JP7157899B2 - 単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート重合体およびその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート重合体に関する。より詳しくは、生体機能性化合物（タンパク薬剤、ポリペプチド、酵素、抗体、抗体医薬、遺伝子、オリゴ核酸等を含む核酸化合物、核酸医薬、抗がん剤、低分子薬物等のその他薬剤）の修飾剤や、高分子構造体、特に細胞足場用ハイドロゲルや反応性高分子微粒子を構成する要素として応用可能な、単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート重合体に関する。
近年、ポリエチレングリコールを生体機能性化合物に結合（修飾）させた医薬品が実用化されている。これはポリエチレングリコールを修飾することで、生体機能性化合物の抗原性及び免疫原性を低減し、また見かけサイズが糸球体濾過限界より大きくなることで、腎クリアランスを回避、もしくは細胞クリアランスメカニズムを回避することにより、ｉｎ ｖｉｖｏでの循環半減期の顕著な延長効果が見込まれるためである。
ポリエチレングリコール修飾剤としては、一般的に末端にメトキシ基を有する分子量５,０００～４０,０００の直鎖状ポリエチレングリコールが使用されている。しかし、高分子量のポリエチレングリコール修飾剤を用いると、修飾後の薬剤の粘度が高くなるために、薬剤投与が困難になる場合があった。この問題を解決するために、ポリエチレングリコール修飾剤の代替として、高分子量分岐状のポリエチレングリコールを修飾剤として用いることや、末端にメトキシ基を有するポリエチレングリコールモノメタクリレートを重合した櫛型ポリマーを用いることが報告されている。
例えば非特許文献１では、平均分子量が４６０や２０００の末端にメトキシ基を有するポリエチレングリコールモノメタクリレートを重合した櫛型ポリマーが開示されている。この櫛型ポリと結合したインターフェロンは、直鎖状のポリエチレングリコール修飾剤の場合と比較して低粘度を維持し、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて長い循環半減期を示すことが報告されている。
一方で、このようなポリエチレングリコール修飾剤と生体機能性化合物を結合させた医薬品において、生体機能性化合物に対するポリエチレングリコール修飾剤の結合個数により、修飾後の薬剤の効能、安定性、溶解性、毒性や薬剤保持時間が変化することが知られており（非特許文献２）、この結合個数を測定し、分離精製する必要がある。測定方法としては、電気泳動法、疎水性カラムクロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィーなどがあるが、近年、正確な分子量がわかる点から、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ）が注目されている（非特許文献３）。
また、非特許文献４、５には、末端にメトキシ基を有したポリエチレングリコールで修飾したリポソームやナノ粒子を同一個体に繰り返し投与すると、初回投与時に比べ、二回目以降の血中半減期が低下するＡＢＣ（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｌｅａｒａｎｃｅ）現象が起きる場合があることが報告されている。これに対する解決策のひとつとして、非特許文献６や特許文献１では、末端に水酸基を有するポリエチレングリコール修飾剤が報告されている。
末端に水酸基を有するポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートの製造方法は、一般的に２－ヒドロキシエチルメタクリレートを原料として、エチレンオキサイドを重合する。しかしこの場合、単一のエチレングリコール繰り返し数からなるポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを得ることはできず、また両末端に（メタ）アクリロイル基を有する架橋性化合物が副生する。この架橋性化合物が数％含まれた状態で重合を行うと、架橋やゲル化が生じ、目的の直鎖状ポリマーが得られないといった問題がある。
他の製造方法としては、両末端に水酸基を有するポリエチレングリコールを原料として、酸性条件下で（メタ）アクリル酸を反応させる方法や、酸無水物、酸クロライドを反応させる方法が知られている。一般的にエチレングリコール繰り返し数が５以下の両末端に水酸基を有するポリエチレングリコールは蒸留により精製可能であるため、高純度原料を入手することで単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを合成可能である。しかし、エチレングリコール繰り返し数が６以上の場合は、重合により製造された分子量分布を有するポリエチレングリコールを原料とするため、単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートは合成できない。更に、両末端に水酸基を有するポリエチレングリコールを原料とするため、前記の架橋性化合物が副生し、重合時に問題が生じる。
例えば、非特許文献７では、数平均分子量１０００のポリエチレングリコールとアクリル酸無水物を反応させた例が報告されており、架橋性化合物が３０％生成していることがわかる。塩化ナトリウム水溶液を用いた分液精製により、末端に水酸基を有するポリエチレングリコールモノアクリレートを得ているものの、歩留まりが低く、得られた目的物はエチレングリコール繰り返し数の異なる化合物を含んでいる。
Ａ． ｇｏｄｗｉｎ,Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｃｈｅｍ. , ２０１５年, ２６, ｐ４５２
Ａ．Ｐ．Ｃｈａｐｍａｎ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，２００２，５４，ｐ５３１
Ｆ．Ｍ．Ｖｅｒｏｎｅｓｅ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００１，２２，ｐ４０５
Ｔ.Ｉｓｈｉｄａ, Ｈ.Ｋｉｗａｄａ, ｅｔ ａｌ.,Ｊ.ｃｏｎｔｒｏｌ.Ｒｅｌｅａｓｅ，２００７年，１２２，ｐ３４９
Ｗ.Ｊｉｓｋｏｏｔ, Ｒ.Ｍ.Ｆ.ｖａｎ Ｓｃｈｉｅ, ｅｔａｌ.,Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ, ２００９年，２６, ６, ｐ１３０３
Ｍａｒｋ Ｇ. Ｐ.Ｓａｉｆｅｒ, Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｃｈｅｍ．， ２０１２年，２３，ｐ４８５
Ｊｉａ－Ｈｅｎｇ Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｓｕｒｆ Ｄｅｔｅｒｇ，２０１２年，１５，ｐ１１７
以上述べたように、前記櫛型ポリマーは、モノマーとしてエチレングリコール繰り返し数の異なる化合物を含むポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを用いて合成しているため、ポリマー主鎖の分子量分布のほかにポリマー側鎖の分子量にも分布が生じる。その結果、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳで測定した場合、ｍ/ｚ＝４４（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ごとの分子イオンピークが多数観察され、測定結果の解析が煩雑、困難になるという欠点が挙げられる。更に、分離精製後の純度確認においても同様に解析が困難になるという欠点がある。
その結果として生体機能性化合物と前記櫛型ポリマーを結合させた医薬品において、前記櫛型ポリマーの結合個数が正確に測定できない場合、医薬品の効能、安定性、溶解性、毒性などにバラつきが生じ、品質の管理が困難になる恐れがある。
その結果として生体機能性化合物と前記櫛型ポリマーを結合させた医薬品において、前記櫛型ポリマーの結合個数が正確に測定できない場合、医薬品の効能、安定性、溶解性、毒性などにバラつきが生じ、品質の管理が困難になる恐れがある。
以上のことから、生体機能性化合物とポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート重合体を結合させた医薬品の純度確認の際に解析を容易にできるような櫛型ポリマーの開発が望まれていた。
本発明の課題は、生体機能性化合物とポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート重合体を結合させた医薬品および分離精製後の精製物の純度確認の際に解析を容易にできるような櫛型ポリマーを提供することである。
また、本発明は、ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを重合させて重合体を得るのに際して、副生成物を最小限に抑制できるような製法を提供することである。
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析によって、複数のメインピークがポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートに由来する構成単位の分子量ごとに観測されるような単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート重合体が上記課題を解決することを見出した。
更に、前記単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートの製造において、適切な保護基を用い、合成工程を特定の順序で組み合わせることにより、架橋性化合物が副生することなく、またカラムクロマトグラフィー等の精製方法を用いなくとも、簡便な分液抽出のみで高純度な化合物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記の［１］～［４］を提供する。
［１］ 下記工程［Ａ］、工程［Ｂ］、工程［Ｃ］、工程［Ｄ］および工程［Ｅ］をこの順で行うことを特徴とする、鎖長純度が９０％以上である単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート重合体の製造方法。
工程［Ａ］：式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物とを、数式（Ｆ１）を満たすように求核置換反応させ、式（４）で表される化合物を得る工程
工程［Ｂ］：式（４）で表される化合物を（メタ）アクリル酸無水物または（メタ）アクリル酸クロライドで（メタ）アクリル化し、式（５）で表される化合物を得る工程
工程［Ｃ］：式（５）で表される化合物を脱保護し、式（１）で表される単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを含有する混合物を得る工程
工程［Ｄ］：前記工程［Ｃ］で得られる前記混合物を精製する工程
工程［Ｅ］：前記工程［Ｄ］で得られた式（１）で表される単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを重合する工程
（Ｍ）ＡＯ－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ）ａ－Ｈ・・・（１）
［式（１）中、
（Ｍ）Ａは（メタ）アクリロイル基、
ａは６～４０の整数を示す。］
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ－Ｈ・・・（２）
［式（２）中、ｂは３～３７の整数を示す。］
ＬＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃ－Ｒ・・・（３）
［式（３）中、
Ｌは脱離基を示し、
Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、
ｃは３～３７の整数を示す。］
６≦ｂ＋ｃ≦４０・・・（Ｆ１）
［式（Ｆ１）中、
ｂは３～３７の整数、
ｃは３～３７の整数を示す。］
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－Ｒ・・・（４）
［式（４）中、
Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、
ａは６～４０の整数を示す。］
（Ｍ）ＡＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－Ｒ・・・（５）
［式（５）中、
Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、
ａは６～４０の整数を示す。］
工程［Ａ］：式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物とを、数式（Ｆ１）を満たすように求核置換反応させ、式（４）で表される化合物を得る工程
工程［Ｂ］：式（４）で表される化合物を（メタ）アクリル酸無水物または（メタ）アクリル酸クロライドで（メタ）アクリル化し、式（５）で表される化合物を得る工程
工程［Ｃ］：式（５）で表される化合物を脱保護し、式（１）で表される単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを含有する混合物を得る工程
工程［Ｄ］：前記工程［Ｃ］で得られる前記混合物を精製する工程
工程［Ｅ］：前記工程［Ｄ］で得られた式（１）で表される単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを重合する工程
（Ｍ）ＡＯ－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ）ａ－Ｈ・・・（１）
［式（１）中、
（Ｍ）Ａは（メタ）アクリロイル基、
ａは６～４０の整数を示す。］
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ－Ｈ・・・（２）
［式（２）中、ｂは３～３７の整数を示す。］
ＬＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃ－Ｒ・・・（３）
［式（３）中、
Ｌは脱離基を示し、
Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、
ｃは３～３７の整数を示す。］
６≦ｂ＋ｃ≦４０・・・（Ｆ１）
［式（Ｆ１）中、
ｂは３～３７の整数、
ｃは３～３７の整数を示す。］
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－Ｒ・・・（４）
［式（４）中、
Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、
ａは６～４０の整数を示す。］
（Ｍ）ＡＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－Ｒ・・・（５）
［式（５）中、
Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、
ａは６～４０の整数を示す。］
［２］ 前記工程［Ｄ］において、有機相としてジクロロメタンおよびクロロホルムからなる群より選ばれた一種以上の溶媒を用い、液温が０～２０℃で分液洗浄して精製することを特徴とする、［１］の方法。
［３］ 下記工程［Ａ］、工程［Ｂ］、工程［Ｃ］および工程［Ｄ］をこの順で行うことを特徴とする、鎖長純度が９０％以上である単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートの製造方法。
工程［Ａ］：式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物とを数式（Ｆ１）を満たすように求核置換反応させ、式（４）で表される化合物を得る工程
工程［Ｂ］：式（４）で表される化合物を（メタ）アクリル酸無水物または（メタ）アクリル酸クロライドで（メタ）アクリル化し、式（５）で表される化合物を得る工程
工程［Ｃ］：式（５）で表される化合物を脱保護し、式（１）で表される単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを含有する混合物を得る工程
工程［Ｄ］：前記工程［Ｃ］で得られる前記混合物を精製する工程
（Ｍ）ＡＯ－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ）ａ－Ｈ・・・（１）
［式（１）中、
（Ｍ）Ａは（メタ）アクリロイル基、
ａは６～４０の整数を示す。］
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ－Ｈ・・・（２）
［式（２）中、ｂは３～３７の整数を示す。］
ＬＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃ－Ｒ・・・（３）
［式（３）中、
Ｌは脱離基を示し、
Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、
ｃは３～３７の整数を示す。］
６≦ｂ＋ｃ≦４０・・・（Ｆ１）
［式（Ｆ１）中、
ｂは３～３７の整数、
ｃは３～３７の整数を示す。］
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－Ｒ・・・（４）
［式（４）中、
Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、
ａは６～４０の整数を示す。］
（Ｍ）ＡＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－Ｒ・・・（５）
［式（５）中、
Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、
ａは６～４０の整数を示す。］
工程［Ｂ］：式（４）で表される化合物を（メタ）アクリル酸無水物または（メタ）アクリル酸クロライドで（メタ）アクリル化し、式（５）で表される化合物を得る工程
工程［Ｃ］：式（５）で表される化合物を脱保護し、式（１）で表される単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを含有する混合物を得る工程
工程［Ｄ］：前記工程［Ｃ］で得られる前記混合物を精製する工程
（Ｍ）ＡＯ－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ）ａ－Ｈ・・・（１）
［式（１）中、
（Ｍ）Ａは（メタ）アクリロイル基、
ａは６～４０の整数を示す。］
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ－Ｈ・・・（２）
［式（２）中、ｂは３～３７の整数を示す。］
ＬＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃ－Ｒ・・・（３）
［式（３）中、
Ｌは脱離基を示し、
Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、
ｃは３～３７の整数を示す。］
６≦ｂ＋ｃ≦４０・・・（Ｆ１）
［式（Ｆ１）中、
ｂは３～３７の整数、
ｃは３～３７の整数を示す。］
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－Ｒ・・・（４）
［式（４）中、
Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、
ａは６～４０の整数を示す。］
（Ｍ）ＡＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－Ｒ・・・（５）
［式（５）中、
Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、
ａは６～４０の整数を示す。］
［４］ 前記工程［Ｄ］において、有機相としてジクロロメタンおよびクロロホルムからなる群より選ばれた一種以上の溶媒を用い、液温が０～２０℃で分液洗浄して精製することを特徴とする、［３］の方法。
本発明によれば、生体機能性化合物とポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート重合体を結合させた医薬品および分離精製後の精製物の純度確認の際に解析を容易にできるような櫛型ポリマーを提供できる。
更に、本発明によれば、前記単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート重合体の原料となる単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、及び架橋性化合物が副生することなく且つ容易な製造方法を提供することが可能となる。
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。
本発明における単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートとは、単分散ポリエチレングリコールの末端に水酸基と（メタ）アクリロイル基を有する化合物である。また、単分散ポリエチレングリコールとは、特定のエチレングリコール繰り返し数からなる化合物の純度（以下、鎖長純度という）が９０％以上の化合物である。
本発明における単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートとは、単分散ポリエチレングリコールの末端に水酸基と（メタ）アクリロイル基を有する化合物である。また、単分散ポリエチレングリコールとは、特定のエチレングリコール繰り返し数からなる化合物の純度（以下、鎖長純度という）が９０％以上の化合物である。
この単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートは式（１）で表される。
（Ｍ）ＡＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－Ｈ・・・（１）
（Ｍ）ＡＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－Ｈ・・・（１）
前記式（１）中、（Ｍ）Ａは（メタ）アクリロイル基を示し、ａは単分散ポリエチレングリコールの繰り返し数を表す、６～４０の整数である。生体機能性化合物に結合させた医薬品として使用する場合、疎水性の生体機能性化合物の凝集を抑制するという観点から、ａは８～２４が好ましい。
前記式（１）で表される化合物の鎖長純度は、逆相クロマトグラフィーにより測定する。逆相クロマトグラフィーにおいては、検出器に質量分析計を用いて各ピークの同定を行った後に、同一のカラム、展開溶媒条件にて検出器を示唆屈折率計に変更して測定し、算出された各ピークの面積値より純度を求める。測定条件としては、各ピークが分離して検出されていれば特に制限はないが、検出器に質量分析計を用いた場合は、例えば下記の条件で測定を行う。
機器：Ｗａｔｅｒｓ（株）社製Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５
検出器（質量分析計）：Ｗａｔｅｒｓ（株）社製Ｑｕａｔｔｒｏ ｍｉｃｒｏ タンデム型質量分析計
カラム：東ソー（株）社製 ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ－８０Ｔｓ
（粒子径５ μｍ、カラムサイズ ４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
展開溶媒：５ｍＭ酢酸アンモニウム メタノール／蒸留水＝Ｖ１／Ｖ２
Ｖ１及びＶ２は、メタノールと蒸留水の体積比を表す。Ｖ１及びＶ２は測定する化合物の単分散ポリエチレングリコールの繰り返し数により適宜選択される。
検出器（質量分析計）：Ｗａｔｅｒｓ（株）社製Ｑｕａｔｔｒｏ ｍｉｃｒｏ タンデム型質量分析計
カラム：東ソー（株）社製 ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ－８０Ｔｓ
（粒子径５ μｍ、カラムサイズ ４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
展開溶媒：５ｍＭ酢酸アンモニウム メタノール／蒸留水＝Ｖ１／Ｖ２
Ｖ１及びＶ２は、メタノールと蒸留水の体積比を表す。Ｖ１及びＶ２は測定する化合物の単分散ポリエチレングリコールの繰り返し数により適宜選択される。
検出器に示唆屈折率計を用いた場合は、例えば下記の条件で測定を行う。
検出器（示差屈折率計）：東ソー（株）社製 ＲＩ－８０２０
カラム：東ソー（株）社製 ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ－８０Ｔｓ
（粒子径５ μｍ、カラムサイズ ４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
展開溶媒：５ｍＭ酢酸アンモニウム メタノール／蒸留水＝Ｖ１／Ｖ２
Ｖ１及びＶ２は、メタノールと蒸留水の体積比を表し、検出器に質量分析計を用いた場合の測定条件に用いるＶ１及びＶ２と同義である。
検出器（示差屈折率計）：東ソー（株）社製 ＲＩ－８０２０
カラム：東ソー（株）社製 ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ－８０Ｔｓ
（粒子径５ μｍ、カラムサイズ ４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
展開溶媒：５ｍＭ酢酸アンモニウム メタノール／蒸留水＝Ｖ１／Ｖ２
Ｖ１及びＶ２は、メタノールと蒸留水の体積比を表し、検出器に質量分析計を用いた場合の測定条件に用いるＶ１及びＶ２と同義である。
＜単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートの製造方法＞
本発明の単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートは、下記の［工程Ａ］、［工程Ｂ］、［工程Ｃ］、及び［工程Ｄ］を少なくともこの順で含む製造方法により製造することができる。
本発明の単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートは、下記の［工程Ａ］、［工程Ｂ］、［工程Ｃ］、及び［工程Ｄ］を少なくともこの順で含む製造方法により製造することができる。
（工程［Ａ］）
本発明に係る工程［Ａ］は、下記式（２）で表される化合物
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ－Ｈ・・・（２）
と下記式（３）で表される化合物
ＬＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃ－Ｒ・・・（３）
とを下記式（Ｆ１）で表される条件
６≦ｂ＋ｃ≦４０ ・・・（Ｆ１）
を満たすように求核置換反応させ、下記式（４）で表される化合物
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－Ｒ・・・（４）
を得る工程である。
本発明に係る工程［Ａ］は、下記式（２）で表される化合物
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ－Ｈ・・・（２）
と下記式（３）で表される化合物
ＬＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃ－Ｒ・・・（３）
とを下記式（Ｆ１）で表される条件
６≦ｂ＋ｃ≦４０ ・・・（Ｆ１）
を満たすように求核置換反応させ、下記式（４）で表される化合物
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－Ｒ・・・（４）
を得る工程である。
前記式（２）中、ｂは３～３７の整数を示し、前記式（３）中、Ｌは脱離基を示し、Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、ｃは３～３７の整数を示す。また、式（２）中のｂ及び式（３）中のｃは、ｂ＋ｃ＝６～４０であり、前記式（Ｆ１）で表される条件を満たす。
