JP7185947B2 - 新生児低酸素性虚血性脳症の重症度判定方法と予後予測方法 - Google Patents
新生児低酸素性虚血性脳症の重症度判定方法と予後予測方法 Download PDFInfo
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Description
(2)前記測定値が330pg/mL以上のときに前記被験者におけるnHIEの重症度が中等度以上であると判定する、(1)に記載の方法。
(3)nHIE患者における低体温療法の適用を判定する方法であって、出生後6時間以内の被験者から採取された血液中に含まれるsLOX-1タンパク質又はその断片からなるnHIEマーカーの単位体積あたりの質量を測定し、測定値を得る工程、及び前記測定値に基づいて前記被験者への低体温療法の適用要否を判定する工程を含む前記方法。
(4)前記測定値が330pg/mL以上のときに前記被験者への低体温療法の適用を要すると判定する、(3)に記載の方法。
(5)nHIE患者における低体温療法施術後の予後を予測する方法であって、出生後6時間以内の被験者から採取された血液中に含まれるsLOX-1タンパク質又はその断片からなるnHIEマーカーの単位体積あたりの質量を測定し、測定値を得る工程、及び前記測定値に基づいて低体温療法施術後の前記被験者の予後を予測する工程を含む前記方法。
(6)前記測定値が1650pg/mL未満のときは低体温療法施術後の前記被験者の予後は良好であると予測する、(5)に記載の方法。
(7)nHIE重症度を判定する器具であって、被験者から採取された血液を受容する血液受容部、LOX-1検出試薬を含む試薬部、sLOX-1又はその断片と前記sLOX-1検出試薬とを反応させる反応部、及び前記反応部における検出結果に基づいて前記被験者におけるnHIEの重症度を提示する提示部を含む前記器具。
(8)前記提示部は、前記検出結果である血液中に含まれるsLOX-1又はその断片の量が330pg/mL以上であるときには中等度以上、又は330pg/mL未満であるときには軽度であることを提示する、(7)に記載の器具。
(9)nHIE患者への低体温療法適用の要否を判定する器具であって、被験者から採取された血液を受容する血液受容部、sLOX-1検出試薬を含む試薬部、sLOX-1又はその断片と前記sLOX-1検出試薬とを反応させる反応部、及び前記反応部における検出結果に基づいて前記被験者における低体温療法の要否を提示する提示部を含む前記器具。
(10)前記提示部は、前記検出結果である血液中に含まれるsLOX-1又はその断片の量が330pg/mL以上であるときには低体温療法が必要、又は330pg/mL未満であるときには低体温療法が不要であることを提示する、(9)に記載の器具。
(11)nHIE患者の低体温療法施術後の予後を予測する器具であって、被験者から採取された血液を受容する血液受容部、sLOX-1検出試薬を含む試薬部、sLOX-1又はその断片と前記sLOX-1検出試薬とを反応させる反応部、及び前記反応部における検出結果に基づいて前記被験者における低体温療法施術後の予後を提示する提示部を含む前記器具。
(12)前記提示部は、前記量が1650pg/mL未満であるときには予後が良好であることを提示する、(11)に記載の器具。
本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2018-070037号の開示内容を包含する。
1-1.概要
本明細書における第1の態様は、新生児低酸素性虚血性脳症(nHIE)の重症度を判定する方法である。本方法は、所定時間内に被験者から採取した血液中に含まれるnHIEマーカーの量を測定することによって、その被験者のnHIEの重症度を判定することができる。
本明細書において使用する以下の用語について定義する。
「新生児低酸素性虚血性脳症(nHIE)」は、前述のように、新生児における脳循環障害の一つであり、重症新生児仮死、急性呼吸循環不全、又は胎児低酸素症等により予期せず発症する疾患である。
