BR112021013002A2 - Composição medicinal - Google Patents
Composição medicinal Download PDFInfo
- Publication number
- BR112021013002A2 BR112021013002A2 BR112021013002-0A BR112021013002A BR112021013002A2 BR 112021013002 A2 BR112021013002 A2 BR 112021013002A2 BR 112021013002 A BR112021013002 A BR 112021013002A BR 112021013002 A2 BR112021013002 A2 BR 112021013002A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- medicinal composition
- compound
- acid
- dialysis
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 183
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 36
- LHEYGVSDVBEYQF-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-[(3-chloro-2-methyl-5-sulfophenyl)carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(S(O)(=O)=O)C=C1NC(=O)NC[C@H](N)C(O)=O LHEYGVSDVBEYQF-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 78
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 71
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 24
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 15
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 15
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims description 10
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;hydrate Chemical group O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 10
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 139
- KUQQRUUFBPFDOW-QRPNPIFTSA-M sodium 3-[[(2S)-2-amino-2-carboxyethyl]carbamoylamino]-5-chloro-4-methylbenzenesulfonate Chemical compound N[C@@H](CNC(=O)NC=1C=C(C=C(C=1C)Cl)S(=O)(=O)[O-])C(=O)O.[Na+] KUQQRUUFBPFDOW-QRPNPIFTSA-M 0.000 description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 58
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 40
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 32
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 32
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 19
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 18
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 16
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 12
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 11
- 102000013830 Calcium-Sensing Receptors Human genes 0.000 description 10
- 108010050543 Calcium-Sensing Receptors Proteins 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 9
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 7
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 5
- VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N cinacalcet Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 5
- 229960003315 cinacalcet Drugs 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 5
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006097 ultraviolet radiation absorber Substances 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- ANIAZGVDEUQPRI-ZJQCGQFWSA-N etelcalcetide Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CSSC[C@H](N)C(O)=O)NC(C)=O ANIAZGVDEUQPRI-ZJQCGQFWSA-N 0.000 description 3
- 229950006502 etelcalcetide Drugs 0.000 description 3
- 108091022127 etelcalcetide hydrochloride Proteins 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- KRJLRVZLNABMAT-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CN)C(O)=O KRJLRVZLNABMAT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 2
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHEYGVSDVBEYQF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[(3-chloro-2-methyl-5-sulfophenyl)carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(S(O)(=O)=O)C=C1NC(=O)NCC(N)C(O)=O LHEYGVSDVBEYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283891 Kobus Species 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087373 calcium oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012611 container material Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 235000019564 dysgeusia Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000012905 input function Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000025061 parathyroid hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
composição medicinal. é provida uma composição farmacêutica que contém ácido 3-{[(2s)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, tem um ph de no máximo 8,0 e tem estabilidade de composição farmacêutica favorável.
Description
1 / 51
[001] A presente invenção refere-se a uma composição que compreende ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro- 4-metilbenzenossulfônico e semelhantes e tendo um pH predeterminado. A composição medicinal de acordo com a presente invenção pode ser usada, por exemplo, para tratamentos de hiperparatireoidismo secundário em diálise de manutenção.
[002] Um receptor de cálcio, também chamado de receptor de detecção de cálcio (CaSR), foi clonado da tireoide bovina em 1993 como receptor transmembrana sete acoplado à proteína G (receptor acoplado à proteína G (GPCR)) que detecta cálcio extracelular (Ca2+). O receptor de cálcio tem a função de alterar a concentração intracelular de Ca2+ ao detectar o Ca2+ extracelular e, assim, regular a produção de hormônios e semelhantes envolvidos na regulação metabólica do Ca2+, como o hormônio da paratireoide.
[003] Recentemente, foi esclarecido que o cinacalcete (CCT), que é um agonista do receptor de cálcio, tem um efeito de suprimir a secreção do hormônio da paratireoide, agindo no receptor de cálcio da paratireoide para aumentar a sensibilidade ao Ca2+ do receptor de cálcio, e o cinacalcete foi comercializado como uma droga terapêutica para hiperparatireoidismo secundário em pacientes em diálise.
[004] Além disso, foi esclarecido que o receptor de cálcio é expresso até mesmo nos rins, cérebro, tireoide, ossos e trato gastrointestinal e, portanto, considera-se que o receptor de cálcio está envolvido em várias doenças.
[005] Cada um dos WO 2011/108690 A (documento de patente 1) e JP 2013-63971 A (documento de patente 2) descreve, como um agonista do receptor de cálcio, um derivado de alquilamina compreendendo ácido (2S)-2-
2 / 51 amino-3-{[(3-cloro-2-metil-5-sulfofenil)carbamoil]amino} propanoico (outro nome: ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4- metilbenzenossulfônico) ou um sal do mesmo. Cada uma das Literaturas de Patente 1 e 2 descreve um agente terapêutico para hiperparatireoidismo (por exemplo, hiperparatireoidismo secundário em diálise de manutenção) usando o derivado de alquilamina e o sal do mesmo, um agente terapêutico para diarreia e úlcera péptica e semelhantes. Além disso, cada uma das Literaturas de Patentes 1 e 2 também descreve que esses agentes terapêuticos são usados para uma formulação oral ou uma formulação parenteral (por exemplo, uma formulação para pacientes de diálise). DOCUMENTOS DA TÉCNICA ANTERIOR Documentos de Patente
[006] Documento de patente 1: WO 2011/108690 A Documento de patente 2: JP 2013-63971 A
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problema a ser resolvido pela invenção
[007] Em uma formulação farmacêutica, em particular, ima formulação líquida, a estabilidade é importante em termos de controle de qualidade. Portanto, é desejável prover uma formulação farmacêutica com excelente estabilidade mesmo em produtos farmacêuticos compreendendo ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4- metilbenzenossulfônico ou um sal do mesmo. Meios para Resolver o Problema
[008] Como resultado de estudos intensivos do ponto de vista da estabilidade, a presente invenção provê a seguinte composição medicinal, um método de tratamento e semelhantes.
[009] (1) Uma composição medicinal contendo, como um ingrediente ativo, ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5- cloro-4-metilbenzenossulfônico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, em que a composição medicinal tem um
3 / 51 pH de 8,0 ou menos.
[0010] (2) A composição medicinal de acordo com (1), contendo adicionalmente um ajustador de pH e/ou um tampão.
[0011] (3) A composição medicinal de acordo com (1) ou (2), em que um ajustador de pH é um ou uma combinação de dois ou mais selecionados do grupo que consiste em um ácido orgânico como ácido acético, ácido cítrico, ácido succínico e ácido tartárico e sais dos mesmos; um ácido inorgânico como ácido clorídrico e ácido fosfórico e sais dos mesmos; e uma base inorgânica como hidróxido de sódio e água de amônia.
[0012] (4) A composição medicinal de acordo com qualquer um de (1) a (3), em que um ajustador de pH é um ou uma combinação de dois ou mais selecionados do grupo que consiste em ácido fosfórico e sais do mesmo.
[0013] (5) A composição medicinal de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que um ajustador de pH é hidrato de hidrogenofosfato dissódico ou di-hidrogenofosfato de sódio.
[0014] (6) A composição medicinal de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que a composição medicinal tem um pH de 5,0 a 7,5.
[0015] (7) A composição medicinal de acordo com qualquer um de (1) a (6), em que a composição medicinal tem um pH de 6,0 a 7,0.
[0016] (8) A composição medicinal de acordo com um de (1) a (7), contendo adicionalmente um agente de tonicidade farmaceuticamente aceitável.
[0017] (9) A composição medicinal de acordo com (8), em que o agente de tonicidade é um ou uma combinação de dois ou mais selecionados do grupo que consiste em cloreto de sódio, D-manitol, glicerina, glicerina concentrada, glicose e propilenoglicol.
[0018] (10) A composição medicinal de acordo com (9), em que o agente de tonicidade é cloreto de sódio.
[0019] (11) A composição medicinal de acordo com qualquer um de
4 / 51 (1) a (10), em que a composição medicinal é uma formulação líquida.
[0020] (12) A composição medicinal de acordo com qualquer um de (1) a (11), em que a composição medicinal é usada para um tratamento de hiperparatireoidismo secundário em diálise de manutenção.
[0021] (13) A composição medicinal de acordo com qualquer um de (1) a (12), em que o ingrediente ativo é usado para ser administrado intravenosamente a um paciente adulto com hiperparatireoidismo secundário em diálise de manutenção no final da diálise com uma dose diária de 0,025 mg a 0,8 mg.
[0022] (14) A composição medicinal de acordo com (13), em que a dose é 0,05 mg a 0,2 mg.
[0023] (15) A composição medicinal de acordo com (13) ou (14), em que o final da diálise é o final de cada sessão de diálise em um cronograma de diálise de 3 a 5 sessões por semana.
[0024] (16) Um método para tratar hiperparatireoidismo secundário em diálise de manutenção usando a composição medicinal de acordo com qualquer um de (1) a (15).
[0025] (17) Uma formulação farmacêutica compreendendo ácido 3- {[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4- metilbenzenossulfônico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, em que a formulação farmacêutica é usada preenchendo-se um frasco, um seringa, um saco ou uma garrafa com uma composição medicinal tendo um pH de 8,0 ou menos.
[0026] (18) Um método para estabilizar uma composição medicinal compreendendo ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5- cloro-4-metilbenzenossulfônico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, ajustando-se um pH da composição medicinal para 8,0 ou menos.
[0027] A composição medicinal de acordo com qualquer um de (1) a
5 / 51 (15), o método de tratamento de acordo com (16), a formulação farmacêutica de acordo com (17) e o método de estabilização de acordo com (18) podem ser usados em uma combinação de usos e doses em composições medicinais ou métodos de tratamento de acordo com os seguintes aspectos A a D.
[0028] Aspecto A: Uma composição medicinal para prevenção ou tratamento ou um método para tratamento de hiperparatireoidismo secundário em diálise de manutenção, em que o ácido 3-{[(2S)-2-amino-2- carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo é usado para ser administrado por via intravenosa no final da diálise com uma dose diária para adultos selecionada a partir de doses de 0,01 mg, 0,025 mg e 0,05 mg ou mais e selecionada a partir de doses de 2,5 mg, 0,8 mg, 0,4 mg, 0,3 mg e 0,2 mg ou menos, preferencialmente 0,025 mg a 0,8 mg, mais preferencialmente 0,025 a 0,4 mg e ainda mais preferencialmente 0,05 a 0,2 mg.
[0029] Aspecto B: Uma composição medicinal para prevenção ou tratamento ou um método para tratamento de hiperparatireoidismo secundário em diálise de manutenção, em que o ácido 3-{[(2S)-2-amino-2- carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo é usado para reduzir os efeitos colaterais sendo administrado por via intravenosa no final da diálise com uma dose diária para adultos selecionada a partir de doses de 0,01 mg, 0,025 mg e 0,05 mg ou mais e selecionada a partir de doses de 2,5 mg, 0,8 mg, 0,4 mg, 0,3 mg e 0,2 mg ou menos, preferencialmente 0,025 mg a 0,8 mg, mais preferencialmente 0,025 a 0,4 mg e ainda mais preferencialmente 0,05 a 0,2 mg.
[0030] Aspecto C: Uma composição medicinal para prevenção ou tratamento ou um método para tratamento de hiperparatireoidismo secundário em diálise de manutenção, em que o ácido 3-{[(2S)-2-amino-2- carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico, um sal
6 / 51 farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo é usado para manifestar nenhuma propriedade acumulativa significativa sendo administrado por via intravenosa no final da diálise com uma dose diária para adultos selecionada a partir de doses de 0,01 mg, 0,025 mg e 0,05 mg ou mais e selecionada a partir de doses de 2,5 mg, 0,8 mg, 0,4 mg, 0,3 mg e 0,2 mg ou menos, preferencialmente 0,025 mg a 0,8 mg, mais preferencialmente 0,025 a 0,4 mg e ainda mais preferencialmente 0,05 a 0,2 mg.
[0031] Aspecto D: Uma composição medicinal para prevenção ou tratamento ou um método para tratamento de hiperparatireoidismo secundário em diálise de manutenção, em que o ácido 3-{[(2S)-2-amino-2- carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo é usado para administração a longo prazo sendo administrado por via intravenosa no final da diálise com uma dose diária para adultos selecionada a partir de doses de 0,01 mg, 0,025 mg e 0,05 mg ou mais e selecionada a partir de doses de 2,5 mg, 0,8 mg, 0,4 mg, 0,3 mg e 0,2 mg ou menos, preferencialmente 0,025 mg a 0,8 mg, mais preferencialmente 0,025 a 0,4 mg e ainda mais preferencialmente 0,05 a 0,2 mg.
[0032] A composição medicinal ou o método de tratamento de acordo com qualquer um dos aspectos A a D, em que o final da diálise é o final de cada sessão de diálise em um cronograma de diálise de 3 a 5 sessões por semana.
[0033] A composição medicinal ou o método de tratamento de acordo com qualquer um dos aspectos A a D, em que o ácido 3-{[(2S)-2-amino-2- carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo é o 3-{[(2S)- 2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbenzenossulfonato de sódio ou um solvato do mesmo.