前記式（２）で表される化合物及び式（３）で表される化合物は、市販品を利用できる他、公知の合成方法により得ることができる。また、前記式（３）で表される化合物としては、本工程［Ａ］により得られる前記式（４）で表される化合物に脱離基を付加した化合物を利用することができる。なお、前記式（４）で表される化合物に脱離基を付加した化合物を利用し、工程［Ａ］を繰り返すことで、エチレングリコール繰り返し数の多い化合物を合成することが可能である。
前記式（２）で表される化合物と前記式（３）で表される化合物とを塩基存在下で求核置換反応させることにより、前記式（４）で表される化合物を含む反応生成物を得ることができる。前記式（４）中、Ｒは、酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基であり、ａは６～４０の整数を示す。また、前記式（４）中のＲは前記式（３）中のＲに由来するものである。なお、前記反応生成物中には、下記式（６）
ＲＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄ－Ｒ・・・（６）
で表される化合物を不純物として含有する。下記式（６）中、Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、ｄは８～８０の整数を示す。また、下記式（６）中のＲは前記式（３）中のＲに由来するものである。
ＲＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄ－Ｒ・・・（６）
で表される化合物を不純物として含有する。下記式（６）中、Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、ｄは８～８０の整数を示す。また、下記式（６）中のＲは前記式（３）中のＲに由来するものである。
前記式（３）、（４）中、Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基であり、後の工程［Ｃ］における脱保護時に（メタ）アクリルエステルを分解しない保護基であれば特に限定されない。保護基としては酸性条件下で脱保護できるもの、好ましくはトリチル（Ｔｒｔ）基、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ビス（２－クロロエトキシ）メチル（ＢＯＭ）基、α―ナフチルジフェニルメチル基、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル基、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基、イソプロピルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基更に好ましくはトリチル（Ｔｒｔ）基、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基である。
前記式（３）中、Ｌは脱離基であり、前記求核置換反応によりエーテル結合を生じるものであれば特に限定されず、トシル基、メシル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子から選択される。
前記求核置換反応は、溶媒中で反応を行うことができる。前記溶媒としては、前記式（２）で表される化合物及び前記式（３）で表される化合物と反応しない溶媒であれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合物が挙げられる。前記溶媒の使用量としては、前記式（３）で表される化合物に対して、通常、質量比で１～１００倍、好ましくは２～５０倍、最も好ましくは３～３０倍量である。前記溶媒の使用量が前記下限未満である場合には、前記式（２）で表される化合物の両末端に前記式（３）で表される化合物が結合した、前記式（６）で表される化合物の生成量が多くなる傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、求核置換反応の進行が遅くなる傾向にある。
前記求核置換反応において、前記式（２）で表される化合物の使用量としては、前記式（３）で表される化合物に対して、通常、モル比で１．１～５０倍、好ましくは１．５～３０倍、更に好ましくは２．０～２０倍である。前記式（２）で表される化合物の使用量が前記下限未満である場合には、前記式（２）で表される化合物の両末端に前記式（３）で表される化合物が結合した、前記式（６）で表される化合物の生成量が多くなる傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、求核置換反応の進行が遅くなる傾向にある。
前記求核置換反応に用いる塩基としては、反応が進行すれば問題ないが、例えば、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられる。前記塩基の使用量としては、前記式（３）で表される化合物に対して、通常、モル比で１．１～１０倍、好ましくは１．２～５倍量である。
前記求核置換反応の反応温度としては、使用する溶媒等により異なるが、通常０～１００℃である。前記反応温度が前記下限未満である場合には、反応の進行が遅くなる恐れがあり、他方、前記上限を超える場合には、過剰な温度によって副反応が進行する恐れがある。また、前記求核置換反応の反応時間としては、前記反応温度等の条件により異なるが、通常０．２～４８時間程度が好ましい。
工程［Ａ］においては、このような求核置換反応により、前記式（４）で表される化合物及び前記式（６）で表される化合物を含有する反応生成物を得ることができる。前記反応生成物は、そのまま未精製で次の工程［Ｂ］に用いてもよく、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや分液抽出処理及び吸着剤処理等によって前記式（４）で表される化合物を精製してから用いてもよいが、前記式（６）で表される化合物は、後述する工程［Ｂ］における反応において反応性がなく、また、後述する工程で精製が可能であるため、未精製で用いることができる。
（工程［Ｂ］）
本発明に係る工程［Ｂ］は、前記式（４）で表される化合物を（メタ）アクリル化し、下記式（５）
（Ｍ）ＡＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－Ｒ・・・（５）
を得る工程である。前記式（５）中、（Ｍ）Ａは（メタ）アクリロイル基を示し、Ｒは酸性条件化で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、ａは６～４０の整数を示す。
本発明に係る工程［Ｂ］は、前記式（４）で表される化合物を（メタ）アクリル化し、下記式（５）
（Ｍ）ＡＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－Ｒ・・・（５）
を得る工程である。前記式（５）中、（Ｍ）Ａは（メタ）アクリロイル基を示し、Ｒは酸性条件化で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、ａは６～４０の整数を示す。
工程［Ｂ］においては、前記工程［Ａ］で得られた反応生成物と（メタ）アクリル酸無水物もしくは（メタ）アクリル酸クロライドのどちらか一方を塩基存在下で反応させることにより、前記式（５）で表される化合物と前記式（６）で表される化合物とを含む反応生成物を得ることができる。
工程［Ｂ］における反応は、溶媒中で反応を行うことができる。前記溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、及びこれらの混合物が挙げられる。前記溶媒の使用量としては、前記式（４）で表される化合物に対して、通常、質量比で１～１００倍、好ましくは２～５０倍、最も好ましくは３～３０倍量である。前記溶媒の使用量が前記下限未満である場合には、反応を制御することが発熱により困難になる恐れがあり、他方、前記上限を超える場合には、反応の進行が遅くなる傾向にある。
工程［Ｂ］に用いる塩基としては、（メタ）アクリルクロライドを（メタ）アクリル化試薬として用いた場合、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンが挙げられる。前記塩基の使用量としては前記式（４）で表される化合物に対して、通常、モル比で１．１～１０倍、好ましくは２～５倍量である。
工程［Ｂ］に用いる塩基としては、（メタ）アクリル酸無水物を（メタ）アクリル化試薬として用いた場合、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンといった塩基のほかにジメチルアミノピリジンを塩基触媒として加えることができる。前記塩基の使用量としては前記式（４）で表される化合物に対して、通常、モル比で１．１～１０倍、好ましくは２～５倍量である。また前記有機触媒の使用量としては前記式（４）で表される化合物に対して、通常モル比で０．０１～１．０倍量であり、好ましくは０.０５～０.５倍量である。
工程［Ｂ］の反応温度としては、使用する溶媒等により異なるが、通常－２０～４０℃である。前記反応温度が前記下限未満である場合には反応の進行が遅くなる恐れがあり、他方、前記上限を超える場合には、生成した前記式（５）で表される化合物が重合反応を起こす恐れがある。また、前記反応の反応時間としては、反応温度等の条件により異なるが、通常０．２～４８時間程度が好ましい。
また、工程［Ｂ］においては、反応終了後に過剰な（メタ）アクリル酸無水物および（メタ）アクリル酸クロライドを除去することができる。その方法としてはアルコールを加えて、過剰な（メタ）アクリル酸無水物および（メタ）アクリル酸クロライドをクエンチし、少なくとも減圧濃縮を行うことで除去できる。前記アルコールとしては、過剰な（メタ）アクリル酸無水物および（メタ）アクリル酸クロライドと反応して生成する（メタ）アクリル酸エステルが減圧濃縮可能であれば問題ないが、例えば炭素数４以下のアルコールが挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールであり、最も好ましくはメタノールである。炭素数の多いアルコールを使用した場合、生成する（メタ）アクリル酸エステルを減圧濃縮するために加温する必要が生じ、これにより前記式（５）で表される化合物が重合反応を起こす恐れがある。
前記アルコールの使用量としては（メタ）アクリル酸無水物および（メタ）アクリル酸クロライドに対して、通常、重量比で０.０１～２倍、好ましくは０.０５～０.５倍量である。前記使用量が下限未満である場合、（メタ）アクリル酸無水物および（メタ）アクリル酸クロライドが残存し、工程［Ｃ］以降において、（メタ）アクリル酸無水物および（メタ）アクリル酸クロライドが反応した副生成物が生成する恐れがあり、他方、前記上限を超える場合には、未反応のアルコールが残存し、分液抽出処理を行う場合に、分層を妨げる恐れがある。前記アルコールを加える際の温度としては、通常３０℃以下であり、好ましくは２０℃以下である。前記温度が上限を超える場合、前記式（５）で表される化合物が重合反応を起こす恐れがある。
減圧濃縮における減圧度としては、５０ｋＰａ以下が好ましく、４０ｋＰａ以下がより好ましく、３０ｋＰａ以下がさらに好ましい。減圧度が前記上記値以上であると生成する（メタ）アクリル酸エステルが留去できない、または留去に時間を要する恐れがある。
また減圧濃縮においては、突沸を防ぐ点で攪拌しながら行うことができ、更に前記式（５）で表される化合物が重合を抑制する点で、空気をバブリングしながら行うこともできる。
減圧濃縮における温度としては、通常６０℃以下であり、好ましくは４０℃以下である。前記温度が上限を超える場合、前記式（５）で表される化合物が重合反応を起こす恐れがある。
以上の操作により、過剰な（メタ）アクリル酸無水物および（メタ）アクリル酸クロライドが除去可能であるため、［工程Ｃ］以降の反応において、（メタ）アクリル酸無水物および（メタ）アクリル酸クロライドが反応した副生成物が生成することがなくなる。
工程［Ｂ］においては、このような反応により、前記式（５）で表される化合物と前記式（６）で表される化合物とを含む反応生成物を得ることができる。前記反応生成物は、そのまま未精製で次の［工程Ｃ］に用いてもよく、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや分液抽出処理及び吸着剤処理等によって前記式（５）で表される化合物を精製してから用いてもよいが、本発明においては後述する工程で精製が可能なため、未精製で用いることができる。
（工程［Ｃ］）
本発明に係る工程［Ｃ］は、前記式（５）で表される化合物を脱保護し、前記式（１）で表される化合物を含む混合物を得る工程である。なお、前記反応生成物中には、前記式（６）で表される化合物が脱保護された、下記式（７）
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄ－Ｈ ・・・（７）
で表される化合物を不純物として含有する。前記式（７）中、ｄは８～８０の整数を示す。
本発明に係る工程［Ｃ］は、前記式（５）で表される化合物を脱保護し、前記式（１）で表される化合物を含む混合物を得る工程である。なお、前記反応生成物中には、前記式（６）で表される化合物が脱保護された、下記式（７）
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄ－Ｈ ・・・（７）
で表される化合物を不純物として含有する。前記式（７）中、ｄは８～８０の整数を示す。
前記酸性条件化で脱保護可能な水酸基の保護基を脱保護する方法としては、公知の方法が利用可能であり、例えば、ＧＲＥＥＮＥ ＷＵＴＳ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｓｎｔｈｅｓｉｓに記載されている方法が有効である。また、前記式（５）及び（６）中のＲがＴｒｔ基、ＴＢＳ基、ＰＭＢ基である場合は、酸性条件下での変換反応により脱保護させることが可能である。前記酸性条件下での変換反応としては、例えば、１Ｍ塩酸中、６０℃で反応を行う、又は、メタノール中、触媒量のｐ－トルエンスルホン酸・１水和物を添加することで反応を行うといった方法が挙げられる。
