JP7156715B2 - プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物 - Google Patents

プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物 Download PDF

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Description

本発明は医薬分野に属し、具体的に、プロテインチロシンキナーゼに対する阻害作用を
有するアミノピリミジン系化合物、それらを含む医薬組成物、およびそれらの調製方法と
使用に関する。
上皮成長因子受容体（即ち、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ－１またはＨＥＲ１）はＥｒｂＢ受容
体ファミリーのメンバーの一つで、ＥｒｂＢ受容体ファミリーには、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ
－１）、ＨＥＲ２／ｃ－ｎｅｕ（ＥｒｂＢ－２）、Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ－３）およびＨｅ
ｒ４（ＥｒｂＢ－４）の４種類の密接に関連する受容体型チロシンキナーゼのメンバーが
含まれる。ＥＧＦＲは細胞外タンパク質リガンドの上皮成長因子ファミリー（ＥＧＦファ
ミリー）のメンバーの細胞表面受容体である。ＥＧＦＲの発現や活性に影響を与える突然
変異は、癌を引き起こす可能性がある。ＥＧＦＲは、肺癌、乳癌、脳腫瘍などの多くの固
形腫瘍において、失調状態にあることが報告された。上皮癌の３０％はＥＧＦＲや家族の
突然変異、増幅または失調に関連していると推定された。
抗体または小分子阻害薬（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）によるＥＧＦＲの
阻害に基づく治療法が開発された。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の場合、ゲフィチニブと
エルロチニブは１０％～４０％の患者に有益である。しかしながら、一定の期間で治療し
た後、ゲフィチニブやエルロチニブに対する獲得耐性は大きな臨床問題となった。薬物耐
性の主な原因の１つはＥＧＦＲの「門番」であるＴ７９０Ｍの新しい突然変異によること
が研究により確認された。そして、研究開発者はＢＩＢＷ２９９２のようなＴ７９０Ｍに
対する阻害剤を開発し、それは臨床試験で優位性を示した。しかし、ＥＧＦＲのＴ７９０
Ｍの突然変異を標的とするこれらの阻害剤は、野生型ＥＧＦＲに対してもかなりの阻害活
性を有し、それに起因する重篤な毒性や副作用はその臨床応用を制限する。そのため、野
生型ではなく、突然変異体のみを標的とする、より効果的なタイプのＥＧＦＲの選択的阻
害剤をさらに開発する必要がある。
ＥＧＦＲ突然変異型の末期非小細胞肺癌に対して、ゲフィチニブ、エルロチニブなどの
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ-ＴＫＩ）は注目される治療効果を達成したが、ＥＧ
ＦＲ-ＴＫＩが非小細胞肺癌の治療における一次耐性または二次耐性は、末期非小細胞肺
癌を治療する際の新たな課題であることが分かり、新たな探索を展開し、対策を見つける
ことが必要である。
ＡＺＤ９２９１とＣＯ－１６８６などの化合物を含む第三世代およびそれ以降のＥＧＦ
Ｒ阻害剤は、不可逆的にＥＧＦＲを阻害し、且つＴ７９０Ｍ耐性突然変異を持つ患者には
高い有効性があるが、野生型ＥＧＦＲに対して依然として阻害作用を有する。
したがって、Ｔ７９０Ｍ突然変異を効果的に阻害できるだけでなく、野生型と比較して
Ｔ７９０Ｍ突然変異に対して高い選択性を持つ新しいＥＧＦＲ阻害剤をさらに開発するこ
とが必要である。
本発明は、より優れたＥＧＦＲキナーゼ阻害活性および耐性変異Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８
Ｒの両方に対する高い選択性を有し、且つＥＧＦＲキナーゼに介する疾患の治療、予防及
び減軽するために利用できる、新しいアミノピリミジン系化合物ならびにそれを含む組成
物およびその使用を提供する。
すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、
立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体を提供する
。
Figure 0007156715000001
但し、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換されていて
もよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、置換さ
れていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコキ
シ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ
６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルカノイル基からなる群
から選択され；
Ｌは、結合、ＮＲ７、Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２またはＳからなる群から選択され；ここで、各
Ｒ７が、独立してＨ、例えばＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基
のような置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１
－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、または以下の構造から選択され；
Figure 0007156715000002
ここで、Ｒ３、Ｒ４とＲ５は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよい
Ｃ１－Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基からなる
群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基或３～８員複素環基から
なる群から選択され、ここで、上記の基が、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換
されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１～３個の置換基で置換
されてもよく；その中、Ｒ８とＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ
１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換されていても
よいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ３－Ｃ６炭素環基からな
る群から選択され、あるいはＲ８とＲ９は、それらにつながる窒素原子と一緒に、例えば
Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換された複素環基のような置換されていてもよい４～６員複素
環基を形成し；
Ｗは、結合、Ｃ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０、ＯまたはＳからなる群から選択され；ここで
、Ｒ１０が化学的に許容される限り、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換されていて
もよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、または
置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、または２であり；
環Ａは以下の構造から選択され：
Figure 0007156715000003
ここで、各Ｘ１は、独立してＣ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１、ＯまたはＳからなる群から選
択され、各Ｘ２とＸ３は、独立してＣ（Ｒ１１）２またはＮＲ１１から選択され、その中
、Ｘ１とＸ２が母核に結合できる部位であり；
環Ｂは、５員炭素環基、５員複素環基、または５員ヘテロアリール基からなる群から選
択され、また、環Ｂは１～３個のＲ１１置換基で置換されてもよく；
Ｒ１１は、化学的に許容される限り、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｏ
Ｈ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロ
アルキル基、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２
－Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置換されて
いてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；或いは、２つの隣接す
るＲ１１は、置換されていてもよいＣ５－Ｃ８炭素環基、置換されていてもよい５～８員
複素環基、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１４アリール基、または置換されていてもよい
５～１０員ヘテロアリール基を一緒に形成することができる。
この態様の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）で表される化合物である上記の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッ
グ或いは同位体誘導体である。
Figure 0007156715000004
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ６、Ｗ、Ａ、ｍおよびｎは、上記のように定義される。
この態様の好ましい実施形態は、式（ＩＩＩ）で表される化合物である上記の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラ
ッグ或いは同位体誘導体である。
Figure 0007156715000005
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｙ、Ｒ６、Ａおよびｎは、上記のように定義される。
この態様の好ましい実施形態は、式（ＩＶ）で表される化合物である上記の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッ
グ或いは同位体誘導体である。
Figure 0007156715000006
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ６、Ａよびｎは、上記のように定義される。
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物である。
但し、環Ａは、
Figure 0007156715000007
からなる群から選択される構造であり、また、環Ａが１～６個のＲ１１置換基で置換さ
れてもよく；
好ましくは、環Ａは、
Figure 0007156715000008
からなる群から選択される構造であり、また、環Ａが１～６個のＲ１１置換基で置換さ
れてもよく；
好ましくは、環Ａは、
Figure 0007156715000009
からなる群から選択される構造であり、また、環Ａが１～６個のＲ１１置換基で置換さ
れてもよく、ここで、各Ｘ４が独立してＣ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、
Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、各Ｘ５が独立してＣ（Ｒ１１）２ま
たはＮＲ１１からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
Figure 0007156715000010
からなる群から選択される構造であり、また、環Ａが１～６個のＲ１１置換基で置換さ
れてもよく、ここで、各Ｘ４が独立してＣ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、
Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、各Ｘ５が独立してＣ（Ｒ１１）２ま
たはＮＲ１１原子からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
Figure 0007156715000011
Figure 0007156715000012
Figure 0007156715000013
Figure 0007156715000014
からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
Figure 0007156715000015
からなる群から選択され；
より好ましくは、環Ａは、
Figure 0007156715000016
からなる群から選択され；
ここで、化学的に許容される限り、Ｒ１１は、独立してＨ、ハロゲン、置換されていて
もよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、置換さ
れていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ま
しくは、Ｒ１１は、独立してＨ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基
、または置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基からなる群から選択され；より好ま
しくは、Ｒ１１は、独立してＨ、－Ｆ、メチル基、イソプロピル基、または１－プロペン
－２－イルからなる群から選択され；あるいは、２つの隣接するＲ１１は、置換されてい
てもよいＣ５－Ｃ８炭素環基、置換されていてもよい５～８員複素環基、置換されていて
もよいＣ６－Ｃ１４アリール基、または置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール
基をともに形成することができ；
最も好ましくは、環Ａは、
Figure 0007156715000017
からなる群から選択される。
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物である。
但し、Ｙは、
Figure 0007156715000018
からなる群から選択される構造であり、
Ｙは、
Figure 0007156715000019
からなる群から選択される構造であり、
好ましくは、Ｙは、
Figure 0007156715000020
から選択される構造であり、
ここで、Ｒ３、Ｒ４とＲ５は、独立してＨ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１－Ｃ
６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基からなる群から選
択され；好ましくは、Ｒ３、Ｒ４とＲ５は、独立してＨまたはハロゲンからなる群から選
択され；より好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はすべてＨである。
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物であり、但し、ｍが１または２であり；
好ましくは、ｍが１である。
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物であり、但し、Ｒ１がＨ、ハロゲン、－
ＣＮ、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ
１－Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換されてい
てもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルチオ基
、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１
－Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１がＨ、ハロゲン、－Ｃ
Ｎ、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１
－Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置換され
ていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１が
Ｈまたはハロゲンからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１がＨまたはＦからなる
群から選択される。
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物であり、但し、Ｒ２がＨ、ハロゲン、置
換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキ
ル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６
ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、置換されていても
よいＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルカノイル
基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２がＨ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ
１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、置換されていて
もよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ
基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２がＨ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ
１－Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群か
ら選択され；より好ましくは、Ｒ２がＨまたは置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキ
シ基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ２がメトキシ基である。
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物である。
但し、
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、または４～７員複素環基からなる群から選択され；よ
り好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、または５～６員複素環基からなる群から
選択され；より好ましくは、Ｒ６は、エチル基、または６員複素環基からなる群から選択
され；より好ましくは、Ｒ６は、エチル基、または２つのＮヘテロ原子を含む６員複素環
基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ６は、エチル基、またはピペラジニルか
らなる群から選択され；
ここで、Ｒ６は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１－
Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、またはＮＲ８Ｒ９で置
換されてもよく；好ましくは、Ｒ６は、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アル
キル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、またはＮＲ８Ｒ９で置換されて
もよく；より好ましくは、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または
ＮＲ８Ｒ９で置換されてもよく；
ここで、Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル
基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３－
Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立して、
置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され；より好ましくは、Ｒ８とＲ９
はともにメチル基であり；
或いは、Ｒ８とＲ９は、それらにつながる窒素原子と一緒に、例えばＣ１－Ｃ６アルキ
ル基で置換された素環基のような置換されていてもよい４～６員複素環基を形成する。
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物であり、ただし、ｎは０または１である
。
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物であり、ただし、Ｌは、ＮＲ７、Ｏ、Ｃ
（Ｒ７）２、またはＳからなる群から選択され；好ましくは、Ｌは、ＮＲ７、Ｏ、または
Ｓからなる群から選択され；より好ましくは、Ｌは、ＮＲ７であり；ここで、Ｒ７は、Ｈ
、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６
アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ７は、Ｈまたは置換されていても
よいＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ７は置換されて
いてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ７はメチル基である。
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物であり、ただし、－（Ｌ）ｎ－Ｒ６基は
Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２であり、或いは
Figure 0007156715000021
Figure 0007156715000022
からなる群から選択される。
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物である。
但し、
Ｗは、Ｃ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０、ＯまたはＳからなる群から選択され；好ましくは、
Ｗは、ＮＲ１０、ＯまたはＳからなる群から選択され；より好ましくは、ＷはＮＲ１０で
あり；
化学的に許容される限り、Ｒ１０はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換されていて
もよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６ハロアルキル基、または置換
されていてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１０は
Ｈ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６ハロアル
キル基、または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択され；よ
り好ましくは、Ｒ１０はＨまたは置換されていてもよいＣ１－６アルキル基からなる群か
ら選択され；より好ましくは、Ｒ１０はＨである。
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物であり、ただし、Ｒ１はＨまたはＦから
選択され；Ｒ２はメトキシ基であり；－（Ｌ）ｎ－Ｒ６はＮ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍ
ｅ）２または４－メチルピペラジン－１－イルから選択され；また、存在する場合、Ｌは
、
Figure 0007156715000023
である。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組
成物を提供する。具体的な実施形態では、本発明の化合物は、前記医薬組成物中に有効な
量で提供される。具体的な実施形態では、本発明の化合物は、治療に有効な量で提供され
る。具体的な実施形態では、本発明の化合物は、予防に有効な量で提供される。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、さらに他
の治療薬とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明提供了包含本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異
性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体、ならびに他の治
療薬および薬学的に許容される担体、アジュバント、または媒体を含むキットを提供する
。
別の態様では、本発明は、被験者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、そ
れを必要とする被験者においてＥＧＦＲ変異による癌（例えば、Ｔ７９０Ｍ変異、Ｌ８５
８Ｒ変異、およびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重変異を有する癌などのＥＧＦＲ変異による
癌を含む）の関連病状を治療する方法を提供する。具体的な実施形態では、前記ＥＧＦＲ
による癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺
癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、上咽頭癌
等からなる群から選択される。具体的な実施形態では、経口、皮下、静脈内、または筋肉
内で前記化合物を投与する。具体的な実施形態では、長期に前記化合物を投与する。
後述する具体的な実施形態、実施例および特許請求の範囲から、本発明の他の目的と利
点は、当業者にとって明らかである。
定義
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
範囲の値が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「Ｃ１
－Ｃ６アルキル基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ５
、Ｃ１－Ｃ４、Ｃ１－Ｃ３、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－
Ｃ３、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ３－Ｃ５、Ｃ３－Ｃ４、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、およびＣ５－Ｃ
６のアルキル基を含む。
本明細書中に記載される場合、以下に定義される部分のいずれかは、種々の置換基で置
換され得ること、およびそれぞれの定義は、以下に記載されるようなそれらの範囲内の置
換された部分を含むことが、理解されるべきである。他に記載されない限り、用語「置換
」は、以下に記載されるように定義される。
「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」とは、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭
化水素基のことを指し、本明細書中では「低級アルキル基」とも称される。一部の実施形
態において、Ｃ１－Ｃ４アルキル基は特に好ましい。前記のアルキル基の例として、メチ
ル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ-プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ-ブチル
（Ｃ４）、ｔｅｒｔ-ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ-ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ-ブチル（Ｃ４）
、ｎ-ペンチル（Ｃ５）、３-ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５
）、３-メチル-２-ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）およびｎ-ヘキシル（Ｃ６）
が挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は
、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換アルキル基」）か、
または、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基のような１個
以上の置換基で置換されている（「置換アルキル基」）。一部の実施形態において、アル
キル基は、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－ＣＨ３）である。一部の実施形態にお
いて、アルキル基は、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基である。
「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」とは、２～６個の炭素原子と１個以上の炭素－炭素二重結
合（例えば、１個、２個または３個の炭素－炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の
炭化水素基のことを指す。１個以上の炭素－炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば
、２-ブテニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１-ブテニル）。一部の実施形態に
おいて、Ｃ２－４アルケニル基は特に好ましい。前記のアルケニル基の例として、エテニ
ル（Ｃ２）、１-プロペニル（Ｃ３）、２-プロペニル（Ｃ３）、１-ブテニル（Ｃ４）、
２-ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（
Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等が挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されな
い限り、アルケニル基の各存在は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されな
い（「非置換アルケニル基」）か、または、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基
もしくは１個の置換基のような１個以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル基
」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２－６アルケニル基である。
一部の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２－６アルケニル基である。
「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」とは、２～６個の炭素原子、１個以上の炭素－炭素三重結
合（例えば、１個、２個または３個の炭素－炭素三重結合）、および必要に応じて、１個
以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素－炭素二重結合）を有
する直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことを指す。一部の実施形態において、Ｃ２－４ア
ルキニル基は特に好ましい。一部の実施形態において、アルキニル基は、二重結合を全く
含まない。１個以上の炭素－炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２-ブチニル
）か、または末端に存在し得る（例えば、１-ブチニル）。前記のアルキニル基の例とし
て、エチニル（Ｃ２）、１-プロピニル（Ｃ３）、２-プロピニル（Ｃ３）、１-ブチニル
（Ｃ４）、２-ブチニル（Ｃ４）、ペンチニル（Ｃ５）、３-メチルブト-１-イニル（Ｃ５
）、ヘキシニル（Ｃ６）等が挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限
り、アルキニル基の各存在は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（
「非置換アルキニル基」）か、または、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もし
くは１個の置換基のような１個以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル基」）
。一部の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２－６アルキニル基である。
「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」とは、－ＯＲ基のことを指し、ここで、Ｒは、置換もしく
は非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ
基は特に好ましい。具体的に、前記のアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、ｎ-プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ｎ-ペ
ントキシ、ｎ-ヘキソキシ、および１，２－ジメチルブトキシが挙げられるが、これらに
限定されない。
「Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基」とは、－ＳＲ基のことを指し、ここで、Ｒは、置換され
ていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１－Ｃ４アルキ
ルチオ基は特に好ましい。具体的に、前記のＣ１－Ｃ６アルキルチオ基として、メチルチ
オ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブ
チルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、および１，２－
ジメチルブチルチオが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基」とは、－ＮＨＲまたは－ＮＲ２基のことを指し、ここ
で、Ｒは、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において
、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基は特に好ましい。具体的に、前記のＣ１－Ｃ６アルキルア
ミノ基として、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ
、ｎ-ブチルアミノ、ｔｅｒｔ-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、お
よびジエチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ１－Ｃ６アルカノイル基」とは、－（＝Ｏ）Ｒ基のことを指し、ここで、Ｒは、置
換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１－Ｃ４
アルカノイル基は特に好ましい。例示的な前記のＣ１－Ｃ６アルカノイル基として、－（
＝Ｏ）ＣＨ３、－（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および－（＝
Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）および
ヨウ素（Ｉ）のことを指す。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆ、－Ｃｌま
たはＢｒである。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、ＦまたはＣｌである。一
部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆである。
したがって、「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基」と「Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ基」とは、
１個以上のハロゲン基に置換された前記の「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」と「Ｃ１－Ｃ６アル
コキシ基」のことを指す。一部の実施形態において、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基は特に好
ましく、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル基はより好ましい。一部の実施形態において、Ｃ１－Ｃ
４ハロアルコキシ基は特に好ましく、Ｃ１－Ｃ２ハロアルコキシ基はより好ましい。例示
的な前記のハロアルキル基として、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨＦＣＨ２
Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、２
，２，２－トリフルオロ－１，１－エチル－エチル等が挙げられるが、これらに限定され
ない。例示的な前記のハロアルコキシ基として、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ
３等が挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ３－Ｃ８炭素環基」とは、３～８個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する
非芳香族環式炭化水素基のことを指す。一部の実施形態において、５～８個の環炭素原子
および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基であるＣ５－Ｃ８炭素環基は好
ましい。一部の実施形態において、３～６個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有す
る非芳香族環式炭化水素基であるＣ３－Ｃ６炭素環基は好ましい。一部の実施形態におい
て、５個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基である５
員炭素環基は好ましい。
炭素環基は、上記の炭素環基の環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮
合した環系も含み、ここで、結合点は、炭素環基の環上に存在し、そのような場合、炭素
の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を示す。例示的な前記の炭素環基として、シクロ
プロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル
（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロペンタジエニル
（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル
（Ｃ６）、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタ
ジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロ
オクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．
２］オクタニル（Ｃ８）等が挙げられるが、これらに限定されない。
別段特定されない限り、炭素環基の各存在は、独立して、置換されてもよく、すなわち
、置換されない（「非置換炭素環基」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（
「置換炭素環基」）。一部の実施形態において、炭素環基は非置換Ｃ３－Ｃ８炭素環基で
ある。一部の実施形態において、炭素環基は置換Ｃ３－Ｃ８炭素環基である。
「３～８員の複素環基」とは、環炭素原子および１～３個の環ヘテロ原子を有する３～
８員の非芳香環系のことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄
、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される。その中には、炭素、窒素、硫黄およびリン
原子もそれらの酸化状態で存在してもよく、例えばＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｐ
（Ｏ）などである。１個以上の窒素原子を含む複素環基において、結合価が許容される限
り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。
一部の実施形態において、環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する４～７員非芳
香環系である４～７員の複素環基は好ましい。
一部の実施形態において、環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員非芳
香環系である５～８員の複素環基は好ましい。
一部の実施形態において、環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する４～６員非芳
香環系である４～６員の複素環基は好ましい。
一部の実施形態において、環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員非芳
香環系である５～６員の複素環基は好ましい。
一部の実施形態において、環炭素原子和１～３個の環ヘテロ原子を有する５員非芳香環
系である５員の複素環基はより好ましい。
一部の実施形態において、上述３～８員の複素環基、４～７員の複素環基、５～８員の
複素環基、４～６員の複素環基、５～６員の複素環基、および５員の複素環基は、窒素、
酸素および硫黄（好ましくは窒素または酸素）から選択される環ヘテロ原子を１～３個（
より好ましくは１個または２個）含む。別段特定されない限り、複素環基の各存在は、独
立して、置換されていてもよい、すなわち、置換されない（「非置換複素環基」）か、ま
たは１個以上の置換基で置換されている（「置換複素環基」）。
一部の実施形態において、複素環基は、非置換３～８員の複素環基である。
一部の実施形態において、複素環基は、置換３～８員の複素環基である。複素環基には
、結合点が炭素環基の環上に存在する、上記の複素環基の環が１つ以上の炭素環基と縮合
した環系、または、結合点が複素環基の環上に存在する、上記の複素環基の環が１つ以上
のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、そのような場合、環員数は