[0034] A composição medicinal ou o método de tratamento de acordo
7 / 51 com qualquer um dos aspectos A a D, em que o ácido 3-{[(2S)-2-amino-2- carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo é o 3-{[(2S)- 2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbenzenossulfonato de sódio.
[0035] Preferencialmente, a composição medicinal de acordo com qualquer um de (1) a (15), o método de tratamento de acordo com (16), a formulação farmacêutica de acordo com (17) e o método de estabilização de acordo com (18) podem ser usados em uma combinação de usos e doses em composições medicinais de acordo com os seguintes[1] a[7].
[1]
[0036] Uma composição medicinal para prevenir ou tratar o hiperparatireoidismo secundário em diálise de manutenção, a composição medicinal contendo ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}- 5-cloro-4-metilbenzenossulfônico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo, em que a composição medicinal é administrada por via intravenosa no final da diálise com uma dose diária de 0,025 mg a 0,8 mg para adultos.
[2]
[0037] Uma composição medicinal para prevenir ou tratar o hiperparatireoidismo secundário em diálise de manutenção com efeitos colaterais reduzidos, a composição medicinal contendo ácido 3-{[(2S)-2- amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo, em que a composição medicinal é administrada por via intravenosa no final da diálise com uma dose diária de 0,025 mg a 0,8 mg para adultos.
[3]
[0038] Uma composição medicinal para prevenir ou tratar o hiperparatireoidismo secundário em diálise de manutenção sem manifestar
8 / 51 propriedade acumulativa significativa, a composição medicinal contendo ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4- metilbenzenossulfônico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo, em que a composição medicinal é administrada por via intravenosa no final da diálise com uma dose diária de 0,025 mg a 0,8 mg para adultos.
[4]
[0039] A composição medicinal de acordo com qualquer um de [1] a
[3], em que a composição medicinal é administrada por via intravenosa com uma dose diária de 0,025 a 0,4 mg para adultos.
[5]
[0040] A composição medicinal de acordo com qualquer um de [1] a
[4], em que a composição medicinal é administrada por via intravenosa no final da diálise com uma dose diária de 0,05 a 0,2 mg para adultos.
[6]
[0041] A composição medicinal de acordo com qualquer um de [1] a
[5], em que o final da diálise é o final de cada sessão de diálise em um cronograma de diálise de 3 a 5 sessões por semana.
[7]
[0042] A composição medicinal de acordo com qualquer um de [1] a
[6], em que o ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro- 4-metilbenzenossulfônico, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo é 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5- cloro-4-metilbenzenossulfonato de sódio ou um solvato do mesmo.
[0043] Alternativamente, a composição medicinal de acordo com qualquer um de (1) a (15), o método de tratamento de acordo com (16), a formulação farmacêutica de acordo com (17) e o método de estabilização de acordo com (18) podem ser usados em uma combinação de usos e doses em composições medicinais ou métodos de tratamento de acordo com os
9 / 51 seguintes aspectos E a G.
[0044] Aspecto E: Uma composição medicinal para prevenção ou tratamento ou um método para tratamento de hiperparatireoidismo secundário em diálise de manutenção, em que a composição medicinal compreende, como um ingrediente ativo, o ácido 3-{[(2S)-2-amino-2- carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo e o ingrediente ativo é usado para regular uma concentração de PTH sérico até um nível normal sendo administrado por via intravenosa no final da diálise com uma dose diária para adultos selecionada a partir de doses de 0,01 mg, 0,025 mg e 0,05 mg ou mais e selecionada a partir de doses de 2,5 mg, 0,8 mg, 0,4 mg, 0,3 mg e 0,2 mg ou menos, preferencialmente 0,025 mg a 0,8 mg, mais preferencialmente 0,025 a 0,4 mg e ainda mais preferencialmente 0,05 a 0,2 mg.
[0045] Aspecto F: Uma composição medicinal para prevenção ou tratamento ou um método para tratamento de hiperparatireoidismo secundário em diálise de manutenção, em que a composição medicinal compreende, como um ingrediente ativo, o ácido 3-{[(2S)-2-amino-2- carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo e o ingrediente ativo é usado para regular concentrações de PTH e Ca séricos até níveis normais sendo administrado por via intravenosa no final da diálise com uma dose diária para adultos selecionada a partir de doses de 0,01 mg, 0,025 mg e 0,05 mg ou mais e selecionada a partir de doses de 2,5 mg, 0,8 mg, 0,4 mg, 0,3 mg e 0,2 mg ou menos, preferencialmente 0,025 mg a 0,8 mg, mais preferencialmente 0,025 a 0,4 mg e ainda mais preferencialmente 0,05 a 0,2 mg.
[0046] Aspecto G: Uma composição medicinal ou um método para regular a concentração de PTH sérico em um paciente com
10 / 51 hiperparatireoidismo secundário em diálise de manutenção ao nível normal, em que a composição medicinal compreende, como um ingrediente ativo, ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4- metilbenzenossulfônico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo, e o ingrediente ativo é administrado por via intravenosa no final da diálise com uma dose diária para adultos selecionada a partir de doses de 0,01 mg, 0,025 mg, e 0,05 mg ou mais e selecionada a partir de doses de 2,5 mg, 0,8 mg, 0,4 mg, 0,3 mg, e 0,2 mg ou menos, preferencialmente 0,025 mg a 0,8 mg, mais preferencialmente 0,025 a 0,4 mg e ainda mais preferencialmente 0,05 a 0,2 mg. Adicionalmente, uma composição medicinal ou um método para regular as concentrações de PTH e Ca séricos em um paciente com hiperparatireoidismo secundário em diálise de manutenção aos níveis normais, em que o ácido 3-{[(2S)-2-amino-2- carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo é administrado por via intravenosa no final da diálise com uma dose diária para adultos selecionada a partir de doses de 0,01 mg, 0,025 mg e 0,05 mg ou mais e selecionada a partir de doses de 2,5 mg, 0,8 mg, 0,4 mg, 0,3 mg e 0,2 mg ou menos, preferencialmente 0,025 mg a 0,8 mg, mais preferencialmente 0,025 a 0,4 mg e ainda mais preferencialmente 0,05 a 0,2 mg.
[0047] A presente invenção também se refere a um kit que compreende ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro- 4-metilbenzenossulfônico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo e um rótulo e/ou uma instrução anexa que instrui uma dose diária para administração intravenosa a adultos no final da diálise (por exemplo, uma dose de 0,025 mg a 0,8 mg, mais preferencialmente 0,025 a 0,4 mg e ainda mais preferencialmente 0,05 a 0,2 mg) para prevenir ou tratar o hiperparatireoidismo secundário em diálise de manutenção.
[0048] O kit pode conter adicionalmente um recipiente para
11 / 51 compreender ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro- 4-metilbenzenossulfônico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo (por exemplo, um frasco ou uma ampola) e/ou uma caixa (embalagem) para embalar o recipiente.
[0049] No kit descrito acima, o ácido 3-{[(2S)-2-amino-2- carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo pode ser uma composição medicinal compreendendo o ácido 3-{[(2S)-2-amino-2- carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável (por exemplo, cloreto de sódio, hidrogenofosfato dissódico ou um hidrato do mesmo, di-hidrogenofosfato de sódio ou um hidrato do mesmo). Efeitos da Invenção
[0050] De acordo com a presente invenção, é possível prover uma composição medicinal com excelente estabilidade (por exemplo, estabilidade de armazenamento a longo prazo), a composição medicinal compreendendo ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4- metilbenzenossulfônico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.
[0051] [Figura 1] Gráficos de Arrhenius (A: 0,1 mg/mL, pH 1,1, B: 0,1 mg/mL, pH 7,0, C: 10 mg/mL, pH 1,1, D: 10 mg/mL, pH 7,0).
[0052] [Figura 2-1] Um gráfico mostrando uma relação entre uma concentração de iPTH sérico e as doses dadas 48 horas após uma única administração intravenosa a ratos nefrectomizados bilateralmente no Exemplo de Referência 2.
[0053] [Figura 2-2] Um gráfico mostrando uma relação entre uma concentração de Ca sérico e as doses de administração 48 horas após uma
12 / 51 única administração intravenosa a ratos nefrectomizados bilateralmente no Exemplo de Referência 2.
[0054] [Figura 2-3] Um gráfico que mostra os resultados da comparação dos números de sobrevivência dos ratos nefrectomizados bilateralmente 48 horas após a administração intravenosa única no Exemplo de Referência 2.
[0055] [Figura 2-4] Um gráfico que mostra a taxa de liberação de histamina dos mastócitos peritoneais mediante a administração dos respectivos compostos no Exemplo de Referência 4.
[0056] [Figura 2-5] Um gráfico obtido ajustando simultaneamente as alterações nas concentrações plasmáticas das três doses dadas em P1, usando um modelo de três compartimentos.
[0057] [Figura 2-6] Uma visão esquemática mostrando um modelo de resposta indireta incorporando rebote.
[0058] [Figura 2-7] Um gráfico de análise PK/PD com base em P1 usando o modelo de resposta indireta incorporando rebote.
[0059] [Figura 2-8] Um gráfico mostrando PK estimado e o valor deduzido de EC50 (> 1,4 ng/mL) em pacientes em diálise.
[0060] A seguir, a presente invenção será descrita em detalhes.
[0061] A presente invenção provê uma composição medicinal compreendendo ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5- cloro-4-metilbenzenossulfônico (doravante, pode ser referido como “Composto A”), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, em que a composição medicinal tem um pH de 8,0 ou menos. Doravante, a composição medicinal pode ser referida como uma “composição medicinal da presente invenção”.
[0062] A composição medicinal de acordo com alguns aspectos da presente invenção é usada para tratar hiperparatireoidismo secundário com
13 / 51 um paciente que desenvolve ou tem o risco de desenvolver hiperparatireoidismo secundário, especificamente, um paciente com doença renal crônica em diálise contínua. A composição medicinal é preferencialmente usada para administração a longo prazo.
[0063] “Hiperparatireoidismo secundário” refere-se ao hiperparatireoidismo que ocorre pela presença contínua de um fator que estimula as glândulas paratireoides, que é induzido pelo metabolismo mineral ósseo anormal resultante de distúrbios da função renal e refere-se a um estado em que a concentração de PTH sérico antes da administração da composição medicinal da presente invenção está excedendo uma certa faixa. Uma concentração de PTH pode ser medida por vários métodos de medição, por exemplo, como PTH intacto (iPTH) que pode ser adquirido medindo apenas o PTH de comprimento total ou como PTH inteiro que pode ser adquirido medindo apenas o PTH de comprimento total biologicamente ativo. Com base nos valores de referência dos pacientes em diálise que são definidos para as medições respectivas, o hiperparatireoidismo secundário é diagnosticado quando os valores medidos de PTH excedem uma determinada faixa. Em geral, o hiperparatireoidismo secundário é diagnosticado em termos de valor de iPTH, especificamente quando o iPTH excede 300 pg/ml e, em alguns casos, quando o iPTH excede 240 pg/ml.
[0064] Aqui, em um caso de hipoalbuminemia (albumina é 4 g/dl ou menos), uma concentração de Ca sérico pode ser corrigida pela seguinte equação. Nível de Ca sérico corrigido [mg/dl] = Nível de Ca sérico medido [mg/dl] + 4-Nível de albumina sérica [g/dl]
[0065] “Tratamento” do hiperparatireoidismo secundário significa administrar a composição medicinal da presente invenção a um paciente desenvolvendo hiperparatireoidismo secundário, de modo a diminuir a concentração de PTH sérico a um valor menor do que a concentração antes da
14 / 51 administração da composição medicinal da presente invenção, preferencialmente ao valor de referência para pacientes em diálise. Mais preferencialmente, o tratamento significa que a concentração de PTH sérico não é reduzida além de um valor limite inferior do valor de referência para pacientes em diálise, e um valor limite superior da concentração de PTH sérico é reduzido até o valor de referência para pacientes em diálise. Por exemplo, o tratamento significa que a concentração de PTH sérico é regulada até um nível normal. Além disso, ao mesmo tempo em que diminui a concentração de PTH sérico ao valor de referência para pacientes em diálise, isso também pode significar suprimir a progressão da hiperplasia da paratireoide e distúrbios do metabolismo mineral (especialmente Ca e P), que são sintomas relacionados ao hiperparatireoidismo secundário, preferencialmente melhorar os sintomas como estavam antes da administração da composição medicinal da presente invenção, ou manter os parâmetros relativos ao distúrbio do metabolismo mineral dentro dos valores de referência para pacientes em diálise.
[0066] No presente relatório descritivo, o termo "tratamento" é usado no significado incluindo "prevenção". “Prevenção” do hiperparatireoidismo secundário significa administrar a composição medicinal da presente invenção a um paciente cuja concentração de PTH sérico está dentro da faixa de referência dos pacientes em diálise antes da administração da composição medicinal da presente invenção, mas que está em risco de desenvolver hiperparatireoidismo secundário devido a distúrbios da função renal, para que a concentração de PTH sérico não exceda o limite superior do valor de referência para pacientes em diálise.
[0067] O termo “efeitos colaterais” refere-se aos efeitos colaterais que foram um problema de um medicamento existente com as mesmas indicações, especificamente sintomas digestivos como náusea e vômitos, reação de hipersensibilidade, disgeusia, hipocalcemia, exacerbação da insuficiência
15 / 51 cardíaca causada por hipocalcemia, prolongamento do intervalo QT, dormência, espasmo muscular, sensação de mal estar, arritmia, hipotensão e espasmo.