本発明のnHIE重症度判定方法は、測定値取得工程、及び重症度判定工程を必須工程として含む。以下、各工程について具体的に説明をする。
「測定値取得工程」は、血液中に含まれるnHIEマーカーの単位体積あたりの質量を測定し、その測定値を得る工程である。
「免疫学的検出法」とは、標的分子と特異的に結合する抗体又はその断片を用いて、その標的分子を定量する方法である。免疫学的検出法には、例えば、酵素免疫測定法(ELISA法、EIA法を含む)、蛍光免疫測定法、放射免疫測定法(RIA)、発光免疫測定法、表面プラズモン共鳴法(SPR法)、水晶振動子マイクロバランス(QCM)法、免疫比濁法、ラテックス凝集免疫測定法、ラテックス比濁法、赤血球凝集反応、粒子凝集反応法、金コロイド法、キャピラリー電気泳動法、ウェスタンブロット法又は免疫組織化学法(免疫染色法)のいずれを用いてもよい。
「抗体フラグメント」とは、例えば、Fab、F(ab’2)、Fv等が該当する。
「アプタマー解析法」は、立体構造によって標的物質と強固、かつ特異的に結合するアプタマーを用いて、標的分子であるnHIEマーカーを定量する方法である。アプタマーは、その分子の種類により、核酸アプタマーとペプチドアプタマーに大別することができるが、いずれのアプタマーであってもよい。
「質量分析法」には、高速液体クロマトグラフ質量分析法(LC-MS)、高速液体クロマトグラフタンデム質量分析法(LC-MS/MS)、ガスクロマトグラフ質量分析法(GC-MS)、ガスクロマトグラフタンデム質量分析法(GC-MS/MS)、キャピラリー電気泳動質量分析法(CE-MS)及びICP質量分析法(ICP-MS)が挙げられる。
「重症度判定工程」は、前記測定値取得工程で得られた測定値に基づいてnHIEの重症度の判定を補助する工程である。本工程では、測定値における所定の値をカットオフ値と定め、そのカットオフ値以上であれば、前記測定値取得工程で使用した血液の提供者である被験者におけるnHIEの重症度が中等度以上、すなわち中等度又は重度であると判定する。
本発明のnHIE重症度判定方法によれば、出生後の所定時間内に採取された被験者(nHIE患者)の血液を用いることで、高い特異度と的中率で、その被験者が罹患しているnHIEの重症度を判定する上で、医師の診断を補助することができる。また、血液中のnHIEマーカー量により簡易、かつ客観的に判定できることから、従来利用されてきた米国NICHDのnHIE診断基準やSarnatのnHIE重症度分類に代わるnHIE重症度の新たな評価尺度となり得る。
2-1.概要
本明細書における第2の態様は、nHIE患者への低体温療法の適用の要否を判定する方法である。本方法は、出生後所定時間内に被験者から採取した血液中に含まれるnHIEマーカー量の測定値に基づいて予測する。本発明の低体温療法適用判定方法によれば、その被験者が低体温療法の適用を要しているか否かを容易に判定することができる。
本発明の低体温療法適用方法は、測定値取得工程、及び低体温療法適用判定工程を必須工程として含む。以下、各工程について具体的に説明をする。
「測定値取得工程」は、血液中に含まれるnHIEマーカーの単位体積あたりの質量を測定し、その測定値を得る工程である。本態様における測定値取得工程は、第1態様のnHIE重症度判定方法における測定値取得工程と同一である。それ故、ここでの具体的な説明は省略する。
「低体温療法適用判定工程」は、前記測定値取得工程で得られた測定値に基づいて、被験者に対して低体温療法を適用するか否かの判定を補助する工程である。本工程の基本構成は、第1態様のnHIE重症度判定方法における重症度判定工程と同一である。重症度判定工程が所定の測定値をカットオフ値と定め、そのカットオフ値以上であれば被験者におけるnHIEの重症度が中等度以上であると判定したのに対して、本工程では、重症度判定工程と同じ測定値をカットオフ値とし、その値以上であれば、被験者は低体温療法の適用を要すると判定する。つまり、第1態様の重症度判定工程で被験者の重症度が中程度以上と判定された場合、本態様の本工程では、その被験者は低体温療法の適用を要すると判定されることとなる。
