JP7166309B2 - 安定性の良好な医薬組成物 - Google Patents
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Description
(2)pH調節剤及び/又は緩衝剤を含む、(1)に記載の医薬組成物。
(4)pH調節剤が、リン酸及びその塩類からなる群から選択される1種又は2種以上の組合せである、(1)~(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(5)pH調節剤が、リン酸一水素ナトリウム水和物及びリン酸二水素ナトリウムである、(1)~(4)のいずれかに記載の医薬組成物。
(6)5.0~7.5のpHを有する、(1)~(5)のいずれかに記載の医薬組成物。
(7)6.0~7.0のpHを有する、(1)~(6)のいずれかに記載の医薬組成物。
(9)等張化剤が、塩化ナトリウム、D-マンニトール、グリセリン、濃グリセリン、ブドウ糖、及びプロピレングリコールからなる群から選択される1種又は2種以上の組合せである、(8)に記載の医薬組成物。
(10)等張化剤が、塩化ナトリウムである、(9)に記載の医薬組成物。
(11)液状の製剤(液剤)である、(1)~(10)のいずれかに記載の医薬組成物。
(13)維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の成人患者に対し、有効成分が1日あたり0.025mg~0.8mgの用量で透析終了時に静脈内投与されるように用いられる、(1)~(12)のいずれかに記載の医薬組成物。
(14)前記用量が0.05mg~0.2mgである、(13)に記載の医薬組成物。
(15)前記透析終了時が、週3~5回の透析スケジュールにおける各透析の終了時である、(13)又は(14)に記載の医薬組成物。
(16)(1)~(15)のいずれかに記載の医薬組成物を、維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の治療に用いる方法。
(17)3-{[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}-5-クロロ-4-メチルベンゼンスルホン酸又はその製薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含み、8.0以下のpHを有する医薬組成物をバイアル、シリンジ、バック又はボトルに充填した医薬製剤。
(18)3-{[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}-5-クロロ-4-メチルベンゼンスルホン酸又はその製薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を、8.0以下のpHに調整することによって安定化する方法。
[1]
成人1日あたり0.025mg~0.8mgの用量で透析終了時に静脈内投与される、3-{[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}-5-クロロ-4-メチルベンゼンスルホン酸又はその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含む維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防又は治療用医薬組成物。
[2]
成人1日あたり0.025mg~0.8mgの用量で透析終了時に静脈内投与される、3-{[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}-5-クロロ-4-メチルベンゼンスルホン酸又はその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含む副作用が低減された維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防又は治療用医薬組成物。
[3]
成人1日あたり0.025mg~0.8mgの用量で透析終了時に静脈内投与され、有意な蓄積性を示さない、3-{[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}-5-クロロ-4-メチルベンゼンスルホン酸又はその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含む維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防又は治療用医薬組成物。