[0068] O termo “efeitos colaterais reduzidos” significa que a ocorrência de efeitos colaterais causados por um fármaco existente com as mesmas indicações é menor do que o fármaco existente quando a administração é realizada com um uso e dose prescritos. Especificamente, isso significa que a ocorrência dos efeitos colaterais é de 20% ou menos, 15% ou menos, 10% ou menos, 5% ou menos, e preferencialmente 1% ou menos em um paciente que recebe a composição medicinal da presente invenção.
[0069] A frase “sem manifestar propriedade acumulativa significativa” significa que, mesmo que a composição medicinal da presente invenção seja administrada continuamente (por 1 mês ou mais) com um uso e dose definidos, a concentração do Composto A no sangue não aumenta significativamente em proporção ao período de administração.
[0070] A frase “usada para administração a longo prazo” significa que é uma composição medicinal com menos casos de descontinuação de medicamento, que é mais adaptável à administração a longo prazo em comparação com um fármaco existente com as mesmas indicações (cinacalcete e etelcalcetida). Especificamente refere-se à administração contínua de 1 ano ou mais.
[0071] A frase “regular ao nível normal” significa regular a concentração de PTH ou Ca séricos a um nível considerado clinicamente não problemático pelo médico, preferencialmente dentro da faixa dos valores de referência para pacientes em diálise definidos para os respectivos valores de inspeção. Mais preferencialmente, isso significa que a regulação ao nível acima mencionado é realizada por administração dentro de uma faixa definida de uso e dose, sem qualquer interrupção da medicação durante o período de administração.
16 / 51
[0072] O valor de referência da concentração de iPTH sérico para pacientes em diálise está na faixa de 60 pg/mL a 300 pg/mL e preferencialmente na faixa de 150 pg/mL a 300 pg/mL ou 60 pg/mL a 240 pg/mL.
[0073] O valor de referência da concentração de Ca sérico para pacientes em diálise (concentração de Ca sérico corrigida em caso de hipoalbuminemia) está geralmente em uma faixa de 8,4 mg/dl a 10,0 mg/dl.
[0074] Observe que o nível normal também inclui casos em que não há necessidade de interromper a administração, mesmo que a concentração possa se desviar temporariamente da faixa do valor de referência acima descrito.
[0075] A composição medicinal de acordo com a presente invenção compreende, como um ingrediente ativo, Composto A, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como um carreador não tóxico farmaceuticamente aceitável. O Composto A usado na presente invenção, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo é um composto representado pela seguinte Fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo. [Fórmula 1]
[0076] O Composto A com a estrutura acima, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o solvato do mesmo pode ser preparado por métodos descritos em WO 2011/108690 A e JP 2013-63971 A ou métodos equivalentes aos mesmos. Um sal de sódio do Composto A (Composto A1) pode ser preparado por um método no Exemplo de Referência
17 / 51 1 a ser descrito abaixo e um método equivalente ao mesmo.
[0077] Em um caso em que a composição medicinal de acordo com a presente invenção é uma formulação líquida, a composição medicinal de acordo com a presente invenção compreende o Composto A, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, por exemplo, a uma concentração de 0,01 mg/mL a 10 mg/mL, preferencialmente a uma concentração de 0,01 mg/mL a 5 mg/mL, e mais preferencialmente a uma concentração de 0,02 mg/mL a 2 mg/mL.
[0078] O composto A utilizado para a presente invenção também compreende o composto A na forma de sal. Se o Composto A, um ingrediente ativo da presente invenção, estiver na forma de sal, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável ou um sal comestível. Exemplos de sais de um grupo ácido na Fórmula (I) incluem um sal de amônio, um sal com um metal como sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio ou zinco, um sal com uma amina orgânica, como trietilamina, etanolamina, morfolina, pirrolidina, piperidina, piperazina ou diciclo-hexilamina e um sal com um aminoácido básico, como arginina ou lisina. Exemplos de sais de um grupo básico na Fórmula (I) incluem um sal com um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico ou ácido bromídrico, um sal com um ácido carboxílico orgânico, como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido butírico, ácido hibenzic, ácido pamoico, ácido enântico, ácido decanoico, ácido teóclico, ácido salicílico, ácido lático, ácido oxálico, ácido mandélico ou ácido málico, e um sal com um ácido sulfônico orgânico, tal como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico. Estes sais podem ser produzidos colocando o Composto A em contato com um ácido ou uma base que pode ser usada para produzir um produto farmacêutico.
[0079] Preferencialmente, ele é um sal de sódio do Composto A.
18 / 51
[0080] Na presente invenção, o Composto A ou um sal do mesmo pode ser um anidrido e pode formar um solvato como um hidrato ou um aduto de álcool. Como aqui usado, “solvatação” refere-se a um fenômeno em que moléculas ou íons de soluto atraem fortemente as moléculas de solvente circundantes e formam um aglomerado molecular em uma solução. Por exemplo, ela é chamada de hidratação se o solvente for a água. O solvato pode ser um hidrato ou um não hidrato. Um não hidrato pode usar um álcool (por exemplo, metanol, etanol, n-propanol), dimetilformamida ou semelhante.
[0081] Preferencialmente, ele é um hidrato de um sal de sódio do Composto A.
[0082] Se o Composto A for obtido na forma livre, ele pode ser convertido na forma de um sal, um hidrato do mesmo ou um solvato do mesmo que pode resultar do Composto A, de acordo com um procedimento convencional.
[0083] Além disso, se o Composto A for obtido como um sal, um hidrato ou um solvato do mesmo, ele pode ser convertido em uma forma livre do Composto A, de acordo com um procedimento convencional.
[0084] O composto A é administrado por via intravenosa como uma composição medicinal compreendendo o Composto A como ingrediente ativo. O método para aplicar tal composição medicinal não é particularmente limitado e a composição medicinal pode ser administrada na forma de uma formulação medicinal comumente empregada misturando o ingrediente ativo com um carreador líquido não tóxico farmaceuticamente aceitável que seja adequado para administração como injeção. A composição medicinal de acordo com a presente invenção é geralmente uma formulação líquida.
[0085] Exemplos de tal formulação incluem formas de formulações líquidas, tais como uma solução, uma suspensão e uma emulsão, e formas como um agente liofilizado. Estas formulações podem ser preparadas por um processo farmaceuticamente comum.
19 / 51
[0086] Exemplos de transportadores não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluem água (por exemplo, água para injeção), soro fisiológico e álcool mono-hídrico ou poli-hídrico (por exemplo, glicerol ou semelhantes). Além disso, se necessário, também pode ser adequadamente adicionado um aditivo comum, como um ajustador de pH, um estabilizador, um emulsificante ou um agente de tonicidade.
[0087] A composição medicinal de acordo com a presente invenção tem um pH de 8,0 ou menos. Um pH da composição medicinal de acordo com outra modalidade da presente invenção é, por exemplo, 1,0 a 8,0, 1,5 a 7,5, 2,0 a 7,5, 3,0 a 7,5, 4,0 a 7,5, 5,0 a 7,5, 6,0 a 7,5 ou 6,0 a 7.0. A composição medicinal de acordo com um aspecto preferido da presente invenção tem um pH de 5,0 a 7,5, e mais preferencialmente tem um pH de 6,0 a 7,0.
[0088] Na presente invenção, excelente estabilidade pode ser obtida ajustando o pH da composição medicinal como descrito acima.
[0089] Aqui, verifica-se que o seguinte produto de decomposição (1B) e o produto de decomposição (1C) são produzidos a partir do Composto A como principais produtos de decomposição. [Fórmula 2]
[0090] Portanto, durante o armazenamento, uma quantidade de produção de cada um do produto de decomposição (1B) e do produto de
20 / 51 decomposição (1C) pode ser usada como um índice de estabilidade. Na presente invenção, ajustando o pH da composição medicinal para 8,0 ou menos, a produção de cada um do produto de decomposição (1B) e do produto de decomposição (1C) pode ser suprimida durante o armazenamento a longo prazo. Na composição medicinal de acordo com a presente invenção, a quantidade total de produção do produto de decomposição (1B) e do produto de decomposição (1C) pode ser suprimida para preferencialmente 6% em peso ou menos, e mais preferencialmente 5% em peso ou menos, no que diz respeito ao peso inicial do Composto A na composição medicinal quando a composição medicinal é armazenada por um longo período de tempo.
[0091] Aqui, o armazenamento a longo prazo significa, por exemplo, armazenamento durante 6 meses ou mais ou 12 meses ou mais a 5°C; 6 meses ou mais a 15°C; 3 meses ou mais a 25°C; ou 1 semana ou mais a 40°C, de preferência armazenamento por 6 meses ou mais ou 12 meses ou mais a 5°C; 6 meses ou mais a 15°C; ou 3 meses ou mais a 25°C, mais preferencialmente armazenamento por 6 meses ou mais ou 12 meses ou mais a 5°C ou 6 meses ou mais a 15°C, e ainda mais preferencialmente armazenamento por 12 meses ou mais a 5°C ou 6 meses ou mais a 15°C. O armazenamento a longo prazo é, por exemplo, 30 meses ou menos a 5°C; 12 meses ou menos a 15°C; 6 meses ou menos a 25°C; ou 1 mês ou menos a 40°C, além de ser igual ou maior que cada limite inferior do período.
[0092] Em outras palavras, o fato de que a produção de cada um do produto de decomposição (1B) e do produto de decomposição (1C) pode ser suprimida durante o armazenamento pode significar que uma razão residual do Composto A, de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou de um solvato do mesmo é alta. A razão residual do Composto A, do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou do solvato do mesmo na composição medicinal de acordo com a presente invenção é preferencialmente 94% em peso ou mais, e mais preferencialmente 95% em
21 / 51 peso ou mais, em relação ao peso total inicial do Composto A na composição.
[0093] Na composição medicinal da presente invenção, o pH pode ser ajustado por um ajustador de pH e/ou um tampão. Em geral, o "ajustador de pH e/ou o tampão" usado na presente invenção é um ajustador de pH e/ou um tampão usado em uma formulação farmacêutica.
[0094] Exemplos do "ajustador de pH" usado neste documento incluem, mas não estão limitados a, um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e um sal do mesmo, um ácido orgânico, como ácido acético, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico e ácido maleico, e um seu sal, uma base inorgânica, como hidróxido de sódio e água de amônia, e uma base orgânica, como meglumina. O ajustador de pH preferencialmente usado na presente invenção é um ácido orgânico, como ácido acético, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido tartárico, ou um sal do mesmo, um ácido inorgânico, como ácido clorídrico ou ácido fosfórico, ou um sal do mesmo, ou bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio e água de amônia. O ajustador de pH usado com particular preferência é ácido cítrico, citrato de sódio, ácido acético, acetato de sódio, mono- hidrogenofosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio ou hidrogenofosfato dissódico. Esses ajustadores de pH podem ser usados sozinhos ou em combinação de dois ou mais dos mesmos. O ajustador de pH pode ser um ou uma combinação de dois ou mais selecionados dentre ácido fosfórico e sais dos mesmos, e é preferencialmente hidrato de hidrogenofosfato dissódico ou di-hidrogenofosfato sódico.
[0095] Exemplos do "tampão" usado neste documento incluem, mas não estão limitados a, um ácido inorgânico, como ácido fosfórico e sais do mesmo, um ácido orgânico, como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico e ácido maleico e sais dos mesmos, um aminoácido, tal como histidina e arginina e sais das mesmas, e uma base orgânica, tal como trometamol e meglumina. O tampão preferencialmente usado na presente
22 / 51 invenção é um ácido orgânico, como ácido acético, ácido cítrico ou ácido tartárico, ou sais dos mesmos, ou um aminoácido, como histidina ou arginina, ou sais dos mesmos. O tampão usado com particular preferência é ácido cítrico, citrato de sódio, ácido acético, acetato de sódio, mono- hidrogenofosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio ou hidrogenofosfato dissódico. Esses ajustadores de pH podem ser usados sozinhos ou em combinação de dois ou mais dos mesmos.
[0096] Um ou ambos dentre o ajustador de pH e o tampão podem ser usados.
[0097] Na composição medicinal da presente invenção, um conteúdo do ajustador de pH e/ou o tampão é determinado apropriadamente, dependendo do tipo, valor de pH desejado e semelhantes do ajustador de pH e/ou do tampão, e o teor de cada do ajustador de pH e do tampão na composição medicinal é, por exemplo, 0,0001 a 30% em peso, preferencialmente 0,001 a 20% em peso, e mais preferencialmente 0,005 a 10% em peso.
[0098] A composição medicinal da presente invenção pode compreender um aditivo que pode ser usado no campo farmacêutico, se necessário, além do ajustador de pH e/ou do tampão.
[0099] O aditivo não é particularmente limitado e exemplos dos mesmos incluem um agente de tonicidade, um solubilizante e um conservante.