本発明の低体温療法適用判定方法によれば、出生後の所定時間内に採取された被験者(nHIE患者)の血液を用いることで、その被験者が低体温療法を適用すべきnHIE患者であるか否かを高い特異度と的中率で判定し、医師の診断を補助することができる。
3-1.概要
本明細書における第3の態様は、nHIE患者に対して低体温療法を施術した場合に、その患者の予後を予測する方法である。本方法は、出生後所定時間内に被験者から採取した血液中に含まれるnHIEマーカー量の測定値に基づいて、被験者に低体温療法施術をした場合の予後を予測する。本発明の低体温療法施術予後予測方法によれば、その被験者に対する低体温療法の有効性を予測することができる。
本発明の低体温療法適用方法は、測定値取得工程、及び予後予測工程を必須工程として含む。以下、各工程について具体的に説明をする。
「測定値取得工程」は、血液中に含まれるnHIEマーカーの単位体積あたりの質量を測定し、その測定値を得る工程である。本態様における測定値取得工程は、第1態様のnHIE重症度判定方法における測定値取得工程と基本的に同一である。それ故、ここでは、本態様の測定値取得工程に特徴的な点のみを説明する。
「予後予測工程」は、前記測定値取得工程で得られた測定値に基づいて、低体温療法施術を行う、又は行った被験者の予後が良好か否かを予測する工程である。
本発明の低体温療法施術予後予測方法によれば、出生後の所定時間内に採取された被験者(nHIE患者)の血液を用いることで、その被験者に低体温療法を施術した場合、又は既に施術している場合、その後のnHIEに関する予後が良好か否かを予測することができる。
4-1.概要
本発明の第4の態様は、新生児低酸素性虚血性脳症重症度判定器具(nHIE重症度判定器具;nHIE重症度判定デバイス)である。本発明の判定器具は、出生後、所定時間内に被験者から採取した血液を用いることで、その被験者のnHIE重症度を簡便に、かつ高い的中率で判定することができる。それ故、医師がnHIE患者の重症度を診断する上で有用な補助情報を提供できる。
本発明のnHIE重症度判定器具は、必須構成要件として血液受容部、試薬部、反応部、及び提示部を、また選択的構成要件として展開部を含む。展開部は、さらに標識手段を含むことができる。以下、各構成要件について説明をする。本発明の判定器具は、限定はしないが、被験者一人から1回あたりに採取された血液を検査対象とする。
「血液受容部」は、被験者から採取された血液を受容するように構成されている。この部で受容される血液は、限定はしないが、被験者の出生後、所定の時間内、例えば出生後6時間以内にその被験者より採取した血液であることが好ましい。受容する血液の量は、nHIE患者の重症度を判定する上で必要となる最低限の量以上あれば限定はしない。試薬部に含まれるsLOX-1検出試薬の感度にも依るが、通常は50μL以上、100μL以上、200μL以上、500μL以上、800μL以上、又は1.0mL以上、そして1.5mL以下、2.0mL以下、3.0mL以下、4.0mL以下、又は5.0mL以下でよい。
「試薬部」は、sLOX-1検出試薬を含むように構成されている。「sLOX-1検出試薬」とは、nHIEマーカーであるsLOX-1タンパク質又はその断片(本明細書では、しばしば「sLOX-1タンパク質等」と表記する)を検出可能な試薬で、LOX-1の細胞外ドメイン及びsLOX-1タンパク質等を特異的に認識し、また結合可能な物質が該当する。具体的には、例えば、第1態様のnHIE重症度判定方法の測定値取得工程において血液中のnHIEマーカーの質量を測定する方法で用いた各種検出薬が挙げられる。具体例として、抗LOX-1抗体若しくは抗sLOX-1抗体等又はその断片、それらの化学修飾誘導体、又はLOX-1の細胞外ドメインに結合するLOX-1アプタマー又はsLOX-1アプタマーが含まれる。sLOX-1検出試薬は、試薬部内の担体表面に固定されていてもよいし、試薬部内で遊離状態であってもよい。