[4]
成人1日あたり0.025~0.4mgの用量で静脈内投与される、[1]~[3]のいずれかに記載の医薬組成物。
[5]
成人1日あたり0.05~0.2mgの用量で透析終了時に静脈内投与さる、[1]~[4]のいずれかに記載の医薬組成物。
[6]
前記透析終了時が、週3~5回の透析スケジュールにおける各透析の終了時である、[1]~[5]のいずれかに記載の医薬組成物。
[7]
3-{[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}-5-クロロ-4-メチルベンゼンスルホン酸又はその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物が、3-{[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}-5-クロロ-4-メチルベンゼンスルホン酸ナトリウム又はそれらの溶媒和物である、[1]~[6]のいずれかに記載の医薬組成物。
本発明は、3-{[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}-5-クロロ-4-メチルベンゼンスルホン酸(以下、「化合物A」という場合がある)、その製薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含み、8.0以下のpHを有する医薬組成物を提供する。以下、当該医薬組成物を、「本発明の医薬組成物」という場合がある。
なお、補正血清Ca濃度は、低アルブミン血症(アルブミンが4g/dl以下)の場合、次のような補正を行うことにより得られる値である。
補正血清Ca値(mg/dl)=実測血清Ca値(mg/dl)+4-血清アルブミン値(g/dl)
好ましくは、化合物Aのナトリウム塩である。
好ましくは、化合物Aのナトリウム塩の水和物である。
また、化合物Aが、当該化合物の塩、水和物、又は溶媒和物として得られる場合、常法に従って化合物Aのフリー体に変換することができる。
ここで、長期保存とは、例えば、5℃で6ヶ月以上又は12ヶ月以上;15℃で6ヶ月以上;25℃で3ヶ月以上;又は40℃で1週間以上の保存を意味し、好ましくは、5℃で6ヶ月以上又は12ヶ月以上;15℃で6ヶ月以上;又は25℃で3ヶ月以上を意味し、より好ましくは、5℃で6ヶ月以上又は12ヶ月以上;又は15℃で6ヶ月以上を意味し、更に好ましくは5℃で12ヶ月以上;又は15℃で6ヶ月以上を意味する。長期保存は、上記各下限の期間以上であることに加えて、例えば、5℃で30ヵ月以下;15℃で12ヵ月以下;25℃で6ヵ月以下;又は40℃で1ヵ月以下であってよい。
pH調節剤と緩衝剤は、いずれか一方のみを用いてもよいし、両方を用いてもよい
更に好ましくは、透析終了時の返血時に透析回路静脈側に注入するのが好ましい。
化合物A1及びその合成方法の例を、後述の参考例1に記載した。
ここで、実施例1A、1B,4A及び4Bにおいて、各製剤のpHは、pH計(メトラートレド社、製品名:HM-30G)を用いて、製剤調製後に測定した。
0.1mg/mLの濃度になるように、化合物A1を各緩衝液に溶解させた。これらの溶液をそれぞれガラスバイアルに分注し、5℃でそれぞれ保存した。各緩衝液の調製方法及び化合物A1溶解液の保存期間を下記表1に示す。保存後は、以下に記載した試験方法に従い、残存率を算出した。
各保存期間における化合物A1の残存率(%)=試料溶液の化合物A1のピーク面積/試料溶液のピーク面積の総和×100
その結果を下記の表2に示す。
下記の表3に従い、化合物A1を2濃度で各緩衝液に溶解させた。これらの溶液をそれぞれガラスバイアルに分注し、5℃でそれぞれ保存した。各緩衝液の調製方法及び化合物A1溶解液の保存期間を下記の表3に示す。保存後は、以下に記載した試験方法に従い、化合物A1の残存率を算出した。
各保存期間における化合物A1の残存率(%)=試料溶液の化合物A1のピーク面積/試料溶液のピーク面積の総和×100
その結果を下記の表4に示す。
以下の表5の組成となるように秤取した化合物A1、各緩衝液を注射用水に溶解し、均一な溶液を得た。これらの溶液をガラスアンプルに充填し、溶封した。実施例2-1~2-4及び比較例のpHは、pH計S20(メトラートレド社製)を用いて、すべて溶解後に測定した。