、引き続き複素環系内の環の員数を示す。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員複素環基として、アジリジニル、オキシラニル、
チオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
１個のヘテロ原子を含む例示的な４員複素環基として、アゼチジニル、オキセタニル、
およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員複素環基として、テトラヒドロフラニル、ジヒド
ロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒド
ロピロリル、およびピロリル－２，５-ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。
２個のヘテロ原子を含む例示的な５員複素環基として、ジオキソラニル、オキサスルフ
ラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、オキサチオラニル（ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｙｌ
）（１，２－オキサチオラニル、１，３－オキサチオラニル）、ジスルフラニル（ｄｉｓ
ｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロチアゾリ
ル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒ
ドロオキサジアゾリル、およびオキサゾリジン-２-オンが挙げられるが、これらに限定さ
れない。
３個のヘテロ原子を含む例示的な５員複素環基として、トリアゾリニル、オキサジアゾ
リニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
１個のヘテロ原子を含む例示的な６員複素環基として、ピペリジニル、テトラヒドロピ
ラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙ
ｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。
２個のヘテロ原子を含む例示的な６員複素環基として、ジヒドロピラジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない
。
３個のヘテロ原子を含む例示的な６員複素環基として、トリアジナニルが挙げられるが
、これらに限定されない。
１個または２個のヘテロ原子を含む例示的な７員複素環基として、アゼパニル、ジアゼ
パニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
１個または２個のヘテロ原子を含む例示的な８員複素環基として、アゾカニル、オキセ
カニル、チオカニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、およびオクタヒドロピ
ロロ［３，４－ｃ］ピロリルが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員複素環基（本明細書中で５，６－二環式複素
環基とも称される）として、インドリニル、イソインドリニル、インドリニルジヒドロベ
ンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、
これらに限定されない。
Ｃ６アリール環に縮合された例示的な６員複素環基（本明細書中で６，６－二環式複素
環基とも称される）として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなど
が挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ６－Ｃ１４アリール基」とは、６～１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が
芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ
＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を
有する）の基（「Ｃ６－１４アリール基」）のことを指す。
一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール
基」；例えば、フェニル）。
一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリ
ール基」；例えば、１-ナフチルおよび２-ナフチルなどのナフチル）。
一部の実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリ
ール基」；例えば、アントラシル）。
「Ｃ６－Ｃ１４アリール基」は、上記のアリール環が１つ以上の炭素環基または複素環
基と縮合した環系も含み、ここで、原子団または結合点は、上記のアリール環上に存在し
、そのような場合、炭素原子の数は、引き続き上記のアリール環系内の炭素原子の数を示
す。典型的なアリール基として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリ
レン（ａｃｅｐｈｅｎａｎｔｈｒｙｌｅｎｅ）、アントラセン、アズレン、ベンゼン、ク
リセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレ
ン、ａｓ-インダセン、ｓ-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、
オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-２，４-ジエン、ペンタセン、ペンタレン
、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレ
ン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンから得られる基が挙
げられるが、これらに限定されない。
具体的に、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフ
チルを含む。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、置換されてもよ
く、すなわち、置換されない（「非置換アリール基」）か、または１つ以上の置換基で置
換されている（「置換アリール基」）。一部の実施形態において、アリール基は非置換Ｃ
６－１４アリール基である。一部の実施形態において、アリール基は置換Ｃ６－１４アリ
ール基である。
「５～１０員ヘテロアリール基」とは、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有
する５～１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において
共有される６または１０個のπ電子を有する）の基のことを指し、ここで、各ヘテロ原子
は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。
一部の実施形態において、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５員の単
環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６個のπ電子を有する
）の基である５員ヘテロアリール基は好ましく、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒
素、酸素および硫黄から選択される。
１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合価が許容される限り、結合
点は、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の
環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、上記のヘテロアリール環が
１つ以上の炭素環基または複素環基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、上記
のヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環員数は、引き続きヘテロアリール環
系内の環の員数を示す。
別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、置換されてもよく、
すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール基」）か、または１つ以上の置換基で
置換されている（「置換ヘテロアリール基」）。
一部の実施形態において、ヘテロアリール基は非置換５～１０員ヘテロアリール基であ
る。
一部の実施形態において、ヘテロアリール基は置換５～１０員ヘテロアリール基である
。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、ピロリル、フラニル、
およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、イミダゾリル、ピラゾ
リル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられ
るが、これらに限定されない。
３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、トリアゾリル、オキサ
ジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、テトラゾリルが挙げら
れるが、これらに限定されない。
１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリジニルが挙げられ
るが、これらに限定されない。
２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、それぞれトリ
アジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基として、アゼピニル、オキセピ
ニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な５，６-二環式ヘテロアリール基として、インドリル、イソインドリル、イン
ダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾ
フラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソ
オキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベ
ンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定さ
れない。
例示的な６，６-二環式ヘテロアリール基として、ナフチリジニル、プテリジニル、キ
ノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナ
ゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。。
本明細書中で定義されるような、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基
、複素環基、アリール基、およびヘテロアリール基等は、置換されていてもよい。一般に
、用語「置換される」は、用語「されていてもよい」があるかまたはないかに関係なく、
ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容される
置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、
転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き
換えられることを意味する。
別段示されない限り、「置換された」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換
基を有し、任意の所定の構造内の２つ以上の位置が置換されるとき、置換基は、各位置に
おいて同じであるかまたは異なる。
用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基（安定した化合物を
形成する本明細書中に記載される任意の置換基）による置換を含む。
本発明では、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、且つ安定し
た部分を形成する、本明細書中に記載される水素置換基および／または任意の好適な置換
基を有し得る。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ
、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒ
ｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（
＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（
＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ
ｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ
）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（
＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）
２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２
、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）
２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｏ
Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ
ｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－Ｓ
Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ
）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２
、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ
ｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＯＰ（＝
Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ
Ｒｂｂ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃ
ｃ）３、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、アルキル、
ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロ
アリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アル
キニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、
２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝
ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ
）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置換される；
Ｒａａの各存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭
素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ
ａａ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、
アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独
立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
Ｒｂｂの各存在は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ
、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ
、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ
ｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）
２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ
）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキ
ル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘ
テロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、複素環基もしくはヘ
テロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複
素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５
個のＲｄｄ基で置換される；
Ｒｃｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２
つのＲｃｃ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アル
キル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリール
は、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
Ｒｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－
ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ
）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ
）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅ
ｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ
）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｎ
Ｒｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲ
ｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒ
ｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３
、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（
＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅ
ｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、アルキル、ハロ
アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、ヘテロアリールか
ら選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリ
ール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基
で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを
形成し得る；
Ｒｅｅの各存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭
素環基、アリール、複素環基、およびヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル
、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、
独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換される；
Ｒｆｆの各存在は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２
つのＲｆｆ基が連結して、複素環基或ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、
アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独
立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換される；
Ｒｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－
ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１－６アルキル基、－ＯＮ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｎ（
Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１－６アル
キル基）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１－６アルキル基）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（Ｏ
Ｃ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１－６アルキル基）、
－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１－６アルキル基、－ＳＳ（Ｃ１－６アルキル基）、－
Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－
ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ
）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６ア
ルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）Ｃ
（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ
１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１－６アルキル基、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１
－６アルキル基）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ
２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アル
キル基）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｎ
ＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６ア
ルキル基）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１－
６アルキル基、－ＳＯ２ＯＣ１－６アルキル基、－ＯＳＯ２Ｃ１－６アルキル基、－ＳＯ
Ｃ１－６アルキル基、－Ｓｉ（Ｃ１－６アルキル基）３、－ＯＳｉ（Ｃ１－６アルキル基
）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基
）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１－
６アルキル基、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル基、－Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１－６アルキ
ル基）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基
）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル基）２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６全ハ
ロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０炭素環基、Ｃ
６－１０アリール基、３～１０員複素環基、５～１０員ヘテロアリール基であるか；また
は２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ
－は、対イオンである。
例示的な窒素原子上の置換基としては、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２
、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ
２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ
）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－Ｓ
ＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ
、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、
－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素
環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されな
いか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、複素環基もしくはヘテロ
アリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環
基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個の
Ｒｄｄ基で置換され、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上記の通りであ
る。
その他定義
用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激
、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するた
めに適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩のことを指す。
薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬
学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７
７，６６，１-１９において詳細に記載している。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、
および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の
例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸
（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸
）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使
用することによって形成された、アミノ基の塩である。
他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩
、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩
、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸
塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グル
コヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサ
ン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸
塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、２-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュ
ウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３-フェニルプロピオン
酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク
酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩
、および吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ
土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的
なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム
、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。
さらなる薬学的に許容される塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イ
オン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イ
オン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、無毒のア
ンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
投与される「被験者」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験者
（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高
齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊
長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯
類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態
において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物であ
る。
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。
他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患
、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下
させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「
治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始
める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量のこ
とを指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学
的目標、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与様式、ならびに被験者の年齢、健康
状態、および病状などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療有効量および予
防有効量を含む。
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「治療有効量」とは、疾患、
障害または病状の治療において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害また
は病状に関連する１つまたは１つより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために
充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または病状の治療において治
療上の利点を提供する、単独でまたは他の治療法と組み合わせての、治療剤の量を意味す
る。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または病状の症状または原因
を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し
得る。
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「予防有効量」とは、疾患、
障害もしくは病状、またはその疾患、障害もしくは病状に関連する１つもしくは１つより
多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物
の予防有効量とは、その疾患、障害または病状の予防において予防上の利点を提供する、
単独でかまたは他の薬剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」
は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の治療剤を同時に又は順次投与することを意味
する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤で他の治療剤と同時に又は順次に投与
したり、単一の単位製剤で他の治療剤と同時に投与したりすることができる。
「ＥＧＦＲによる癌」とは、ＥＧＦＲ遺伝子の不適切な高発現を特徴とする癌、または
ＥＧＦＲ核酸分子やポリペプチドの生物活性を変化させるＥＧＦＲ遺伝子変異を特徴とす
る癌である。ＥＧＦＲによる癌症は、脳、血液、結合組織、肝臓、口、筋肉、脾臓、胃、
精巣、および気管を含むあらゆる組織で発生する可能性がある。ＥＧＦＲによる癌は、非
小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚
癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、上咽頭癌が挙げられるが
、これらに限定されない。
「ＥＧＦＲ変異」または「ＥＧＦＲ変異体」は、ＥＧＦＲタンパク質またはＥＧＦＲコ
ード配列のアミノ酸またはヌクレオチド配列における１つ以上の欠失、置換または付加を
含む。ＥＧＦＲ突然変異は、野生型ＥＧＦＲと比較してチロシンキナーゼ活性を保持また
は増加させる限り、一つまたは複数の欠失、置換または付加、またはその断片を含むこと
もできる。具体的なＥＧＦＲ変異では、キナーゼまたはリン酸化活性は野生型ＥＧＦＲと
比較して増加または減少させることができる（例えば、少なくとも５％、１０％、１５％
、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、さらには１００
％）。例示的なＥＧＦＲ変異には、Ｔ７９０Ｍ変異、Ｌ８５８Ｒ変異、およびＬ８５８Ｒ
／Ｔ７９０Ｍ二重変異が含まれるが、これらに限定されない。
化合物
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）
、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）と（ＩＶ）で表れる化合物、およびその薬学的に許容
される塩。前記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）、
（ＩＶ）と（ＩＶ－ａ）で表れる化合物、およびその薬学的に許容される塩は、それらの
可能な立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体のい
ずれも含まれる。
一つの態様では、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異
性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体に関する。
Figure 0007156715000024
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル
基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６
アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基、置換されていてもよ
いＣ３－Ｃ６炭素環基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、置換されてい
てもよいＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルカノ
イル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル
基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６
アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基、置換されていてもよ
いＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、また
は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；
Ｌは、結合、ＮＲ７、Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２またはＳからなる群から選択され；ここで、各
Ｒ７が、独立してＨ、例えばＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基
のような置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１
－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、または以下の構造から選択され；
Figure 0007156715000025
ここで、Ｒ３、Ｒ４とＲ５は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよい
Ｃ１－Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基からなる
群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基または３～８員複素環基
からなる群から選択され、ここで、上記の基が、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、
置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキ
シ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１～３個の置換基で
置換されてもよく；その中、Ｒ８とＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよ
いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換されてい
てもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ３－Ｃ６炭素環基か
らなる群から選択され、あるいはＲ８とＲ９は、それらに連結する窒素原子とともに、例
えばＣ１－Ｃ６アルキル基で置換された複素環基のような置換されていてもよい４～６員
複素環基を形成し；
Ｗは、結合、Ｃ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０、ＯまたはＳからなる群から選択され；ここで
、Ｒ１０が化学的に許容される限り、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換されていて
もよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、または
置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、または２であり；
環Ａは以下の構造から選択され：
Figure 0007156715000026
ここで、各Ｘ１は、独立してＣ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１、ＯまたはＳからなる群から選
択され、各Ｘ２とＸ３は、独立してＣ（Ｒ１１）２またはＮＲ１１から選択され、その中
に、Ｘ１とＸ２が母核に結合できる部位であり；
環Ｂは、５員炭素環基、５員複素環基、または５員ヘテロアリール基からなる群から選
択され、また、環Ｂは１～３個のＲ１１置換基で置換されてもよく；
Ｒ１１は、化学的に許容される限り、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｏ
Ｈ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロ
アルキル基、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２
－Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換されていても
よいＣ３－Ｃ６炭素環基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基から
なる群から選択され；或いは、ここで、２つの隣接するＲ１１は、置換されていてもよい
Ｃ５－Ｃ８炭素環基、置換されていてもよい５～８員複素環基、置換されていてもよいＣ
６－Ｃ１４アリール基、または置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール基をとも
に形成することができる。
この実施形態において、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換
されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル
基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハ
ロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６炭素環基、置換されていてもよいＣ１
－Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、または置換
されていてもよいＣ１－Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１
は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置