「反応部」は、前記血液中に含まれるsLOX-1タンパク質等とsLOX-1検出試薬が反応し得る場として機能するように構成されている。両者の反応が進行し得る条件を提供できる部であれば、その構成は特に限定はされない。例えば、sLOX-1検出試薬が抗sLOX-1抗体であれば、抗sLOX-1抗体が受容した血液中に含まれるsLOX-1タンパク質等と結合して、抗原抗体複合体が形成され得る条件を備えた場として機能するように構成されていればよい。
「展開部」は、反応部で生成された反応物が後述の提示部にまで移動する流路となり得る部であり、本発明の判定器具における選択的構成要件である。展開部は、本発明の判定器具において、反応部と提示部が異なる箇所に設置される場合、両部を連絡する部として機能し得る。展開部の構造は、限定はしないが溝状又は管状の流路が挙げられる。
展開部は、標識手段を包含していてもよい。「標識手段」は反応部で生成された反応物が提示部に到達するまでの間に反応物の標識を行う手段である。標識手段では、反応物が標識物質により標識されるように構成されている。標識手段の具体的な構成は、限定はしないが、例えば、前記反応部で血液中のsLOX-1タンパク質等とsLOX-1検出試薬の結合により形成された複合体が、その複合体におけるsLOX-1検出試薬又はsLOX-1タンパク質等と特異的に結合する標識化二次抗体等によって標識されるように構成されていてもよい。
なお、標識手段は、前記反応部又は後述の提示部に包含されていてもよい。
「提示部」は、前記反応部における検出結果、すなわち反応部で生成された反応物の量に基づいて前記被験者におけるnHIE重症度を提示できるように構成されている。具体的には、血液中に含まれるsLOX-1タンパク質等の量が330pg/mL以上であるときには、nHIE重症度が中等度以上であることを、例えば、陽性反応として提示できるように構成されていればよい。逆に血液中に含まれるsLOX-1タンパク質等の量が330pg/mL未満であるときには、nHIE重症度が軽度であることを、例えば、陰性反応として提示できるように構成されていてもよい。
5-1.概要
本発明の第5の態様は、低体温療法適用要否判定器具(低体温療法適用要否判定デバイス)である。本発明の判定器具は、出生後、所定時間内に被験者から採取した血液を用いることで、nHIE患者である被験者が低体温療法の適用を要しているか否かを簡便に、かつ高い的中率で判定することができる。それ故、医師が被験者に低体温療法を適用すべきか否かを診断する上で有用な補助情報を提供できる。
本発明の低体温療法適用要否判定器具は、必須構成要件として血液受容部、試薬部、反応部、及び提示部を、また選択的構成要件として展開部を含む。展開部は、さらに標識手段を含むことができる。これらの構成は、前記第4態様のnHIE重症度判定器具の各部の構成とほとんど同一である。したがって、両器具で共通する構成を有する部(血液受容部、試薬部、反応部、及び展開部)、及び手段(標識手段)についての説明は省略し、nHIE重症度判定器具とは構成が一部異なる提示部のみを以下で説明する。
本態様の低体温療法適用要否判定器具の提示部も、基本構成は前述のnHIE重症度判定器具の提示部と同一である。ただし、提示する情報がnHIE重症度判定器具とは異なる。すなわち、nHIE重症度判定器具の提示部は、被験者におけるnHIE重症度を提示できるように構成されていたのに対して、本態様の低体温療法適用要否判定器具の提示部は、被験者における低体温療法の要否を提示できるように構成されている。
6-1.概要
本明細書における第6の態様は、低体温療法施術予後予測器具である。本態様の低体温療法施術予後予測器具は、出生後、所定時間内に被験者から採取した血液を用いることで、nHIE患者である被験者に対して低体温療法を施術した場合に、その被験者の予後を簡便に、かつ高い的中率で予測することができる。それ故、本態様の低体温療法施術予後予測器具の予測結果に基づいて、低体温療法の施術の必要性や施術した場合であっても退院後の継続観察と異変時の即時対応体制の必要性に関する情報を医師に対して提供することができる。
