４）であって、それぞれのマイクロデバイスが前記固形医薬品に含まれているものと、
上シート（１４）と下シート（１６）を有する容器（１２）であって、前記上シート（１４）と前記下シート（１６）は互いに接着されて複数の固形医薬品収容室（１８）を形成しており、前記複数の固形医薬品収容室（１８）はそれぞれが前記複数の固形医薬品の一つを内部に収容し、前記複数の固形医薬品収容室（１８）はそれぞれの中の空気が不活性ガスに置換されているものを備えており、
前記複数のマイクロデバイス（２４）はそれぞれが、
第１の材料を有する第１の電極（２８）と、
前記第１の材料のイオン化傾向と異なるイオン化傾向を有する第２の材料を有する第２の電極（３０）と、
前記第１の電極（２８）と前記第２の電極（３０）が電解液に接触したときに前記第１の電極（２８）と前記第２の電極（３０）との間に生じる起電力を用いて信号を発する発信部（３６）とを有する。

本発明の他の形態では、前記固形製剤が錠剤であり、前記錠剤に前記マイクロデバイスが支持されている。

本発明の他の形態では、前記固形製剤がカプセルを有し、前記カプセルに前記薬剤粉末とマイクロデバイスが収容されている。

本発明の他の形態では、前記固形製剤がカプセルを有し、前記カプセルに前記薬剤粉末が収容されており、前記カプセルに前記マイクロデバイスが保持されている。

本発明の他の形態では、前記不活性ガスが窒素ガスである。

本発明の他の形態では、前記容器がブリスター包装体、パウチ包装体、瓶包装体、又はボトル包装体である。

本発明の他の形態では、前記第１の材料が塩化銅である。

本発明の他の形態では、前記第２の材料がマグネシウムである。

本発明の他の形態では、前記薬剤粉末が、酸素と接触しても品質が劣化しない薬剤粉末である。

このように構成された本発明の実施形態によれば、低濃度酸素の環境に置かれた錠剤は酸素から隔離されて劣化が防止されているため、製造から長時間経過後に摂取された場合でも、体内に入ると体液（胃酸）に接触して安定して信号を発することができる。

本発明の実施形態に係る包装薬剤の斜視図。 図１に示す包装薬剤に含まれる錠剤の斜視図。 図２に示す錠剤に内蔵されたマイクロデバイスの回路ブロック図。 実験１の結果を示すグラフ。 実験２の結果を示すグラフ。 実験３の結果を示すグラフ。 実験４の結果を示すグラフ。 他の実施形態に係る包装薬剤の斜視図。

以下、添付図面を参照して本発明に係る包装薬剤の実施形態を説明する。

図１は、本発明の実施形態に係る包装薬剤１０を示す。図示する包装薬剤１０はブリスター包装体（容器）１２又はブリスター包装体シートを有する。ブリスター包装体１２は、例えば、上層の透明プラスチックシート１４と下層のアルミニウムシート１６を貼り合わせて構成されている。上層の透明プラスチックシート１４は、例えば真空成形によって、収容する薬剤の形に合わせた複数の製剤収容室（製剤収容空間）１８が形成されており、製剤収容室１８の底部開口が下層のアルミニウムシート１６よって封止されている。

ブリスター包装体１２の各製剤収容室１８には固形製剤２０が収容されている。実施形態では、固形製剤２０は錠剤２２である。錠剤２２の大きさは限定的ではないが、飲みやすさを考慮すると、最長部分の大きさが５～１２ｍｍ、好ましくは７～８ｍｍであることが好ましい。

各製剤収容室１８は、製造時に該製剤収容室の空気が不活性ガスで置換されており、これにより錠剤２２が低酸素濃度の環境に置かれている。不活性ガスの置換率は１００％である必要はないが、出来るだけ製剤収容室１８に残る酸素の割合が少ないことが好ましい。好ましい不活性ガスは窒素であるが、その他の不活性ガスを採用してもよい。

ブリスター包装体１２の製剤収容室１８を不活性ガスで置換する方法は、例えば特開２０１１－２１３３５１号公報等によって知られている。

図２に示すように、錠剤２２はマイクロデバイス（マイクロチップ）２４を保持している。マイクロデバイス２４の大きさは、最長部分の大きさが１ｍｍ以下、好ましくは数十～数百マイクロメートルである。

実施形態では、マイクロデバイス２４は錠剤２２の内部に保持されている。このように、内部にマイクロデバイスを収容した錠剤は、特許文献１～３に記載のように、薬剤粉末とその中に配置されたマイクロデバイスを上下から圧縮して成形される。錠剤２２は、酸素によって品質が劣化しない薬剤粉末からなる錠剤であってもよく、ここで、「品質が劣化しない薬剤粉末」とは、保管期間中(25℃/36ヶ月,40℃/6ヶ月)の含量低下が5%以下、または、類縁物質の増加が個々1.0%以下、または溶出低下10%以下である薬剤粉末をいう。