工程［Ｃ］においては、このような脱保護反応により、前記式（１）で表される化合物及び前記式（７）で表される化合物を含有する反応生成物を得ることができる。前記反応生成物は、そのまま未精製で次の工程［Ｄ］に用いてもよく、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや分液抽出処理及び吸着剤処理等によって前記式（１）で表される化合物を精製してから用いてもよいが、本発明においては後述する工程で精製が可能なため、未精製で用いることができる。
（工程［Ｄ］）
本発明に係る工程［Ｄ］は、前記工程［Ｃ］で得られた前記式（１）で表される化合物を含有する反応生成物を精製して前記単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを得る工程である。
本発明に係る工程［Ｄ］は、前記工程［Ｃ］で得られた前記式（１）で表される化合物を含有する反応生成物を精製して前記単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを得る工程である。
前記工程［Ｃ］で不純物として生成した前記式（７）で表される化合物は、両末端がいずれも水酸基であることから、単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートと比較して、含まれる化合物の極性差が大きいという特性を有する。したがって、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分液抽出処理、吸着剤処理等の精製操作によって容易に分離除去することが可能である。特に、本発明の製造方法によれば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製をしなくとも、簡便な分液抽出処理のみで、高純度の本発明の単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを得ることができる。
前記分液抽出処理としては、前記工程［Ｃ］で得られた反応生成物を有機溶媒に溶解させた後に、２５℃以下において水溶液で分液洗浄する洗浄工程を含む方法が挙げられる。前記有機溶媒としては、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタンが挙げられ、これらの中でも、前記式（１）で表される化合物の溶解性の観点から、クロロホルム、ジクロロメタンが好ましい。前記有機溶媒の使用量としては、前記式（１）で表される化合物と前記式（７）で表される化合物とを含む前記反応生成物に対して、通常、質量比で２～３０倍、好ましくは３～２０倍である。前記有機溶媒の使用量が前記下限未満である場合には、前記式（１）で表される化合物が水層に溶け込む恐れがあり、他方、前記上限を超える場合には、前記式（７）で表される化合物が有機層に溶け込む恐れがある。
前記洗浄工程において、前記水溶液としては、前記式（７）で表される化合物を溶解可能であれば特に限定されず、例えば、イオン交換水、塩化ナトリウム、塩化カリウムの水溶液等が挙げられる。前記水溶液の使用量としては、前記式（１）で表される化合物と前記式（７）で表される化合物とを含む反応生成物に対して、通常、質量比で２～３０倍、好ましくは３～２０倍である。前記水溶液の使用量が前記下限未満である場合には、前記式（７）で表される化合物の洗浄効率が低下し、他方、前記上限を超える場合には、前記式（１）で表される化合物が水層に溶け込む恐れがある。
前記洗浄工程において、前記有機溶媒と前記水溶液との比率としては、通常、質量比で有機溶媒／水溶液の値が、０．２～３．０であり、０．５～２．０であることが好ましい。
前記洗浄工程の温度としては、０～２５℃であることが好ましく、５～２０℃であることが更に好ましい。前記温度が前記上限を超える場合には、前記式（７）で表される化合物が有機層に溶解して除去することが困難になる傾向にある。また、前記分液洗浄を行う回数としては、特に限定はなく、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）や質量分析（ＭＳ）測定等によって有機溶媒中に含まれる前記式（７）で表される化合物を確認しながら複数回行うことが好ましい。
工程［Ｄ］においては、このような分液抽出処理により、前記式（１）で表される化合物を高純度で含有する本発明の単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを容易に得ることができる。本発明によれば、このように簡便な精製によって、工程［Ａ］～工程［Ｃ］で生成する不純物を除去することが可能であるため、各工程において、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等による精製が不要である。なお、得られた前記式（１）で表される化合物を含有する単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートは、そのまま上記本発明の単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートの重合物の製造に用いることが可能であるが、更に晶析、吸着剤処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の処理により精製をして用いてもよい。
（工程［Ｅ］］
本発明にかかる工程［Ｅ］は、前記工程［Ｄ］で得られた式（１）で表される単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを重合して、単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを得る工程である。
本発明にかかる工程［Ｅ］は、前記工程［Ｄ］で得られた式（１）で表される単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを重合して、単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを得る工程である。
前記式（１）で表される単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートをラジカル重合することにより得られる重合物の分子量は特に限定されず、各用途において要求される性能が発揮しうるように重合条件等を調製して適宜決定できるが、通常、重量平均分子量で１０００～１００００００程度であり、前記重合物を生体機能性化合物に結合させた医薬品として用いる場合には、２０００～４００００が好ましい。
前記式（１）で表される単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートは、単独、または前記式（１）で表される化合物と共重合が可能な他の単量体との混合物を重合することができる。
前記他の単量体としては用途によって適宜選択可能であり、例えば、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、グリセロール（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシエチルホスフェート、（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、Ｎ-メチルカルボキシベタイン（メタ）アクリレート、Ｎ－メチルスルホベタイン（メタ）アクリレート、メチル（メタ）アクリレート、グリシジル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、２－ヒドロキシエチルメタクリレート、２－メトキシエチル（メタ）アクリレート等の各種（メタ）アクリル酸エステル；メチルビニルエーテル等の各種ビニルエーテル；その他、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ‘－ジメチルアクリルアミド、Ｎ－イソプロピル（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリル酸、アリルアルコール、アクリロニトリル、アクロレイン、酢酸ビニル、ビニルスルホン酸ナトリウム、スチレン、クロロスチレン、ビニルフェノール、ビニルシンナメート、塩化ビニル、ビニルブロミド、ブタジエン、ビニレンカーボネート、イタコン酸、イタコン酸エステル、フマル酸、フマル酸エステル、マレイン酸、マレイン酸エステル等の各種ラジカル重合性モノマーが挙げられる。前記重合物を生体機能性化合物に結合させた医薬品として用いる場合には、単独重合体が望ましい。
前記式（１）で表される化合物は、そのままバルク状態で重合に用いてよく、また溶液を加えて重合に供することもできる。また溶媒としては前記式（１）で表される化合物が溶解するものであれば特に限定されず、一般的な溶媒が使用可能である。たとえばアセトン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの極性非プロトン性溶媒、メタノールなどの極性プロトン溶媒、ジクロロメタン、トルエンなどの無極性溶媒などが使用可能ある。
前記式（１）で表される化合物のラジカル重合は、熱重合または光重合により行うことができる。前記熱重合は、熱重合開始剤を用いて行うことができる。熱重合開始剤としては、たとえば過酸化物系ラジカル開始剤（過酸化ベンゾイル、過硫酸アンモニウム等）または、アゾ系ラジカル開始剤（アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、２，２’－アゾビス－ジメチルバレロニトリル（ＡＤＶＮ）等）、２，２’－アゾビスシアノ吉草酸（ＡＣＶＡ）、水溶性あるいは油溶性のレドックス系ラジカル開始剤（ジメチルアニリンと過酸化ベンゾイルからなる）が使用できる。
前記光重合は、例えば、波長２５４ｎｍの紫外線（ＵＶ）または加速電圧１５０～３００ｋＶの電子線（ＥＢ）照射等により実施することができる。この際、光重合開始剤の使用は任意であるが、反応時間の点からは使用することが好ましい。光重合開始剤としては２－ヒドロキシ－２－メチル－１－フェニル－１－プロパノン、１－ヒドロキシ－シクロヘキシルフェニルケトンなどが挙げられるが、溶解性等の点から２－ヒドロキシ－２－メチル－１－フェニル－１－プロパノンが好ましく挙げられる。
前記式（１）で表される化合物のラジカル重合は、リビングラジカル重合法により行うことも可能であり、具体的には原子移動ラジカル重合法（ＡＴＲＰ法）、可逆的付加開裂連鎖移動重合法（ＲＡＦＴ重合法）及びニトロキシドを介した重合法（ＮＭＰ法）などが利用可能である。特に生体機能性化合物の修飾用途ではポリマー主鎖への反応性官能基の導入しやすさ、金属を使用しないといった観点から可逆的付加開裂連鎖移動重合法（ＲＡＦＴ重合法）が好ましい。前記ＲＡＦＴ重合の方法としては公知の方法が利用可能であり、例えばＷＯ９９／３１１４４、ＷＯ９８／０１４７８及び米国特許第６，１５３，７０５号に記載されている方法が有効である。
前記工程［Ａ］～［Ｅ］により製造した本発明の単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート重合体をＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳにより測定した場合、メインピークが構成単位である式（１）で表される単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートに由来する構成単位の分子量毎に観測される。言い換えると、隣り合うメインピーク間の間隔が、単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートに由来する構成単位の分子量に対応する。
本発明において、前記ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳの測定条件は、下記の条件である。
機器：ＡＢ ＳＣＩＥＸ社製ＴＯＦ／ＴＯＦ５８００ＳＹＳＴＥＭ
マトリックス：α-シアノ－４－ハイドロキシシナモン酸（５ ｍｇ／ｍｌ溶液、水／アセトニトリル＝５／５ ｖ／ｖ ０．１％トリフルオロ酢酸）
サンプル濃度：０．４ ｍｇ／ｍｌ
キャリブレーション試料：ＢＲＵＫＥＲ社製標準試薬（分子量１０００～１６０００）
測定法：リニア法
機器：ＡＢ ＳＣＩＥＸ社製ＴＯＦ／ＴＯＦ５８００ＳＹＳＴＥＭ
マトリックス：α-シアノ－４－ハイドロキシシナモン酸（５ ｍｇ／ｍｌ溶液、水／アセトニトリル＝５／５ ｖ／ｖ ０．１％トリフルオロ酢酸）
サンプル濃度：０．４ ｍｇ／ｍｌ
キャリブレーション試料：ＢＲＵＫＥＲ社製標準試薬（分子量１０００～１６０００）
測定法：リニア法
ここで、前記メインピークとは、バックグラウンドピークや同位体イオンピーク、マトリックスや不純物由来のピークを除いた、モノアイソトピックイオンピークのことであり、単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートに由来する構成単位の幅で観測される最も強度の高いピークのことである。
更に具体的に述べると、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析によって得られたチャートにおいて、高さの最も高いピークの高さを１００としたとき、高さが７０～１００のピークを「メインピーク」とする。そして、本発明では、複数のメインピークが、単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートに由来する構成単位の分子量Ｍに対応する間隔で観測されるものとする。
これと共に、（各メインピークの分子量－Ｍ／２）から，（各メインピークの分子量＋Ｍ／２）の範囲内において、そのメインピーク以外のピークの高さがいずれも６０％以下であるものとする。こうした、単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートに由来する構成単位の分子量Ｍに対応する間隔では観測されないピークは、揺らぎ、不純物、バックグラウンドに由来するピークである。