化合物A1の残存率(%)=試料溶液の化合物A1のピーク面積/試料溶液のピーク面積の総和×100
個々の類縁物質(%)=試料溶液の個々の類縁物質のピーク面積/試料溶液のピーク面積の総和×100
以下の表7の組成となるように秤取した化合物A1、各緩衝液を注射用水に溶解し、均一な溶液を得た。これらの溶液をガラスアンプルに充填し、溶封した。実施例3のpHは、pH計HM-30R(東亜ディーケーケー社製)を用いて、すべて各保存期間において測定した。
化合物A1の残存率(%)=試料溶液の化合物A1のピーク面積/試料溶液のピーク面積の総和×100
個々の類縁物質(%)=試料溶液の個々の類縁物質のピーク面積/試料溶液のピーク面積の総和×100
本実施例から、pH8.0以下の製剤が、化合物A1の濃度に関係なく5~25℃の条件下で安定であることが分かった。
実施例4A
0.1mg/mLの濃度になるように、化合物A1を表10に示す各緩衝液に溶解させた。これらの溶液をそれぞれガラスバイアルに分注し、60℃でそれぞれ保存した。各緩衝液の調製方法及び化合物A1溶解液の保存期間を下記表10に示した。保存後は、以下に記載した試験方法に従い、残存率を算出した。
各保存期間における化合物A1の残存率(%)=試料溶液の化合物A1のピーク面積/標準溶液の化合物A1のピーク面積×100
ここで、「標準溶液の化合物A1」とは、0.1mg/mLの濃度になるように、化合物A1を表10に示す各緩衝液に溶解させた後、5℃で保存した溶液を指す。実施例1の結果から、化合物A1の溶液は、5℃で保存させた場合に安定であることが明らかになっているため、標準溶液とした。
下記表13に従い、化合物A1を2濃度で、実施例4Aの両端となるpHを有する各緩衝液に溶解させた。これらの溶液をそれぞれガラスバイアルに分注し、50℃、60℃及び70℃でそれぞれ保存した。各緩衝液の調製方法及び化合物A1溶解液の保存期間を下記表13に示す。保存後は、以下に記載した試験方法に従い、残存率を算出した。
各保存期間における化合物A1の残存率(%)=試料溶液の化合物A1のピーク面積/標準溶液の化合物A1のピーク面積×100
ここで、「標準溶液の化合物A1」とは、0.1mg/mLの濃度になるように、化合物A1を表13に示す各緩衝液に溶解させた後、5℃で保存した溶液を指す。実施例1の結果から、化合物A1の溶液は、5℃で保存させた場合に安定であることが明らかになっているため、標準溶液とした。
その結果を、表14に示す。
3-{[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}-5-クロロ-4-メチルベンゼンスルホン酸ナトリウム(化合物A1)の合成
3-({[(2S)-2-アミノ-3-メトキシ-3-オキソプロピル]カルバモイル}アミノ)-5-クロロ-4-メチルベンゼン-1-スルホン酸の合成
3-アミノ-5-クロロ-4-メチルベンゼンスルホン酸(ACTS) 5g(22.56mmol)に対し、アセトニトリル 37.5mL(7.5L/kg vs ACTS)、ピリジン 3.81mL(47.38mmol、2.1eq.)を加えて25℃で撹拌した。ClCO2Ph 2.99mL(23.68mmol、1.05eq.)を滴下し、30分撹拌後にHPLCでカルバメート反応終了を確認した。3-アミノ-N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニン メチルエステル塩酸塩 5.92g(23.23mmol、1.03eq.)を加えてトリエチルアミン 9.75mL(69.93mmol、3.1eq.)を滴下し、25℃で3時間撹拌した。3-アミノ-N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニン メチルエステル塩酸塩 0.4g(1.58mmol、0.07eq.)、トリエチルアミン 0.22mL(1.58mmol、0.07eq.)を追加し、HPLCでウレア化反応終了を確認した。メタンスルホン酸 7.32mL(112.8mmol、5.0eq.)を加えて50℃に昇温し、4時間撹拌した。HPLCで脱保護終了を確認した後、25℃に冷却してアセトニトリル 37.5mL(7.5L/kg)、水7.5mL(1.5L/kg)を加えて固体を析出させた。5℃に冷却して16時間熟成させた。析出した固体を減圧ろ過し、水/アセトニトリル(1/2) 20mL(4.0L/kg)で洗浄した後、40℃で5時間減圧乾燥して目的物7.72gを白色固体として得た(net 7.20g、87.3%)。