[00100] Exemplos do agente de tonicidade incluem, mas não estão limitados a, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de potássio, ácido cítrico, citrato de sódio, glicerina, glicerina concentrada, hidrogenocarbonato de sódio, lactato de sódio, glicose, propilenoglicol, macrogol, D-manitol, ácido fosfórico, fosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de potássio, hidrogenofosfato de sódio e di-hidrogenofosfato de sódio. O agente de tonicidade é preferencialmente cloreto de sódio, D-manitol, glicerina, glicerina concentrada, glicose ou propilenoglicol. Esses ajustadores de pH
23 / 51 podem ser usados sozinhos ou em combinação de dois ou mais dos mesmos.
[00101] Exemplos do solubilizante incluem etanol, etilenodiamina, ácido cáprico, ácido L-glutâmico, L-lisina, óxido de cálcio, óxido de magnésio, sesquioleato de sorbitano, D-sorbitol, nicotinamida, propilenoglicol, polissorbato 80 e lauromacrogol.
[00102] Exemplos do conservante incluem fenol, edetato de sódio, cloreto de benzalcônio, clorocresol, clorobutanol, salicilato de sódio, para- hidroxibenzoato de etila e para-hidroxibenzoato de butila.
[00103] A composição medicinal da presente invenção pode compreender um ou uma combinação de dois ou mais dos aditivos.
[00104] Em geral, a composição medicinal da presente invenção é preenchida e armazenada em um recipiente. Exemplos do recipiente incluem um recipiente de vidro e um recipiente de plástico. Exemplos de um material do recipiente de plástico incluem resinas à base de olefina, como polietileno, polipropileno e poliolefina cíclica. A forma do recipiente não é particularmente limitada, mas exemplos da mesma incluem um frasco, uma seringa, um saco e uma garrafa. Portanto, a presente invenção inclui uma formulação na qual uma composição medicinal compreendendo o Composto A e tendo um pH de 8,0 ou menos é preenchida em um frasco, uma seringa, um saco ou uma garrafa.
[00105] Em geral, a composição medicinal da presente invenção é armazenada de 2 a 8°C (por exemplo, 5°C).
[00106] Na composição medicinal da presente invenção, o Composto A é administrado por via intravenosa no final da diálise com uma dose diária para adultos selecionada a partir de doses de 0,01 mg, 0,025 mg e 0,05 mg ou mais, e selecionada a partir de doses de 2,5 mg, 0,8 mg, 0,4 mg, 0,3 mg e 0,2 mg ou menos, preferencialmente 0,025 mg a 0,8 mg, mais preferencialmente 0,025 a 0,4 mg e ainda preferencialmente 0,05 a 0,2 mg.
[00107] “Uma dose diária” de Composto A “para adultos selecionada a
24 / 51 partir de doses de 0,01 mg, 0,025 mg, e 0,05 mg ou mais e selecionada a partir de doses de 2,5 mg, 0,8 mg, 0,4 mg, 0,3 mg, e 0,2 mg ou menos” refere- se a qualquer dose em uma faixa de 0,01 mg a 2,5 mg, 0,01 mg a 0,8 mg, 0,01 mg a 0,4 mg, 0,01 mg a 0,3 mg, 0,01 mg a 0,2 mg, 0,025 mg a 2,5 mg, 0,025 mg a 0,8 mg, 0,025 mg a 0,4 mg, 0,025 mg a 0,3 mg, 0,025 mg a 0,2 mg, 0,05 mg a 2,5 mg, 0,05 mg a 0,8 mg, 0,05 mg a 0,4 mg, 0,05 mg a 0,3 mg ou 0,05 mg a 0,2 mg. Se o Composto A é um solvato, a dose refere-se a uma quantidade de Composto A em termos de um não solvato. Se o Composto A é um solvato de um sal, a dose refere-se a uma quantidade de composto A livre em termos de um não solvato. No caso em que o paciente é japonês, a dose é preferencialmente de 0,025 mg a 0,8 mg. A dose preferida pode variar dependendo das raças. Por exemplo, caucasoides e australoides geralmente exigem uma dose mais alta do que a preferida para os mongoloides, como os japoneses.
[00108] Como a composição medicinal da presente invenção é administrada no momento da diálise (mediante diálise), se o cronograma geral de diálise consistir em três sessões por semana, a composição medicinal da presente invenção é administrada mediante cada sessão de diálise. Nesse caso, assumindo que o início de uma semana seja o Dia 1, a diálise é realizada, por exemplo, nos dias 1, 3 e 5, mediante os quais a composição medicinal da presente invenção é administrada, e o mesmo cronograma é repetido a partir da próxima semana e assim por diante. Se o cronograma de diálise consistir em 4 sessões por semana, ou se a diálise for mais que 4, sessões são temporariamente realizadas devido à condição do paciente ou semelhante, a composição medicinal da presente invenção é administrada seguindo o mesmo cronograma de 4 ou mais sessões de diálise por semana. Preferencialmente, a composição medicinal da presente invenção é administrada no final de cada sessão de diálise no cronograma de diálise de 3 a 5 sessões por semana.
25 / 51
[00109] No presente documento, a frase “final da diálise” significa imediatamente antes do final da diálise, especificamente, quando o sangue é retornado imediatamente antes do final da diálise. A frase “administrado por via intravenosa” significa administrar diretamente o fármaco na veia, mas, para pacientes em diálise, é preferível administrar o fármaco a partir do lado venoso do circuito de diálise.
[00110] Mais preferencialmente, o fármaco é infundido no lado venoso do circuito de diálise mediante retorno do sangue no final da diálise.
[00111] A composição medicinal da presente invenção pode incluir uma bula instruindo a sua utilização dentro da embalagem. Um exemplo de tal bula inclui as chamadas instruções que explicam o uso, eficácia, método de administração e similares.
[00112] De acordo com os sintomas do paciente, a composição medicinal da presente invenção pode ser usada em combinação com um agente de cálcio ou uma formulação de vitamina D. O uso e a dose do agente de cálcio ou da formulação de vitamina D usados em combinação podem ser determinados apropriadamente de acordo com a concentração de Ca no sangue.
[00113] A seguir, a presente invenção será descrita especificamente por meio de exemplos, embora a presente invenção não deva ser interpretada como limitada a esses exemplos.
[00114] Exemplos do Composto A1 e um método de síntese do mesmo foram descritos no Exemplo de Referência 1 a ser descrito abaixo.
[00115] Aqui, nos Exemplos 1A, 1B, 4A e 4B, um pH de cada uma das formulações foi medido após a preparação da formulação usando um medidor de pH (fabricado por Mettler Toledo, nome comercial: HM-30G). Exemplo 1A
[00116] O Composto A1 foi dissolvido em cada uma das soluções
26 / 51 tampão de modo que a concentração fosse 0,1 mg/mL. Cada uma dessas soluções foi dispensada em um frasco de vidro e armazenada a 5°C. O método de preparação de cada uma das soluções tampão e o período de armazenamento da solução do Composto A1 são mostrados na Tabela 1 abaixo. Após o armazenamento, uma razão residual foi calculada de acordo com um método de teste descrito abaixo. [Tabela 1] Tabela 1 Método de preparação de cada uma das soluções tampão e período de armazenamento da solução do Composto A1 Período de pH Método de preparação armazenamento (horas) Misturar 100 mL de solução aquosa de ácido clorídrico 0,2 M com 24, 113, 161 1,1 100 mL de água Misturar 26,0 mL de solução aquosa de ácido clorídrico 0,2 M 2,0 com 174,0 mL de solução aquosa de cloreto de potássio 0,2 M Misturar 162,2 mL de solução aquosa de ácido cítrico 0,2 M com 3,0 37,8 mL de solução aquosa de hidrogenofosfato dissódico 0,2 M Misturar 123,8 mL de solução aquosa de ácido cítrico 0,1 M com 4,0 76,2 mL de solução aquosa de hidrogenofosfato dissódico 0,2 M Misturar 98,0 mL de solução aquosa de ácido cítrico 0,1 M com 5,0 102,0 mL de solução aquosa de hidrogenofosfato dissódico 0,2 M Misturar 75,0 mL de solução aquosa de ácido cítrico 0,2 M com 6,0 125,0 mL de solução aquosa de hidrogenofosfato dissódico 0,2 M Misturar 35,6 mL de solução aquosa de ácido cítrico 0,2 M com 7,0 164,4 mL de solução aquosa de hidrogenofosfato dissódico 0,2 M
[00117] Método de teste: Na solução após o armazenamento, a razão residual foi analisada de acordo com um método normal usando um aparelho de cromatografia líquida Prominence (fabricado pela Shimadzu Corporation) e um absorciômetro de ultravioleta (comprimento de onda de medição: 254 nm, Prominence (fabricado por Shimadzu Corporation)). Neste momento, SUMIPAX ODS (3 mm × 150 mm, 5 μm, fabricado por SCAS) foi usado como uma coluna.
[00118] A razão residual (%) do Composto A1 durante cada período de armazenamento a 5°C foi calculada como segue.
[00119] Razão residual (%) do Composto A1 durante cada período de armazenamento = área do pico do Composto A1 na solução da amostra/soma da área do pico da solução da amostra × 100
27 / 51
[00120] Os resultados são mostrados na Tabela 2 abaixo. [Tabela 2] Tabela 2 Razão residual a 5°C Razão residual (%) pH 24 horas 113 horas 161 horas 1,1 100 100 100 2,0 100 100 100 3,0 100 100 100 4,0 100 100 100 5,0 100 100 100 6,0 100 100 100 7,0 100 100 100
[00121] De acordo com o presente exemplo, a formulação compreendendo o Composto A1 e tendo um pH de 1,1 a 7,0 era estável a 5°C. Exemplo 1B
[00122] De acordo com a Tabela 3 abaixo, o Composto A1 foi dissolvido em cada uma das soluções tampão em 2 concentrações. Cada uma dessas soluções foi dispensada em um frasco de vidro e armazenada a 5°C. O método de preparação de cada uma das soluções tampão e o período de armazenamento da solução do Composto A1 são mostrados na Tabela 3 abaixo. Após o armazenamento, uma razão residual do Composto A1 foi calculada de acordo com um método de teste descrito abaixo. [Tabela 3] Tabela 3 Método de preparação de cada uma das soluções tampão e período de armazenamento da solução do Composto A1 Período de Concentração pH Método de preparação armazenamento (horas) 0,1 mg/mL 1,1 Misturar 100 mL de solução aquosa de ácido clorídrico 23, 141, 570
10. mg/mL 0,2 M com 100 mL de água 0,1 mg/mL 7,0 Misturar 35,6 mL de solução aquosa de ácido cítrico 0,2 M com 164,4 mL de solução aquosa de hidrogenofosfato
10. mg/mL dissódico 0,2 M
[00123] Método de teste: Na solução após o armazenamento, a razão residual foi analisada de acordo com um método normal usando um aparelho de cromatografia líquida Prominence (fabricado pela Shimadzu Corporation) e um absorciômetro de ultravioleta (comprimento de onda de medição: 254 nm, Prominence (fabricado por Shimadzu Corporation)). Neste momento,
28 / 51 SUMIPAX ODS (3 mm × 150 mm, 5 μm, fabricado por SCAS) foi usado como uma coluna.
[00124] A razão residual (%) do Composto A1 durante cada período de armazenamento a 5°C foi calculada como segue.
[00125] Razão residual (%) do Composto A1 durante cada período de armazenamento = área do pico do Composto A1 na solução da amostra/soma da área do pico da solução da amostra × 100
[00126] Os resultados são mostrados na Tabela 4 abaixo. [Tabela 4] Tabela 4 Razão residual a 5°C Concentração Razão residual (%) pH (mg/mL) 23 horas 141 horas 570 horas 0,1 100 100 100 1,1 10 100 100 100 0,1 100 100 100 7,0 10 100 100 100
[00127] De acordo com o presente exemplo, a formulação compreendendo o Composto A1 e tendo um pH de 1,1 e pH de 7,0 era estável a 5°C, independentemente da concentração do Composto A1 na formulação.
[00128] Verificou-se a partir dos resultados dos Exemplos 1A e 1B que a formulação compreendendo o Composto A1 era estável quando o pH era de 8,0 ou menos, independentemente da concentração do Composto A1 na formulação. Exemplo 2
[00129] O Composto A1 foi pesado de modo a ter a composição mostrada na Tabela 5 abaixo e cada uma das soluções tampão foi dissolvida em água para injeção para obter uma solução uniforme. Essas soluções foram colocadas em ampolas de vidro e seladas. O pH em cada um dos Exemplos 2- 1 a 2-4 e Exemplo Comparativo foi medido após dissolução usando um medidor de pH S20 (fabricado por Mettler Toledo). [Tabela 5] Tabela 5
29 / 51 Exemplo Componentes Exemplo 2-1 Exemplo 2-2 Exemplo 2-3 Exemplo 2-4 Comparativo pH 3,0 pH 4,5 pH 6,0 pH 7,0 pH 8,5 Composto A1 1,0 mg 1,0 mg 1,0 mg 1,0 mg 1,0 mg 10 mM de solução tampão Quantidade - - - - de ácido cítrico apropriada 10 mM de solução tampão Quantidade - - - - de ácido acético apropriada 10 mM de solução tampão Quantidade Quantidade Quantidade - - de ácido fosfórico apropriada apropriada apropriada Quantidade Quantidade Quantidade Quantidade Quantidade Água para injeção apropriada apropriada apropriada apropriada apropriada Total 1 mL 1 mL 1 mL 1 mL 1 mL
[00130] Cada uma das soluções preenchidas na ampola de vidro foi armazenada a 40°C durante 1 mês e, em seguida, a razão residual do Composto A1 e a produção de cada um dos produtos de decomposição foram avaliadas. A avaliação foi realizada como se segue usando cromatografia líquida.