換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコ
キシ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１
－Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、または置換
されていてもよいＣ１－Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１
は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置
換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコ
キシ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基、または置換されていてもよ
いＣ３－Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－
ＣＮ、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ
１－Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置換さ
れていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；より好ましくは、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換され
ていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基
、または置換されていてもよいＣ３－Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；より好まし
くは、Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ
、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＣＮ、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、また
はシクロプロピル基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、－Ｂｒ、－
Ｃｌ、メチル基、またはシクロプロピルからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１
は、ＨまたはＦからなる群から選択される。
この実施形態において、好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ
１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、置換されていて
もよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基、置
換されていてもよいＣ３－Ｃ６炭素環基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルチオ
基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ
１－Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、
置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアル
キル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ
６ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、置換されていて
もよいＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルカノイ
ル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよ
いＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、置換されて
いてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコ
キシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、置換されていても
よいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、置換され
ていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアル
コキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、置換されていて
もよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置
換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または置換されて
いてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ２は、
Ｈ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１－
Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ２は、Ｈまたは置換
されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ
２は、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から
選択され；より好ましくは、Ｒ２はメトキシである。
この実施形態において、好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アル
キニル基、または３～８員複素環基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１
－Ｃ６アルキル基または４～７員複素環基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ
６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基または５～６員複素環基からなる群から選択され；より好ま
しくは、Ｒ６は、エチル基または６員複素環基からなる群から選択され；より好ましくは
、Ｒ６は、エチル基または１個もしくは２個のＮヘテロ原子を含有する６員複素環基から
なる群から選択され；より好ましくは、Ｒ６は、エチル基または２個のＮヘテロ原子を含
有する６員複素環基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ６は、エチル基、ピペ
リジニル、モルホリニル、またはピペラジニルからなる群から選択され；より好ましくは
、Ｒ６は、エチル基またはピペラジニルからなる群から選択される。
Ｒ６の前記の実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換
されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基
、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基で置換してもよく；好ましくは、Ｒ
６は、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ
１－Ｃ６アルコキシ基、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基で置換しても
よく；より好ましくは、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換され
ていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換
基で置換してもよく；より好ましくは、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキ
ル基またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基で置換してもよい。
ここで、Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル
基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３－
Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立して、
置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；より好ましくは、
Ｒ８とＲ９はともにメチル基である。或いは、Ｒ８とＲ９は、それらにつながる窒素原子
とともに、例えばＣ１－Ｃ６アルキル基またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換された複素
環基のような置換されていてもよい４～６員複素環基を形成し；或いは、Ｒ８とＲ９は、
それらにつながる窒素原子とともに、例えばＣ１－Ｃ６アルキル基で置換された複素環基
のような置換されていてもよい４～６員複素環基を形成し；より好ましくは、Ｒ８とＲ９
は、それらにつながる窒素原子とともに、１個のＮヘテロ原子、または２個のＮヘテロ原
子、または１個のＮヘテロ原子、および１個のＯヘテロ原子を含有する４～６員複素環基
を形成し、この複素環基はＣ１－Ｃ６アルキル基またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換さ
れてもよく；より好ましくは、Ｒ８とＲ９は、それらにつながる窒素原子とともに、１個
のＮヘテロ原子、または２個のＮヘテロ原子、または１個のＮヘテロ原子、および１個の
Ｏヘテロ原子を含有する４～６員複素環基を形成し、この複素環基はＣ１－Ｃ６アルキル
基で置換されてもよい。
この実施形態において、好ましくは、Ｌは、ＮＲ７、Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２またはＳからな
る群から選択され；好ましくは、Ｌは、ＮＲ７、ＯまたはＳからなる群から選択され；よ
り好ましくは、ＬはＮＲ７である。
Ｌの前記の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル
基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ま
しくは、Ｒ７は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選
択され；より好ましくは、Ｒ７は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり；よ
り好ましくは、Ｒ７はメチル基である。
この実施形態において、好ましくは、環Ａは、
Figure 0007156715000027
からなる群から選択され、ここで、環Ａが１～６個のＲ１１置換基で置換されてもよく
；
好ましくは、環Ａは、
Figure 0007156715000028
からなる群から選択され、ここで、環Ａが１～６個のＲ１１置換基で置換されてもよく
；
好ましくは、環Ａは
Figure 0007156715000029
からなる群から選択され、ここで、環Ａが１～６個のＲ１１置換基で置換されてもよく
；
好ましくは、環Ａは、
Figure 0007156715000030
からなる群から選択され、ここで、環Ａが１～６個のＲ１１置換基で置換されてもよく
、また、各Ｘ４は、独立して、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）
、またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、各Ｘ５は、独立して、Ｃ（Ｒ１１）２また
はＮＲ１１からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
Figure 0007156715000031
からなる群から選択され、ここで、環Ａが１～６個のＲ１１置換基で置換されてもよく
、また、各Ｘ４は、独立して、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）
、またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、各Ｘ５は、独立して、Ｃ（Ｒ１１）２また
はＮＲ１１からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
Figure 0007156715000032
からなる群から選択され、ここで、環Ａが１～６個のＲ１１置換基で置換されてもよく
、また、各Ｘ４は、独立して、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）
、またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、各Ｘ５は、独立して、Ｃ（Ｒ１１）２また
はＮＲ１１からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
Figure 0007156715000033
Figure 0007156715000034
Figure 0007156715000035
Figure 0007156715000036
からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
Figure 0007156715000037
からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
Figure 0007156715000038
からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
Figure 0007156715000039
からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
Figure 0007156715000040
からなる群から選択される。
環Ａの前記の実施形態において、化学的に許容される限り、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、
ハロゲン、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ
６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよい
Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６炭素環基、または置換されて
いてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は
、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されてい
てもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換
されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロ
アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン
、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロア
ルキル基、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１－
Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３－Ｃ６炭素環基からなる群から選択
され；好ましくは、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１－Ｃ
６アルキル基、または置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基からなる群から選択さ
れ；より好ましくは、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、－Ｆ、メチル基、イソプロピル基、トリ
フルオロメチル、１－プロペン－２－イル、メトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、シクロプロ
ピルからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、－Ｆ、メチル
基、イソプロピル基或１－プロペン－２－イルからなる群から選択され；或いは、２つの
隣接するＲ１１は、置換されていてもよいＣ５－Ｃ８炭素環基、置換されていてもよい５
～８員複素環基、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１４アリール基、または置換されていて
もよい５～１０員ヘテロアリール基をともに形成することができる。
最も好ましくは、環Ａは、
Figure 0007156715000041
からなる群から選択され；
最も好ましくは、環Ａは、
Figure 0007156715000042
からなる群から選択される。
この実施形態において、好ましくは、ＹはＨであり；好ましくは、Ｙは、
Figure 0007156715000043
からなる群から選択され、
より好ましくは、Ｙは、
Figure 0007156715000044
からなる群から選択される。
Ｙの前記の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置
換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロ
アルキル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、
Ｈまたはハロゲンからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、
すべてＨである。
この実施形態において、好ましくは、Ｗは、Ｃ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳ
からなる群から選択され；好ましくは、Ｗは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳからなる群から選
択され；より好ましくは、ＷはＮＲ１０である。
Ｗの前記の実施形態において、化学的に許容される限り、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、－
ＣＮ、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１
－６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から
選択され；好ましくは、Ｒ１０は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換
されていてもよいＣ１－６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１－６アルコ
キシ基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１０は、Ｈ或置換されていてもよい
Ｃ１－６アルキル基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１０はＨである。
この実施形態において、好ましくは、ｍは１または２であり；好ましくは、ｍは１であ
り；より好ましくは、ｍは０である。
この実施形態において、好ましくは、ｎは０であり；好ましくは、ｎは１である。
この実施形態において、好ましくは、
Ｌは、結合、ＮＲ７、Ｏ、またはＳからなる群から選択され；ここで、Ｒ７は、Ｈまた
は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、または３～８員複素環基からなる群から選択され
、ここで、前記の基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ
１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、またはＮＲ８Ｒ９
からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されても良く、また、Ｒ８とＲ９は、
それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から
選択され；或いは、Ｒ８とＲ９は、それらにつながる窒素原子とともに、置換されていて
もよい４～６員複素環基を形成し；
この実施形態において、好ましくは、
Ｌは、結合またはＮＲ７からなる群から選択され；ここで、Ｒ７は、Ｈまたは置換され
ていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；
ｎは０または１であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、または３～８員複素環基からなる群から選択され
、ここで、前記の基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ
１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、またはＮＲ８Ｒ９
からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されても良く、また、Ｒ８とＲ９は、
それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から
選択され；あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらにつながる窒素原子とともに、置換されてい
てもよい４～６員複素環基を形成し；
この実施形態において、好ましくは、－（Ｌ）ｎ－Ｒ６は、
Figure 0007156715000045
Figure 0007156715000046
からなる群から選択される。
好ましくは、－（Ｌ）ｎ－Ｒ６は、
Figure 0007156715000047
からなる群から選択され；
好ましくは、－（Ｌ）ｎ－Ｒ６は、
Figure 0007156715000048
からなる群から選択され；
好ましくは、－（Ｌ）ｎ－Ｒ６は、
Figure 0007156715000049
からなる群から選択され；
他の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式（ＩＩ）で表される化
合物であり、
Figure 0007156715000050
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ６、Ｗ、Ａ、ｍ、およびｎは、上記のように定義される。
他の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式（ＩＩＩ）で表される
化合物であり、
Figure 0007156715000051
但し、Ｙは、
Figure 0007156715000052
からなる群から選択され；
好ましくは、Ｙは、
Figure 0007156715000053
からなる群から選択され；
好ましくは、Ｙは、
Figure 0007156715000054
であり；
好ましくは、Ｙは、
Figure 0007156715000055
であり；
また、Ｒ１－Ｒ６、Ｌ、Ａ、およびｎは、上記のように定義される。
他の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式（ＩＶ）で表される化
合物であり、
Figure 0007156715000056
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ６、Ａ、およびｎは、上記のように定義される。
他の実施形態において、本発明は前記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立
体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体に関し、
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換さ
れていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ
基、または置換されていてもよいＣ３－Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよい
Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；
－（Ｌ）ｎ－Ｒ６は、
Figure 0007156715000057
からなる群から選択され；
環Ａは、
Figure 0007156715000058
からなる群から選択され；
ここで、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキ
ル基、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６
ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置換されていて
もよいＣ３－Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；或いは、２つの隣接するＲ１１は、
置換されていてもよい５～８員複素環基をともに形成する。
他の実施形態において、本発明は前記の化合物に関し、
但し、環Ａは、
Figure 0007156715000059
であり；
－（Ｌ）ｎ－Ｒ６は、
Figure 0007156715000060
からなる群から選択される。
他の実施形態において、本発明は前記の化合物に関し、
但し、－（Ｌ）ｎ－Ｒ６は、
Figure 0007156715000061
であり；
環Ａは、
Figure 0007156715000062
からなる群から選択される。
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ－ａ）で表される化合物、またはその薬
学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同
位体誘導体に関し、
Figure 0007156715000063
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換さ
れていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アル
コキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または置換され
ていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、
－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＯＣＨ３からなる群から
選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－ＣＨ３からなる群から選
択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよい
Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２は、－ＯＣＨ３
、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されてい
てもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、ま
たは置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは
、Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基からな
る群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－ｉＰ
ｒ、１－プロペン－２－イル、－ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、－ＯＭｅ、または－ＯＣ（ＣＨ３）
３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＭ
ｅ、または－ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されてい
てもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、ま
たは置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは
、Ｒ１２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよい
Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１２は、Ｈ、－Ｆ、
－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－ｉＰｒ、１－プロペン－２－イル、－ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、－
ＯＭｅ、または－ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１２は、－
Ｍｅ、－ｉＰｒ、または－ＣＨ２Ｆからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されてい
てもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、ま
たは置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは
、Ｒ１３は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり；好ましくは、Ｒ１３は、
Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－ｉＰｒ、１－プロペン－２－イル、－ＣＨ２Ｆ、
ＣＦ３、－ＯＭｅ、または－ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ
１３は、－Ｍｅまたは－ｉＰｒからなる群から選択される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１はＨであり、且つＲ２とＲ１１－Ｒ１３は上記
のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１はハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、または－
Ｂｒであり、好ましくは－Ｃｌまたは－Ｂｒであり）であり、且つＲ２とＲ１１－Ｒ１３
は上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１は－ＣＮであり、且つＲ２とＲ１１－Ｒ１３は
上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基
（例えば、－ＣＨ３）であり、且つＲ２とＲ１１－Ｒ１３は上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキ
ル基（例えば、－ＣＦ３）であり、且つＲ２とＲ１１－Ｒ１３は上記のように定義される
。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ
基（例えば、－ＯＣＨ３）であり、且つＲ２とＲ１１－Ｒ１３は上記のように定義される
。
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ－ａ）で表される化合物、またはその薬
学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同
位体誘導体に関し、
Figure 0007156715000064
但し、
Ｒ１は置換されていてもよいＣ３－Ｃ６炭素環基であり；好ましくは、Ｒ１は－シクロ
プロピル基であり；
且つＲ２とＲ１１－Ｒ１３は上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ２は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ
基（例えば、－ＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２ＣＨ３）であり、且つＲ１とＲ１１－Ｒ１３
は上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ２は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコ
キシ基（例えば、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＨ２ＣＦ３）であり、且つＲ１とＲ１１－
Ｒ１３は上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１１はＨであり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１２および
Ｒ１３は上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１１はハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌまたは－
Ｂｒ）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１２およびＲ１３は上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１１は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル
基（例えば、－Ｍｅまたは－ｉＰｒ）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１２およびＲ１３は上
記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１１は置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニ
ル基（例えば、１－プロペン－２－イル）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１２およびＲ１３
は上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１１は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアル
キル基（例えば、－ＣＨ２Ｆまたは－ＣＦ３）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１２およびＲ
１３は上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１１は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキ
シ基（例えば、－ＯＭｅまたは－ＯＣ（ＣＨ３）３）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１２お
よびＲ１３は上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１２はＨであり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１および
Ｒ１３は上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１２はハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌまたは－
Ｂｒ）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１３は上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１２は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル
基（例えば、－Ｍｅまたは－ｉＰｒ）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１３は上
記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１２は置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニ
ル基（例えば、１－プロペン－２－イル）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１３
は上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１２は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアル
キル基（例えば、－ＣＨ２Ｆまたは－ＣＦ３、好ましくは－ＣＨ２Ｆ）であり、且つＲ１
、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１３は上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１２は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキ
シ基（例えば、－ＯＭｅまたは－ＯＣ（ＣＨ３）３）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１お
よびＲ１３は上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１３はＨであり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１および
Ｒ１２は上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１３はハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌまたは－
Ｂｒ）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２は上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１３は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル
基（例えば、－Ｍｅまたは－ｉＰｒ）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２は上
記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１３は置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニ
ル基（例えば、１－プロペン－２－イル）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２
は上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１３は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアル
キル基（例えば、－ＣＨ２Ｆまたは－ＣＦ３）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ
１２は上記のように定義される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１３は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキ
シ基（例えば、－ＯＭｅまたは－ＯＣ（ＣＨ３）３）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１お
よびＲ１２は上記のように定義される。
他の実施形態において、本発明は、前記の式（ＩＩＩ－ｂ）で表される化合物に関し、
Figure 0007156715000065
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換さ
れていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アル
コキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または置換され
ていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、
－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＯＣＨ３からなる群から
選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－ＣＨ３からなる群から選
択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよい
Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２は、－ＯＣＨ３
、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されてい
てもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、ま
たは置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは
、Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基からな
る群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－ｉＰ
ｒ、１－プロペン－２－イル、－ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、－ＯＭｅ、または－ＯＣ（ＣＨ３）
３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＭ
ｅ、または－ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
他の実施形態において、本発明は、前記の式（ＩＩＩ－ｂ）で表される化合物、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或
いは同位体誘導体に関し、
Figure 0007156715000066
但し、
Ｒ１は置換されていてもよいＣ３－Ｃ６炭素環基であり；好ましくは、Ｒ１は－シクロ
プロピル基であり；
Ｒ２とＲ１１は、上記のように定義される。
他の実施形態において、本発明は、前記の式（ＩＶ－ａ）で表される化合物、または或
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或
いは同位体誘導体に関し、
Figure 0007156715000067
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換さ
れていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アル
コキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１はＨまたは－Ｆからなる群から選択
され；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよい
Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２はＨまたは－Ｏ