マイクロデバイス２４は、錠剤２２の表面に取り付けてもよい。この形態では、錠剤の表面に適当な食用糊（例えば、でんぷん糊）を使って貼り付けることが好ましい。

図３に示すように、マイクロデバイス２４は、半導体集積回路の基板（シリコン基板）２６の表面にアノード電極２８とカソード電極３０をそれぞれ別個に形成したものである。例えば、基板２６は公知の半導体製造技術を用いて作られ、アノード電極２８とカソード電極３０は公知の成膜技術を用いて作られる。実施形態では、アノード電極２８には塩化銅が使われており、カソード電極３０にはマグネシウムが使われている。

マイクロデバイス２４の基板には種々の回路が構成されている。例えば、実施形態のマイクロデバイス２４は、電源部（電源回路）３２、制御部（制御回路）３４、発信部（発信回路）３６を備えている。電源部３２は、アノード電極２８とカソード電極３０に直接的又は間接的に接続されており、マイクロデバイス２４が導電性体液（例えば、胃酸）に触れたとき、これらアノード電極２８とカソード電極３０と共に化学電池を構成するとともに、この化学電池で生成された電力を他の構成回路に供給するように構成されている。制御部３４は、電源部３２から供給される電力を受けて必要な信号を発信部３６に出力するように構成されている。発信部３６は、電源部３２から供給される電力を受け、制御部３４から供給される信号に基づいて所定の信号を発するように構成されている。

このように構成された包装薬剤１０において、錠剤２２は実質的に不活性ガスが充填された製剤収容室１８に収容されており、水分や酸素から隔離されている。したがって、製造から長時間が経過しても、マイクロデバイス２４の電極、特に塩化銅からなるアノード電極の表面に銅塩化部が発生することがない。また、患者の体内に摂取されて胃酸に接すると、アノード電極２８とカソード電極３０が胃酸とともに化学電池を構成し、起電力を生じる。この電力は、電源部３２から制御部３４及び発信部３６に供給される。また、制御部３４が発する信号に応答して発信部３６が所定の信号を発信する。発信された信号は、患者が保有する専用受信機又は専用ソフト（アプリケーション）を搭載した受信機能付コンピュータ（例えば、スマートフォン）に受信されて、錠剤の服用が記録される。

実験

マイクロデバイスを異なる環境に置いて、マイクロデバイスの寿命（信号発生時間）を測定した。

〔実験１〕
マイクロデバイス内蔵型錠剤を収容した両面アルミニウムブリスター包装体を用意した。各ブリスター包装体には錠剤Ａを収容した。これらのブリスター包装体について、包装体内の環境を酸素濃度２０．９％、５％、及び１％とし、摂氏６０度の実験環境に置いた直後（０Ｗ）、１週間（１Ｗ）、２週（２Ｗ）、３週（３Ｗ）、４週（４Ｗ）、６週（６Ｗ）、１２週経過（１２W）の各時点において、錠剤を実験環境から取り出して試験液に接触させ、発信時間を計測した。また、各時点における錠剤の含水量（％）〔（錠剤に含まれる水分質量／薬剤の質量）×１００〕を計測した。実験の結果を図４Ａと図４Ｂに示す。図４Ａにおいて、縦軸は発信時間、横軸は計測時点を示す。図４Ｂにおいて、縦軸は含水量、横軸は計測時点を示す。

〔実験２〕
錠剤Ｂを収容したブリスター包装体を用意した。その他の実験条件は実験１と同じである。実験の結果を図５Ａと図５Ｂに示す。

〔実験３，４〕
実験１，２と同じ２種類のマイクロデバイス内蔵型の両面アルミニウムブリスター包装体（錠剤Ａ，Ｂをそれぞれ内蔵）を用意した。これらのブリスター包装体について、包装体内の環境を酸素濃度２０．９％、５％、及び１％とし、摂氏４０度の実験環境に置いた直後（０M）、１ヶ月経過（１Ｍ）、３ヶ月経過（３Ｍ）、６ヶ月経過（６M)の各時点において、錠剤を実験環境から取り出して試験液に接触させ、発信時間を計測した。実験３（錠剤Ａ）と実験４（錠剤Ｂ）の結果を図６Ａと図６Ｂ、図７Ａと図７Ｂにそれぞれ示す。

実験の結果、図４Ｂ，５Ｂ、６Ｂ及び７Ｂに示すように、包装内の酸素濃度は錠剤に含まれる水分量に影響を及ぼさないことが分かった。また、図４Ａ，５Ａ、６Ａ及び７Ａに示すように、低酸素濃度の環境（５％，１％）ではマイクロデバイスの性能が著しく低下することはないが、高酸素濃度の環境（２０．９％）では早期に（１Ｗ～２Ｗの段階で）マイクロデバイスの性能が大きく低下することがわかった。

以上、実験より、環境の酸素濃度がマイクロデバイスの性能劣化に大きな影響を与えることが証明された。したがって、上述した本発明の実施形態によれば、低酸素濃度の環境に置かれた錠剤は、製造から長時間経過後に摂取された場合でも、体内に入ると体液に接触して安定して信号を発することができる。

以上、本発明に係る包装薬剤の固形製剤が錠剤である実施形態を説明したが、図８に示すように、固形製剤４０はカプセル剤４２であってもよい。この場合、マイクロデバイスは、カプセル４４の中に粉末薬剤と一緒に移動可能に収容してもよい。