[00131] Método de teste: Na solução após o armazenamento, a razão residual foi analisada de acordo com um método normal usando um aparelho de cromatografia líquida (ACQUITY UPLC H-Class; comprimento de onda de medição: 210 nm). Neste momento, XSELECT CSH C18 (2,1 mm × 100 mm, 3,5 μm, fabricado por Waters Corporation) foi usado como uma coluna.
[00132] O cálculo para obter a razão residual (%) do Composto A1 e razão residual (%) de cada dos produtos de decomposição durante cada período de armazenamento é como segue.
[00133] Razão residual (%) do Composto A1 = área do pico do Composto A1 na solução da amostra/soma da área do pico da solução da amostra × 100
[00134] Cada um dos produtos de decomposição (%) = área do pico de cada um dos produtos de decomposição na solução da amostra/soma da área do pico da solução da amostra × 100
[00135] Os resultados são mostrados na Tabela 6 abaixo. Conforme mostrado na Tabela 6, no pH de 3,0 a 7,0, a produção de cada um dos produtos de decomposição 1B e 1C foi suprimida para ficar abaixo do limite (isto é, o total dos produtos de decomposição 1B e 1C foi de 6% ou menos ) e,
30 / 51 portanto, a formulação era estável, enquanto que no pH de 8,5, a produção de cada um dos produtos de decomposição 1B e 1C excedeu o limite e, portanto, a formulação era instável. A partir dos resultados acima, quando o pH era de 3,0 a 7,0, estabilidade de armazenamento excelente foi obtida a 40°C. [Tabela 6] Tabela 6 Período de Item de avaliação Exemplo 2-1 Exemplo 2-2 Exemplo 2-3 Exemplo 2-4 Exemplo armazenam Comparativo ento pH 3,0 pH 4,5 pH 6,0 pH 7,0 pH 8,5 No Razão residual 99,8 99,8 99,8 99,7 99,83 momento (%) do começo 1B (%) - - 0,06 - - 1C (%) - - - - - 1 mês Razão residual 96,4 96,5 96,4 95,7 93,43 (%) 1B (%) 3,03 3,38 2,98 1,98 0,98 1C (%) - - 0,36 1,90 5,24
[00136] De acordo com o presente exemplo, confirmou-se que a formulação compreendendo o Composto A1 e tendo um pH de 8,0 ou menos era estável a 40°C por 1 mês. Já que a estabilidade da formulação é muito afetada pela temperatura durante o armazenamento, um teste de estabilidade de armazenamento foi realizado sob várias condições de temperatura. Exemplo 3
[00137] O Composto A1 foi pesado de modo a ter a composição mostrada na Tabela 7 abaixo e cada uma das soluções tampão foi dissolvida em água para injeção para obter uma solução uniforme. Essas soluções foram colocadas em ampolas de vidro e seladas. Cada pH no Exemplo 3 foi medido durante cada período de armazenamento usando um medidor de pH HM-30R (fabricado por DKK-TOA CORPORATION). [Tabela 7] Tabela 7 Componentes 0,1 mg/mL de solução 10 mg/mL de solução Composto A1 0,1 mg 10 mg Cloreto de sódio 9 mg 7,4 mg 10 mM de solução tampão de ácido Quantidade apropriada Quantidade apropriada fosfórico Total 1 mL 1 mL
[00138] A razão residual do Composto A1 e a produção de cada dos
31 / 51 produtos de decomposição a 5°C, 15°C e 25°C foram avaliadas de acordo com um método de teste descrito abaixo.
[00139] Método de teste: Na solução após o armazenamento, a razão residual foi analisada de acordo com um método normal usando um aparelho de cromatografia líquida (ACQUITY UPLC H-Class; comprimento de onda de medição: 210 nm). Neste momento, XSELECT CSH C18 (2,1 mm × 100 mm, 3,5 μm, fabricado por Waters Corporation) foi usado como uma coluna.
[00140] O cálculo para obter a razão residual (%) do Composto A1 e cada dos produtos de decomposição (%) durante cada período de armazenamento é como segue.
[00141] Razão residual (%) do Composto A1 = área do pico do Composto A1 na solução da amostra/soma da área do pico da solução da amostra × 100
[00142] Cada um dos produtos de decomposição (%) = área do pico de cada um dos produtos de decomposição na solução da amostra/soma da área do pico da solução da amostra × 100
[00143] Os resultados da formulação que compreende o Composto A1 a uma concentração de 10 mg/mL são mostrados na Tabela 8, e os resultados da formulação que compreende o Composto A1 a uma concentração de 0,1 mg/mL são mostrados na Tabela 9. Como mostrado na Tabela 8 e na Tabela 9, no caso em que cada uma das formulações compreendendo o Composto A1 na faixa de pH de 6,4 a 6,9 foi armazenada sob a condição de 5 a 25°C (mais 60% de RH a 25°C), excelente estabilidade de armazenamento foi obtida por 30 meses quando armazenado a 5°C, foi obtida por 12 meses quando armazenado a 15°C e foi obtida por 6 meses quando armazenado a 25°C, independentemente da concentração de Composto A1.
[00144] Verificou-se a partir do presente exemplo que a formulação com pH de 8,0 ou menos era estável na condição de 5 a 25°C, independentemente da concentração do Composto A1.
32 / 51 [Tabela 8] Tabela 8 Período de Formulação do Composto A1 (10 mg/mL) Condição de armazename armazenamento 0M 3M 6M 12M 30M nto pH 6,4 6,4 6,5 6,5 6,5 Razão 99,91 99,89 99,86 99,84 99,73 5°C residual (%) 1B (%) <0.03 <0.03 <0.03 <0.03 0,04 1C (%) <0.03 <0.03 0,04 0,07 0,15 pH 6,4 - 6,5 6,5 - Razão 99,91 - 99,62 99,38 - 15°C residual (%) 1B (%) <0.03 - 0,07 0,13 - 1C (%) <0.03 - 0,20 0,37 - pH 6,4 6,4 6,8 - - Razão 99,91 99,04 98,16 - - 25°C/60%RH residual (%) 1B (%) <0.03 0,24 0,48 - - 1C (%) <0.03 0,55 0,96 - - [Tabela 9] Tabela 9 Período de Formulação do Composto A1 (0,1 mg/mL) Condição de armazenamen armazenamento 0M 3M 6M 12M 30M to pH 6,5 6,5 6,5 6,7 6,6 Razão 99,91 99,90 99,88 99,87 99,77 5°C residual (%) 1B (%) <0.03 0,03 0,04 0,07 0,14 1C (%) <0.03 <0.03 <0.03 <0.03 0,03 pH 6,5 - 6,9 6,9 - Razão 99,91 - 99,67 99,49 - 15°C residual (%) 1B (%) <0.03 - 0,22 0,39 - 1C (%) <0.03 - <0.03 0,07 - pH 6,5 6,7 6,6 - - Razão 99,91 99,20 98,38 - - 25°C/60%RH residual (%) 1B (%) <0.03 0,67 1,34 - - 1C (%) <0.03 0,07 0,17 - -
[00145] A fim de estimar adicionalmente a estabilidade da formulação compreendendo o Composto A1, o seguinte teste foi realizado. Exemplo 4A
[00146] O Composto A1 foi dissolvido em cada uma das soluções tampão mostradas na Tabela 10 de modo que a concentração fosse 0,1 mg/mL. Cada uma dessas soluções foi dispensada em um frasco de vidro e armazenada a 60°C. O método de preparação de cada uma das soluções
33 / 51 tampão e o período de armazenamento da solução do Composto A1 são mostrados na Tabela 10 abaixo. Após o armazenamento, uma razão residual foi calculada de acordo com um método de teste descrito abaixo. [Tabela 10] Tabela 10 Método de preparação de cada uma das soluções tampão e período de armazenamento da solução do Composto A1 Período de pH Método de preparação armazenamento (horas) 1,1 Misturar 100 mL de solução aquosa de ácido clorídrico 0,2 M com 100 mL de água 24, 113, 161 Misturar 26,0 mL de solução aquosa de ácido clorídrico 0,2 M com 174,0 mL de 2,0 solução aquosa de cloreto de potássio 0,2 M Misturar 162,2 mL de solução aquosa de ácido cítrico 0,2 M com 37,8 mL de 3,0 solução aquosa de hidrogenofosfato dissódico 0,2 M Misturar 123,8 mL de solução aquosa de ácido cítrico 0,2 M com 76,2 mL de 4,0 solução aquosa de hidrogenofosfato dissódico 0,2 M Misturar 98,0 mL de solução aquosa de ácido cítrico 0,2 M com 102,0 mL de 5,0 solução aquosa de hidrogenofosfato dissódico 0,2 M Misturar 75,0 mL de solução aquosa de ácido cítrico 0,2 M com 125,0 mL de 6,0 solução aquosa de hidrogenofosfato dissódico 0,2 M Misturar 35,6 mL de solução aquosa de ácido cítrico 0,2 M com 164,4 mL de 7,0 solução aquosa de hidrogenofosfato dissódico 0,2 M
[00147] Método de teste: Na solução após o armazenamento, a razão residual foi analisada de acordo com um método normal usando um aparelho de cromatografia líquida Prominence (fabricado pela Shimadzu Corporation) e um absorciômetro de ultravioleta (comprimento de onda de medição: 254 nm, Prominence (fabricado por Shimadzu Corporation)). Neste momento, SUMIPAX ODS (3 mm × 150 mm, 5 μm, fabricado por SCAS) foi usado como uma coluna.
[00148] O cálculo para obter a razão residual (%) do Composto A1 durante cada período de armazenamento é como segue.
[00149] Razão residual (%) do Composto A1 durante cada período de armazenamento = área do pico do Composto A1 na solução da amostra/área do pico do Composto A1 em solução padrão × 100
[00150] Aqui, “Composto A1 em solução padrão” refere-se a uma solução obtida pela dissolução do Composto A1 em cada uma das soluções tampão mostradas na Tabela 10 de modo que uma concentração fosse de 0,1
34 / 51 mg/mL e, em seguida, armazenamento da solução a 5°C. Ficou claro a partir dos resultados do Exemplo 1 que a solução do Composto A1 era estável quando armazenada a 5°C e, portanto, a solução foi usada como a solução padrão. [Tabela 11] Tabela 11 Razão residual após armazenamento a 60°C Razão residual (%) pH 24 horas 113 horas 161 horas 1,1 97,8 92,7 90,2 2,0 98,1 92,4 90,1 3,0 98,3 91,5 88,9 4,0 98,1 91,5 88,5 5,0 98,0 91,3 88,0 6,0 98,1 91,5 88,3 7,0 98,2 91,0 87,8
[00151] A constante de taxa de reação a 60°C foi calculada usando a razão residual obtida. Os resultados são mostrados na Tabela 12. A constante de taxa de reação a 60°C não foi significativamente alterada mesmo quando o pH da formulação foi alterado. [Tabela 12] Tabela 12 constante de taxa de reação a 60°C pH Constante de taxa de reação a 60°C 1,1 6,3 × 10-4 2,0 6,5 × 10-4 3,0 7,5 × 10-4 4,0 7,6 × 10-4 5,0 7,9 × 10-4 6,0 7,8 × 10-4 7,0 8,2 × 10-4 Exemplo 4B
[00152] De acordo com a Tabela 12, o Composto A1 foi dissolvido a 2 concentrações em cada das soluções tampão tendo um pH em cada uma das extremidades do Exemplo 4A. Cada uma dessas soluções foi dispensada em um frasco de vidro e armazenada a 50°C, 60°C e 70°C. O método de preparação de cada uma das soluções tampão e o período de armazenamento da solução do Composto A1 são mostrados na Tabela 13 abaixo. Após o armazenamento, uma razão residual foi calculada de acordo com um método
35 / 51 de teste descrito abaixo. [Tabela 13] Tabela 13 Método de preparação de cada uma das soluções tampão e período de armazenamento da solução do Composto A1 Período de Concentração pH Método de preparação armazenamento (horas) 0,1 mg/mL Misturar 100 mL de solução aquosa de ácido clorídrico 0,2 23, 141, 570 1,1
10. mg/mL M com 100 mL de água 0,1 mg/mL Misturar 35,6 mL de solução aquosa de ácido cítrico 0,2 M 7,0 com 164,4 mL de solução aquosa de hidrogenofosfato
10. mg/mL dissódico 0,2 M
[00153] Método de teste: Na solução após o armazenamento, a razão residual foi analisada de acordo com um método normal usando um aparelho de cromatografia líquida Prominence (fabricado pela Shimadzu Corporation) e um absorciômetro de ultravioleta (comprimento de onda de medição: 254 nm, Prominence (fabricado por Shimadzu Corporation)). Neste momento, SUMIPAX ODS (3 mm × 150 mm, 5 μm, fabricado por SCAS) foi usado como uma coluna.
[00154] O cálculo para obter a razão residual (%) do Composto A1 durante cada período de armazenamento é como segue.