HRMS (FAB-):calcd for m/z 364.0369(M-H), found m/z 364.0395(M-H)
(2)3-{[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}-5-クロロ-4-メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムの合成
工程1で得られた化合物 10.64g(net 10.0g、27.34mmol)に対し、水18mL(1.8L/kg vs 工程1の化合物)を添加して8℃で撹拌した。48%水酸化ナトリウム水溶液3.42mL(57.41mmol、2.1eq.)を滴下し、水1.0mL(1.0L/kg)で洗いこみを行った後、8℃で15分間撹拌した。HPLCで加水分解終了を確認した後、25℃に昇温して48% HBr aq.約3.55mLを加えてpHを5.8に調整した。イソプロピルアルコール 65mL(6.5L/kg)を滴下して目的物の析出を確認後、1時間熟成させた。イソプロピルアルコール 81mL(8.1L/kg)を滴下して8℃で一晩熟成させた。析出した固体を減圧ろ過し、イソプロピルアルコール 20mL(2.0L/kg)で洗浄した後、40℃で4時間減圧乾燥して目的物を白色固体として10.7g得た(net 9.46g、92.6%)。
7週齢のラット(Crl:CD(SD)、雄性)51匹を6日間の検疫・順化後、手術4日前から100%スクロース食を自由摂餌させた。手術当日、イソフルラン麻酔下で、背部から左右腎臓部位の皮膚を切開し、腎の被膜をとって腎動静脈及び尿管を縫合糸で結紮した後、左右の腎臓を切除した。ペニシリン溶解液を添加して縫合し、生理食塩液5mLを腹腔内投与した後、飼育ケージに戻した。
7000、メーカー:富士フィルムメディカル(株))で測定し、血清Ca濃度が8.0mg/dL以上14.0mg/dL未満の個体を選別した。
338mgの化合物A1を生理食塩水10mlに溶解した30mg/mlの化合物A1溶液を用い、生理食塩水により希釈して0.3mg/ml、1mg/mlの化合物A1溶液を調製した。
(ここで、本発明は、参考例2~4に具体的に記載の化合物A1溶液を除く態様も包含し得る。)
149mgのエテルカルセチド(Ac-c(C)arrrar-NH2)TFA塩(WO 2011014707)を生理食塩水7ml及び0.5N NaOH水溶液でpH6~8に調製し、更に生理食塩水を加え10mlとし、10mg/mlの比較化合物溶液を調製し、生理食塩水により希釈して0.3mg/ml、1mg/mlの比較化合物溶液を調製した。
(1)両腎摘ラットの血清iPTH濃度
投与前(0時間)の全個体の血清iPTH濃度の平均値±標準誤差は231±16pg/mLであった。化合物A1の0.3、3及び30mg/kg投与により血清iPTH濃度は低下し、投与24時間後の平均値はそれぞれ140、138及び118mg/dLであり、投与48時間後はそれぞれ338、280及び245mg/dLであった。なお、両腎摘ラットにおける化合物A1の30mg/kg単回静脈内投与の投与48時間後の血漿中化合物A1濃度は18.8μg/mLと推定され、血清iPTH濃度低下作用の50%有効濃度EC50値75ng/mLより十分高い濃度を維持していた。
投与前(0時間)の全個体の血清Ca濃度の平均値±標準誤差は11.25±0.28mg/dLであった。
化合物A1の0.3、3及び30mg/kg投与により血清Ca濃度は低下し、投与24時間後の平均値はそれぞれ9.07、7.97及び7.99mg/dLであり、投与48時間後ではそれぞれ10.24、8.55及び8.14mg/dLであった。
各群の投与前の匹数は5匹であった。投与48時間後に、媒体群及び化合物A1投与群では全匹数の5匹が生存していたのに対し、比較化合物投与群では3mg/kg群が4匹、10mg/kg群が1匹の生存数であった(図2-3)。
雄性ビーグル犬(ノーサンビーグル、月齢:14~87か月、体重:10.2kg~15.8kg)を用いたクロスオーバー試験を行った。参考例2で用いた化合物A1の0.3、1、10mg/kg溶液をボーラス投与(0.5mL/kg、1mL/sec)で、各用量3~6例のイヌに投与し、投与直後の嘔吐の有無について確認した。投与は1週間に1又は2回行い、投与間隔は2日以上設けた。投与は給餌前に実施した。