単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートに由来する構成単位の分子量Ｍに対応する間隔で観測されるメインピークの数は、３以上が好ましく、４以上が更に好ましく、５以上が特に好ましい。また、分子量Ｍに対応する間隔で観測されるメインピークの数の上限は特にないが、実際の重合反応の観点からは、１５以下であることが多く、１０以下であってもよい。
更に具体的に述べると、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析によって得られたチャートにおいて、高さの最も高いピークの高さを１００としたとき、高さが７０～１００のピークを「メインピーク」とする。そして、本発明では、複数のメインピークが、単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートに由来する構成単位の分子量Ｍに対応する間隔で観測されるものとする。
これと共に、（各メインピークの分子量－Ｍ／２）から，（各メインピークの分子量＋Ｍ／２）の範囲内において、そのメインピーク以外のピークの高さがいずれも６０％以下であるものとする。こうした、単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートに由来する構成単位の分子量Ｍに対応する間隔では観測されないピークは、揺らぎ、不純物、バックグラウンドに由来するピークである。
単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートに由来する構成単位の分子量Ｍに対応する間隔で観測されるメインピークの数は、３以上が好ましく、４以上が更に好ましく、５以上が特に好ましい。また、分子量Ｍに対応する間隔で観測されるメインピークの数の上限は特にないが、実際の重合反応の観点からは、１５以下であることが多く、１０以下であってもよい。
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各合成例において、核磁気共鳴（１Ｈ－ＮＭＲ）測定には日本電子社製 ＪＭＴＣ－４００を用い、質量分析（ＥＳＩ－ＭＳ）測定にはＷａｔｅｒｓ（株）社製Ｑｕａｔｔｒｏ ｍｉｃｒｏ タンデム型質量分析計を用いた。
（実施例１－１）
（合成例Ｉ－１：
式（３）中のａが４であり、Ｒがトリチル基であり、Ｌがメシル基である化合物２の合成）
（式中、Ｔｒｔはトリチル基を表す）
（合成例Ｉ－１：
式（３）中のａが４であり、Ｒがトリチル基であり、Ｌがメシル基である化合物２の合成）
（式中、Ｔｒｔはトリチル基を表す）
まず前記式に示したように化合物１を合成した。二口ナスフラスコにテトラエチレングリコール（４１７ｇ，２．１２ ｍｏｌ）、２,６－ジ－ｔ－ブチル―ｐ―ヒドロキシトルエン（４１７ ｍｇ, １．８９ ｍｍｏｌ）およびトルエン（３７５ ｍｌ）を加えた。Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を装着し、加熱還流させて水分を共沸除去した（トルエンを４５ｍｌ採取）。ナスフラスコ内を窒素パージし、トリエチルアミン（５２．５ｇ, ０.５２ ｍｏｌ）、トリチルクロライド（１２０ ｇ, ０．４３ｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（５．２５ ｇ, ０．０４２ ｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。４時間後、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ ｂｙ ｖｏｌ）を用いてトリチルクロライドの消失を確認し、１Ｍ 塩酸水溶液２００ ｍｌを加えた。混合液にトルエン２０ ｍｌを加えた後に、分液した。有機相を１Ｍ 塩酸水溶液１００ｍｌで１回、飽和重曹水１００ ｍｌで１回、飽和食塩水 １００ ｍｌで２回洗浄した。有機相に硫酸ナトリウムを加え、乾燥・ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、淡黄色透明液体化合物１を得た。
収量 １６４ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：化合物１ ４５４．５［Ｍ＋ＮＨ４］＋
収量 １６４ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：化合物１ ４５４．５［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（式中、Ｍｓはメシル基を表す）
次に、前記式に示したように化合物２を合成した。ナスフラスコに化合物１（１６４
ｇ, <０．３８ ｍｏｌ）にトルエン ８００ ｍｌを加えた。ナスフラスコ内を窒素パージし、トリエチルアミン（６２．４ｍｌ, ０．４５ ｍｏｌ）、メシルクロライド（３１．９ｍｌ, ０．４１ｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。２時間後、ＥＳＩ－ＭＳにより化合物１の消失を確認し、１Ｍ ＨＣｌａｑ. ３００ ｍｌを加え、分液した。有機相を１Ｍ塩酸水溶液３００ ｍｌで１回、飽和重曹水 ３００ ｍｌで２回、飽和食塩水３００ ｍｌで１回洗浄した。有機相に硫酸ナトリウムを加え、乾燥・ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、淡黄色透明液体化合物２を得た。
収量 １８９ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：化合物２ ５３２．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
ｇ, <０．３８ ｍｏｌ）にトルエン ８００ ｍｌを加えた。ナスフラスコ内を窒素パージし、トリエチルアミン（６２．４ｍｌ, ０．４５ ｍｏｌ）、メシルクロライド（３１．９ｍｌ, ０．４１ｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。２時間後、ＥＳＩ－ＭＳにより化合物１の消失を確認し、１Ｍ ＨＣｌａｑ. ３００ ｍｌを加え、分液した。有機相を１Ｍ塩酸水溶液３００ ｍｌで１回、飽和重曹水 ３００ ｍｌで２回、飽和食塩水３００ ｍｌで１回洗浄した。有機相に硫酸ナトリウムを加え、乾燥・ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、淡黄色透明液体化合物２を得た。
収量 １８９ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：化合物２ ５３２．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（工程［Ａ］）
（合成例Ｉ－２：
式（４）中のａが８であり、Ｒがトリチル基である化合物３の合成）
（合成例Ｉ－２：
式（４）中のａが８であり、Ｒがトリチル基である化合物３の合成）
つぎに前記式に示したように化合物３を合成した。二口ナスフラスコに水素化ナトリウム（２０．８ｇ）を入れ、窒素置換した。脱水ヘキサン（５０ ｍｌ×２回）で２回洗浄し、アセトニトリル ５００ ｍｌを加えて０度に冷却した。トルエン ５０ ｍｌで３回共沸脱水したテトラエチレングリコール（５７９ｇ, ２．９４ ｍｏｌ）にアセトニトリル １００ ｍｌを混合し、滴下ロートに加えて３０分かけて滴下した。滴下終了後、トルエン５０ ｍｌで３回共沸脱水した化合物２（１８９ ｇ, <０．３７ ｍｏｌ）にアセトニトリル １００ ｍｌを混合し、同じ滴下ロートに加えて５分かけて滴下した。滴下終了後、反応混合液を８０℃に昇温し、４時間撹拌した。４時間後、１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）により化合物２が消失をしたこと確認し、室温へと放冷した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣にトルエン２００ｍｌを加えた。このトルエン溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液 ２００ ｍｌで２回、飽和食塩水 ２００ｍｌで３回洗浄した。有機相に硫酸ナトリウムを加え、乾燥・ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、淡黄色透明液体化合物３を得た。
収量 ２１２ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：化合物３ ６３０．８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
収量 ２１２ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：化合物３ ６３０．８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（工程［Ｂ］）
（合成例Ｉ－３：
式（５）中のａが８であり、Ｒがトリチル基である化合物４の合成）
（合成例Ｉ－３：
式（５）中のａが８であり、Ｒがトリチル基である化合物４の合成）
つぎに前記式に示したように化合物４を合成した。二口ナスフラスコにトルエン（２０ｍｌ）で３回共沸脱水した化合物３（３４．７ｇ, ５６．６ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１．３ ｍｌ, ２２６ ｍｍｏｌ）、メタクリル酸無水物（１７．４ｇ, １１３ ｍｍｏｌ）を加え、トルエン （３７５ ｍｌ）に溶解させた。０℃まで冷却後、ジメチルアミノピリジン（２．７７ｇ, ２２．７ ｍｍｏｌ）をいれ、０℃で２時間攪拌した。２時間後、ＥＳＩ－ＭＳを用いて化合物３の消失を確認した。反応混合液にメタノール（１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌し過剰なメタクリル酸無水物を消費させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(１０ｍｌ)を加え減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン（１００ ｍｌ）を加えた。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液(１００ ｍｌ)で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ ｍｌ)で２回、飽和食塩水 (１００ ｍｌ)で２回洗浄した。有機相に硫酸ナトリウムを加え、乾燥・ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、淡黄色液体化合物４を得た。
収量 ３２．０ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：化合物４ ６９８．４［Ｍ＋ＮＨ４］＋
収量 ３２．０ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：化合物４ ６９８．４［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（工程［Ｃ］、［Ｄ］）
（合成例Ｉ－４：
式（１）中のａが８である化合物５の合成）
（合成例Ｉ－４：
式（１）中のａが８である化合物５の合成）
つぎに前記式に示したように化合物５を合成した。ナスフラスコに化合物４（３２．０ ｇ, ４７．０ ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸一水和物 （４．４８ｇ, ２３．６ｍｍｏｌ）およびメタノール（１２０ｍｌ）、ヘキサン（１００ ｍｌ）を加えた。１時間に１回ずつヘキサン（１００ ｍｌ）を抜き取り、新たにヘキサン（１００ｍｌ）を加えることを繰り返し、室温で４時間攪拌後、ＥＳＩ－ＭＳを用いて化合物４の消失を確認した。混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ ｍｌ）を加え反応を停止し、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタン （１５０ ｍｌ）を加え有機相を２０℃でイオン交換水１００ ｍｌで３回、飽和食塩水 １５０ ｍｌで１回洗浄した。有機相に硫酸ナトリウムを加え、乾燥・ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、淡黄色透明液体化合物５を得た。化合物２を基準としたモル収率は５３．９％であった。
収量 １４．２ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：化合物４ ４５６．３［Ｍ＋ＮＨ４］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：
７．２８（ｓ，１Ｈ）， ６．１３（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｔ，２Ｈ）
３．６４（ｍ，３０Ｈ）， ２．６２（ｂ，１Ｈ）
収量 １４．２ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：化合物４ ４５６．３［Ｍ＋ＮＨ４］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：
７．２８（ｓ，１Ｈ）， ６．１３（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｔ，２Ｈ）
３．６４（ｍ，３０Ｈ）， ２．６２（ｂ，１Ｈ）
（実施例１－２）
（工程［Ａ］）
（合成例ＩＩ－１：
式（５）中のａが１２であり、ＲがＰＭＢ基である化合物７の合成）
（式中、ＰＭＢはｐ－メトキシベンジル基を表す）
（工程［Ａ］）
（合成例ＩＩ－１：
式（５）中のａが１２であり、ＲがＰＭＢ基である化合物７の合成）
（式中、ＰＭＢはｐ－メトキシベンジル基を表す）