ＣＨ３からなる群から選択され；
Ａは、
Figure 0007156715000068
からなる群から選択される。
最も好ましい実施形態において、本発明の化合物は、
Figure 0007156715000069
Figure 0007156715000070
Figure 0007156715000071
Figure 0007156715000072
である。
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な異性体、
例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本
明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何
異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であり得るか、または立体異性体の
混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む）の形態であ
り得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ
）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；ま
たは好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。
本発明には、本発明の化合物のすべての適切な同位体誘導体も含む。本発明化合物の同
位体誘導体は、少なくとも一つの原子が、同じ原子番号を有するが原子質量において天然
に典型的に見られる原子質量と異なる原子によって置換されていると定義される。本発明
の化合物に導入できる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同
位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、
３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓおよび３６Ｃｌが挙げる。例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性
同位体を導入したものなどの本発明の化合物の一部の同位体誘導体は、薬物および／また
は基質の組織分布に関する研究に用いることができる。トリチウム化（即ち、３Ｈ）と炭
素－１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、その製造と検出が容易であるため特に好ましい。
また、同位体（例えば、重水素、すなわち２Ｈ）で置換されることは、体内の半減期の増
加または投与量の減少など、代謝の安定性が高くなることにより得られる治療上の利点を
提供することができるため、好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体誘導体は、通
常、説明した方法や、以下の実施例で説明するような、適切な試薬の適切な同位体誘導体
を用いる常法により製造することができる。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、非晶質または結晶質のいずれでもよ
い。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶として存在してもよい。したがって
、本発明は、本発明の化合物のすべての非晶質または結晶形をその範囲に含む。「結晶多
形」とは、特定の結晶が堆積して並んだ化合物の結晶形（あるいはその塩、水和物または
溶媒和物）を指す。すべての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶形は通常、異な
るＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電特性、安定性
、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、
優勢な結晶形が生じる可能性がある。化合物の様々な多形体は、異なる条件下で結晶化す
ることによって調製できる。
当業者は、多くの有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿あるいは結
晶化して、当該溶媒と複合体を形成し得ることを理解できる。これらの複合体を「溶媒和
物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発
明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
さらに、プロドラッグも本発明の明細書に含まれる。本明細書で使用される「プロドラ
ッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有
する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ． Ｈ
ｉｇｕｃｈｉとＶ． Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖ
ｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．
１４，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａ
ｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８
７、およびＤ． Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ． ＲａｍｏｎとＨ． Ｂａｒｂｒａ、“Ｉｍｐ
ｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉ
ｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”
、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ （１９９６） １
９（２） １１５－１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み
入れられる。
プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで式（Ｉ）で表される化合物を放出す
る任意の共有結合の担体である。プロドラッグは、典型的には、修飾が通常の操作または
インビボで切断されて母体化合物を生じることができるように官能基を修飾することによ
って調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミンまたはメルカプト基が任意
の基に結合している本発明化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水
酸基、アミンまたはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの
代表例としては、式（Ｉ）で表される化合物とアルコール、メルカプトおよびアミン官能
基とのアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられるが、これらに限定
されない。また、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル
等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／また
はヒトの体内の条件下で加水分解してもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水
分解可能なエステル基には、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が
含まれる。
医薬組成物、製剤およびキット
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および医薬上
許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組
成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療
有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の
活性成分を含む。
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にし
ない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に
許容される担体、アジュバントまたは媒体には、これらに限定されないが、イオン交換体
、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清
アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリ
ウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プ
ロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、
コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの
物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレ
ート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレン
グリコールおよび羊毛脂が含まれる。
本発明は、キット（例えば、医薬パック）も含む。提供されるキットは、本発明の化合
物、ほかの治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２の容
器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、
あるいは他の適切な容器）を含む。一部の実施形態において、提供されるキットは、また
、本発明の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容さ
れる賦形剤を含む第３の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第１の容器およ
び第２の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供す
る。
以下の製剤の実施例は、本発明に従って調製され得る代表的な医薬組成物を例証してい
る。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
例示的な製剤１-錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおお
よそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。
その混合物を、打錠機で０．３～３０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり０．１～１０ｍｇの活
性な化合物）に形成する。
例示的な製剤２-錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおお
よそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。
その混合物を、打錠機で３０～９０ｍｇの錠剤（１０～３０ｍｇの活性な化合物）に形成
する。
例示的な製剤３-錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおお
よそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。
その混合物を、打錠機で９０～１５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり３０～５０ｍｇの活性
な化合物）に形成する。
例示的な製剤４-錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおお
よそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。
その混合物を、打錠機で１５０～２４０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり５０～８０ｍｇの活
性な化合物）に形成する。
例示的な製剤５-錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおお
よそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。
その混合物を、打錠機で２４０～２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０～９０ｍｇの活
性な化合物）に形成する。
例示的な製剤６-錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおお
よそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。
その混合物を、打錠機で２７０～４５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり９０～１５０ｍｇの
活性な化合物）に形成する。
例示的な製剤７-錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおお
よそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。
その混合物を、打錠機で４５０～９００ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１５０～３００ｍｇ
の活性な化合物）に形成する。
例示的な製剤８-カプセル：本発明の化合物を、乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおお
よそ１：１重量比で混合し得る。その混合物を２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあた
り１２５ｍｇの活性な化合物）に充填する。
例示的な製剤９-液体：本発明の化合物（１２５ｍｇ）を、スクロース（１．７５ｇ）
およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混合し、得られた混合物を混ぜて、Ｎｏ．１０メッシ
ュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロー
スナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の事前に調製された水溶液と混合する。安息香酸
ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで
、充分な水を加えることにより、総体積を５ｍＬにする。
例示的な製剤１０-注射剤：本発明の化合物を、滅菌された緩衝食塩水の注射可能な水
性媒質に、おおよそ５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または懸濁する。
投与
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与
、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与
方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば
、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節
内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内
の注射や輸液技術がある。
通常、有効量で本発明によって提供する化合物を投与する。治療される病状、選択され
る投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤
度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
本明細書に記載した病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される
化合物は、前記の病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推
奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者
には、典型的には、前記の病状の家族歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはス
クリーニングによって前記の病状を発症しやすい被験者が含まれる。
本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもでき
る。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわた
って化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において
無期限に連続的に投与できることを指す。たとえば、一部の実施形態において、長期投与
は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記の化合物を
提供することを意図している。
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば
、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベル
まで増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配
置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下の
ボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達さ
れるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中
の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学
的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の身体内で
の、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態
をとり得る。しかしながら、一般的に、組成物を、精確な投薬量で投与できるために、単
位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する
単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦
形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的
な単位製剤としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器
、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物
では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１～約５０重量％または好ましくは約１～約
４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦
形剤および加工助剤である。
経口投与の場合、１日あたり１～５回、特に２～４回、典型的には３回の経口投与量が
、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０
１～約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１～
約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１～約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低
い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％～約２０重量％、
好ましくは、約０．１重量％～約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％～約１０重量
％、そしてより好ましくは、約０．５重量％～約１５重量％の範囲の量である。
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間～少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間
の範囲であり、すべて約１～約１２０時間、特に、２４～９６時間にわたる。約０．１ｍ
ｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ
ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量
は、４０～８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えない。
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ
ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得
る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る
：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（
例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ
またはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例
えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；ま
たは香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食
塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そ
のような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５～１０重量％
である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
経皮の組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏またはク
リームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パ
ラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば
、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤
は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高
めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明に
提供される範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、
レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達
成され得る。
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載
された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍ
ｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９
８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙ
ｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な
徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓに見出すことができる。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。１つの実施形態にお
いて、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン
誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて
１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化および
スルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ
６、７および８個のα-１，４-結合グルコース単位からなるα-、β-およびγ-シクロデ
キストリンである。ある特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキ
ルエーテルβ-シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても知られるスルホ
ブチルエーテルβ-シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５
号を参照のこと。一部の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル-β-シクロデキ
ストリン（例えば、水において１０～５０％）を含む。
併用
本発明の化合物またはその組成物を、前記の疾患を治療するための他の治療剤と併用し
て投与することができる。公知の化治療剤の例には、これらに限定されないが、アドリア
マイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、
ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓ
ｐｈａｍｉｄｅ）、フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、トポテカン（ｔｏ
ｐｏｔｅｃａｎ）、タキソール（ｔａｘｏｌ）、インターフェロン、白金誘導体、タキサ
ン（ｔａｘａｎｅ）（例えば、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ））、ビンカアル
カロイド（例えば、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ））、アントラサイクリン
（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ）（例えば、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）
）、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（例えば、エト
ポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ））、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、ｍＴＯＲ阻害
剤（例えば、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ））、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔ
ｒｅｘａｔｅ）、アクチノマイシンＤ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ Ｄ）、ドラスタチン１
０（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ １０）、コルヒチン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、エメチン（
ｅｍｅｔｉｎｅ）、トリメトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、メトプリン（ｍ
ｅｔｏｐｒｉｎｅ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、ダウノルビシン（
ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、アンフォテリシン
（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ）、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａ
ｍｂｕｃｉｌ））、５－フルオロウラシル、カンプトセシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ
）、シスプラチン、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、及びＧｌｅｅｖ
ｅｃ（登録商標）が含まれる。他の実施形態では、本発明の化合物を、Ａｖａｓｔｉｎま
たはＶＥＣＴＩＢＩＸなどの生物剤と併用して投与する。
一部の実施形態において、本発明の化合物またはその組成物を、アバレリックス（ａｂ
ａｒｅｌｉｘ）、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレムツズマブ（ａｌ
ｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノー
ル（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミホス
チン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、三酸化
ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、ＢＣＧライブ、ベ
バシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、フルオロウラシル、ベキサロテン（ｂｅｘａｒ
ｏｔｅｎｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏ
ｍｉｂ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ
）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カンプトセシン、カルボプラチン（ｃ
ａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、セレコクシブ（ｃｅ
ｌｅｃｏｘｉｂ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒ
ａｍｂｕｃｉｌ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロファラビン（ｃｌｏｆ
ａｒａｂｉｎｅ）、シクロホスファミド、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、アクチ
ノマイシンＤ、ダルベポエチンアルファ（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、ダウノ
ルビシン、デニロイキン（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏ
ｘａｎｅ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシ
ン、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａ
ｔｅ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エポエチンアルファ（ｅｐｏｅｔｉｎ
ａｌｆａ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍ
ｕｓｔｉｎｅ）、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎ
ｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉ
ｄｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅ
ｓｔｒａｎｔ）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムツズマ
ブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、酢酸ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）
、酢酸ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）、ヒドロキシウレア（ｈｙ
ｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イダルビシン（ｉ
ｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メシル酸イマチニブ
（ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、インターフェロンα－２ａ、インターフェロ
ンα－２ｂ、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏ
ｍｉｄｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉ
ｎ）、酢酸ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）、レバミゾール（ｌ
ｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、酢酸メゲストロール（ｍｅ
ｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、メルカプト
プリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、６－ＭＰ、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレ
キサート、メトキサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）、マイトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙ
ｃｉｎ Ｃ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒ
ｏｎｅ）、ナンドロロン（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ）、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ
）、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉ
ｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル、パリフェルミン
（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）、パミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、ペガデマーゼ
（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）、ペグアスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペグフ
ィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、ペメトレキセド・二ナトリウム（ｐｅ
ｍｅｔｒｅｘｅｄ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、
ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ポ
ルフィマーナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ ｓｏｄｉｕｍ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃ
ａｒｂａｚｉｎｅ）、キナクリ（ｑｕｉｎａｃｒｉｎｅ）、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕ
ｒｉｃａｓｅ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒ
ａｍｏｓｔｉｍ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅ
ｐｔｏｚｏｃｉｎ）、マレイン酸スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ ｍａｌｅａｔｅ）、
タルク、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、テモゾロマイド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍ
ｉｄｅ）、テニポシド、ＶＭ－２６、テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、チ
オグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、６－ＴＧ、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、ト
ポテカン、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍ
ａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉ
ｎ）、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード（ｕｒａｃｉｌ ｍｕｓｔａｒｄ）、バルルビシン
（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ
）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔ
ｅ）、またはゾレドロン酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）のいずれか１つまたは複
数から選択される抗増殖剤または化学療法薬と併用して投与する。
本発明の阻害剤と併用できる他の治療剤の例には、これらに限定されないが：塩酸ドネ
ペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ）およびリバスティグミン（Ｅｘｅｌｏｎ）などのアルツハイマ
ー病のための治療；Ｌ-ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペ
キソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈ
ｅｎｄｙｌ）およびアマンタジンなどのパーキンソン病のための治療；β-インターフェ
ロン（例えば、ＡｖｏｎｅｘおよびＲｅｂｉｆ）、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ
）およびミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤；アルブテ
ロールおよびモンテルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ）などのぜんそくのための治療；ジプ
レキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドールなどの統合失調症を治療するた
めの薬剤；コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ-１ＲＡ、アザチオプリン、シ
クロホスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症薬；シクロスポリン、タクロリム
ス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイ
ド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリンおよびス
ルファサラジンなどの免疫調節薬および免疫抑制薬；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤
、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん剤、イオンチャンネルブロッカー、リル
ゾールおよび抗パーキンソン病薬などの神経栄養因子；β-ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、
利尿薬、硝酸薬、カルシウムチャンネルブロッカーおよびスタチンなどの循環器疾患を治
療するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウ
イルス薬などの肝疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病薬および成
長因子などの血液障害を治療するための薬剤；ならびに、γ-グロブリンなどの免疫不全
障害を治療するための薬剤が含まれる。
これらの追加の薬剤は、複数投薬レジメンの一部として、本発明の化合物を含む組成物
とは別個に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中に本発明の
化合物と一緒に混合された単一製剤の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部とし
て投与する場合、２つの活性薬剤を、同時か、順次か、または互いにある時間内（通常互
いに５時間以内）で提供することができる。
治療
本発明は、治療を必要とする被験者に本発明の化合物、またはその薬学的に許容される
塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグ或いは同位体誘導体、もしく
は本発明の医薬組成物を投与する工程を含む、プロテインチロシンキナーゼ（例えば、Ｅ
ＧＦＲキナーゼ）を阻害する方法、または疾患（例えば、癌、細胞増殖性疾患、炎症、感
染症、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患）を治療する
方法を提供する。
本発明の化合物は、ＥＧＦＲによる癌の治療に用いることができる。特に、この化合物
は、ＥＧＦＲ変異体を発現するＥＧＦＲによる癌の治療、およびＲＴＫＩ療法（例えば、
エルロチニブまたはゲフィチニブ）に対して難治なＥＧＦＲによる癌の治療に用いること
ができる。
本発明の化合物は、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体の阻害剤であり、したがって、
１種以上のＥＧＦＲ変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの
組み合わせ、具体的な例として、Ｔ７９０Ｍ変異、Ｌ８５８Ｒ変異、およびＬ８５８Ｒ／
Ｔ７９０Ｍ二重変異が挙げられる）の活性に関連する１種以上の病状の治療に適している
。したがって、特定の実施形態において、本発明は、必要とする患者に、本発明の化合物
、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラ
ッグ或いは同位体誘導体、もしくは本発明の医薬組成物を投与する工程を含む、変異型Ｅ
ＧＦＲによる病状を治療する方法を提供する。
本発明の化合物によって治療可能な癌としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＳ）、小細胞
肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消
化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、上咽頭癌などの過剰増殖性疾患が挙げられる
が、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物はまた、このような治療を必要とす
る患者において、癌の再発を予防する維持作用を果たすためにも用いることができる。
本発明の化合物の有効量は、通常、１日あたり０．０１ｍｇ～５０ｍｇ化合物／ｋｇ患
者の体重、好ましいは０．１ｍｇ～２５ｍｇの化合物／ｋｇ患者の体重で、１回または複
数回投与する。通常、本発明の化合物は、この治療を必要とする患者に、患者１人当たり
約１ｍｇ～約３５００ｍｇの範囲の1日投与量で、好ましいは１０ｍｇ～１０００ｍｇの
範囲の1日投与量で投与することができる。例えば、患者あたりの1日投与量は１０、２０
、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３０
０、３５０、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇであ
ってもよい。
毎日、毎週（または数日間隔）、または間欠スケジュールで、１回または複数回投与す
ることができる。例えば、毎週（例えば毎週の月曜日）のペースのうえ、１日に１回また
は複数回、不定期または数週間で、例えば、４～１０循環で、前記の化合物を投与するこ
とができる。或いは、毎週で、例えば、毎週、週次ベースで与えられてもよい。数日間（
例えば、２～１０日間）毎日投与した後に、数日間（例えば、１～３０日間）化合物を投
与せず、そして、このサイクルを任意に繰り返すか、または所定の回数、例えば４～１０
回で繰り返す。例えば、本発明の化合物は、５日間毎日連続的に投与し、次いで９日間中
断し、さらに５日間毎日連続的に投与し、次いで９日間中断するようなサイクルを任意に
繰り返すか、または計４～１０回で繰り返すことができる。
ＥＧＦＲ-ＴＫＩ（例えば、エルロチニブまたはゲフィチニブ）が本発明の化合物と併
用される場合、この併用療法における各成分は、単一療法の投与量と投与方法で投与でき
る。例えば、エルロチニブは、非小細胞肺癌の治療には１日当たり１５０ｍｇで、そして
膵臓癌の治療には１日当たり１００ｍｇで経口投与されている。別の例では、ゲフィチニ
ブは、非小細胞肺癌の治療には１日当たり２５０ｍｇで経口投与されている。
ＥＧＦＲ－ＴＫＩ（例えば、エルロチニブまたはゲフィチニブ）を本発明化合物と併用
すると、一方または両方の成分の投与量レベルは、単独で使用される場合よりも低下する
ことが好ましい。
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することではなく、本発明を例示することを目的
として本発明の請求項で保護する方法と化合物を実施、製造、評価する完全な開示および
説明を当業者に提供するために、提供される。
合成方法
本発明の化合物は、本分野における通常の方法で、適宜な試薬、原料を用いて、当業者
に既知された精製方法により調製された。
以下、本発明の式Ｉで表れる構造の化合物の調製方法をより具体的に説明するが、これ
らの具体的な方法は、本発明を何ら限定するものではない。本発明の化合物は、本明細書
に記載する合成方法、または当業者に知られている各種の合成方法を任意に組み合わせて
容易に製造することもできる。このような組み合わせは、当業者が容易に行うことができ
る。
通常、調製において、各反応は一般的に不活性溶媒中に室温～還流温度（例えば０℃～
１００℃、好ましくは０℃～８０℃）で行う。通常、反応時間は０．１～６０時間であり
、好ましくは０．５～２４時間である。
中間体化合物の合成
中間体化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-６－（４，４，５，５-テトラ
メチル-１，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの
合成。
Figure 0007156715000073
工程１ 化合物Ｎ－イソプロピルアセトアミドの合成。
氷浴中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ，２３．５８ｍＬ）とイソプロピルアミン（１０
ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に無水酢酸（１６．１５ｍＬ）をゆっくり滴下
し、滴下が完了した後、室温で一晩撹拌して反応した。減圧下でジクロロメタンを除去し
た。ジエチルエーテルを加え、さらに大量の炭酸カリウムを加え、混合物を一晩撹拌した
。固体を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して、収率１００％で無色透明の油状物１６．０ｇ
を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１０２．１（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）４．１４-３．９９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，
３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２ 化合物（Ｅ）－Ｎ’－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－イ
ソプロピルアセトアミジンの合成。
室温下で、４－ブロモ－２，６－ジフルオロアニリン（９．００ｇ，４３．２７ｍｍｏ
ｌ）とＮ－イソプロピルアセトアミド（８．７４ｇ，８６．５４ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン（１０ｍＬ）のトルエン溶液（１３０ｍＬ）にオキシ塩化リン（６．５ｍＬ）を加
え、反応液を還流下で攪拌して３時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で反応液を除
去する。粗生成物を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶
液で３～４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液を
カラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）、収率９５
．６％で淡黄色の固体１２．０ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．１
（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物６－ブロモ－４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［
ｄ］イミダゾールの合成。
窒素ガス保護下で、（Ｅ）－Ｎ’－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ
－イソプロピルアセトアミジン（４．５０ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフ
ランに、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（３．６５ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を加え、７０
℃で２時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケー
キを洗浄し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下
で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝
５：１）、収率９５．６％で淡黄色の固体４．０ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ
／ｚ＝２７１．１（Ｍ＋１）。
工程４ 化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-６－（４，４，５，５-テト
ラメチル-１，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
の合成。
窒素ガス保護下で、酢酸パラジウム（２８ｍｇ）とトリシクロヘキシルホスフィン（５
４．３ｍｇ）を６－ブロモ－４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ
］イミダゾール（３００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）に加え、ビス（ピナコラート）ジボロ
ン（４２２ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３２６ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ
）の無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，５ｍＬ）溶液に加え、窒素ガス保護下、１０
０℃で２時間反応した。室温まで冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを
洗浄し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃
縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：
１）、収率７４．３％で２６０ｍｇ淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／
ｚ＝３１９．３（Ｍ＋１）。
中間体化合物Ｎ－（５ーアミノー２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）
アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
Figure 0007156715000074
工程１ 化合物（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ－ブチルの合成。
氷浴中で、Ｂｏｃ無水物（７．０５ｇ，３２．２０ｍｍｏｌ）を４-フルオロ-２－メト
キシ－５－ニトロアニリン（４．０ｇ，２１．５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（ＴＥ
Ａ，３．６０ｇ，３５．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６５ｍＬ）混合液にゆっくり
滴下し、滴下終了後、反応液を４０℃で一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１００ｍ
Ｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩
水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカ
ラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：１）、収率５８．
８％で黄色固体３．６ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．２（Ｍ＋１
）。
工程２ 化合物（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－
メトキシ－５－ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（２．１４ｇ，２０．４０ｍ
ｍｏｌ）を、（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ
－ブチル（４．０ｇ，２１．５０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（Ｄ
ＩＰＥＡ，４．９２ｍＬ，２７．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２８
ｍＬ）混合液に加え、反応液を９０℃で５時間反応した。室温まで冷却し、水（１００ｍ
Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（
１００ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して５．０ｇ褐
色油状物が得られ、これを精製することなく、そのまま次の工程に用いた。ＬＣ－ＭＳ（
ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６９．３（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物（５ーアミノー４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）ア
ミノ）－２－メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。
Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミ
ノ）－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ
，１３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に加え、水素バルーン下で一晩撹拌
した。セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）、二つの段階の収率８６．８％で黄
褐色油状物４．０ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３９．３（Ｍ＋１）。
工程４化合物（５－アクリルアミド－４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチ
ル）アミノ）－２－メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。
室温下で、３－クロロプロピオニルクロリド（１．８０ｇ，１４．２０ｍｍｏｌ）を、
（５ーアミノー４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メト
キシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．００ｇ，１１．８０ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（９５ｍＬ）と水（９．５ｍＬ）との混合溶液に加え、室温下で、１時
間反応した。水酸化ナトリウム（２．４０ｇ）を反応液に添加し、反応を６５℃で一晩反
応させた。室温まで冷却し、反応液を減圧下で濃縮した。残渣水（１００ｍＬ）で希釈し
、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍ
Ｌ）洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して（
溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）、収率６９．２％で黄褐色
固体３．２０ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．３（Ｍ＋１）。
工程５化合物Ｎ－（５ーアミノー２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）
アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
室温下で、塩化水素のメタノール溶液（４Ｍ，５ｍＬ）を（（５－アクリルアミド－４
－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）カ
ルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）
に加え、反応を攪拌して一晩反応させ、減圧下でメタノールを除去し、飽和の炭酸水素ナ
トリウム（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わ
せ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し
て、収率９５％で黄色固体２９２ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９３
．３（Ｍ＋１）。
中間体化合物２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンの合成
。
Figure 0007156715000075
５-フルオロ-２－ニトロアニソール（１．５ｇ，８．７ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラ
ジン（１．０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．４ｇ，１７．４ｍｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，５ｍＬ）反応液を８０℃に加熱し、１８
時間反応させた後、室温まで冷却し、５０ｍＬ水を添加し、濾過により得られた沈殿物を
直接に次の工程に用いた。水素ガス雰囲気下で、沈殿物を３０ｍＬメタノールに溶解し、
ラネーニッケル（２００ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で５時間反応させ、ろ過
した後にろ液を集め、カラムクロマトグラフィーによって分離精製して収率８５％で生成
物２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン１．６ｇを得た。Ｌ
Ｃ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２１．３（Ｍ＋１）。
中間体化合物６－（２－クロロ－５-フルオロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-１-
イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
Figure 0007156715000076
窒素ガス雰囲気下で、２，４－ジクロロ－５-フルオロピリミジン（５１７ｍｇ，３．
１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５８３ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を、水１ｍＬとエチレン
グリコールジメチルエーテル５ｍＬの混合溶液に溶解し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４
．７ｍｇ，６６μｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱した後、４-フルオロ-１-イソプロピ
ル-２-メチル-６－（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２－ジオキサボロラン-２-
イル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）のエチレングリ
コールジメチルエーテル溶液（４０ｍＬ）を加え、該温度下で４時間攪拌させた後、水３
０ｍＬを加え、さらに２５分間攪拌し、ろ過して、８０℃でろ過ケーキを乾燥してイソプ
ロパノールで濾過ケーキを洗浄し、干燥させて、収率６０％で生成物６－（２－クロロ－
５-フルオロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール４２５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．
７（Ｍ＋１）。
中間体化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２－メトキシ－６－（４，４，５，５-テ
トラメチル-１，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ルの合成。
Figure 0007156715000077
工程１ 化合物５－ブロモ－３-フルオロ-Ｎ１－イソプロピルベンゼン－１，２－ジア
ミンの合成。
化合物４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－２ニトロアニリン（４．０８ｇ，１７．１ｍ
ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、氷浴で冷却し、炭酸セシウム（５
．５９ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を加え、均一に攪拌した。イソプロピルアミン（１．０１
ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下終了後、自然昇温して一晩反応させた。
不溶性固体を吸引濾過により除去し、合わせた濾液を蒸発乾固させて白色固体が得られ、
そのまま次の工程に用いた。前工程の生成物にエタノール－水（４／１，ｖ／ｖ，３０ｍ
Ｌ）を加えて溶解し、還元鉄粉（５．７４ｇ）と塩化アンモニウム（１．８０ｇ）を添加
し、９０℃に加熱して還流させ、２．５時間反応した。室温まで冷却し、不溶性固体を吸
引濾過により除去し、減圧下で大部分のエタノールを蒸留除去し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液２０ｍＬを加え、ＥＡ２０ｍＬで抽出して分液した。有機相を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて合計３．９３ｇの粗生成物を得た。
工程２ 化合物６－ブロモ－４-フルオロ-１-イソプロピル-１，３-ジヒドロ-２Ｈ－ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール－２-オンの合成。
化合物５－ブロモ－３-フルオロ-Ｎ１－イソプロピルベンゼン－１，２－ジアミンの粗
生成物１．０ｇに、室温下で、４ｍＬの無水ＤＭＦを加え、攪拌して溶解させ、その後、
ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール，０．６６ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を添加
して、室温下で一晩反応させた。２０ｍＬの水に注ぎ、ＥＡ（５ｍＬ＊３）で抽出し、有
機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて粗生成物を得た。精製せ
ずに、そのまま次の工程に用いた。
工程３ 化合物６－ブロモ－２－クロロ－４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ
［ｄ］イミダゾールの合成。
化合物６－ブロモ－４-フルオロ-１-イソプロピル-１，３-ジヒドロ-２Ｈ－ベンゾ［ｄ
］イミダゾール－２-オンに、オキシ塩化リン５ｍＬ、トルエン５ｍＬを加え、窒素ガス
保護下で９０℃に加熱し、攪拌して７２時間反応させ、反応液を冷却した後、氷浴で冷却
した飽和炭酸水素ナトリウム－ＥＡ（２０ｍＬ－１０ｍＬ）に注ぎ、１０分間攪拌し、分
液させた。有機相を蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ，ｖ／ｖ，２
０／１）で生成物０．５７ｇを得た。
工程４ 中間体化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２－メトキシ－６－（４，４，５
，５-テトラメチル-１，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾールの合成。
化合物６－ブロモ－２－クロロ－４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール（０．５７ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、ナトリウ
ムメトキシド（０．６５ｇ，１１．７５ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温下で攪拌して一晩
反応させ、ＬＣ－ＭＳモニタリングは、反応が完了したことを示し、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液０．５ｍＬを滴下して反応をクエンチし、水５０ｍＬを加え、ＥＡ（１０ｍＬ＊
２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて白色固
体生成物を得た。精製せず、そのまま次の工程に用いた。窒素ガス保護下で、前記の白色
固体、ビス（ピナコラート）ジボロン（５９７ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘ
キシルホスフィン（５６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５７７ｍｇ，５．８８
ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に加え、均一に攪拌して窒素ガスで５次置換した後
、酢酸パラジウム（２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し窒素ガスで３次置換し、油浴で
９０℃に加熱し攪拌して１．５時間反応させ、反応液を室温に冷却し、水５０ｍＬを加え
、ＰＥ－ＥＡ（ｖ／ｖ，１／１，１０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、蒸発乾固さ
せてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ，ｖ／ｖ，４／１）で合計０．４９ｇの化合
物５１を得た。
中間体化合物４-フルオロ-１－シクロプロピル－２-メチル-６－（４，４，５，５-テ
トラメチル-１，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル、及び中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１－シクロプロピル－４-
フルオロ-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
Figure 0007156715000078
工程１ 化合物Ｎ－シクロプロピルアセトアミドの合成。
氷浴中で、無水酢酸（１６ｍＬ）をトリエチルアミン（２３ｍＬ）とイソプロピルアミ
ン（９ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にゆっくり滴下し、滴下終了後、室温下
で攪拌し、一晩反応させた。減圧下でジクロロメタンを除去した。ジエチルエーテルを加
え、さらに大量の炭酸カリウムを加え、混合物を一晩撹拌した。固体を濾過し、ろ液を減
圧下で濃縮して収率１００％で１７ｇの無色透明の油状物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ
）：ｍ／ｚ＝１００．１（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物（Ｅ）－Ｎ’－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－シ
クロプロピルアセトアミジンの合成。
室温下で、オキシ塩化リン（６．７０ｍＬ）を、４－ブロモ－２，６－ジフルオロアニ
リン（１０．０ｇ，４８．００ｍｍｏｌ）、Ｎ－イソシクロプロピルアセトアミド（９．
５０ｇ，９６．００ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０ｍＬ）のトルエン溶液（１
５０ｍＬ）に加え、反応液を還流させ、攪拌して３時間反応させた。室温まで冷却し、減
圧下で反応液を除去した。粗生成物を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、飽和の炭酸
水素ナトリウム溶液で３～４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で
濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５
：１）、収率８６．５％で白色固体１２ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２
８９．１（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物（６－ブロモ－４-フルオロ-１－シクロプロピル－２－メチル）－１Ｈ
ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
窒素ガス保護下で、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（７．００ｇ，６２．５ｍｍｏｌ）
を（Ｅ）－Ｎ’－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－シクロプロピルア
セトアミジン（１２ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に
加え、８０℃で２時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタン
で濾過ケーキを洗浄し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ
液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（
ｖ／ｖ）＝３：１）、収率８１．１％で淡黄色の固体１０．０ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６９．１（Ｍ＋１）。
工程４ 中間体化合物４-フルオロ-１－シクロプロピル－２-メチル-６－（４，４，５
，５-テトラメチル-１，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾールの合成。
窒素ガス保護下で酢酸パラジウム（８００ｍｇ）とトリシクロヘキシルホスフィン（１
．６０ｇ）を、６－ブロモ－４-フルオロ-１－シクロプロピル－２-メチル-１Ｈベンゾ［
ｄ］イミダゾール（１０ｇ，３７．１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１
４ｇ，５５．７６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１０．９ｇ，１１１．５１ｍｍｏｌ
）の無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，１００ｍＬ）溶液に加え、窒素ガス保護下、
１００℃で２時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルで濾過ケ
ーキを洗浄し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧
下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）
＝３：１）、収率７３．２％で白色固体８．６０ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ
／ｚ＝３１７．３（Ｍ＋１）。
工程５ 中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１－シクロプロピル－
４-フルオロ-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
窒素ガス保護下で、アセトニトリル（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）を、４-フルオロ-１－シ
クロプロピル－２-メチル-６－（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２－ジオキサボ
ロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．００ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）
、２，４－ジクロロピリミジン（５６６ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８
３９ｍｇ，７．９１ｍｍｏｌ）、及びビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド
（１１１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、窒素ガス保護下、８０℃で攪拌し、
２時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを
洗浄し、飽和食塩水でろ液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃
縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：
１）、収率９４．３％で白色固体９００ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝
３０３．１（Ｍ＋１）。
中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－（フルオロメ
チル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
Figure 0007156715000079
工程１ 化合物５－ブロモ－３-フルオロ-Ｎ-イソプロピル-２－ニトロアニリンの合成
。
氷浴中で、炭酸セシウム（５．８６ｇ，１８．００ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（
１．０６ｇ，１８．００ｍｍｏｌ）を順次に５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ニト
ロベンゼン（４．２８ｇ，１８．００ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）
溶液に加え、反応液を室温まで自然昇温し、一晩攪拌し、セライトで濾過し、ろ液減圧下
で濃縮して粗生成物を得た。精製せず、そのまま次の工程の反応に用いた。収率は１００
％である。
工程２ 化合物５－ブロモ－３-フルオロ-Ｎ１－イソプロピルアミンベンゼン－１，２
－ジアミンの合成。
前記の粗生成物をエタノールと水の混合溶媒（３０ｍＬ，ｖ／ｖ＝３／１）に溶解し、
還元鉄粉（６．０５ｇ，１０８ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（２．９１ｇ，５４ｍｍｏ
ｌ）を加え、反応液を昇温し２．５時間還流させ、室温まで冷却し、セライトで濾過し、
ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル
（ｖ／ｖ）＝５０：１）、収率９６．６％で褐色液体４．２９６ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（
ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４７．１（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物（６－ブロモ－４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール－２-イル）メタノールの合成。
６Ｎの稀塩酸（１５ｍＬ）と水（２３ｍＬ）を、５－ブロモ－３-フルオロ-Ｎ１－イソ
プロピルアミンベンゼン－１，２－ジアミン（４．００ｇ，１６．２６ｍｍｏｌ）とグリ
コール酸（６．１８ｇ，８１．３０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、還流して２時間反応させ
、室温まで冷却し、濃アンモニア水でｐＨをアルカリ性に調整し、ジクロロメタン（１０
０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテ
ル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）、収率７９．８％で淡黄固体３．７ｇを得た。ＬＣ
－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．２（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）：δ７．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１
．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ，１Ｈ），４．９７-４．８５（ｍ，３Ｈ），１．６
３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
工程４ 化合物６－ブロモ－４-フルオロ-２－（フルオロメチル）－１-イソプロピル-
１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
氷浴中で、ＤＡＳＴフッ素化試薬（０．６４ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌ）を（６－ブロモ
－４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２-イル）メタノー
ル（１．１４ｇ，４．００ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にゆっくり
加え、反応液を氷浴中で３０分間反応させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応をクエン
チし、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離し
て（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）、収率７５．４％で淡黄固
体８６０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８９．２（Ｍ＋１）；１ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９
．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．８４（
ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
工程５ 中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－（フ
ルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
窒素ガス保護下で、ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（８１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を
、６－ブロモ－４-フルオロ-２－（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［
ｄ］イミダゾール（３４０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（
３６０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２３０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ
）の無水ジオキサン（１６ｍＬ）混合物に加え、窒素ガス保護下、１００℃で一晩反応さ
せた。
反応液を室温まで冷却し、窒素ガス保護下で２，４－ジクロロピリミジン（２１３ｍｇ
，１．４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５０ｍｍｏｌ，２．３６ｍｍｏｌ）、ｐｄ（
ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（８１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、および水（４ｍＬ）を反応液
に加え、窒素ガス保護下で，反応を８０℃に昇温し２．５時間反応させた。室温まで冷却
し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石
油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）、収率７６．１％で黄色固体２９０ｍｇを
得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２３．２（Ｍ＋１）。
中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピル-２-メチル-１
Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの合成。
Figure 0007156715000080
工程１ ５－ブロモ－Ｎ３－イソプロピルピリジン－２，３－ジアミンの合成。
室温下で、氷酢酸（０．８６ｍＬ，１５．００ｍｍｏｌ）を５－ブロモピリジン－２，
３－ジアミン（２．８２ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）とアセトン（８７０ｍｇ，１５．００
ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に加え、室温下で、５時間攪拌した。
氷浴で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドン（４．７７ｇ，２２．５０ｍｍ
ｏｌ）バッチで加え、反応液を自然昇温し、室温下で一晩反応させた。飽和炭酸水素ナト
リウム溶液でｐＨを８に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相をそ
れぞれ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカ
ラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝３５：１）、収率４
７．８％で固体１．５を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋１）。１
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）
，６．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（Ｂｒ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０-３．４４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，６Ｈ）．
工程２ ６－ブロモ－１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリ
ジンの合成。
無水酢酸（２ｍＬ）を５－ブロモ－Ｎ３－イソプロピルピリジン－２，３－ジアミン（
１．５０ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に加え、反応液を１２５℃で還
流させ、２時間反応した。室温まで冷却した。減圧下で反応液を除去し、残渣は飽和炭酸