投与前、投与直後、投与後15及び30分の症状を観察した。
結果を表16-1に示す。
SD系雄性ラット(10週齢)を用い、Kimura らの方法(Kimura T., Eur J Pharmacol. 2000 Nov 3;407(3):327-32.)に準じてラット腹腔肥満細胞を単離し、これらの肥満細胞に化合物A1を投与することにより遊離ヒスタミンの量をLiu J らの方法(Liu J J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2014 Nov 15;971:35-42)に準じて測定し、ヒスタミン遊離に対する化合物A1、比較化合物及び陽性対照であるCompound48/80による作用を比較した。すなわち、SD系ラットから腹腔細胞浮遊液を得た。細胞濃度0.4×105細胞/mlの腹腔細胞浮遊液に被験物質を添加し、37℃で30分間インキュベートした後、細胞上清中のヒスタミン濃度を測定した。なお、比較化合物としてエテルカルセチドを用い、化合物A1及び比較化合物は参考例2と同様にして0.1μM~1000μMの各5群に調製したものを、Compound48/80(シグマ社製)は0.1mg/ml、10.0mg/mlの濃度で用いた。
抑制率(%)=(各群のヒスタミン濃度(μM)-陰性対照群のヒスタミン濃度(μM))×100/(総ヒスタミン量測定群のヒスタミン濃度(μM)-陰性対照群のヒスタミン濃度(μM))
図2-4に示すように、化合物A1は、遊離ヒスタミンをほとんど惹起しないことが示された。一方、比較化合物は用量依存的に遊離ヒスタミン量が増加した。
(1)臨床第I相試験(P1)
日本人の健康成人男性32例に、絶食下で0.01mg、0.1mg、1.0mg及び2.5mgの被験薬(化合物A1)を単回静脈内投与し、薬物動態、薬力学及び安全性について、プラセボを対照として二重盲検比較試験で検討を行った。なお、治験薬は、下記で調整した化合物A1のバイアル製剤より、投与用量に応じて必要用量を注射用滅菌水で希釈し、注射筒に充填して投与した。
注射用滅菌水10ml中に脱水物に換算した化合物A1を100mg、添加剤として塩化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム十二水和物及びリン酸二水素ナトリウム二水和物を溶解し封入するバイアル製剤。
(ここで、本発明は、参考例5に具体的に記載の化合物A1のバイアル製剤を除く態様も包含し得る。)
化合物A1を含有しない注射用滅菌水10ml封入するバイアル製剤
健康成人男子を対象とした第I相試験において、プラセボを対照とし、0.01mg、0.1mg、1.0mg及び2.5mgの化合物A1を単回静脈内投与した結果、血漿中にはほぼ未変化体として存在し、速やかに消失した。また、投与用量に対してほとんどが未変化体のまま尿中へ排泄されたことから、未変化体の主な消失経路が腎排泄であることが示された。薬力学的評価において、0.01mg投与群より投与前と比較して血清iPTH濃度の低下が確認され、投与用量の上昇によって血清iPTH濃度が低下した時間が持続した。安全性については、1.0mg投与群以上で嘔吐等非重篤・軽度の副作用が認められたが、その他に問題となる事象は認められなかった。
P1の結果から臨床有効投与用量を予測するためにPK/PD解析を実施した。投与用量2.5mgの結果は過剰投与であることが推定されたため解析から除外し、投与用量0.01mg、0.1mg及び1mgにおけるPK(血漿中濃度平均値)及びPD(iPTHの平均値をプラセボ群、及び0時間値でノーマライズした値)データを使用した。PK/PD解析にはリバウンドを組み入れた間接反応モデルを使用した。
P1における3投与用量(0.01mg、0.1mg及び1mg)のPKの結果から、3-コンパートメントモデルによる3投与用量同時解析を実施しPKパラメータを算出した(図2-5及び表16-2)。
維持血液透析下のSHPT患者を対象として、化合物A1の単回又は反復静脈内投与時の薬物動態、薬力学及び安全性について、プラセボを対照とした二重盲検比較試験を実施して検討した。
注射用滅菌水10ml中に脱水物に換算した化合物A1を1mg、添加剤として塩化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム十二水和物及びリン酸二水素ナトリウム二水和物を溶解し封入するバイアル製剤。