本発明の低体温療法施術予後予測器具は、必須構成要件として血液受容部、試薬部、反応部、及び提示部を、また選択的構成要件として展開部を含む。展開部は、さらに標識手段を含むことができる。これらの構成は、前記第4態様のnHIE重症度判定器具の各部の構成とほとんど同一である。したがって、両器具で共通する構成を有する部(血液受容部、試薬部、反応部、及び展開部)、及び手段(標識手段)についての説明は省略し、nHIE重症度判定器具とは構成が一部異なる提示部のみを以下で説明する。
本態様の低体温療法施術予後予測器具の提示部も、基本構成は前述のnHIE重症度判定器具の提示部と同一である。ただし、提示する情報がnHIE重症度判定器具とは異なる。すなわち、nHIE重症度判定器具の提示部は、被験者におけるnHIE重症度を提示できるように構成されていたのに対して、本態様の低体温療法施術予後予測器具の提示部は、被験者に低体温療法を施術した後の予後予測を提示できるように構成されている。
(1)血液サンプルの入手
血液サンプルは、協力施設(埼玉県立小児医療センター、東京都小児総合医療センター、青梅市立総合病院、及び東京大学医学部附属病院)の新生児集中治療室(NICU)に2014年6月から2017年5月までの期間に入院した新生児より入手した。採血対象となる新生児の条件は、妊娠期間36週以上、出生時体重が1800g以上で、かつ染色体異常、先天性感染症、先天性心疾患、及び奇形等の異常がないこととし、これらの条件を満たす72名の新生児から採血した。これらの血液サンプルの使用については、新生児の両親からインフォームドコンセントを得た。また、本実施例で行われた実験は、全て国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター及び施設協力の倫理委員会で承認されている。
NICU入院時に、EDTA-2Kチューブを用いて前記72名の新生児の静脈又は動脈から0.5mLを採血した。採血後、直ちに血液を4℃、3000rpmで15分間遠心分離した後、その上清を血漿サンプルとして得た。血漿サンプルは、測定まで-80℃に保存した。出生後0,1,2-4及び5-9日目に、血液サンプリングを行った。
nHIEの診断及びその重症度は、米国NICHDのnHIE診断基準(1. 臍帯血又は生後60分以内の採血で強いアシドーシス(血液ガス分析がpH 7.0以下、あるいは塩基過剰(base excess) 16mmol/L以上); 2.周産期の急性イベント(胎盤剥離など)に加えて、APGARスコア(10分後)5以下、あるいは生後10分以上の蘇生(補助換気)、のいずれかを認める)を用いて、Sarnatの改変型nHIE重症度分類により、被験者としての解析対象である72名の新生児を正常群、nHIE軽度群、nHIE中等度群、及びnHIE重度群の4群に分類した。具体的には、意識レベル、自発的活動、姿勢、筋緊張、原始反射(吸啜反射及びMoro反射等)、及び自律神経系機能(瞳孔及び心拍数等)の6つのカテゴリーにおける神経学的状態を調べ、3カテゴリー以上に異常を有する新生児を中等度nHIE又は重度nHIEに分類し、2カテゴリー以下の異常を有する新生児をnHIE軽度に分類した。中等度及び重度については、それぞれの徴候数によって分類し、徴候の分布が同じ場合には、意識レベルで区別した。
統計分析には、統計解析ソフト(SPSS Statistics ver.24.0;IBM)を用いた。軽度nHIE群(低体温療法不適応群)と中等度・重度nHIE群(低体温療法適応群)の二群間においてsLOX-1タンパク質量の比較をMann-Whitney検定で行い、受信者動作特定(ROC)曲線を構築し、曲線下面積(AUC)を算出して、軽度nHIEと中等度・重度nHIEとを区分するための、適切なカットオフ値を設定した。カットオフ値は、534pg/mL、382pg/mL、及び334pg/mLとし、血漿中のsLOX-1タンパク質量が各カットオフ値以上を示す陽性被験者と、カットオフ値未満を示す陰性被験者に分類した。