水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有
機相をそれぞれ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、
濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２５：１
）、収率４７．８％で固体１．４ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．
０（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３９（ｄｄ，Ｊ＝
５．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２
（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
工程３ 中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピル-２-メ
チル-１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの合成。
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率９１．１％で生成物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピ
ル-２-メチル-１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（５１０ｍｇ白色固体）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．８（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ
），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピル-２－メトキシ
－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの合成。
Figure 0007156715000081
工程１ ６－ブロモ－１-イソプロピル-１，３-ジヒドロ-２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ
］ピリジン－２-オンの合成。
室温下で、ＣＤＩ（４．５ｇ，６２７．８３ｍｍｏｌ）を５－ブロモ－Ｎ３－イソプロ
ピルピリジン－２，３－ジアミン（１．６ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル
（５０ｍＬ）溶液に加え、室温下で一晩反応させ、水を加え、反応をクエンチし、酢酸エ
チル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノ
ール（ｖ／ｖ）＝２５：１），収率８３．０％で白色固体１．００ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．０（Ｍ＋１）。
工程２ ６－ブロモ－２－クロロ－１-イソプロピル-１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピ
リジンの合成。
室温下で、６－ブロモ－１-イソプロピル-１，３-ジヒドロ-２Ｈ－イミダゾ［４，５－
ｂ］ピリジン－２-オン（１．００ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ
）に溶解し、還流させ、一晩反応し、室温まで冷却し、減圧で反応液を除去し、残渣は飽
和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを中性に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽
出し、有機相をそれぞれ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で
濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１
：１）、収率８８．５％で白色固体９５０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝２７４．０（Ｍ＋１）。
工程３ ６－ブロモ－２－メトキシ－１-イソプロピル-１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］
ピリジンの合成。
氷浴中で、ナトリウムメトキシド（２４５ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を６－ブロモ－２
－クロロ－１-イソプロピル-１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ，１．
８０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、自然昇温し、攪拌させて一晩反応
した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合
わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液を
カラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）、収率９３
．０％で白色固体４５０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．０（Ｍ
＋１）。
工程４ 中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピル-２－
メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの合成。
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率７５．９％で白色固体１８５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝３０４．１（Ｍ＋１）。
中間体化合物１-イソプロピル-２－メトキシ－６－（４，４，５，５-テトラメチル-１
，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、および６－
（２-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピル-２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ
］イミダゾールの合成。
Figure 0007156715000082
工程１ ６－ブロモ－１-イソプロピル-１，３-ジヒドロ-２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール－２-オンの合成。
室温下で、ＣＤＩ（６５０ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－Ｎ１－イソプロ
ピルベンゼン－１，２－ジアミン（９１２ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０
ｍＬ）に加え、室温下で、一晩反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５
０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノ
ール（ｖ／ｖ）＝２５：１）、収率８３．０％で黄褐色固体８５０ｍｇを得た。ＬＣ－Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．４（Ｍ＋１）。
工程２ ６－ブロモ－２－クロロ－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
の合成。
室温下で、６－ブロモ－１-イソプロピル-１，３-ジヒドロ-２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール－２-オン（８５０ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）に溶
解し、還流させ３日間反応し、室温まで冷却し、減圧下で反応液を除去し、残渣は飽和炭
酸水素ナトリウム溶液でｐＨを中性に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出し
、有機相をそれぞれ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮
し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１
）、収率９０．４％で固体８５０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７２
．９（Ｍ＋１）。
工程３ ６－ブロモ－２－メトキシ－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ルの合成。
氷浴中で、ナトリウムメトキシド（４２０ｍｇ，７．８０ｍｍｏｌ）を６－ブロモ－２
－クロロ－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８５０ｍｇ，３．１２ｍ
ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、自然昇温し、攪拌して一晩反応させた。水を
加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分
離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）、収率７１．０％で黄
褐色固体５７０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６９．０（Ｍ＋１）。
工程４ 中間体化合物１-イソプロピル-２－メトキシ－６－（４，４，５，５-テトラ
メチル-１，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの
合成
窒素ガス保護下で，ＴＣＨＰ（５２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とＰｄ（Ｏａｃ）２（２
０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－２－メトキシ－１-イソプロピル-１Ｈ－ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール（５２０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボ
ロン（５７０ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（５５０ｍｇ，５．６１ｍ
ｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１３ｍＬ）混合物に加え、窒素ガス保護下で、１００℃下２時
間反応させた。室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ
３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／
ｖ）＝４：１）、収率９５．２％で黄褐色固体５６２ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ
）：ｍ／ｚ＝３１７．１（Ｍ＋１）。
工程５ 中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピル-２－
メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で，Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、１
-イソプロピル-２－メトキシ－６－（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２－ジオキ
サボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５６２ｍｇ，１．７８ｍｍｏ
ｌ）、２，４－ジクロロピリミジン（３２０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）、および炭酸ナト
リウム（４８０ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）と水（４ｍＬ）
の混合物に加え、窒素ガス保護下で反応を８０℃に昇温し２．５時間反応させた。室温ま
で冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離
剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）、収率１００％で白色固体５８２ｍ
ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０３．０（Ｍ＋１）。
中間体化合物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－３－メチルベンゾ［ｄ］オキサ
ゾール－２（３Ｈ）-オンの合成。
Figure 0007156715000083
工程１ ５－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）-オンの合成。
室温下で、ＣＤＩ（１．９５ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）を、２ーアミノー４－ブロモフ
ェノール（１．８８ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に加え、８５℃
で還流させ、２時間反応し、室温まで冷却した。２Ｎの稀塩酸で反応をクエンチし、酢酸
エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、収率１００％で黄褐色固
体２．１５ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ－１）。
工程２ ５－ブロモ－３－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）-オンの合成
。
室温下で、ヨードメタン（７９５ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を、５－ブロモベンゾ［ｄ
］オキサゾール－２（３Ｈ）-オン（１．００ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（
１．２９ｇ，９．３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に滴下し、反応在室温下で
、一晩反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、
有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、液減圧下で濃縮
し、濃縮液をカラムで分離して収率８５．５％で黄褐色固体９１０ｍｇを得た。ＬＣ－Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２８．０（Ｍ－１）。
工程３ 中間体化合物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－３－メチルベンゾ［ｄ
］オキサゾール－２（３Ｈ）-オンの合成。
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率７５．９％で生成物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－３－メチルベ
ンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）-オン（３４０ｍｇ，白色固体）を得た。ＬＣ－Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．０（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ６）：δ８．８４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，
１Ｈ），８．０８-８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３
．４４（ｓ，３Ｈ）．
中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-１-イソプロピル-
１Ｈ－インダゾールの合成。
Figure 0007156715000084
工程１ ６－ブロモ－４-フルオロ-１Ｈ－インダゾールの合成。
室温下で、ヒドラジン（１０ｍＬ）を４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒ
ド（５．００ｇ，２２．６０ｍｍｏｋ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に加え、
反応液を９５℃で１．５時間反応させ、室温まで冷却し、氷水混合物に加え、酢酸エチル
（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、加圧濃縮
して収率７１．０％で黄色固体３．５ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１
５．１（Ｍ＋１）。
工程２ ６－ブロモ－４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ－インダゾールの合成。
室温下で、２－ヨードプロパン（１．５８ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－４
-フルオロ-１Ｈ－インダゾール（１．６０ｇ，７．４４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．
５０ｇ，１１．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（８ｍＬ）に滴下し、室温下で一晩反応さ
せ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わ
せて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、液減圧下で濃縮し、濃縮液を
カラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝９：１）、収率５０
．２％で淡黄色の固体９６０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．０
（Ｍ－１）。
工程３ 中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-１-イソプ
ロピル-１Ｈ－インダゾールの合成。
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率７６．８％で生成物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-
１-イソプロピル-１Ｈ－インダゾール（４４７ｍｇ，白色固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．０（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
δ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝
１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピル-１Ｈ－インダ
ゾールの合成。
Figure 0007156715000085
工程１ ６－ブロモ－１-イソプロピル-１Ｈ－インダゾールの合成
室温下で、２－ヨードプロパン（２．００ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）を６－ブロモ－１
Ｈ－インダゾール（２．００ｇ，１０．１５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．９６ｇ，１
４．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に滴下し、反応在室温下で、一晩反応さ
せ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わ
せて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、液減圧下で濃縮し、濃縮液を
カラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）、収率４８
．０３％で淡黄色の油状物１．１７ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４０
．９（Ｍ－１）。
工程２ 中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピル-１Ｈ
－インダゾールの合成。
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率６３．９％で生成物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピ
ル-１Ｈ－インダゾール（２９０ｍｇ，白色固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ
／ｚ＝２７３．０（Ｍ＋１）。
中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－８-フルオロ-２-メチル-３－（
プロプ-１-エン－２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジンの合成。
Figure 0007156715000086
工程１ 化合物５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－アミンの合成。
窒素ガス保護下で、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，５．４７ｇ，３０．５７ｍｍ
ｏｌ）を数回に分けて３－フルオロピリジン－２－アミン（３．３６ｇ，２９．９７ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下、室温で２時間反応させ
た。減圧下で濃縮しアセトニトリルを除去し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし
、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水でろ液を洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤
：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）、収率８７．３％で白色固体５．０ｇ
を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９１．１（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物６－ブロモ－８-フルオロ-２－メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン
の合成。
１－ブロモプロパン－２－オン（１０．００ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）を５－ブロモ－３
－フルオロピリジン－２－アミン（７．００ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）のエタノール（７０
ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下で還流させ、一晩反応した。室温まで冷却し、固体を徐々
に析出させ、ろ過して冷エタノールで洗浄し、真空乾燥して収率４１．８％で白色固体３
．５ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２９．１（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１６-８．０９（ｍ，
２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
工程３ 化合物６－ブロモ－８-フルオロ-３-ヨード-２－メチルイミダゾ［１，２-ａ
］ピリジンの合成。
ヨウ素の単体（４．６０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－８-フルオロ-２－メ
チルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（３．５０ｇ，１５．３０ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリ
ウム（２．０１ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）に加え、窒素ガス保護
下、室温で３時間反応させた。減圧下で濃縮しメタノールを除去し、飽和チオ硫酸ナトリ
ウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで（１００ｍＬｘ３）抽出し、有機相を合わせ、飽和
食塩水でろ液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラ
ムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）、収率５１．７
％で白色固体２．８ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５５．１（Ｍ＋１）
。
工程４ 化合物６－ブロモ－８-フルオロ-２メチル－３－（プロプ-１-エン－２-イル
）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジンの合成。
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｇ，０．３１ｍ
ｍｏｌ）を、６－ブロモ－８-フルオロ-３-ヨード-２－メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピ
リジン（１．１７ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル
（５５７ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．１６ｇ，６．６４ｍｍｏ
ｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素ガス保護
下、８０℃で１時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで
濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油
エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０：１）、収率６７．４．９％で白色固体６００ｍ
ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６９．１（Ｍ＋１）。
工程５ 中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－８-フルオロ-２-メチル
-３－（プロプ-１-エン－２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジンの合成。
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率１００％で生成物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－８-フルオロ-２-
メチル-３－（プロプ-１-エン－２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（８００ｍｇ
，白色固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０３．０（Ｍ＋１）。
中間体化合物６-（２-クロロピリミジン-４-イル）-８-フルオロ-２-メチル-イミダゾ
［１，２-ａ］ピリジンの合成。
Figure 0007156715000087
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率８０．００％で生成物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－８-フルオロ
-２-メチル-イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（６３０ｍｇ，白色固体）を得た。ＬＣ－Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．０（Ｍ＋１）。
中間体化合物４－ｔｅｒｔ-ブトキシ－１-イソプロピル-２-メチル-６－（４，４，５
，５-テトラメチル-１，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール、および６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４－ｔｅｒｔ-ブトキシ－１-
イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
Figure 0007156715000088
工程１化合物６－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ-ブトキシ）－１-イソプロピル-２-メチル-
１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（３．６５ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）
を（Ｅ）－Ｎ’－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－イソプロピルアセ
トアミジン（４．５０ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフランに加え、７０℃
で２時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキ
を洗浄し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で
濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５
：１）、収率：９５．６％で淡黄色の固体混合物４．０ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ
）：ｍ／ｚ＝２７１．１（Ｍ＋１）＆３２４．１（Ｍ＋１）
工程２ 中間体化合物４－ｔｅｒｔ-ブトキシ－１-イソプロピル-２-メチル-６－（４
，４，５，５-テトラメチル-１，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［
ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、酢酸パラジウム（４６６ｍｇ）とトリシクロヘキシルホスフィン（
９００ｍｇ）を、前記の混合物（５．００ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７．
００ｇ）、および酢酸カリウム（５．４０ｇ）の無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶媒に加え、
窒素ガス保護下、１００℃で２時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、酢
酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸
エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）、生成物４－ｔｅｒｔ-ブトキシ－１-イソプロピル-２-メチ
ル-６－（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２－ジオキサボロラン-２-イル－１Ｈ
－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．３ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３
７３．３（Ｍ＋１）。
工程３ 中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４－ｔｅｒｔ-ブトキシ
－１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、アセトニトリル（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）を、４－ｔｅｒｔ－ブチ
ル－１-イソプロピル-２-メチル-６－（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２－ジオ
キサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６００ｍｇ，１．６０ｍｍ
ｏｌ）、２，４－ジクロロピリミジン（２９０ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウ
ム（４３０ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）、およびビストリフェニルホスフィンパラジウムジ
クロリド（５６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、窒素ガス保護下、８０℃で攪
拌し、２時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケ
ーキを洗浄し、飽和食塩水でろ液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧
下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）
＝２：１）、収率１００％で生成物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４－ｔｅｒ
ｔ-ブトキシ－１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７００ｍ
ｇ，黄色固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ：３５９．１（Ｍ＋１）。
中間体化合物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－７-フルオロ-２－メチルベンゾ
［ｄ］オキサゾールの合成。
Figure 0007156715000089
工程１：化合物２ーアミノー４－ブロモ－６－フルオロフェノールの合成
室温下で、ＳｎＣｌ２・２ＨＯ（１４．３ｇ，６３．５０ｍｍｏｌ）を４－ブロモ－２
-フルオロ-６－ニトロフェノール（３．００ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０
０ｍＬ）に加え、反応液を還流させ、２時間反応した。室温まで冷却し、氷水に加え、さ
らに０．５時間攪拌し続けた。減圧下でエタノールを除去し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ
３）で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
液減圧下で濃縮して収率７６．４％で淡黄色の固体２．０ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）：ｍ／ｚ＝２０６．１（Ｍ＋１）。
工程２：化合物５－ブロモ－７-フルオロ-２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
２ーアミノー４－ブロモ－６－フルオロフェノール（７００ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）
のオルト酢酸トリエチル（２０ｍＬ）に、反応液を１５０℃で還流させ、２時間反応した
。室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル
（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、液減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢
酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）、収率７６．５％で淡黄色の固体６００ｍｇを得た。ＬＣ
－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２９．９（Ｍ＋１）。
工程３ 中間体化合物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－７-フルオロ-２－メチ
ルベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成。
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率９８．２０％で生成物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－７-フルオロ
-２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（７００ｍｇ，白色固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（
ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．１（Ｍ＋１）。
中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－メチルベンゾ
［ｄ］オキサゾールの合成。
Figure 0007156715000090
工程１：化合物Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアミドの合成
室温下で、無水酢酸（９ｍＬ）を４－ブロモ－２，６－ジフルオロアニリン（３．００
ｇ，１４．４２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３０ｍＬ）に滴下し、反応液を室温下で２時間反応
させた。氷水に加え、固体をろ過、ジクロロメタンでろ過ケーキを溶解させ、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮
して収率８５．２８％で淡黄色の固体３．０５８ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ
／ｚ＝２４９．１（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．７
４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．
工程２：化合物６－ブロモ－４-フルオロ-２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
炭酸セシウム（８．００ｇ）をＮ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）アセ
トアミド（３．００ｇ）の無水ＮＭＰ（１９ｍＬ）に加え、反応液を１５０℃で還流させ
、２時間反応した。室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍ
Ｌｘ３）で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、液減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル
（ｖ／ｖ）＝９：１）、収率２７．６％で淡黄色の固体７６０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（
ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３０．０（Ｍ＋１）。
工程３ 中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－メチ
ルベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成。
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率９８．２０％で６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（７００ｍｇ白色固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ
）：ｍ／ｚ＝２６４．０（Ｍ＋１）。
中間体化合物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－７-フルオロ-ベンゾ［ｄ］オキ
サゾールの合成。
Figure 0007156715000091
工程１ 化合物５－ブロモ－７－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
２ーアミノー４－ブロモ－６－フルオロフェノール（１．２０ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）
のオルト酢酸トリエチル（２０ｍＬ）に、反応液を１５０℃で還流させ、２時間反応した
。室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル
（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸
エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）、収率６４．２％で淡黄色の固体８００ｍｇを得た。ＬＣ－
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１５．９（Ｍ＋１）。
工程２ ５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－７-フルオロ-ベンゾ［ｄ］オキサゾ
ールの合成。
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率５６．２％で生成物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－７-フルオロ-
ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５００ｍｇ黄白色固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：
ｍ／ｚ＝２５０．１（Ｍ＋１）。
中間体化合物１-イソプロピル-２-メチル-６－（４，４，５，５-テトラメチル-１，３
，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、および６－（２
-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾールの合成。
Figure 0007156715000092
工程１ ５－ブロモ－Ｎ-イソプロピル-２－ニトロアニリンの合成。
氷浴中で、炭酸カリウム（５．０２ｇ，３６．３６ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（