[00155] Razão residual (%) do Composto A1 durante cada período de armazenamento = área do pico do Composto A1 na solução da amostra/área do pico do Composto A1 em solução padrão × 100
[00156] Aqui, “Composto A1 em solução padrão” refere-se a uma solução obtida pela dissolução do Composto A1 em cada uma das soluções tampão mostradas na Tabela 13 de modo que uma concentração fosse de 0,1 mg/mL e, em seguida, armazenamento da solução a 5°C. Ficou claro a partir dos resultados do Exemplo 1 que a solução do Composto A1 era estável quando armazenada a 5°C e, portanto, a solução foi usada como a solução padrão.
[00157] Os resultados do mesmo são mostrados na Tabela 14. [Tabela 14]
36 / 51 Tabela 14 Razão residual após armazenamento Temperatura de Razão residual (%) Concentração pH armazenamento (mg/mL) 23 horas 141 horas 570 horas (°C) 50 98,9 96,9 92,3 0,1 60 97,8 92,0 76,7 70 94,5 76,8 35,5 1,1 50 96,2 96,4 89,5 10 60 96,4 95,6 73,4 70 92,5 84,2 36,5 50 99,6 97,7 90,9 0,1 60 98,2 89,2 63,9 70 93,8 68,0 21,1 7,0 50 100,0 98,0 89,0 10 60 97,2 86,3 61,0 70 91,7 64,4 22,2
[00158] A constante de taxa de reação a cada das temperaturas de armazenamento foi calculada usando a razão residual obtida. O gráfico de Arrhenius foi realizado para calcular a constante de taxa de reação (h-1) a uma temperatura arbitrária. Como um exemplo, a estimativa de razão residual a 25°C é mostrada na Tabela 15 e descrita na Figura 1. [Tabela 15] Tabela 15 Estimativa de razão residual a 25°C Razão residual (%) pH Concentração (mg/mL) Kobs (hr-1) 3M 6M 12M 0,1 3,01 × 10-6 99,4 98,7 97,4 1,1 10 5,55 × 10-6 98,8 97,6 95,3 0,1 3,10 × 10-6 99,3 98,7 97,4 7,0 10 5,73 × 10-6 98,8 97,6 95,2
[00159] Como mostrado na Tabela 15, verificou-se que a formulação que compreende o Composto A1 e tendo um pH de 1,1 e 7,0 tinha estabilidade no armazenamento excelente por 12 meses mesmo sob a condição de 25°C. Exemplo de Referência 1 Síntese de 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4- metilbenzenossulfonato de sódio (Composto A1) (Etapa 1) Síntese de ácido 3-({[(2S)-2-amino-3-metoxi-3-oxopropil]carbamoil}amino)- 5-cloro-4-metilbenzeno-1-sulfônico
[00160] Em 5 g (22,56 mmol) de ácido 3-amino-5-cloro-4-
37 / 51 metilbenzenossulfônico (ACTS), 37,5 mL (7,5 L/kg vs ACTS) de acetonitrila, 3,81 mL (47,38 mmol, 2,1 eq.) de piridina foram adicionados e agitados a 25°C. 2,99 mL (23,68 mmol, 1,05 eq.) de ClCO2Ph foram gotejados no resultante, a agitação foi realizada durante 30 minutos e, em seguida, o fim da reação de carbamato foi confirmado por HPLC. 5,92 g (23,23 mmol, 1,03 eq.) de cloridrato de éster metílico de 3-amino-N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanina foram adicionados, 9,75 mL (69,93 mmol, 3,1 eq.) de trietilamina foram gotejados ao resultante, e agitação foi realizada a 25ºC por 3 horas. 0,4 g (1,58 mmol, 0,07 eq.) de cloridrato de éster metílico de 3-amino-N-(terc- butoxicarbonil)-L-alanina e 0,22 mL (1,58 mmol, 0,07 eq.) de trietilamina foram adicionados e o final da reação de formação de ureia foi confirmada por HPLC. Foram adicionados 7,32 mL (112,8 mmol, 5,0 eq.) de ácido metanossulfônico, e o resultante foi aquecido a 50°C e agitado por 4 horas. Após confirmação do final da desproteção por HPLC, o resultante foi resfriado a 25°C e adicionado com 37,5 mL (7,5 L/kg) de acetonitrila e 7,5 mL (1,5 L/g) de água para permitir a deposição de um sólido. O resultante foi resfriado a 5°C e envelhecido por 16 horas. O sólido depositado foi filtrado sob pressão reduzida, lavado com 20 mL (4,0 L/kg) de água/acetonitrila (1/2) e depois seco sob pressão reduzida a 40°C por 5 horas para dar 7,72 g do composto alvo como um sólido branco (líquido 7,20 g, 87,3%).
[00161] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,39 (bs, 3H), 8,16 (d, 1H, J=1,2 Hz), 7,90 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,28 (d, 1H, J=1,6 Hz), 6,78 (t, 1H, J=5,6 Hz), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 2,21 (s, 3H)
[00162] HRMS (FAB-): calculado para m/z 364,0369 (M-H), encontrado m/z 364,0395 (M-H) (Etapa 2) (2) Síntese de 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4- metilbenzenossulfonato de sódio
38 / 51
[00163] Em 10,64 g (líquido 10,0 g, 27,34 mmol) do composto obtido na Etapa 1, foram adicionados 18 mL (1,8 L/kg vs composto da Etapa 1) de água e o resultante foi agitado a 8°C. 3,42 mL (57,41 mmol, 2,1 eq.) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 48% foi gotejada no resultante, a lavagem foi realizada com 1,0 mL (1,0 L/kg) de água e, em seguida, a agitação foi realizada a 8°C por 15 minutos. Após confirmação do final da hidrólise por HPLC, o resultante foi aquecido a 25°C, e cerca de 3,55 mL de HBr aq a 48% foram adicionados ao mesmo para controlar o pH para 5,8. 65 mL (6,5 L/kg) de álcool isopropílico foram vertidos no resultante. Após confirmação da deposição do composto alvo, o resultante foi envelhecido por uma hora. 81 mL (8,1 L/kg) de álcool isopropílico foram vertidos no resultante e envelhecido a 8°C durante a noite. O sólido depositado foi filtrado sob pressão reduzida, lavado com 20 mL (2,0 L/kg) de álcool isopropílico e seco sob pressão reduzida a 40°C por 4 horas para dar 10,7 g do composto alvo como um sólido branco (líquido 9,46 g, 92,6%).
[00164] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,76 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J=1,6 Hz), 8,00-7,50 (bs, 2H), 7,24 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,20 (t, 1H, J=5,6 Hz), 3,58-3,54 (m, 1H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,42-3,37 (m, 1H), 2,23 (s, 3H) Exemplo de Referência 2: Efeito do Composto A1 na concentração de Ca sérico e na concentração de iPTH sérico em ratos nefrectomizados bilateralmente
[00165] Após períodos de quarentena e aclimatação de 6 dias, cinquenta e um ratos (Crl: CD (SD), macho) com 7 semanas de idade foram alimentados com uma dieta de 100% de sacarose à vontade quatro dias antes da cirurgia. No dia da cirurgia, foram feitas incisões na pele nas costas dos locais dos rins direito e esquerdo sob anestesia com isoflurano e as cápsulas renais foram removidas para ligar as artérias e veias renais e os ureteres usando fios antes de remover os rins direito e esquerdo. Uma solução de penicilina foi dada mediante a sutura e 5 mL de solução salina fisiológica
39 / 51 foram administrados por via intraperitoneal antes de retornar os ratos para as gaiolas de reprodução.
[00166] No dia da administração da substância de teste, por exemplo, um dia após a nefrectomia bilateral, foram coletados aproximadamente 100 µL de sangue da veia da cauda sem anestesia usando um tubo capilar, que foi centrifugado em uma microcentrífuga refrigerada de alta velocidade (10000 rpm, 5 min, 4°C) para separar o soro. Posteriormente, a concentração de Ca sérico foi medida com um analisador dri-chem (número do modelo: FUJI DRI-CHEM 7000, fabricante: FUJI FILM Medical Co., Ltd.) para selecionar indivíduos com uma concentração de Ca sérico de 8,0 mg/dL ou mais e menor que 14,0 mg/dL.
[00167] No dia seguinte à nefrectomia bilateral, as doses indicadas foram calculadas com base no peso dos animais selecionados naquele dia. O grupo 1 recebeu um meio (solução fisiológica), os grupos 2, 3 e 4 receberam a solução do Composto A1 (0,3, 3 e 30 mg/mL, respectivamente) e os grupos 5, 6, 7 e 8 (5 ratos por grupo) receberam o composto comparativo (0,3, 1, 3 e 10 mg/mL, respectivamente), cada um com uma dose única de 1 ml/kg da veia da cauda. Antes da administração (0 horas) e 24 e 48 horas após a administração, foram coletados aproximadamente 300 µL de sangue sem anestesia da veia da cauda, usando tubos capilares para obter o soro. O sangue para a obtenção do soro foi deixado em repouso à temperatura ambiente e centrifugado em uma microcentrífuga refrigerada de alta velocidade (10000 rpm, 5 min, 4°C) dentro de um período de 30 minutos a 2 horas após a coleta de sangue para coletar o soro.
[00168] Posteriormente, o Ca sérico foi analisado com o analisador COBAS (número do modelo: COBAS INTEGRA 400 plus, fabricante: Roche Diagnostics K.K.) e o soro restante foi armazenado em um freezer ultrabaixo (temperatura ajustada para -80 ± 15°C) até o dia da medição do iPTH. No dia da medição do iPTH, o soro foi derretido à temperatura ambiente para a
40 / 51 medição. (Soluções de Composto A1)
[00169] Uma solução de 30 mg/ml do Composto A1 (338 mg do Composto A1 dissolvido em 10 ml de solução salina fisiológica) foi diluída com solução salina fisiológica para preparar 0,3 mg/ml e 1 mg/ml de soluções do Composto A1.
[00170] (Aqui, a presente invenção também pode incluir um aspecto que exclui a solução do Composto A1 especificamente descrita em cada um dos Exemplos de Referência 2 a 4.) (Soluções de composto comparativo)
[00171] 149 mg de sal de TFA de etelcalcetida (Ac-c (C) arrrar-NH2) (WO 2011/014707 A) foram preparados para ter um pH de 6 a 8 com 7 ml de solução salina fisiológica e uma solução aquosa de NaOH a 0,5N, e a solução fisiológica foi adicionada também na mesma para completar 10 ml. A solução de composto comparativo a 10 mg/ml preparada foi diluída com solução salina fisiológica para obter soluções de composto comparativo a 0,3 mg/ml e 1 mg/ml. (Resultados) (1) Concentração de iPTH sérico em ratos nefrectomizados bilateralmente
[00172] A média ± erro padrão das concentrações de iPTH sérico de todos os indivíduos antes da administração (0 horas) foi de 231 ± 16 pg/ml. As administrações do Composto A1 a 0,3, 3 e 30 mg/kg diminuíram as concentrações de iPTH sérico, onde as médias foram 140, 138 e 118 mg/dL 24 horas após a administração, respectivamente, e 338, 280 e 245 mg/dL 48 horas após a administração, respectivamente. Aqui, a concentração plasmática de Composto A1 48 horas após uma administração única intravenosa de Composto A1 a 30 mg/kg nos ratos bilateralmente nefrectomizados foi estimada em 18,8 µg/ml, e uma concentração suficiente maior que a concentração eficaz em 50%, isto é, valor de EC50, de 75 ng/ml para diminuir
41 / 51 a concentração de iPTH sérico foi mantida.
[00173] Enquanto isso, as administrações do composto comparativo a 0,3, 1, 3 e 10 mg/kg também diminuíram a concentração de iPTH sérico, onde as concentrações médias de iPTH sérico foram 122, 52, 22 e 104 mg/dL 24 horas após a administração, respectivamente, e 510, 280, 41 e 230 (n = 1) mg/dL 48 horas após a administração, respectivamente. Aqui, a concentração do composto comparativo no plasma 48 horas após uma administração única intravenosa do composto comparativo a 3 mg/kg nos ratos bilateralmente nefrectomizados foi estimada em 0,13 µg/ml, e uma concentração suficiente maior que a concentração eficaz em 50%, isto é, valor de EC50, de 40 ng/ml para diminuir a concentração de iPTH sérico foi mantida. O ajuste da curva logística foi realizado para estabelecer a relação de resposta entre a concentração de iPTH sérico 48 horas após a administração e a dose administrada. Como resultado, os valores-limite mais baixos das concentrações de iPTH sérico pelas administrações do Composto A1 e o composto comparativo foram simulados como sendo 203,0 pg/ml e 48,18 pg/ml, respectivamente (Figura 2-1). (2) Concentração de Ca sérico em ratos nefrectomizados bilateralmente
[00174] A média ± erro padrão das concentrações de Ca sérico de todos os indivíduos antes da administração (0 horas) foi de 11,25 ± 0,28 mg/dL.
[00175] As administrações do Composto A1 a 0,3, 3 e 30 mg/kg diminuíram as concentrações de Ca sérico, onde as médias foram 9,07, 7,97 e 7,99 mg/dL 24 horas após a administração, respectivamente, e 10,24, 8,55 e 8,14 mg/dL 48 horas após a administração, respectivamente.