または、マイクロデバイスはカプセル４４の内面又は外面に固定してもよい。この場合、電極、特に劣化し易い塩化銅のアノード電極をカプセルに接着し、このアノード電極が直接空気に触れないようにすることが好ましい。

また、上述の実施形態では、包装錠剤の容器を上層と下層を共にアルミニウムシートで構成したブリスター包装で構成したが、プラスチックの上層とアルミニウムシートの下層を貼り合わせたブリスター包装体を容器に使用してもよい。

さらに、固形製剤を収容する容器は、ブリスター包装体に限らず、例えばパウチ型、瓶型、又はボトル型の包装体であってもよい。

１０：包装錠剤
１２：ブリスター包装体
１４：プラスチックシート
１６：アルミニウムシート
１８：製剤収容室（製剤収容空間）
２０：固形製剤
２２：錠剤
２４：マイクロデバイス
２６：基板
２８：アノード電極
３０：カソード電極
３２：電源部
３４：制御部
３６：発信部
４０：固形製剤
４２：カプセル剤
４４：カプセル

Claims (16)

1. 包装薬剤（１０）であって、前記包装薬剤は、
   複数の固形医薬品（２２）であって、各固形医薬品は薬剤粉末を有するものと、
   複数のマイクロデバイス（２４）であって、それぞれのマイクロデバイスが前記固形医薬品に含まれているものと、
   上シート（１４）と下シート（１６）を有する容器（１２）であって、前記上シート（１４）と前記下シート（１６）は互いに接着されて複数の固形医薬品収容室（１８）を形成しており、前記複数の固形医薬品収容室（１８）はそれぞれが前記複数の固形医薬品の一つを内部に収容し、前記複数の固形医薬品収容室（１８）はそれぞれの中の空気が不活性ガスに置換されているものを備えており、
   前記複数のマイクロデバイス（２４）はそれぞれが、
   第１の材料を有する第１の電極（２８）と、
   前記第１の材料のイオン化傾向と異なるイオン化傾向を有する第２の材料を有する第２の電極（３０）と、
   前記第１の電極（２８）と前記第２の電極（３０）が電解液に接触したときに前記第１の電極（２８）と前記第２の電極（３０）との間に生じる起電力を用いて信号を発する発信部（３６）とを有し、
   前記薬剤粉末が、酸素と接触しても品質が劣化しない薬剤粉末である、包装薬剤。
2. 前記固形医薬品（２２）が錠剤で、前記マイクロデバイス（２４）は前記錠剤に支持されている、ことを特徴とする請求項１の包装薬剤。
3. 前記固形医薬品（２２）はカプセル（４４）を有し、
   前記薬剤粉末と前記マイクロデバイス（２４）が前記カプセル（４４）に収容されている、ことを特徴とする請求項１の包装薬剤。
4. 前記固形医薬品（２２）はカプセル（４４）を有し、
   前記薬剤粉末は前記カプセル（４４）に収容されており、
   前記マイクロデバイス（２４）は前記カプセル（４４）に保持されている、ことを特徴とする請求項１の包装薬剤。
5. 前記不活性ガスが窒素ガスである、請求項１～４のいずれかの包装薬剤。
6. 前記容器（１２）がブリスターパッケージ又はパウチパッケージである、請求項１～５のいずれかの包装薬剤。
7. 前記第１の材料が塩化銅である、請求項１～６のいずれかの包装薬剤。
8. 前記第２の材料がマグネシウムである、請求項１～７のいずれかの包装薬剤。
9. 前記酸素と接触しても品質が劣化しない薬剤粉末は、２５℃で３６ヶ月保管したとき又は４０℃で６ヶ月保管したとき、含量低下が５%以下、または類縁物質の増加が１．０%以下、もしくは溶出低下１０%以下である薬剤粉末である、請求項１～８のいずれかの包装薬剤。
10. 前記上シート（１４）が透明プラスチックシートで、前記下シート（１６）がアルミニウムシートである、請求項１の包装薬剤。
11. 前記上シート（１４）と前記下シート（１６）が共にアルミニウムシートである、請求項１の包装薬剤。
12. 前記マイクロデバイス（２４）は前記固形医薬品の内部に保持されている、請求項１の包装薬剤。
13. 前記マイクロデバイス（２４）は前記固形医薬品の表面に保持されている、請求項１の包装薬剤。
14. 前記固形医薬品（２２）はカプセル（４４）を有し、
    前記薬剤粉末は前記カプセル（４４）に収容されており、
    前記マイクロデバイス（２４）は前記カプセル（４４）の内面又は外面に保持されている、請求項４の包装薬剤。
15. 前記第１の電極の前記第１の材料が塩化銅で前記第２の電極の前記第２の材料がマグネシウムで、
    前記第１の電極が前記カプセル（４４）の前記内面又は外面に接着されている、請求項１４の包装薬剤。
16. 前記固形医薬品収容チャンバ（１８）内の酸素濃度が５％以下である、請求項１の包装薬剤。

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