つぎに前記式に示したように化合物７を合成した。二口ナスフラスコに水素化ナトリウム（１１．４ｇ）を入れ、窒素置換した。脱水ヘキサン（５０ ｍｌ×２回）で２回洗浄し、アセトニトリル ５００ ｍｌを加えて０度に冷却した。トルエン ５０ ｍｌで３回共沸脱水したオクタエチレングリコール（１０８７ｇ, ２．９４ ｍｏｌ）にアセトニトリル １００ ｍｌを混合し、滴下ロートに加えて３０分かけて滴下した。滴下終了後、トルエン５０ ｍｌで３回共沸脱水した化合物６（２９０ ｇ,＜０．３７ ｍｏｌ）にアセトニトリル １００ ｍｌを混合し、同じ滴下ロートに加えて５分かけて滴下した。滴下終了後、反応混合液を８０℃に昇温し、４時間撹拌した。４時間後、１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）により化合物６が消失をしたこと確認し、室温へと放冷した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣にトルエン２００ｍｌを加えた。このトルエン溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液 ２００ ｍｌで２回、飽和食塩水 ２００ｍｌで３回洗浄した。有機相に硫酸ナトリウムを加え、乾燥・ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、淡黄色透明液体化合物７を得た。
収量 ２２０ｇ
収量 ２２０ｇ
（工程［Ｂ］）
（合成例ＩＩ－２：
式（５）中のａが１２であり、ＲがＰＭＢ基である化合物８の合成）
（合成例ＩＩ－２：
式（５）中のａが１２であり、ＲがＰＭＢ基である化合物８の合成）
つぎに前記式に示したように化合物８を合成した。二口ナスフラスコにトルエン（５０ｍｌ）で３回共沸脱水した化合物７（３６．０ｇ ５６．６ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１．３ ｍｌ, ２２６ ｍｍｏｌ）、メタクリル酸クロライド（１１．８ｇ, １１３ ｍｍｏｌ）を加え、トルエン （３７５ ｍｌ）に溶解させた。０℃で２時間攪拌後、ＥＳＩ－ＭＳを用いて化合物７の消失を確認した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(１０ ｍｌ)を加え減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン（１００ ｍｌ）を加えた。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液(１００ ｍｌ)で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ ｍｌ)で２回、飽和食塩水 (１００ ｍｌ)で２回洗浄した。有機相に硫酸ナトリウムを加え、乾燥・ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、淡黄色液体化合物８を得た。
収量 ３３．１ｇ
収量 ３３．１ｇ
（工程［Ｃ］、［Ｄ］）
（合成例ＩＩ－３：
式（１）中のａが１２である化合物９の合成）
（合成例ＩＩ－３：
式（１）中のａが１２である化合物９の合成）
つぎに前記式に示したように化合物９を合成した。ナスフラスコに化合物８（３３．１ｇ, ４７．０ ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸一水和物（４．４８ｇ, ２３．６ｍｍｏｌ）およびメタノール（１２０ｍｌ）、ヘキサン （１００ ｍｌ）を加えた。１時間に１回ずつヘキサン（１００ ｍｌ）を抜き取り、新たにヘキサン（１００ｍｌ）を加えることを繰り返し、室温で４時間攪拌後、ＥＳＩ－ＭＳを用いて化合物８の消失を確認した。混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ ｍｌ）を加え反応を停止し、溶媒を減圧留去した。クロロホルム （１５０ ｍｌ）を加え有機相を１０℃でイオン交換水１００ ｍｌで３回、飽和食塩水 １５０ ｍｌで１回洗浄した。有機相に硫酸ナトリウムを加え、乾燥・ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル、メタノール）を行うことで透明液体化合物８を得た。化合物６を基準としたモル収率は４４．８％であった。
収量 １６．６ｇ
収量 １６．６ｇ
（実施例１－３）
（工程［Ａ］）
（合成例ＩＩＩ－１：
式（５）中のａが２４であり、ＲがＴＢＳ基である化合物１０の合成）
（式中、ＴＢＳはｔ－ブチルジメチルシリル基を表す）
（工程［Ａ］）
（合成例ＩＩＩ－１：
式（５）中のａが２４であり、ＲがＴＢＳ基である化合物１０の合成）
（式中、ＴＢＳはｔ－ブチルジメチルシリル基を表す）
つぎに前記式に示したように化合物１１を合成した。二口ナスフラスコに水素化ナトリウム（１１．４ｇ）を入れ、窒素置換した。脱水ヘキサン（５０ ｍｌ×２回）で２回洗浄し、アセトニトリル ５００ ｍｌを加えて０度に冷却した。トルエン ５０ｍｌで３回共沸脱水したドデカエチレングリコール（１６０４ｇ, ２．９４ ｍｏｌ）にアセトニトリル １００ ｍｌを混合し、滴下ロートに加えて３０分かけて滴下した。滴下終了後、トルエン ５０ ｍｌで３回共沸脱水した化合物１０（３６７ｇ, <０．３７ ｍｏｌ）にアセトニトリル １００ ｍｌを混合し、同じ滴下ロートに加えて５分かけて滴下した。滴下終了後、反応混合液を８０℃に昇温し、４時間撹拌した。４時間後、１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）により化合物１０が消失をしたこと確認し、室温へと放冷した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣にトルエン２００ｍｌを加えた。このトルエン溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液 ２００ ｍｌで２回、飽和食塩水 ２００ｍｌで ３回洗浄した。有機相に硫酸ナトリウムを加え、乾燥・ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、淡黄色透明液体化合物１１を得た。
収量 ４１１ｇ
収量 ４１１ｇ
（工程［Ｂ］）
（合成例ＩＩＩ－２：
式（５）中のａが２４であり、ＲがＴＢＳ基である化合物１２の合成）
（合成例ＩＩＩ－２：
式（５）中のａが２４であり、ＲがＴＢＳ基である化合物１２の合成）
つぎに前記式に示したように化合物１２を合成した。二口ナスフラスコにトルエン（２０ｍｌ）で３回共沸脱水した化合物１１（６７．３ｇ, ５６．６ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２．９ ｍｌ, ２２６ ｍｍｏｌ）、メタクリル酸無水物（１７．４ｇ, １１３ ｍｍｏｌ）を加え、トルエン （３７５ ｍｌ）に溶解させた。０℃まで冷却後、ジメチルアミノピリジン（２．７７ｇ, ２２．７ ｍｍｏｌ）をいれ、０℃で２時間攪拌した。２時間後、ＥＳＩ－ＭＳを用いて化合物１１の消失を確認した。反応混合液にメタノール（１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌し過剰なメタクリル酸無水物を消費させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(１０ｍｌ)を加え減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン（１００ ｍｌ）を加えた。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液(１００ ｍｌ)で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ ｍｌ)で２回、飽和食塩水 (１００ ｍｌ)で２回洗浄した。有機相に硫酸ナトリウムを加え、乾燥・ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、淡黄色液体化合物１２を得た。
収量 ５９．１ｇ
収量 ５９．１ｇ
（工程［Ｃ］、［Ｄ］）
（合成例ＩＩＩ－３：
式（１）中のａが２４である化合物１３の合成）
（合成例ＩＩＩ－３：
式（１）中のａが２４である化合物１３の合成）
次に、前記式に示したように化合物１３を合成した。ナスフラスコに化合物１２（５９．１ｇ, ４７．０ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸一水和物 （４．４８ｇ, ２３．６ｍｍｏｌ）およびメタノール（１２０ｍｌ）、ヘキサン（１００ ｍｌ）を加えた。１時間に１回ずつヘキサン（１００ ｍｌ）を抜き取り、新たにヘキサン（１００ｍｌ）を加えることを繰り返し、室温で４時間攪拌後、ＥＳＩ－ＭＳを用いて化合物１２の消失を確認した。混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ ｍｌ）を加え反応を停止し、溶媒を減圧留去した。クロロホルム（７５ ｍｌ）ジクロロメタン（７５ｍｌ）を加え有機相を５℃でイオン交換水１００ ｍｌで３回、飽和食塩水１５０ ｍｌで１回洗浄した。有機相に硫酸ナトリウムを加え、乾燥・ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチル、ヘキサンにより晶析を行うことで透明液体化合物１３を得た。化合物１０を基準としたモル収率は４６．４％であった。
収量 ３２．４ｇ
収量 ３２．４ｇ
（鎖長純度の測定）
（実施例２－１）
実施例１－１で合成した化合物５の鎖長純度は、まず検出器に質量分析計を用いた逆相クロマトグラフィー測定により各ピークの同定を行い、続いて検出器に示差屈折率計を用いて、同一のカラム、展開溶媒により逆相クロマトグラフィー測定を行い、算出された各ピークの面積値よりもとめた。検出器に質量分析計を用いる場合、機器にＷａｔｅｒｓ（株）社製Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５を、検出器（質量分析計）にＷａｔｅｒｓ（株）社製Ｑｕａｔｔｒｏ ｍｉｃｒｏ タンデム型質量分析計を、カラムに東ソー（株）社製 ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ－８０Ｔｓ（粒子径５ μｍ、カラムサイズ４．６ｍｍ×２５ｃｍ）を、展開溶媒に５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール／蒸留水＝５５／４５（体積比）を、それぞれ用い、流速 ０．６ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度 ４０℃、サンプル濃度 ０．０１ｍｇ／ｇ、注入量 ５μＬの条件で測定した。
（実施例２－１）
実施例１－１で合成した化合物５の鎖長純度は、まず検出器に質量分析計を用いた逆相クロマトグラフィー測定により各ピークの同定を行い、続いて検出器に示差屈折率計を用いて、同一のカラム、展開溶媒により逆相クロマトグラフィー測定を行い、算出された各ピークの面積値よりもとめた。検出器に質量分析計を用いる場合、機器にＷａｔｅｒｓ（株）社製Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５を、検出器（質量分析計）にＷａｔｅｒｓ（株）社製Ｑｕａｔｔｒｏ ｍｉｃｒｏ タンデム型質量分析計を、カラムに東ソー（株）社製 ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ－８０Ｔｓ（粒子径５ μｍ、カラムサイズ４．６ｍｍ×２５ｃｍ）を、展開溶媒に５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール／蒸留水＝５５／４５（体積比）を、それぞれ用い、流速 ０．６ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度 ４０℃、サンプル濃度 ０．０１ｍｇ／ｇ、注入量 ５μＬの条件で測定した。
検出器に示差屈折計を用いた場合、機器に東ソー（株）社製 ビルドＧＰＣシステム ＨＬＣ－８２２０を、検出器（示差屈折率計）に東ソー（株）社製 ＲＩ－８０２０を、カラムに東ソー（株）社製 ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ－８０Ｔｓ （粒子径 ５μｍ、カラムサイズ ４．６ｍｍ×２５ｃｍ）を、展開溶媒に５ｍＭ酢酸アンモニウム メタノール／蒸留水＝５５／４５（体積比）を、それぞれ用い、流速 ０．６ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度 ４０℃、サンプル濃度 ０．２ｍｇ／ｍＬ、注入量 ４０μＬの条件で行った。
図１は、検出器に示差屈折率計を用いた逆相クロマトグラフィー測定結果を示す。
図１は、検出器に示差屈折率計を用いた逆相クロマトグラフィー測定結果を示す。
質量分析計を用いた測定の結果、保持時間４～７分のピークは溶媒由来のピークであり１１．０～１１．８分に検出されたピークは式（１）中、ａが７の単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートであり、１１．８～１３．３分に検出されたピークは式（１）中、ａが８および９の単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートであった。以上のように、検出されたピークは式（１）中、ａが７～９の単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートのみであり、示差屈折率計を用いた測定結果より式（１）中、ａが８の単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートの鎖長純度は９６．３％であった。
（実施例２－２）
実施例１－２で合成した化合物９の鎖長純度は、展開溶媒を５ｍＭ酢酸アンモニウム メタノール／蒸留水＝６０／４０（体積比）に変更した以外は、実施例２－１と同様の方法で算出した。その結果、検出されたピークは式（１）中、ａが異なる単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートのみであり、式（１）中、ａが１２の単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートの鎖長純度は９５．４％であった。