１．５５ｍＬ，１８．１８ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－２-フルオロ-１－ニトロベンゼン
（４．００ｇ，１８．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に順次に加え、反応
液を室温に自然昇温し、一晩攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１０
０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下で濃縮して黄色固体４．６２ｇを得た。精製せず、そのまま次の工程の反
応に用いた。
工程２ ５－ブロモ－Ｎ１－イソプロピルベンゼン－１，２－ジアミンの合成。
前記の粗生成物をエタノールと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝２００ｍＬ／８０ｍＬ）に加え
、亜ジチオン酸ナトリウム（１８．４６ｇ，８９．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で一晩
反応させ、セライトで濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、減圧下でエタノールを
除去し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色液体４．１ｇを得た。ＬＣ－Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２９．１（Ｍ＋１）。
工程３ ６－ブロモ－１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの
合成。
５－ブロモ－Ｎ１－イソプロピルベンゼン－１，２－ジアミン（２．６ｇ，１１．４０
ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４０ｍＬ）に加え、反応を還流させ、２時間反応した。室温まで冷
却し、減圧下で酢酸を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約７に調整し
、ジクロロメタン（５０ｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）、収率：８０．１０％で黄褐色固体
２．３１ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５３．１（Ｍ＋１）。
工程４ 中間体化合物１-イソプロピル-２-メチル-６－（４，４，５，５-テトラメチ
ル-１，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、ＴＣＨＰ（４６０ｍｇ）とＰｄ（Ｏａｃ）２（２３０ｍｇ）を、６
－ブロモ－２-メチル-１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．３０ｇ，
９．１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．５０ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）
、および酢酸カリウム（２．７０ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）混
合物に加え、窒素ガス保護下、１００℃で２時間反応させた。室温まで冷却し、水を加え
て反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離
して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：１）、収率５８．６％で１．
６０ｇ黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０１．２（Ｍ＋１）。
工程５ 中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピル-２-メ
チル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、１
-イソプロピル-２-メチル-６－（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２－ジオキサボ
ロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）
、２，４－ジクロロピリミジン（２９８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウ
ム（４４２ｍｇ，４．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合
物に加え、窒素ガス保護下で反応を８０℃に昇温し、２．５時間反応させた。室温まで冷
却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）、収率１００％で７００ｍｇ白色固体を
得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．２（Ｍ＋１）。
中間体化合物１-イソプロピル-６－（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２－ジオ
キサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、および６－（２-クロロピ
リミジン-４-イル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
Figure 0007156715000093
工程１ ６－ブロモ－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
５－ブロモ－Ｎ１－イソプロピルベンゼン－１，２－ジアミン（１．５０ｇ，６．５７
ｍｍｏｌ）をギ酸（５０ｍＬ）に加え、反応を還流させ、２時間反応した。室温まで冷却
し、減圧下でギ酸を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約７に調整し、
ジクロロメタン（５０ｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジ
クロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝５０：１）、収率：８９．５％で黄褐色固体１．
４０ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３８．２（Ｍ＋１）。
工程２ １-イソプロピル-６－（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２－ジオキサ
ボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、ＴＣＨＰ（２８０ｍｇ）とＰｄ（Ｏａｃ）２（１４０ｍｇ）を、６
－ブロモ－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．４０ｇ，５．９１ｍ
ｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．２０ｇ，８．８６ｍｍｏｌ）、および酢
酸カリウム（１．７０ｇ，１７．７２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）混合物に加
え、窒素ガス保護下、１００℃で２時間反応させた。室温まで冷却し、水を加えて反応を
クエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶
離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：１）、収率９４．３％で黄色油状物１
．６０ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．２（Ｍ＋１）。
工程３ ６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ
］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、１
-イソプロピル-６－（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２－ジオキサボロラン-２-
イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６００ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）、２，４－
ジクロロピリミジン（３７５ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（５５６
ｍｇ，５．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合物に加え
、窒素ガス保護下で反応を８０℃に昇温し、２．５時間反応させた。室温まで冷却し、セ
ライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エー
テル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）、収率５２．５２％で黄色固体３００ｍｇを得た
。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７３．１（Ｍ＋１）。
中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピル-２－（トリフ
ルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
Figure 0007156715000094
工程１ ６－ブロモ－１-イソプロピル-２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［
ｄ］イミダゾールの合成。
５－ブロモ－Ｎ１－イソプロピルベンゼン－１，２－ジアミン（９２０ｍｇ，４．０１
ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に加え、反応を８０℃で一晩反応させた。室
温まで冷却し、減圧下でトリフルオロ酢酸を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液
でｐＨを約７に調整し、ジクロロメタン（５０ｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラム
で分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）、収率：７３
．３％で淡黄色の固体９００ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０６．９
（Ｍ＋１）。
工程２ ６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピル-２－（トリフルオ
ロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率１００％で生成物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピル
-２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５７６ｍｇ白色固体
）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４１．０（Ｍ＋１）。
中間体化合物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－７-フルオロ-１－（テトラヒド
ロ－２Ｈ－ピラン－２-イル）－１Ｈ－インダゾールの合成。
Figure 0007156715000095
工程１ ５－ブロモ－２，３－ジフルオロベンズアルデヒドの合成。
ＮＢＳ（７．５０ｇ，４２．００ｍｍｏｌ）を２，３－ジフルオロベンズアルデヒド（
５．００ｇ，３５．２０ｍｍｏｌ）の濃硫酸（３７．７ｍＬ）に加え、反応液を６０℃で
一晩攪拌し、室温まで冷却し、氷水に加え、１０分間攪拌し、石油エーテルで抽出し、飽
和の食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、濃縮液をカラ
ムで分離して（１００％石油エーテル）、収率２５．０％で油状物２．３ｇを得た。ＬＣ
－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２１．１（Ｍ＋１）。
工程２ （Ｅ）－５－ブロモ－２，３－ジフルオロベンズアルデヒド－Ｏ－メチルオキ
シムの合成。
炭酸カリウム（１．７３ｇ）を、５－ブロモ－２，３－ジフルオロベンズアルデヒド（
２．３ｇ）およびメトキシアミン塩酸塩（０．９６ｇ）のＤＭＥ（２６ｍＬ）溶液に加え
、反応を４５℃で一晩反応させ、室温まで冷却し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮液
をカラムで分離して（１００％石油エーテル）、収率８９．１％で油状物２．３４２ｇを
得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．２（Ｍ＋１）。
工程３ ５－ブロモ－７-フルオロ-１Ｈ－インダゾールの合成
ヒドラジン水和物（９．５ｍＬ）を（Ｅ）－５－ブロモ－２，３－ジフルオロベンズア
ルデヒド－Ｏ－メチルオキシム（２．３４ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液に加え、９
０℃で４日間反応させた。減圧下でテトラヒドロフランを除去し、残渣を酢酸エチルで溶
解させ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、濃縮液をカラ
ムで分離して（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４：１）、収率４８．９％で白色
固体１．００を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１５．０（Ｍ＋１）。１ＨＮ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．８４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１
Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ
）．
工程４ ５－ブロモ－７-フルオロ-１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２-イル）－
１Ｈ－インダゾールの合成
室温下で、ｐ－トルエンスルホン酸（４０ｍｇ）を、５－ブロモ－７-フルオロ-１Ｈ－
インダゾール（１．０ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）と３，４-ジヒドロ-２Ｈ－ピラン（０．７
８ｇ，９．２８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に加え、反応液を室温下で
一晩反応させた。飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタン（
３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させた。減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（石油エーテル／酢酸エチル（
ｖ／ｖ）＝１０：１）、収率８６．８％で白色固体１．２０ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰ
ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．０（Ｍ＋１）。
工程５ 中間体化合物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－７-フルオロ-１－（テ
トラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２-イル）－１Ｈ－インダゾールの合成。
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率９０．３６％で黄白色固体６００ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ
／ｚ＝３３３．０（Ｍ＋１）。
中間体化合物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－７-フルオロ-１-メチル-１Ｈ－
インダゾールの合成。
Figure 0007156715000096
工程１ ５－ブロモ－７-フルオロ-２-メチル-２Ｈ－インダゾール和５－ブロモ－７-
フルオロ-１-メチル-１Ｈ－インダゾールの合成。
氷浴中で水素化ナトリウム（８０ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を５－ブロモ－７-フルオ
ロ-１Ｈ－インダゾール（６００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（
１０ｍＬ）溶液に加え、室温に昇温し、１時間反応させた。さらに、氷浴で温度を低下さ
せ、ヨードメタン（０．２６ｍＬ，４．１８ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、室温に昇温し
、２時間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出
し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮液を
カラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４：１－２：１）、
１９０ｍｇ白色固体Ｂ（５－ブロモ－７-フルオロ-２-メチル-２Ｈ－インダゾール）を得
た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２９．０（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，
Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２ 中間体化合物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－７-フルオロ-１-メチル
-１Ｈ－インダゾールの合成。
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率７５．６％で生成物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－７-フルオロ-
１-メチル-１Ｈ－インダゾール（２９５ｍｇ黄白色固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ
）：ｍ／ｚ＝２６３．０（Ｍ＋１）。
中間体化合物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－７-フルオロ-２-メチル-２Ｈ－
インダゾールの合成。
Figure 0007156715000097
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率８３．５％で生成物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－７-フルオロ-
２-メチル-２Ｈ－インダゾール（１８０ｍｇ黄白色固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ
）：ｍ／ｚ＝２６３．１（Ｍ＋１）。
中間体化合物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－７-フルオロ-２-メチル-３－（
プロプ-１-エン－２-イル）－２Ｈ－インダゾールの合成。
Figure 0007156715000098
工程１ ５－ブロモ－７-フルオロ-３-ヨード-１Ｈ－インダゾールの合成。
室温下で、水酸化ナトリウム（３９３ｍｇ，７．０１ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－７-
フルオロ-１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）とヨウ素の単体（１．
１９ｍｇ，４．６８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に数回で分けて加え、室温
下で攪拌して２時間反応させた。飽和のチオ硫酸ナトリウム溶液で反応をクエンチし、酢
酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和の食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エー
テル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）、収率７６．９％で６１０ｍｇ黄色固体を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４０．９（Ｍ＋１）．
工程２ ５－ブロモ－７-フルオロ-３-ヨード-２-メチル-２Ｈ－インダゾールの合成。
氷浴中で水素化ナトリウム（８６ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－７-フル
オロ-３-ヨード-１Ｈ－インダゾール（６１０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒ
ドロフラン（１０ｍＬ）溶液に加え、室温まで昇温し、１時間反応させた。さらに、氷浴
で温度を低下させ、ヨードメタン（０．１７ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を反応液に添加し
、室温まで昇温し、２時間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０
ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１
０：１）、収率２９．９％で白色固体１９０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／
ｚ＝３５６．８（Ｍ＋１）．
工程３ ５－ブロモ－７-フルオロ-２-メチル-３－（プロプ-１-エン－２-イル）－２
Ｈ－インダゾールの合成。
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｇ）を、５－ブ
ロモ－７-フルオロ-３-ヨード-２-メチル-２Ｈ－インダゾール（４８０ｍｇ，１．３５ｍ
ｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（２１５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ
）、および炭酸セシウム（８８０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）と
水（４ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素ガス保護下、８０℃で１時間反応させた。室温まで
冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮
し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０：
１）、収率：５０．６％で淡黄色油状物１８５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ
／ｚ＝２７１．０（Ｍ＋１）。
工程４ ５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－７-フルオロ-２-メチル-３－（プロ
プ-１-エン－２-イル）－２Ｈ－インダゾールの合成。
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率９５．３％で生成物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－７-フルオロ-
２-メチル-３－（プロプ-１-エン－２-イル）－２Ｈ－インダゾール（１９０ｍｇ黄白色
固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０２．９（Ｍ＋１）。
中間体化合物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－２-メチル-３－（プロプ-１-エ
ン－２-イル）－２Ｈ－インダゾールの合成。
Figure 0007156715000099
工程１ ５－ブロモ－３-ヨード-１Ｈ－インダゾールの合成。
室温下で、水酸化ナトリウム（４．２７ｇ，７６．１３ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－１
Ｈ－インダゾール（５．００ｇ，２５．３８ｍｍｏｌ）とヨウ素の単体（１２．９ｇ，５
０．７５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に数回で分けて加え、室温下で攪拌し
て２時間反応させた。飽和のチオ硫酸ナトリウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル（
５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和の食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下で濃縮して収率９０．０％で８ｇ黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰ
ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．２（Ｍ＋１）。
工程２ ５－ブロモ－３-ヨード-２-メチル-２Ｈ－インダゾールの合成。
氷浴中で、水素化ナトリウム（５００ｍｇ，１２．００ｍｍｏｌ）を５－ブロモ－３-
ヨード-１Ｈ－インダゾール（３．２０ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフ
ラン（３０ｍＬ）溶液に加え、室温に昇温して１時間反応させた。さらに、氷浴で温度を
低下させ、ヨードメタン（１．２５ｍＬ，２０．００ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、室温
に昇温して２時間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３
）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０：１）
、収率２３．９％で白色固体８００ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３
６．７（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｓ，１Ｈ）
，７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４
．２４（ｓ，３Ｈ）.
工程３ ５－ブロモ－２-メチル-３－（プロプ-１-エン－２-イル）－２Ｈ－インダゾ
ールの調製
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｇ，２．４０ｍ
ｍｏｌ）を、５－ブロモ－３-ヨード-２-メチル-２Ｈ－インダゾール（８００ｍｇ，２．
４０ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（３９０ｍｇ，２．３０ｍ
ｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．５６ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍ
Ｌ）と水（４ｍＬ）との混合溶媒に加え、反応在窒素ガス保護下、８０℃で１時間反応さ
せた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液
を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ
／ｖ）＝５：１）、収率：７３．３％で淡黄色油状物４４０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．０（Ｍ＋１）。
工程４ 中間体化合物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－２-メチル-３－（プロ
プ-１-エン－２-イル）－２Ｈ－インダゾールの合成。
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率９２．０％で生成物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－２-メチル-３
－（プロプ-１-エン－２-イル）－２Ｈ－インダゾール（４６０ｍｇ黄白色固体）を得た
。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８５．０（Ｍ＋１）。
中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジ
ンの合成。
Figure 0007156715000100
工程１ ６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成。
室温下で、ＮＩＳ（１．５０ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を６－クロロ－３－イミダゾ［１
，２－ｂ］ピリダジン（１．０ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に
数回に分けて加え、反応を還流させ、一晩攪拌した。飽和のチオ硫酸ナトリウム溶液で反
応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和の食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して収率９０．０％で黄色
固体１．１３ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．１（Ｍ＋１）。
工程２ ６－クロロ－３－（プロプ-１-エン－２-イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリ
ダジンの調製
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍｇ）を６－クロ
ロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１．０ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）、イ
ソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（６０２ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）、および炭
酸ナトリウム（８００ｍｇ，７．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ
）との混合溶媒に加え、窒素ガス保護下、８０℃で１時間反応させた。室温まで冷却し、
セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮
液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）、収率
：７４．１％で淡黄色油状物５０９ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９
４．１（Ｍ＋１）。
工程３ 中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）イミダゾ［１，２－ｂ］
ピリダジンの合成。
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率２７．６％で生成物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）イミダゾ［１，
２－ｂ］ピリダジン（２２０ｍｇ黄白色固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝２３２．０（Ｍ＋１）。
中間体化合物８－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピル-５，６-ジヒド
ロ-４Ｈ－イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）-オンの合成。
Figure 0007156715000101
工程１ ３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボン酸メチルの合成。
氷浴下、クロロギ酸メチル（１９．９０ｍＬ，２５８ｍｍｏｌ）を１，２，３，４－テ
トラヒドロキノリン（１０．８ｍＬ，８５．８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４７．６ｇ，
３４４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）にゆっくり滴下した。滴下終了後、室温下
で、１０分間攪拌し、５０℃に昇温して５時間反応させた。室温まで冷却し、水（２００
ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、石油エーテル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を
合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下で濃縮して油状物１６．３ｇを得た。そのまま次の工程の反応に用いた。ＬＣ－ＭＳ（
ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９２．１（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
：δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０-７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１
０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），
３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０-３．７６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．９６（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２ ６－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボン酸メチルの合
成。
氷浴中で、ＮＢＳ（１６．７ｇ，９３．８３ｍｍｏｌ）を、３，４－ジヒドロキノリン
－１（２Ｈ）－カルボン酸メチル（１６．３ｇ，８５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍ
Ｌ）溶液に数回に分けて加え、室温下で、攪拌して一晩反応させた。水（２００ｍＬ）を
加えて反応をクエンチし、石油エーテル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせ、
飽和食塩水（１５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮
して固体２２．１ｇを得た。そのまま次の工程の反応に用いた。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）
：ｍ／ｚ＝２７１．１（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６
１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１-７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ
＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８-３．７２（ｍ，２Ｈ），２．
７６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ
）．
工程３ ６－ブロモ－８-ニトロ-３，４-ジヒドロキノリン-１（２Ｈ）－カルボン酸メ
チルの合成。
氷浴中で、６－ブロモ－３，４-ジヒドロキノリン-１（２Ｈ）－カルボン酸メチル（２
．６９ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を、テトラフルオロ
ホウ酸ニトロニウム（１．８５ｇ，１４．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）
溶液にゆっくり滴下した。反応液を０℃で１．５時間反応させ、水を加えて反応をクエン
チし、減圧下でアセトニトリルを除去し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、
有機層を合わせてそれぞれ飽和の炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石
油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）、収率２８．４％で淡黄色の固体８９０ｍ
ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１５．０（Ｍ＋１）。
工程４ ８－ブロモ－５，６-ジヒドロ-４Ｈ－イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン
－２（１Ｈ）-オンの合成。
還元鉄粉（８６０ｍｇ，１５．３３ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－８-ニトロ-３，４-ジ
ヒドロキノリン-１（２Ｈ）－カルボン酸メチル（６９０ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）の氷
酢酸（８ｍＬ）溶液に加えた。反応液を８０℃で２．５時間反応させ、室温まで冷却し、
セライトで濾過し、ろ液に水を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有
機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃
縮して粗生成物を得た。粗生成物用ｎ－ヘキサンで精製して収率６１．０％で淡黄色の固
体３４０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５３．０（Ｍ＋１），１ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），７．０２－６．９
６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３-１．９１（ｍ，２Ｈ）
．
工程５ ８－ブロモ－１-イソプロピル-５，６-ジヒドロ-４Ｈ－イミダゾ［４，５，１
-ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）-オンの合成。
氷浴中で、水素化ナトリウム（８０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を８－ブロモ－５，６-
ジヒドロ-４Ｈ－イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）-オン（３４０ｍｇ
，１．３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に数回に分けて加え、室温下で、攪
拌して一晩反応させた。水で反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出し、
有機層を合わせて飽和の食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮
し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１
）、収率７６．２％で３００ｍｇ淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝２９５．０（Ｍ＋１）。
工程６ 中間体化合物８－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピル-５，
６-ジヒドロ-４Ｈ－イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）-オンの合成。
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率６７．３％で生成物８－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピ
ル-５，６-ジヒドロ-４Ｈ－イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）-オン（
３００ｍｇ白色固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２９．０（Ｍ＋１）
；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）
，７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ
），４．８６（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２-２．２２（ｍ，２Ｈ）
，１．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体化合物８－（２-クロロピリミジン-４-イル）－２－メトキシ－５，６-ジヒドロ
-４Ｈ－イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリンの合成。
Figure 0007156715000102
工程１ ８－ブロモ－２－クロロ－５，６-ジヒドロ-４Ｈ－イミダゾ［４，５，１-ｉ
ｊ］キノリンの合成。
室温下で、８－ブロモ－５，６-ジヒドロ-４Ｈ－イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリ
ン－２（１Ｈ）-オン（２．６０ｇ，１０．３１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３０ｍＬ
）とトルエン（１０ｍＬ）との混合溶液に溶解し、反応を還流させて一晩反応し、室温ま
で冷却し、減圧下で反応液を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを中性に
調整し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相をそれぞれ飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）、収率５２．４％で白色固体１．４６ｇ
を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．９（Ｍ＋１）。
工程２ ８－ブロモ－２－メトキシ－５，６-ジヒドロ-４Ｈ－イミダゾ［４，５，１-
ｉｊ］キノリンの合成。
氷浴中で、ナトリウムメトキシド（７３０ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を８－ブロモ－２
－クロロ－５，６-ジヒドロ-４Ｈ－イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン（７５０ｍｇ