[00176] Enquanto isso, as administrações do composto comparativo a 0,3, 1, 3 e 10 mg/kg também diminuíram a concentração de Ca sérico, onde as concentrações médias de Ca sérico foram 8,33, 6,42, 6,82 e 6,95 mg/dL 24 horas após a administração, respectivamente, e 10,44, 7,33, 5,85 e 6,65 (n =
42 / 51 1) mg/dL 48 horas após a administração, respectivamente.
[00177] O ajuste da curva logística foi realizado para estabelecer a relação de resposta entre a concentração de Ca sérico 48 horas após a administração e a dose administrada. Como resultado, os valores-limite mais baixos das concentrações de Ca sérico pelas administrações do Composto A1 e o composto comparativo foram simulados como sendo 8,072 mg/dL e 5,880 mg/dL, respectivamente (Figura 2-2). (3) Sobrevivência de ratos nefrectomizados bilateralmente após doses únicas do Composto A1 e composto comparativo
[00178] O número de ratos em cada grupo era cinco antes da administração. Enquanto todos os cinco ratos sobreviveram 48 horas após a administração no grupo que recebeu o meio e nos grupos que receberam o composto A1, quatro sobreviveram no grupo de 3 mg/kg e um sobreviveu no grupo de 10 mg/kg entre os grupos que receberam os compostos comparativos (Figura 2-3).
[00179] O Composto A1 é um ativador de CaSR usado para administração intravenosa. Estudos não clínicos mostram que a excreção renal é a principal via de excreção e, quando o composto é administrado por via intravenosa a um rato normal, o composto é rapidamente eliminado do plasma. Nos modelos de ratos com insuficiência renal, as concentrações de iPTH e Ca séricos diminuíram suficientemente durante as 48 horas após a administração, mas as diminuições foram graduais em relação ao aumento da dose.
[00180] Por outro lado, a etelcalcetida já lançada tendo o mesmo mecanismo de ação diminuiu as concentrações de iPTH e Ca séricos de maneira dependente da dose, mas o número de ratos mortos aumentou de maneira dependente da dose.
[00181] Estes resultados mostram que o Composto A1, em comparação com a etelcalcetida, teve um efeito vantajoso de não diminuir as
43 / 51 concentrações de iPTH e Ca séricos, afetando a manutenção da vida, e que foi útil para controlar as concentrações de iPTH e Ca séricos em pacientes com nefropatia. Exemplo de Referência 3: Estudos de emetogenicidade do Composto A1 em cães
[00182] Foi realizado um ensaio cruzado com beagles machos (Beagle Nosan, 14 a 87 meses de idade, peso: 10,2 kg a 15,8 kg). As soluções do composto A1 utilizadas no Exemplo de Referência 2 foram administradas em 0,3, 1 e 10 mg/kg por administração em bolus (0,5 mL/kg, 1 mL/s) a 3 a 6 cães por dose para confirmar a manifestação de vômito imediatamente após a administração. A administração foi conduzida uma ou duas vezes por semana, com um intervalo de 2 dias ou mais. A administração foi realizada antes da alimentação.
[00183] Foram observados sintomas antes, imediatamente após, e 15 e 30 minutos após a administração. (Resultados)
[00184] Os resultados são mostrados na Tabela 16-12. [Tabela 16-1] Tabela 16-1 Estado de vômito Dose Número de casos de vômito/Número de Via de administração (mg/kg) administração 0,3 0/3 Composto A1 Intravenosa 1 0/3 10 1/6
[00185] Para administração a 1 mg/kg sem nenhum caso de vômito nos cães, C0 foi de 18,8 μM. Supondo que uma dose eficaz em humanos fosse de 0,1 mg/homem, tendo em vista o Exemplo de Referência 5 abaixo, C0 era de 0,0436 μM com base nos resultados da análise adquiridos ajustando simultaneamente todas as doses.
[00186] A partir dos resultados acima, verificou-se que o Composto A1 possui uma margem terapêutica 430 vezes, ou mais, maior em humanos do que em cães com relação ao vômito.
44 / 51
[00187] Sabe-se que o cinacalcete manifesta frequentemente sintomas digestivos como náusea e vômitos, que são fatores que inibem a administração contínua. Por outro lado, como a dose do Composto A1 da presente invenção administrada a humanos difere muito da dose que manifesta vômitos em cães, ele parece ser uma composição medicinal que tem poucos efeitos colaterais, como vômitos em humanos, que é segura e que é adaptável à administração a longo prazo. Exemplo de Referência 4: Teste de liberação de histamina usando mastócitos peritoneais de rato
[00188] Ratos machos SD (10 semanas de idade) foram usados para isolar mastócitos peritoneais de ratos de acordo com o método de Kimura et al. (Kimura T., Eur J Pharmacol. 2000 Nov 3; 407(3): 327-32). O composto A1 foi adicionado a esses mastócitos para determinar a quantidade de histamina liberada de acordo com o método de Liu J et al. (Liu J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2014 Nov 15; 971: 35-42) para comparar os efeitos do Composto A1, do composto comparativo, e do Composto 48/80 como controle positivo na liberação de histamina. Especificamente, a substância em estudo foi adicionada à suspensão de células peritoneais obtida de ratos SD (concentração de células de 0,4 x 105 células/ml) e determinou-se a concentração de histamina no sobrenadante celular após incubada a 37°C por 30 minutos. Aqui, a etelcalcetida foi usada como o composto comparativo; o Composto A1 e o composto comparativo foram cada um preparado em cinco grupos de 0,1 µM a 1000 µM da mesma maneira que no Exemplo de Referência 2; e o Composto 48/80 (fabricado por Sigma) foi testado em concentrações de 0,1 mg/ml e 10,0 mg/ml.
[00189] A razão de inibição foi calculada pela seguinte equação.
[00190] Razão de inibição (%) = (concentração de histamina do grupo individual (μM)-concentração de histamina do grupo de controle negativo (μM)) x 100/ (concentração total de histamina (μM)-concentração de
45 / 51 histamina do grupo de controle negativo (μM)) (Resultados)
[00191] Como pode ser reconhecido na Figura 2-4, o Composto A1 demonstrou induzir quase nenhuma liberação de histamina. Enquanto isso, o composto comparativo aumentou o nível de histamina liberada de maneira dependente da dose.
[00192] Sabe-se que a etelcalcetida tem o risco de desenvolver reação de hipersensibilidade e, portanto, requer muita cautela mediante administração. Por outro lado, uma vez que o Composto A1 da presente invenção dificilmente causa liberação de histamina, que é uma das principais causas de reação de hipersensibilidade, ele tem uma baixa probabilidade de desenvolver reação de hipersensibilidade e, portanto, confirmou-se ser uma composição medicinal com efeitos colaterais reduzidos. Exemplo de Referência 5: Ensaio clínico de fase I e determinação da quantidade clinicamente eficaz (1) Ensaio clínico de fase I (P1)
[00193] Trinta e dois adultos japoneses saudáveis machos receberam uma dose intravenosa única do fármaco de teste (Composto A1) de 0,01 mg, 0,1 mg, 1,0 mg ou 2,5 mg em jejum para estudar a farmacocinética, a farmacodinâmica e a segurança em um teste duplo-cego usando um placebo como controle. Aqui, o fármaco do ensaio foi administrado diluindo uma dose requerida tomada da formulação do frasco de Composto A1 preparada da seguinte forma com água esterilizada para injeção e enchendo uma seringa com o resultante de acordo com a dose a ser administrada. (Formulação do frasco do Composto A1)
[00194] Uma formulação de frasco que encapsula 100 mg de Composto A1 em termos de desidrato e cloreto de sódio, hidrogenofosfato dissódico dodeca-hidratado e di-hidrogenofosfato de sódio di-hidratado como aditivos em 10 ml de água esterilizada para injeção
46 / 51
[00195] (Aqui, a presente invenção também pode incluir um aspecto que exclui a formulação de frasco do Composto A1 especificamente descrita em um dos Exemplos de Referência 5.) (Placebo)
[00196] Uma formulação de frasco que encapsula 10 ml de água esterilizada para injeção sem Composto A1 (Resultados)
[00197] No ensaio de fase I, que teve como alvo adultos do sexo masculino saudáveis e que usou um placebo como controle, doses intravenosas únicas de 0,01 mg, 0,1 mg, 1,0 mg e 2,5 mg do Composto A1 estavam presentes como substâncias geralmente inalteradas no plasma e rapidamente eliminadas. Além disso, uma vez que elas foram excretados na urina principalmente como substâncias inalteradas em relação à dose administrada, a excreção renal foi considerada a principal via de eliminação da substância inalterada. Nas avaliações farmacodinâmicas, confirmou-se que a concentração de iPTH sérico diminuiu nos grupos de doses de 0,01 mg e superiores em comparação com a antes da administração, onde a duração da concentração diminuída de iPTH sérico se estendeu com o aumento da dose especificada. Quanto à segurança, foram observados efeitos colaterais leves e não graves, como vômitos, nos grupos de doses de 1,0 mg e superiores, mas nenhum outro evento problemático foi observado. (2) Determinação da quantidade clinicamente eficaz
[00198] Uma análise PK/PD foi realizada para estimar a dose clinicamente eficaz com base nos resultados de P1. A dose de 2,5 mg parecia excessiva e, portanto, foi eliminada da análise. Foram utilizados dados de PK (concentração plasmática média) e DP (nível médio de iPTH normalizado pelos níveis do grupo placebo e nível em hora zero) das doses de 0,01 mg, 0,1 mg e 1 mg. Um modelo de resposta indireta incorporando rebote foi usado para a análise PK/PD.
47 / 51
[00199] Com base nos resultados de PK das três doses dadas (0,01 mg, 0,1 mg e 1 mg) em P1, as três doses dadas foram analisadas simultaneamente usando um modelo de três compartimentos para calcular os parâmetros de PK (Figura 2-5 e Tabela 16-2). [Tabela 16-2] Tabela 16-2 Parâmetros de PK obtidos ajustando simultaneamente as alterações nas concentrações plasmáticas das três doses indicadas em P1 usando um modelo de três compartimentos Parâmetro de PK (± erro padrão) Vd (mL/kg) 90,9 ± 11,4 Ke (hr-1) 1,28 ± 0,15 K12 (hr-1) 0,658 ± 0,136 K21 (hr-1) 0,819 ± 0,049 K13 (hr-1) 4,42 ± 1,80 K31 (hr-1) 6,89 ± 1,33
[00200] Usando os parâmetros de PK calculados como função de entrada, a análise PK/PD foi realizada usando um modelo de resposta indireta incorporando rebote (Figura 2-6) para calcular o valor de EC50 em adultos saudáveis (Figura 2-7 e Tabela 16-3). [Tabela 16-3] Tabela 16-3 Parâmetros de PD por análise PK/PD de P1 usando modelo de resposta indireta incorporando rebote Parâmetro de PD (± erro padrão) EC50 (ng/mL) 0,421 ± 0,167 Emax (razão) 0,920 ± 0,027
[00201] O valor de EC50 em pacientes com insuficiência renal foi estimado com base no valor calculado de EC50 em adultos saudáveis e nos resultados da mesma análise em ratos normais e modelos de ratos tratados com adenina (modelos patológicos de ratos). Primeiro, os valores de EC50 foram calculados da mesma maneira em ratos, que foram <22,9 ng/mL em ratos normais e 74,8 ng/mL em modelos de ratos tratados com adenina. Uma vez que se presume que a diferença no valor de EC50 entre ratos no estado normal e no estado patológico seja causada pelas alterações em PK que variam consideravelmente entre o estado normal e o estado patológico,
48 / 51 também é esperada uma tendência semelhante no ser humano. Consequentemente, o fator de escala dos valores de EC50 dos indivíduos saudáveis e pacientes com insuficiência renal foi definido como “> 3,3”. Esse fator de escala foi aplicado ao ser humano, onde o valor de EC50 foi estimado como >1,4 ng/mL nos pacientes com insuficiência renal.
[00202] O resultado do ajuste de PK e a taxa de contribuição da eliminação renal do fármaco (3,2%) calculada usando PK-sim (marca registrada) foram utilizados para simular a previsão de PK nos pacientes com insuficiência renal. Esta simulação para predição de PK e o valor previamente estimado de EC50 nos pacientes com insuficiência renal (> 1,4 ng/mL) foram usados para estimar uma dose determinada que permite que a concentração plasmática do fármaco mantenha o valor de EC50 por 72 horas nos pacientes com insuficiência renal, que foi presumida como sendo a dose clinicamente eficaz estimada. Como resultado, estima-se que a administração de uma dose de 0,06 mg/homem mantenha uma concentração superior a 1,4 ng/mL por 72 horas (Figuras 2 a 8). A dose clinicamente eficaz foi estimada como 0,1 mg/homem, considerando que seu valor de EC50 excede 1,4 ng/mL. Exemplo de Referência 6: Ensaios clínicos de fase I/II
[00203] Os pacientes de SHPT alvos em hemodiálise de manutenção, farmacocinética, farmacodinâmica e segurança mediante administração intravenosa única ou repetida do Composto A1 foram examinados através da realização de um teste duplo-cego usando um placebo como controle.