(ここで、本発明は、参考例6に具体的に記載の化合物A1のバイアル製剤を除く態様も包含し得る。)
化合物A1を含有しない注射用滅菌水10ml封入するバイアル製剤
(1)単回投与44例(化合物A1投与群:29例、プラセボ投与群:15例)
薬物動態評価:血漿中化合物A1のCmax及びAUCは投与用量の増加に伴い増加した。t1/2は65.0~122時間であった。投与66時間後に血液透析を実施した結果、透析直後の血漿中化合物A1濃度は透析直前の値より75~81%低下していた。
血清iPTH濃度:単回投与により血清iPTH濃度は、化合物A1投与群において投与直後より低下し、投与66時間後(透析直前)までその効果を維持した。なお、当該血清iPTH濃度変化率は投与66時間後において、0.025mg投与群で27%、0.05mg投与群で48%、0.1mg投与群で44%、0.2mg投与群で57%、0.4mg投与群で78%、0.6mg投与群で69%、0.8mg投与群で66%低下した。
安全性:単回投与において、因果関係ありと判断された嘔吐が0.4mg投与群 以上の用量で認められ、悪心が0.6mg投与群で認められたが、いずれも非重篤、軽度な事象であり、その他に臨床的に問題となる所見は認められなかった。
薬物動態評価:反復投与において、血漿中には主に未変化体として存在した。また、最大透析間隔後における透析前化合物A1トラフ濃度は概ね一定であったことから、反復投与によって透析前の血漿中化合物A1トラフ濃度は上昇しないことが示された。すなわち、本発明の医薬組成物は、透析により速やかに除去され蓄積性がないことがわかった。
Claims (11)
- 3-{[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}-5-クロロ-4-メチルベンゼンスルホン酸ナトリウム又はそれらの溶媒和物を有効成分として含み、8.0以下のpHを有し、
維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の成人患者に対し、有効成分が1日あたり0.025mg~0.8mgの用量で週3~5回の透析スケジュールの透析終了時に静脈内投与されるように用いられる、医薬組成物。 - pH調節剤及び/又は緩衝剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- pH調節剤が、酢酸、クエン酸、コハク酸、及び酒石酸から選択される有機酸及びそれらの塩類;塩酸及びリン酸から選択される無機酸及びそれらの塩類;並びに、水酸化ナトリウム及びアンモニア水から選択される無機塩基からなる群から選択される1種又は2種以上の組合せである、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- pH調節剤が、リン酸及びその塩類から選択される1種又は2種以上の組合せである、請求項1~3のいずれかに記載の医薬組成物。
- pH調節剤が、リン酸一水素ナトリウム水和物及びリン酸二水素ナトリウムである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 5.0~7.5のpHを有する、請求項1~5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 6.0~7.0のpHを有する、請求項1~6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容し得る等張化剤を含む、請求項1~7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 等張化剤が、塩化ナトリウム、D-マンニトール、グリセリン、濃グリセリン、ブドウ糖、及びプロピレングリコールからなる群から選択される1種又は2種以上の組合せである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 等張化剤が、塩化ナトリウムである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記用量が0.05mg~0.2mgである、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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