実施例１－２で合成した化合物９の鎖長純度は、展開溶媒を５ｍＭ酢酸アンモニウム メタノール／蒸留水＝６０／４０（体積比）に変更した以外は、実施例２－１と同様の方法で算出した。その結果、検出されたピークは式（１）中、ａが異なる単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートのみであり、式（１）中、ａが１２の単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートの鎖長純度は９５．４％であった。
（実施例２－３）
実施例１－３で合成した化合物１３の純度は、展開溶媒を５ｍＭ酢酸アンモニウム メタノール／蒸留水＝６５／３５（体積比）に変更し、カラム温度を４５℃に変更した以外は実施例２－１と同様の方法で算出した。その結果、検出されたピークは式（１）中、ａが異なる単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートのみであり、式（１）中、ａが２４の単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートの鎖長純度は９４．６％であった。
実施例１－３で合成した化合物１３の純度は、展開溶媒を５ｍＭ酢酸アンモニウム メタノール／蒸留水＝６５／３５（体積比）に変更し、カラム温度を４５℃に変更した以外は実施例２－１と同様の方法で算出した。その結果、検出されたピークは式（１）中、ａが異なる単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートのみであり、式（１）中、ａが２４の単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートの鎖長純度は９４．６％であった。
（比較例１－１）
（比較化合物１の合成）
二口ナスフラスコにトルエン（５０ ｍｌ）で３回共沸脱水した合成例Ｉ－２で得られた化合物３ （３４．７ｇ ５６．６ ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸（１０．７ｇ, ５６．４ ｍｍｏｌ）、メタクリル酸（９．７ｇ, １１３ ｍｍｏｌ）を加え、トルエン （３７５ ｍｌ）に溶解させた。９０℃で６時間攪拌後、ＥＳＩ－ＭＳを用いて化合物３の消失を確認した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１００ ｍｌ)で２回、飽和食塩水 (１００ ｍｌ)で２回洗浄した。有機相に硫酸ナトリウムを加え、乾燥・ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にメタノール（１００ ｍｌ）を加え、ヘキサン（１００ ｍｌ）で５回洗浄した。メタノール相を減圧濃縮し、淡黄色液体比較化合物１を得た。
収量 ３０ｇ
（比較化合物１の合成）
二口ナスフラスコにトルエン（５０ ｍｌ）で３回共沸脱水した合成例Ｉ－２で得られた化合物３ （３４．７ｇ ５６．６ ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸（１０．７ｇ, ５６．４ ｍｍｏｌ）、メタクリル酸（９．７ｇ, １１３ ｍｍｏｌ）を加え、トルエン （３７５ ｍｌ）に溶解させた。９０℃で６時間攪拌後、ＥＳＩ－ＭＳを用いて化合物３の消失を確認した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１００ ｍｌ)で２回、飽和食塩水 (１００ ｍｌ)で２回洗浄した。有機相に硫酸ナトリウムを加え、乾燥・ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にメタノール（１００ ｍｌ）を加え、ヘキサン（１００ ｍｌ）で５回洗浄した。メタノール相を減圧濃縮し、淡黄色液体比較化合物１を得た。
収量 ３０ｇ
（比較例１－２）
（比較化合物２の合成）
合成例Ｉ－４におけるジクロロメタン－水系の分液洗浄を行わなかったこと以外は合成例Ｉ－４と同様に反応し、比較化合物２を得た。
（比較化合物２の合成）
合成例Ｉ－４におけるジクロロメタン－水系の分液洗浄を行わなかったこと以外は合成例Ｉ－４と同様に反応し、比較化合物２を得た。
（比較例２－１）
比較例１－１で合成した比較化合物１の鎖長純度は、実施例２－１と同様の方法で測定した。その結果、質量分析計を用いた測定により、ポリエチレングリコールの両末端にメタクリル基が導入されている化合物や、両末端が水酸基である式（６）中、ａが４～１２で表される化合物が不純物として混在していることがわかった。示差屈折率計を用いた測定結果より単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートのみの面積値を用いて、式（１）中、ａが８の単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートの鎖長純度を算出すると９５％であったが、その他不純物の面積値も含めた純度としては７０．２％であった。
比較例１－１で合成した比較化合物１の鎖長純度は、実施例２－１と同様の方法で測定した。その結果、質量分析計を用いた測定により、ポリエチレングリコールの両末端にメタクリル基が導入されている化合物や、両末端が水酸基である式（６）中、ａが４～１２で表される化合物が不純物として混在していることがわかった。示差屈折率計を用いた測定結果より単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートのみの面積値を用いて、式（１）中、ａが８の単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートの鎖長純度を算出すると９５％であったが、その他不純物の面積値も含めた純度としては７０．２％であった。
（比較例２－２）
比較例１－２で合成した比較化合物２の鎖長純度は、実施例２－１と同様の方法で測定した。その結果、質量分析計を用いた測定により、両末端が水酸基である式（６）中、ａが４～１２で表される化合物が不純物として混在していることがわかった。示差屈折率計を用いた測定結果より単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートのみの面積値を用いて、式（１）中、ａが８の単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートの鎖長純度を算出すると９５％であったが、その他不純物の面積値も含めた純度としては８８．３％であった。
比較例１－２で合成した比較化合物２の鎖長純度は、実施例２－１と同様の方法で測定した。その結果、質量分析計を用いた測定により、両末端が水酸基である式（６）中、ａが４～１２で表される化合物が不純物として混在していることがわかった。示差屈折率計を用いた測定結果より単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートのみの面積値を用いて、式（１）中、ａが８の単分散ポリエチレングリコールモノメタクリレートの鎖長純度を算出すると９５％であったが、その他不純物の面積値も含めた純度としては８８．３％であった。
（比較例２－３）
市販の末端に水酸基を有するポリエチレングリコールモノメタクリレート（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、製品番号 ４０９５２９、平均分子量５００）の純度を、実施例２－１と同様の方法で測定した。図２に検出器に示差屈折率計を用いた逆相クロマトグラフィー測定結果を示す。
市販の末端に水酸基を有するポリエチレングリコールモノメタクリレート（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、製品番号 ４０９５２９、平均分子量５００）の純度を、実施例２－１と同様の方法で測定した。図２に検出器に示差屈折率計を用いた逆相クロマトグラフィー測定結果を示す。
保持時間４～７分のピークは溶媒由来のピークであり、７～１１分のピークはポリエチレングリコールであり、１１～３５分にそれぞれポリエチレングリコール鎖長の異なるポリエチレングリコールモノメタクリレートが含まれ、２５～６０分までにそれぞれポリエチレングリコール鎖長の異なるポリエチレングリコールジメタクリレートが含まれていた。末端に水酸基を有するポリエチレングリコールモノメタクリレートとして分布を持つ混合物であり、且つ不純物も混在するため、鎖長純度及び純度の算出は困難であった。
（比較例２－４）
市販の末端にメトキシ基を有するポリエチレングリコールモノメタクリレート（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、製品番号 ４４７９４３、平均分子量４６５）の純度を、実施例２－１と同様の方法で測定した。
図３は、検出器に示差屈折率計を用いた逆相クロマトグラフィー測定結果を示す。
市販の末端にメトキシ基を有するポリエチレングリコールモノメタクリレート（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、製品番号 ４４７９４３、平均分子量４６５）の純度を、実施例２－１と同様の方法で測定した。
図３は、検出器に示差屈折率計を用いた逆相クロマトグラフィー測定結果を示す。
質量分析計を用いた測定の結果、保持時間４～７分のピークは溶媒由来のピークであり、１０～１２分のピークはポリエチレングリコールメチルエーテルであり、１２～３５分のピークはそれぞれポリエチレングリコール繰り返し数が４～１７までの末端にメトキシ基を有するポリエチレングリコールモノメタクリレートであった。末端にメトキシ基を有するポリエチレングリコールモノメタクリレートとして分布を持つ混合物であり、且つ不純物も混在するため、鎖長純度及び純度の算出は困難であった。
（実施例３）
（化合物５のＲＡＦＴ重合）
つぎに実施例１－１で合成した化合物５をラジカル重合し、重合物１を合成した。ナスフラスコに化合物５（１．４４ ｇ,３．１３ ｍｍｏｌ）、４－シアノペンタン酸ジチオベンゾエート（３７．２ ｍｇ，０．１３３ ｍｍｏｌ）、４－４‘アゾビス（４－シアノ吉草酸）（３７．３ ｍｇ，０．１３３ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ ｍｌ）に溶解させた。１５分窒素バブリング後、７０℃まで昇温し重合を開始させた。４時間後の反応溶液をアセトン／ヘキサン混合溶媒（１／４ ｖ／ｖ）９０ ｍｌで再沈殿し重合物１を得た。
（化合物５のＲＡＦＴ重合）
つぎに実施例１－１で合成した化合物５をラジカル重合し、重合物１を合成した。ナスフラスコに化合物５（１．４４ ｇ,３．１３ ｍｍｏｌ）、４－シアノペンタン酸ジチオベンゾエート（３７．２ ｍｇ，０．１３３ ｍｍｏｌ）、４－４‘アゾビス（４－シアノ吉草酸）（３７．３ ｍｇ，０．１３３ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ ｍｌ）に溶解させた。１５分窒素バブリング後、７０℃まで昇温し重合を開始させた。４時間後の反応溶液をアセトン／ヘキサン混合溶媒（１／４ ｖ／ｖ）９０ ｍｌで再沈殿し重合物１を得た。
得られた重合物１の数平均分子量および分子量分布（重量平均分子量／数平均分子量）は、検出器に示差屈折率計を用いたゲル浸透クロマトグラフィー測定によりもとめた。機器に東ソー（株）社製 ビルドＧＰＣシステム ＨＬＣ－８２２０を、検出器（示差屈折率計）に東ソー（株）社製 ＲＩ－８０２０を、カラムにＡｇｉｌｅｎｔ社製 Ｍｉｘｅｄ－Ｄ（粒子径 ５μｍ、カラムサイズ ４．６ｍｍ×２５ｃｍ）を二本連結し、展開溶媒に１１．５ｍＭ 臭化リチウム含有ジメチルホルムアミドを用い、流速 ０．６ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度 ４０℃、サンプル濃度 ０．２ｍｇ／ｍＬ、注入量 ７０μＬの条件で行った。スタンダートとしてメタクリル酸メチルを用いた。
図４はゲル浸透クロマトグラフィー測定結果を示す。
図４はゲル浸透クロマトグラフィー測定結果を示す。
ゲル浸透クロマトグラフィー測定の結果、重合物１の数平均分子量は１２４００、分子量分布は１．０９であった。
（実施例４）
（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ測定）
実施例３で合成した重合物１の分子量を、マトリックス支援レーザー脱離イオン化法（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ）で測定した。ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ測定はＡＢ ＳＣＩＥＸ社製ＴＯＦ／ＴＯＦ５８００ＳＹＳＴＥＭを用い、マトリックスとしてα-シアノ－４－ハイドロキシシナモン酸（５ ｍｇ／ｍｌ溶液、水／アセトニトリル＝５／５ ｖ／ｖ ０．１％トリフルオロ酢酸）を用い、サンプルはマトリックスと１／２（ｖ／ｖ）で混合し、最終濃度０．４ ｍｇ／ｍｌの溶液を調製し、そのうち１μｌをプレートにロードした。キャリブレーションをＢＲＵＫＥＲ社製標準試薬（分子量１０００～１６０００））で行い、測定はリニア法で行った。
測定の結果、図５に示すように、メインピークは、モノマー（化合物５）に由来する構成単位の分子量（４３８）ごとに検出された。
（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ測定）
実施例３で合成した重合物１の分子量を、マトリックス支援レーザー脱離イオン化法（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ）で測定した。ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ測定はＡＢ ＳＣＩＥＸ社製ＴＯＦ／ＴＯＦ５８００ＳＹＳＴＥＭを用い、マトリックスとしてα-シアノ－４－ハイドロキシシナモン酸（５ ｍｇ／ｍｌ溶液、水／アセトニトリル＝５／５ ｖ／ｖ ０．１％トリフルオロ酢酸）を用い、サンプルはマトリックスと１／２（ｖ／ｖ）で混合し、最終濃度０．４ ｍｇ／ｍｌの溶液を調製し、そのうち１μｌをプレートにロードした。キャリブレーションをＢＲＵＫＥＲ社製標準試薬（分子量１０００～１６０００））で行い、測定はリニア法で行った。