[00204] Administração única: Com base na dose clinicamente eficaz calculada no Exemplo de Referência 5, as doses foram administradas a 0,025 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,4 mg, 0,6 mg e 0,8 mg (7 etapas). No dia da administração do fármaco do ensaio, o fármaco do ensaio foi administrado por via intravenosa o mais lento possível dentro de 60 segundos, 2 a 4 horas após o final da diálise. Aqui, o fármaco do ensaio foi administrado diluindo uma dose requerida tomada da formulação do frasco de Composto A1
49 / 51 preparada da seguinte forma com água esterilizada para injeção e enchendo uma seringa com o resultante de acordo com a dose a ser administrada.
[00205] Administração repetida: Com base na dose clinicamente eficaz calculada no Exemplo de Referência 5, as doses foram administradas em 3 etapas, a saber, 0,05 mg, 0,1 mg e 0,2 mg. O fármaco do ensaio foi infundido (por via intravenosa) a partir do lado venoso do circuito de diálise antes do final da diálise, três vezes por semana, durante 22 dias (total de 9 vezes), a partir do primeiro dia de administração do fármaco do ensaio. Aqui, o fármaco do ensaio foi administrado diluindo uma dose requerida tomada da formulação do frasco de Composto A1 preparada da seguinte forma com água esterilizada para injeção e enchendo uma seringa com o resultante de acordo com a dose a ser administrada.
[00206] Cada item foi avaliado de acordo com o cronograma de avaliação predeterminado. (Formulação do frasco do Composto A1)
[00207] Uma formulação de frasco que encapsula 1 mg de Composto A1 em termos de desidrato e cloreto de sódio, hidrogenofosfato dissódico dodeca-hidratado e di-hidrogenofosfato de sódio di-hidratado como aditivos em 10 ml de água esterilizada para injeção
[00208] (Aqui, a presente invenção também pode incluir um aspecto que exclui a formulação de frasco do Composto A1 especificamente descrita em um dos Exemplos de Referência 6.) (Placebo)
[00209] Uma formulação de frasco que encapsula 10 ml de água esterilizada para injeção sem Composto A1 (Resultados) (1) Administração única: 44 casos (grupos que receberam o Composto A1: 29 casos, grupo placebo: 15 casos)
[00210] Avaliação farmacocinética: Cmax e AUC do Composto A1 no
50 / 51 plasma aumentaram com o aumento da dose administrada. t1/2 foi 65,0 a 122 horas. Quando a hemodiálise foi realizada 66 horas após a administração, a concentração plasmática de Composto A1 diminuiu imediatamente após a diálise em 75 a 81% do que aquela imediatamente antes da diálise.
[00211] Concentração de iPTH sérico: No grupo que recebeu o Composto A1, a concentração de iPTH sérico tornou-se mais baixa do que imediatamente antes da administração com uma única administração, onde o efeito continuou até 66 horas após a administração (imediatamente antes da diálise). Aqui, a variação na concentração de iPTH sérico 66 horas após a administração foi uma diminuição percentual de 27% no grupo de dose de 0,025 mg, 48% no grupo de dose de 0,05 mg, 44% no grupo de dose de 0,1 mg, 57% no grupo de dose de 0,2 mg, 78% no grupo de dose de 0,4 mg, 69% no grupo de dose de 0,6 mg e 66% no grupo de dose de 0,8 mg.
[00212] Segurança: Enquanto vômitos e náusea relativos foram observados mediante uma única administração nos grupos de doses de 0,4 mg e superiores e nos grupos de doses de 0,6 mg e superiores, respectivamente, ambos foram eventos leves e não graves e nenhum outro problema clínico foi observado. (2) Administração repetida: 39 casos (grupo que recebeu o Composto A1: 28 casos, e grupo placebo: 11 casos)
[00213] Avaliação farmacocinética: O composto A1 estava presente principalmente como uma substância inalterada no plasma com administração repetida. Além disso, uma vez que a concentração mínima do Composto A1 era geralmente constante antes da diálise após o intervalo mais longo entre as sessões de diálise, verificou-se que a concentração mínima do Composto A1 no plasma não aumentou antes da diálise pela administração repetida. Isto é, verificou-se que a composição medicinal da presente invenção foi rapidamente eliminada por diálise e não havia nenhuma propriedade acumulativa.
51 / 51
[00214] Concentração de iPTH sérico: No grupo que recebeu o composto A1, a concentração de iPTH sérico diminuiu durante o período de teste e, assim, o Composto A1 manteve seu efeito com administração repetida. Aqui, a variação na concentração de iPTH sérico no dia 22 do teste (três dias após a nona administração do Composto A1) foi uma diminuição percentual de 8% no grupo de dose de 0,05 mg, 25% no grupo de dose de 0,1 mg e 36 % no grupo da dose de 0,2 mg.
[00215] Segurança: Embora tenha sido observada diminuição no Ca corrigido no grupo de dose de 0,2 mg e no grupo de dose de 0,05 mg com administração repetida, todas elas foram leves e nenhuma causou um problema significativo à segurança. Não foi observada diminuição no Ca corrigido no grupo de dose de 0,1 mg.
[00216] A partir dos resultados acima, verificou-se que a composição medicinal da presente invenção é útil como um agente terapêutico para prevenir ou tratar o hiperparatireoidismo secundário com efeitos colaterais reduzidos quando usada em adultos japoneses com uma dose diária na faixa de 0,025 mg a 0,8 mg.
[00217] A composição medicinal da presente invenção pode prover um agente terapêutico que tem uma produção estável excelente e é usado para pacientes com hiperparatireoidismo secundário em diálise de manutenção.
Claims (13)
1. Composição medicinal, caracterizada pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, ácido 3-{[(2S)-2-amino-2- carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, em que a composição medicinal tem um pH de 8,0 ou menos.
2. Composição medicinal de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um ajustador de pH e/ou um tampão.
3. Composição medicinal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que um ajustador de pH é um ou uma combinação de dois ou mais selecionados do grupo que consiste em um ácido orgânico selecionado dentre ácido acético, ácido cítrico, ácido succínico e ácido tartárico e sais dos mesmos; um ácido inorgânico selecionado dentre ácido clorídrico e ácido fosfórico e sais dos mesmos; e uma base inorgânica selecionada dentre hidróxido de sódio e água de amônia.
4. Composição medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que um ajustador de pH é um ou uma combinação de dois ou mais selecionados dentre ácido fosfórico e sais do mesmo.
5. Composição medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que um ajustador de pH é hidrato de hidrogenofosfato dissódico ou di-hidrogenofosfato de sódio.
6. Composição medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição medicinal tem um pH de 5,0 a 7,5.
7. Composição medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a composição medicinal tem um pH de 6,0 a 7,0.
8. Composição medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um agente de tonicidade farmaceuticamente aceitável.
9. Composição medicinal de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o agente de tonicidade é um ou uma combinação de dois ou mais selecionados do grupo que consiste em cloreto de sódio, D-manitol, glicerina, glicerina concentrada, glicose e propilenoglicol.
10. Composição medicinal de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o agente de tonicidade é cloreto de sódio.
11. Composição medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é usado para ser administrado intravenosamente a um paciente adulto com hiperparatireoidismo secundário em diálise de manutenção no final da diálise com uma dose diária de 0,025 mg a 0,8 mg.
12. Composição medicinal de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a dose é 0,05 mg a 0,2 mg.
13. Composição medicinal de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que o final da diálise é o final de cada sessão de diálise em um cronograma de diálise de 3 a 5 sessões por semana.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019-071168 | 2019-04-03 | ||
| JP2019071168 | 2019-04-03 | ||
| PCT/JP2020/015129 WO2020204117A1 (ja) | 2019-04-03 | 2020-04-02 | 安定性の良好な医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112021013002A2 true BR112021013002A2 (pt) | 2021-10-13 |
Family
ID=72667705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112021013002-0A BR112021013002A2 (pt) | 2019-04-03 | 2020-04-02 | Composição medicinal |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220142958A1 (pt) |
| EP (1) | EP3950058A4 (pt) |
| JP (2) | JP7166309B2 (pt) |
| KR (1) | KR20210146280A (pt) |
| CN (1) | CN113260416A (pt) |
| BR (1) | BR112021013002A2 (pt) |
| CA (1) | CA3124687A1 (pt) |
| WO (1) | WO2020204117A1 (pt) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117247339B (zh) * | 2023-11-16 | 2024-03-12 | 潍坊富邦药业有限公司 | 一种烷基胺衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4154900B1 (en) | 2009-07-29 | 2024-08-28 | Kai Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic agents for reducing parathyroid hormone levels |
| EP2543660A4 (en) * | 2010-03-04 | 2014-04-30 | Ajinomoto Kk | PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC ACTIVE AGAINST DIABETES OR ADIPOSITAS |
| PT2546231T (pt) | 2010-03-04 | 2019-02-06 | Ea Pharma Co Ltd | Derivado de alquilamina |
| JP5423854B2 (ja) * | 2011-09-02 | 2014-02-19 | 味の素株式会社 | アルキルアミン誘導体を有効成分とする医薬 |
| US9968679B2 (en) * | 2013-01-31 | 2018-05-15 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Clear aqueous solution |
| EP3305760A4 (en) * | 2015-06-01 | 2019-01-23 | Ajinomoto Co., Inc. | METHOD FOR PRODUCING ALKYLAMINE DERIVATIVE AND INTERMEDIATE FOR PRODUCING ALKYLAMINE DERIVATIVE |
| CN109200024A (zh) * | 2017-07-07 | 2019-01-15 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 西那卡塞药物组合物及其医药用途 |
| RU2020123405A (ru) * | 2017-12-20 | 2022-01-20 | ЕА Фарма Ко., Лтд. | Лекарственная композиция для профилактики или лечения вторичного гиперпаратиреоза при поддерживающем диализе |
-
2020
- 2020-04-02 CA CA3124687A patent/CA3124687A1/en active Pending
- 2020-04-02 EP EP20784332.7A patent/EP3950058A4/en active Pending
- 2020-04-02 CN CN202080007515.8A patent/CN113260416A/zh active Pending
- 2020-04-02 US US17/433,121 patent/US20220142958A1/en active Pending
- 2020-04-02 KR KR1020217018868A patent/KR20210146280A/ko unknown
- 2020-04-02 BR BR112021013002-0A patent/BR112021013002A2/pt unknown
- 2020-04-02 JP JP2020066699A patent/JP7166309B2/ja active Active
- 2020-04-02 WO PCT/JP2020/015129 patent/WO2020204117A1/ja unknown
-
2022
- 2022-10-25 JP JP2022170262A patent/JP7549633B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7166309B2 (ja) | 2022-11-07 |
| US20220142958A1 (en) | 2022-05-12 |
| EP3950058A4 (en) | 2023-01-04 |
| JP2020169168A (ja) | 2020-10-15 |
| JP2022186861A (ja) | 2022-12-15 |
| WO2020204117A1 (ja) | 2020-10-08 |
| CA3124687A1 (en) | 2020-10-08 |
| CN113260416A (zh) | 2021-08-13 |
| KR20210146280A (ko) | 2021-12-03 |
| EP3950058A1 (en) | 2022-02-09 |
| JP7549633B2 (ja) | 2024-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10413610B2 (en) | Liquid formulation | |
| PT1663194E (pt) | Utilizaão de saha para o tratamento de mesotelioma | |
| BR112015012460B1 (pt) | Formulação estabilizada de pemetrexede | |
| BR122023011445B1 (pt) | Inibidores de autotaxina e usos dos mesmos | |
| US12016857B2 (en) | Stable liquid vigabatrin pharmaceutical composition for oral dosage | |
| CN104010636A (zh) | 三环化合物、包含它们的组合物及其用途 | |
| BG107720A (bg) | Фармацевтични разтвори на модафинилови съединения | |
| US20220273590A1 (en) | Compounds for prevention and treatment of post-operative cognitive dysfunction | |
| JP7549633B2 (ja) | 安定性の良好な医薬組成物 | |
| US11311508B2 (en) | Medicinal composition for preventing or treating secondary hyperparathyroidism under maintenance dialysis | |
| JP6509244B2 (ja) | 水晶体硬化抑制剤 | |
| JP6950966B2 (ja) | スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤及びその製造方法 | |
| BR112020009452A2 (pt) | Derivado de cumarina para terapia ou profilaxia de um distúrbio proliferativo celular | |
| EP3833354B1 (en) | Tissue transglutaminase modulators for medicinal use | |
| CA1082600A (en) | Pharmaceutical compositions containing phenyl glycines | |
| US20100179208A1 (en) | Use of HDAC Inhibitors for the Treatment of Bone Destruction | |
| US20190290607A1 (en) | Administration of oral methyldopa | |
| WO2019111829A1 (ja) | メベンダゾール及び／もしくはイトラコナゾール又はその塩を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
| US20240366588A1 (en) | Pharmaceutical solution for oral dosage | |
| US9775828B2 (en) | Pharmaceutical composition with increased solubility by using saccharin | |
| CN118105387A (zh) | 一种伏诺拉生氟比洛芬药物组合物及其制备方法 | |
| EA041875B1 (ru) | Кристаллические формы 3-замещенного 1,2,4-оксадиазола | |
| BR112017025420B1 (pt) | Uso de inibidores de autotaxina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] |