(重症度と判定結果)
表1~3及び図1に結果を示す。
表4~6、及び図2に結果を示す。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。
Claims (12)
- 新生児低酸素性虚血性脳症患者における該疾患の重症度を判定するための方法であって、
出生後6時間以内の被験者から採取された血液中に含まれる可溶型LOX-1タンパク質又はその断片からなる新生児低酸素性虚血性脳症マーカーの単位体積あたりの質量を測定し、測定値を得る工程を含み、
前記測定値が前記被験者における新生児低酸素性虚血性脳症の重症度を示す前記方法。 - 前記測定値が330pg/mL以上であることが前記被験者における新生児低酸素性虚血性脳症の重症度が中等度以上であることを示す、請求項1に記載の方法。
- 新生児低酸素性虚血性脳症患者における低体温療法の適用を判定するための方法であって、
出生後6時間以内の被験者から採取された血液中に含まれる可溶型LOX-1タンパク質又はその断片からなる新生児低酸素性虚血性脳症マーカーの単位体積あたりの質量を測定し、測定値を得る工程を含み、
前記測定値が前記被験者への低体温療法の適用の要否を示す前記方法。 - 前記測定値が330pg/mL以上であることが前記被験者への低体温療法の適用を要することを示す、請求項3に記載の方法。
- 新生児低酸素性虚血性脳症患者における低体温療法施術後の予後を予測するための方法であって、
出生後6時間以内の被験者から採取された血液中に含まれる可溶型LOX-1タンパク質又はその断片からなる新生児低酸素性虚血性脳症マーカーの単位体積あたりの質量を測定し、測定値を得る工程を含み、
前記測定値が低体温療法施術後の前記被験者の予後を示す前記方法。 - 前記測定値が1650pg/mL未満であることが低体温療法施術後の前記被験者の予後が良好であることを示す、請求項5に記載の方法。
- 新生児低酸素性虚血性脳症の重症度を判定する器具であって、
被験者から採取された血液を受容する血液受容部、
可溶型LOX-1検出試薬を含む試薬部、
可溶型LOX-1又はその断片と前記可溶型LOX-1検出試薬とを反応させる反応部、及び
前記反応部における検出結果に基づいて前記被験者における新生児低酸素性虚血性脳症の重症度を提示する提示部
を含む前記器具。 - 前記提示部は、前記検出結果である血液中に含まれる可溶型LOX-1又はその断片の量が
330pg/mL以上であるときには中等度以上、又は
330pg/mL未満であるときには軽度
であることを提示する、請求項7に記載の器具。 - 新生児低酸素性虚血性脳症患者への低体温療法適用の要否を判定する器具であって、
被験者から採取された血液を受容する血液受容部、
可溶型LOX-1検出試薬を含む試薬部、
可溶型LOX-1又はその断片と前記可溶型LOX-1検出試薬とを反応させる反応部、及び
前記反応部における検出結果に基づいて前記被験者における低体温療法の要否を提示する提示部
を含む前記器具。 - 前記提示部は、前記検出結果である血液中に含まれる可溶型LOX-1又はその断片の量が
330pg/mL以上であるときには低体温療法が必要、又は
330pg/mL未満であるときには低体温療法が不要
であることを提示する、請求項9に記載の器具。 - 新生児低酸素性虚血性脳症患者の低体温療法施術後の予後を予測する器具であって、
被験者から採取された血液を受容する血液受容部、
可溶型LOX-1検出試薬を含む試薬部、
可溶型LOX-1又はその断片と前記可溶型LOX-1検出試薬とを反応させる反応部、及び
前記反応部における検出結果に基づいて前記被験者における低体温療法施術後の予後を提示する提示部
を含む前記器具。 - 前記提示部は、前記検出結果である血液中に含まれる可溶型LOX-1又はその断片の量が1650pg/mL未満であるときには予後が良好であることを提示する、請求項11に記載の器具。
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