測定の結果、図５に示すように、メインピークは、モノマー（化合物５）に由来する構成単位の分子量（４３８）ごとに検出された。
このことから、生体機能性化合物に結合させた医薬品として使用する場合、医薬品に対する重合物１の結合個数の解析が容易となる。
（比較例３－１）
（市販の末端に水酸基を有するポリエチレングリコールモノメタクリレートのＲＡＦＴ重合）
市販の末端に水酸基を有するポリエチレングリコールモノメタクリレート（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、製品場号 ４０９５２９、平均分子量５００）をラジカル重合し、比較重合物１を合成した。ナスフラスコにポリエチレングリコールモノメタクリレート（２．１６ ｇ,４．６５ ｍｍｏｌ）、４－シアノペンタン酸ジチオベンゾエート（５５．９ ｍｇ，０．０２０ ｍｍｏｌ）、４－４‘アゾビス（４－シアノ吉草酸）（２８．０ ｍｇ，０．０１０ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ ｍｌ）に溶解させた。１５分窒素バブリング後、７０℃まで昇温し重合を開始させた。４時間後の反応溶液をアセトン／ヘキサン混合溶媒（１／４ ｖ／ｖ）９０ ｍｌで再沈殿し比較重合物１を得た。
（市販の末端に水酸基を有するポリエチレングリコールモノメタクリレートのＲＡＦＴ重合）
市販の末端に水酸基を有するポリエチレングリコールモノメタクリレート（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、製品場号 ４０９５２９、平均分子量５００）をラジカル重合し、比較重合物１を合成した。ナスフラスコにポリエチレングリコールモノメタクリレート（２．１６ ｇ,４．６５ ｍｍｏｌ）、４－シアノペンタン酸ジチオベンゾエート（５５．９ ｍｇ，０．０２０ ｍｍｏｌ）、４－４‘アゾビス（４－シアノ吉草酸）（２８．０ ｍｇ，０．０１０ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ ｍｌ）に溶解させた。１５分窒素バブリング後、７０℃まで昇温し重合を開始させた。４時間後の反応溶液をアセトン／ヘキサン混合溶媒（１／４ ｖ／ｖ）９０ ｍｌで再沈殿し比較重合物１を得た。
得られた比較重合物１の数平均分子量を、実施例３と同様の方法で測定した。図６にゲル浸透クロマトグラフィー測定結果を示す。ゲル浸透クロマトグラフィー測定の結果、比較重合物１はモノマー中に不純物として含まれる両末端にメタクリル基を持つポリエチレングリコールジメタクリレートにより重合体の一部が架橋し、複数のピークが確認され、数平均分子量および分子量分布を算出が困難であった。
（比較例３－２）
（市販の末端にメトキシ基を有するポリエチレングリコールモノメタクリレートのＲＡＦＴ重合）
市販の末端にメトキシ基を有するポリエチレングリコールモノメタクリレート（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、４４７９４３－１００ＭＬ、平均分子量 ４６５）をラジカル重合した比較重合物２を合成した。ナスフラスコにポリエチレングリコールモノメタクリレート（２．１６ ｇ,４．６５ ｍｍｏｌ）、４－シアノペンタン酸ジチオベンゾエート（５５．９ ｍｇ，０．０２０ ｍｍｏｌ）、４－４‘アゾビス（４－シアノ吉草酸）（２８．０ ｍｇ，０．０１０ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ ｍｌ）に溶解させた。１５分窒素バブリング後、７０℃まで昇温し重合を開始させた。４時間後の反応溶液をアセトン／ヘキサン混合溶媒（１／４ ｖ／ｖ）９０ ｍｌで再沈殿し比較重合物２を得た。
（市販の末端にメトキシ基を有するポリエチレングリコールモノメタクリレートのＲＡＦＴ重合）
市販の末端にメトキシ基を有するポリエチレングリコールモノメタクリレート（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、４４７９４３－１００ＭＬ、平均分子量 ４６５）をラジカル重合した比較重合物２を合成した。ナスフラスコにポリエチレングリコールモノメタクリレート（２．１６ ｇ,４．６５ ｍｍｏｌ）、４－シアノペンタン酸ジチオベンゾエート（５５．９ ｍｇ，０．０２０ ｍｍｏｌ）、４－４‘アゾビス（４－シアノ吉草酸）（２８．０ ｍｇ，０．０１０ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ ｍｌ）に溶解させた。１５分窒素バブリング後、７０℃まで昇温し重合を開始させた。４時間後の反応溶液をアセトン／ヘキサン混合溶媒（１／４ ｖ／ｖ）９０ ｍｌで再沈殿し比較重合物２を得た。
得られた比較重合物２の数平均分子量を、実施例３と同様の方法で測定した。図７にゲル浸透クロマトグラフィー測定結果を示す。ゲル浸透クロマトグラフィー測定の結果、比較重合物２の数平均分子量は９０００、分子量分布は１．１１であった。
（比較例４）
（比較重合物２のＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ測定）
比較例３－２で合成した比較重合物２の分子量を実施例４と同様の方法でＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ測定を行った。測定の結果、図８に示すようにピークは多数観察された。これは分子イオンピークがｍ/ｚ＝４４（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）のエチレングリコール繰り返し数ごとに分離されて検出されたためであり、観察されエチレングリコール単位である、ｍ/ｚ＝４４（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ごとに観察されたためであり、生体機能性化合物に結合させた医薬品として使用する場合、医薬品に対する比較重合物２の結合個数の解析が煩雑となる。
（比較重合物２のＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ測定）
比較例３－２で合成した比較重合物２の分子量を実施例４と同様の方法でＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ測定を行った。測定の結果、図８に示すようにピークは多数観察された。これは分子イオンピークがｍ/ｚ＝４４（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）のエチレングリコール繰り返し数ごとに分離されて検出されたためであり、観察されエチレングリコール単位である、ｍ/ｚ＝４４（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ごとに観察されたためであり、生体機能性化合物に結合させた医薬品として使用する場合、医薬品に対する比較重合物２の結合個数の解析が煩雑となる。
以上説明したように、本発明によれば、末端に水酸基を有し、且つ単一のエチレングリコール繰り返し数からなる化合物を主成分として、特に高純度で含有する単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを提供することが可能となる。このように、本発明の単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートは、エチレングリコール繰り返し数の異なる化合物が少ないため、これに起因する解析時の煩雑さを低減可能である。また、架橋性化合物を含んでいないことから、ラジカル重合時に架橋やゲル化が起こることなく、目的の直鎖状ポリマーを獲ることが可能である。
さらに、本発明の単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートの製造方法は、適切な保護基を用い、合成工程を特定の順序で組み合わせることにより、架橋性化合物が副生することなく、またカラムクロマトグラフィー等の精製方法を用いず、分液抽出のみで上記の高純度な単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを製造可能であることから、工業化に特に適した製造方法である。
Claims (4)
- 下記工程［Ａ］、工程［Ｂ］、工程［Ｃ］、工程［Ｄ］および工程［Ｅ］をこの順で行うことを特徴とする、鎖長純度が９０％以上である単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート重合体の製造方法。
工程［Ａ］：式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物とを、数式（Ｆ１）を満たすように求核置換反応させ、式（４）で表される化合物を得る工程
工程［Ｂ］：式（４）で表される化合物を（メタ）アクリル酸無水物または（メタ）アクリル酸クロライドで（メタ）アクリル化し、式（５）で表される化合物を得る工程
工程［Ｃ］：式（５）で表される化合物を脱保護し、式（１）で表される単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを含有する混合物を得る工程
工程［Ｄ］：前記工程［Ｃ］で得られる前記混合物を精製する工程
工程［Ｅ］：前記工程［Ｄ］で得られた式（１）で表される単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを重合する工程
（Ｍ）ＡＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－Ｈ・・・（１）
［式（１）中、
（Ｍ）Ａは（メタ）アクリロイル基、
ａは６～４０の整数を示す。］
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ－Ｈ・・・（２）
［式（２）中、ｂは３～３７の整数を示す。］
ＬＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃ－Ｒ・・・（３）
［式（３）中、
Ｌは脱離基を示し、
Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、
ｃは３～３７の整数を示す。］
６≦ｂ＋ｃ≦４０・・・（Ｆ１）
［式（Ｆ１）中、
ｂは３～３７の整数、
ｃは３～３７の整数を示す。］
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－Ｒ・・・（４）
［式（４）中、
Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、
ａは６～４０の整数を示す。］
（Ｍ）ＡＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－Ｒ・・・（５）
［式（５）中、
Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、
ａは６～４０の整数を示す。］
- 前記工程［Ｄ］において、有機相としてジクロロメタンおよびクロロホルムからなる群より選ばれた一種以上の溶媒を用い、液温が０～２０℃で分液洗浄して精製することを特徴とする、請求項１記載の方法。
- 下記工程［Ａ］、工程［Ｂ］、工程［Ｃ］および工程［Ｄ］をこの順で行うことを特徴とする、鎖長純度が９０％以上である単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートの製造方法。
工程［Ａ］：式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物とを数式（Ｆ１）を満たすように求核置換反応させ、式（４）で表される化合物を得る工程
工程［Ｂ］：式（４）で表される化合物を（メタ）アクリル酸無水物または（メタ）アクリル酸クロライドで（メタ）アクリル化し、式（５）で表される化合物を得る工程
工程［Ｃ］：式（５）で表される化合物を脱保護し、式（１）で表される単分散ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートを含有する混合物を得る工程
工程［Ｄ］：前記工程［Ｃ］で得られる前記混合物を精製する工程
（Ｍ）ＡＯ－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ）ａ－Ｈ・・・（１）
［式（１）中、
（Ｍ）Ａは（メタ）アクリロイル基、
ａは６～４０の整数を示す。］
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ－Ｈ・・・（２）
［式（２）中、ｂは３～３７の整数を示す。］
ＬＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃ－Ｒ・・・（３）
［式（３）中、
Ｌは脱離基を示し、
Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、
ｃは３～３７の整数を示す。］
６≦ｂ＋ｃ≦４０・・・（Ｆ１）
［式（Ｆ１）中、
ｂは３～３７の整数、
ｃは３～３７の整数を示す。］
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－Ｒ・・・（４）
［式（４）中、
Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、
ａは６～４０の整数を示す。］
（Ｍ）ＡＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ－Ｒ・・・（５）
［式（５）中、
Ｒは酸性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基を示し、
ａは６～４０の整数を示す。］
- 前記工程［Ｄ］において、有機相としてジクロロメタンおよびクロロホルムからなる群より選ばれた一種以上の溶媒を用い、液温が０～２０℃で分液洗浄して精製することを特徴とする、請求項３記載の方法。
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