，２．７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に加え、自然昇温し、攪拌して一晩反応
させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を
合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液
をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）、収率７
６．０％で淡黄色の固体５６０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．
０（Ｍ＋１）。
工程３ 中間体化合物８－（２-クロロピリミジン-４-イル）－２－メトキシ－５，６-
ジヒドロ-４Ｈ－イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリンの合成。
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率６６．４％で生成物８－（２-クロロピリミジン-４-イル）－２－メトキシ
－５，６-ジヒドロ-４Ｈ－イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン（３００ｍｇ黄色固体
）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０１．０（Ｍ＋１）。
中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チオフェンの合成。
Figure 0007156715000103
合成工程は、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-２－
（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と
同様に、収率６６．４％で生成物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チ
オフェン（１２０ｍｇ黄色固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．０
（Ｍ＋１）。
中間体化合物Ｎ－（５ーアミノー２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）
アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
Figure 0007156715000104
工程１ 化合物（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ－ブチルの合成。
氷浴中で、Ｂｏｃ無水物（７．０５ｇ，３２．２０ｍｍｏｌ）を、４-フルオロ-２－メ
トキシ－５－ニトロアニリン（４．０ｇ，２１．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（ＴＥＡ，３．６０ｇ，３５．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６５ｍＬ）の混合液に
ゆっくり滴下し、滴下終了後、反応液を４０℃で一晩反応させた。室温まで冷却し、水（
１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、
飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃
縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：１）、収
率：５８．８％で黄色固体３．６ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．
２（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－
メトキシ－５－ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（２．１４ｇ，２０．４０ｍ
ｍｏｌ）を、（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロベンゼン）カルバミン酸ｔｅｒｔ
－ブチル（４．０ｇ，２１．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
（ＤＩＰＥＡ，４．９２ｍＬ，２７．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（
２８ｍＬ）の混合液に加え、反応液を９０℃で５時間反応させた。室温まで冷却し、水（
１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和
食塩水（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して褐
色油状物５．０ｇを得た。これを精製することなく、そのまま次の工程に用いた。ＬＣ－
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６９．３（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物（５－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）ア
ミノ）－２－メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。
Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を、（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）ア
ミノ）－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００
ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に加え、水素バルーン下で一晩撹
拌した。セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤
：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）、二つの段階の収率８６．８％で
黄褐色油状物４．０ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３９．３（Ｍ＋１）
。
工程４ 化合物（５－アクリルアミド－４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メ
チル）アミノ）－２－メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。
室温下で、３－クロロプロピオニルクロリド（１．８０ｇ，１４．２０ｍｍｏｌ）を、
（５ーアミノー４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メト
キシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．００ｇ，１１．８０ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（９５ｍＬ）と水（９．５ｍＬ）との混合溶液に加え、室温下で１時間
反応させた。水酸化ナトリウム（２．４０ｇ）を反応液に加え、６５℃で一晩反応させた
。室温まで冷却し、反応液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジク
ロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して（溶
離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）、収率６９．２％で黄褐色固
体３．２０ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．３（Ｍ＋１）。
工程５ 中間体化合物Ｎ－（５ーアミノー２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（
メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
室温下で、塩化水素のメタノール溶液（４Ｍ，５ｍＬ）を（（５－アクリルアミド基－
４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）
カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ
）に加え、反応を攪拌して一晩反応させ、減圧下でメタノールを除去し、飽和の炭酸水素
ナトリウム（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合
わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮
して収率９５％で黄色固体２９２ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９３
．３（Ｍ＋１）。
中間体化合物５－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）
－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合成。
Figure 0007156715000105
工程１ ２－（ジフルオロメトキシ）－４-フルオロ-１－ニトロベンゼンの合成。
室温下で、炭酸カリウム（６．６０ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）を、５-フルオロ-２－ニト
ロフェノール（５．０ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）とジフルオロクロロ酢酸ナトリウム（７．
３０ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に加え、反応液を９０℃で５時
間反応させた。減圧下でＤＭＦを除去し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（
２００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸
エチル（ｖ／ｖ）＝３０：１）、収率６３．３％で黄色油状物４．１７ｇを得た。
工程２ ２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロアニリンの合成
１０％のＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を２－（ジフルオロメトキシ）－４-フルオロ-１－ニ
トロベンゼン（４．１７ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に加え、
水素ガス（バルーン）下、室温で一晩反応させ、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮
し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５０：
１）、収率８３．７％で淡黄色油状物２．９８２ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ
／ｚ＝１７８．１Ｍ＋１）。
工程３ ２－（ジフルオロメトキシ）－４-フルオロ-５－ニトロアニリンの合成
０℃で、２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロアニリン（１．５ｇ）を３ｍＬの
濃硫酸に溶解し、硝酸カリウム（１．１ｇ）を少しずつ加え、室温で攪拌し反応させ、Ｌ
Ｃ－ＭＳで反応終了を検出した後、系を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３氷水にゆっくり注
ぎ、固体を析出させ、吸引濾過を行い、ろ液に６０ｍＬのジクロロメタンを加えて３回抽
出し、ろ過ケーキをジクロロメタン抽出液に溶解した後、もう一回再次ろ過し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石
油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３０：１）、収率６９．１％で褐色油状物１．３ｇ
を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２３．１Ｍ＋１）。
工程４ 中間体化合物５－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）
エチル）－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合成
室温下で、炭酸カリウム（２．０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を、２－（ジフルオロメトキ
シ）－４-フルオロ-５－ニトロアニリン（１．６ｇ，７．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’－
トリメチルエチレンジアミン（１．１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍ
Ｌ）に加えた。８０℃で３時間反応させた。室温まで冷却した。セライトで濾過し、ろ液
を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（
ｖ／ｖ）＝１０：１）、収率４５．５％で赤褐色油固体２．０ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０５．２Ｍ＋１）。
中間体化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－エトキシ－Ｎ１-メチル-
２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合成。
Figure 0007156715000106
工程１ ２－エトキシ－４-フルオロ-１－ニトロベンゼンの合成。
５-フルオロ-２－ニトロフェノール（５．０ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（
１３．１７ｇ，９５．４ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＤＭＦに懸濁し、ヨードエタン（５．
００ｍＬ，６３．６ｍｍｏｌ）を滴下し、３７０℃に昇温し攪拌して反応させ、ＴＬＣで
反応終了を検出した後、系を氷水に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出し、有機
層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃
縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０：１）、
収率８３．１％で黄色油状物４．８ｇを得た。
工程２ ２－エトキシ－４－フルオロアニリンの合成
１０％のＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を、２－エトキシ－４-フルオロ-１－ニトロベンゼン
（４．８ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に加え、水素ガス（バル
ーン）下、室温で一晩反応させ、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカ
ラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５０：１）、生成物で
ある淡黄色油状物３．８ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１５６．１（Ｍ＋
１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔｄ，
Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（
ｂｒ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３ ２－エトキシ－４-フルオロ-５－ニトロアニリンの合成
０℃で、２－エトキシ－４－フルオロアニリン（２．０ｇ．１２．９０ｍｍｏｌ）を１
０ｍＬの濃硫酸に溶解し、硝酸カリウム（１．５６ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加
えた後、室温に自然昇温し、攪拌して、ＬＣ－ＭＳで反応終了を検出した後、系を１００
ｍＬの氷水にゆっくり注ぎ、濃アンモニア水を滴下してｐＨを７～８に調整し、酢酸エチ
ルを加えて数回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して収率
２０．０％で褐色固体５１２ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０１．０
Ｍ＋１）。
工程４ 中間体化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－エトキシ－Ｎ１
-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合成
室温下で、炭酸カリウム（９８３ｍｇ，７．１２ｍｍｏｌ）を、２－（エトキシ）－４
-フルオロ-５－ニトロアニリン（５１２ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’－トリ
メチルエチレンジアミン（５４５ｍｇ，５．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ
）に加えた。８０℃で３時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減
圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／
ｖ）＝１０：１）、収率６３．３％で赤褐色油状物６３５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰ
ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８３．２（Ｍ＋１）。
中間体化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ１-メチル-２-ニトロ-５－
（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼン－１，４－ジアミンの合成。
Figure 0007156715000107
工程１ ４-フルオロ-１-ニトロ-２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼン
の合成。
２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン（１０ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウ
ム（２０．５ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦに懸濁し、トリフルオロエタ
ノール（６．２９ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下で一晩反応させ、ＴＬＣで反
応終了を検出した後、系を氷水に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層
を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮
液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０：１）、収
率９９．８％で黄色固体１５ｇを得た。
工程２ ４-フルオロ-２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アニリンの合成
４-フルオロ-１-ニトロ-２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼン（１５ｇ
，６２．７６ｍｍｏｌ）をエタノールと水との混合溶媒（５０ｍＬ，ｖ／ｖ＝４／１）に
溶解し、還元鉄粉（２１ｇ，０．３８ｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１０ｇ，０．１９ｍ
ｏｌ）を加え、反応液を昇温して２．５時間還流させ、室温まで冷却し、セライトで濾過
し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エ
チル（ｖ／ｖ）＝２０：１）、収率８５．９％で生成物である黄色油状物１１．８ｇを得
た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１０．１（Ｍ＋１）．
工程３ ４-フルオロ-５-ニトロ-２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アニリン
の合成
０℃で、４-フルオロ-２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アニリン（３．００
ｇ．１４．３５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ濃硫酸に溶解し、硝酸カリウム（１．７０ｇ，１７
．２２ｍｍｏｌ）を系内に少しずつ添加した後、５℃に自然昇温し、攪拌して、ＴＬＣで
反応終了を検出した後、系を１００ｍＬの氷水にゆっくり注ぎ、酢酸エチルを加えて数回
抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色固体３．２ｇを
得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．０Ｍ＋１）。
工程４ 中間体化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ１-メチル-２-ニ
トロ-５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼン－１，４－ジアミンの合成
室温下で、炭酸カリウム（３．５ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）を、４-フルオロ-５-ニトロ-
２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アニリン（３．２ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）と
Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチルエチレンジアミン（１．９０ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）のアセト
ニトリル（２０ｍＬ）に加えた。８０℃で３時間反応させ、室温まで冷却した。セライト
で濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン
／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）、収率７５．６％で赤褐色油油状物３．２ｇを得た
。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３７．１Ｍ＋１）。
中間体化合物Ｎ２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－６－メトキシ－Ｎ２-メチル-
３－ニトロベンゼン－２，５－ジアミンの合成。
Figure 0007156715000108
工程１６－クロロ－２－メトキシ－３－ニトロピリジンの合成。
氷浴中で水素化ナトリウム（１．０ｇ，２５ｍｍｏｌ，６０％）を、２，６－ジクロロ
－３－ニトロピリジン（４．８０ｇ，２５ｍｍｏｌ）と無水メタノール（８００ｍｇ）の
無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に少しずつ加え、反応をゆっくり昇温し、室温下で
、一晩反応させ、ＴＬＣで反応終了を検出した後、減圧下で濃縮しテトラヒドロフランを
除去し、系を氷水に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで
分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３０：１）、収率６４％で黄
色固体３ｇを得た。
工程２ ６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－アミンの合成
６－クロロ－２－メトキシ－３－ニトロピリジン（１．００ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）を
エタノールと水との混合溶媒（４０ｍＬ，ｖ／ｖ＝４／１）に溶解し、還元鉄粉（１．８
９ｇ，３１．９２ｍｏｌ）と塩化アンモニウム（８４６ｍｇ，１５．９６ｍｏｌ）を加え
、反応液を昇温して１．５時間還流させ、室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減
圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ
）＝１０：１）、収率９４．６％で黄色固体０．８ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：
ｍ／ｚ＝１５９．０（Ｍ＋１）．
工程３ Ｎ－（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３-イル）アセトアミドの合成
氷浴中で、塩化アセチル（３９７ｍｇ，５．０６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１
０ｍＬ）を、６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－アミン（８００ｍｇ，５．０６ｍ
ｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（９８１ｍｇ，７．５９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍ
Ｌ）に滴下し、攪拌して１．５時間反応させた。反応液を５０ｍＬの水、５０ｍＬの１Ｎ
稀塩酸、および８０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、ろ過して、減圧下で蒸発乾固させて、収率９８．８％で淡黄色の固体１．０
ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０１．１（Ｍ＋１）。
工程４：Ｎ－（６－クロロ－２－メトキシ－５－ニトロピリジン－３-イル）アセトア
ミドの合成
１００ｍＬの一口フラスコに、Ｎ－（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３-イル）
アセトアミド（１．１０ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）および１０ｍＬの無水トリフルオロ酢酸
を加え、氷塩浴で－１０℃に冷却し、発煙硝酸（０．１ｍＬ）を低下し、温度を－５℃以
下に制御し、滴下終了後、氷塩浴で２時間反応させ続けた。反応物を砕氷にゆっくり加え
て固体を析出させ、ろ過した。得られた粗生成物を６０℃で乾燥させ、酢酸エチルで精製
して収率７３．９％で黄色固体１．０ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４
６．１（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．９２（ｓ，１
Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
工程５ Ｎ－（６－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メ
トキシ－５－ニトロピリジン－３-イル）アセトアミドの合成
Ｎ－（６－クロロ－２－メトキシ－５－ニトロピリジン－３-イル）アセトアミド（１
．００ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’－トリメチルエチレンジアミン（６３０ｍ
ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を８０℃で３時間反応させた
。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離し
て（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）、収率９３．８％で赤
褐色油状物１．２ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．２（Ｍ＋１）。
工程６ 中間体化合物Ｎ２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－６－メトキシ－Ｎ２
-メチル-３－ニトロベンゼン－２，５－ジアミンの合成
濃塩酸（０．６ｍＬ）を、Ｎ－（６－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）
アミノ）－２－メトキシ－５－ニトロピリジン－３-イル）アセトアミド（１．２ｇ，３
．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）に加え、６０℃で一晩反応させた。反応液を
減圧下で蒸発乾固させて、２００ｍＬのジクロロメタンと１６０ｍＬの飽和炭酸水素ナト
リウム溶液を加え、気泡が出るまで撹拌した後、有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメ
タン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）、収率３０．８％で赤褐色油状物３２０ｍｇを
得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２７０．１（Ｍ＋１）。
実施例化合物の合成
実施例１ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－
（（５－クロロ－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリ
ルアミドの調製
Figure 0007156715000109
工程１ 化合物６－（２，５－ジクロロピリミジン－４-イル）－４-フルオロ-１-イソ
プロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
化合物２，４，５－トリクロロピリミジン（２０６ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、化合物
４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-６－（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，
２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３５７ｍｇ，１．
１２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を一
口フラスコに加え、窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下でＤＭＦ（５ｍＬ）と炭酸ナ
トリウム水溶液（２Ｍ，２ｍＬ）を順次に添加し、６０℃で攪拌して２時間反応させた。
加熱を止め、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ＊２）
で抽出し、有機相を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィ
ーで精製して（ＰＥ／ＥＡ，Ｖ／Ｖ，１．５／１）、収率３１％で合計１１８ｍｇの白色
固体を得た。
工程２ 化合物５－クロロ－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフ
ェニル）ピリミジン－２－アミンの合成。
化合物６－（２，５－ジクロロピリミジン－４-イル）－４-フルオロ-１-イソプロピル
-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、４-フ
ルオロ-２－メトキシ－５－ニトロアニリン（７８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔ
－ｐｈｏｓ（２０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ，０．０
１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２８３ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を窒素ガス保護
下で一口フラスコに加えた後、無水ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、窒素ガスで３回置換
し、９０℃で加熱し、攪拌して一晩反応させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、分取薄
層クロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥＡ，Ｖ／Ｖ，１／１）、合計３０ｍｇの灰色
固体を得た。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（５－クロロ－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ
］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）ア
クリルアミドの合成。
化合物５－クロロ－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ
］イミダゾール－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）
ピリミジン－２－アミン（３０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）
に均一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン（１３ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、炭
酸カリウム（１７ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を順次に加え、９０℃に加熱して還流させ
、１．５時間反応した。反応液を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸
発乾固させて赤色油状物を得た。赤色油状物をエタノール－水（４ｍＬ＋１ｍＬ）に溶解
し、還元鉄粉（４２ｍｇ）と塩化アンモニウム（１３ｍｇ）を加え、９０℃で加熱して還
流させ、５時間反応した。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸
発乾固させて、得られた油状物に１０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）を加えて溶解させ
、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液２ｍＬを添加し、氷浴で冷却した。上記の２相系に１
Ｍの塩化アクリロイル（０．１２ｍＬ）を滴下し、氷浴中で３０分間反応させた。分液し
て、有機相を蒸発乾固させ、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
，Ｖ／Ｖ，３０／１）、合計１０ｍｇの灰色がかった淡緑色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９６．３（Ｍ＋１）。
実施例２ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－
（（５-メチル-４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリル
アミドの調製
Figure 0007156715000110
工程１ 化合物６－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４-イル）－４-フルオロ-
１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
化合物２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（２００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、
化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-６－（４，４，５，５-テトラメチル-１
，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３９１ｍｇ
，１．２３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５２ｍｇ，０．０７４ｍｍｏ
ｌ）を一口フラスコに加え、窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下でＤＭＦ（５ｍＬ）
と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，２．５ｍＬ）を順次に添加し、８０℃で攪拌して３．５
時間反応させた。加熱を止め、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチ
ル（５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、分取薄層
クロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥＡ，Ｖ／Ｖ，２／１）、収率５３．６％で合計
２１０ｍｇの白色固体を得た。
工程２ 化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－５
－メチルピリミジン－２－アミンの合成。
化合物６－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４-イル）－４-フルオロ-１-イソプ
ロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２１０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）
、４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロアニリン（１４７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、
およびｐＴＳＡ（４５４ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を窒素ガス保護下で一口フラスコに加
えた後、無水ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、１００℃で加熱、
攪拌して２４時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフ
ィーで精製して（ＰＥ／ＥＡ，Ｖ／Ｖ，１／１）、合計１６２ｍｇの灰色固体を得た。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（５-メチル-４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］
イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アク
リルアミドの合成。
化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－５－メチル
ピリミジン－２－アミン（１４９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）
均一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン（３９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カ
リウム（８８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を順次に加え、９０℃で加熱して還流させ、２時
間反応した。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて
赤色油状物を得た。赤色油状物をエタノール－水（４ｍＬ＋１ｍＬ）に溶解し、還元鉄粉
（１０６ｍｇ）と塩化アンモニウム（３４ｍｇ）を添加し、９０℃で加熱して還流させ、
５時間反応した。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固さ
せて、得られた油状物に１０ｍＬのＤＣＭを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液５ｍＬを添加し、氷浴で冷却した。上記の２相系に０．１５Ｍの塩化アクリロイル（
３ｍＬ）を滴下し、氷浴中で３０分間反応させた。分液して有機相を蒸発乾固させて、分
取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）合計３０
ｍｇの白色固体を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５６（ｓ，１Ｈ
），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６４-７．５０（ｍ，２Ｈ），
７．４０-７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．
４３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．
７１（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ
，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．
５８（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－
（（５－メトキシ－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］
イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アク
リルアミドの調製
Figure 0007156715000111
工程１ 化合物６－（２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４-イル）－４-フルオロ
-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
化合物２，４－ジクロロ－５－メトキシピリミジン（１９２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）
、化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-６－（４，４，５，５-テトラメチル-
１，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３１０ｍ
ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３４ｍｇ，０．０５ｍｍｏ
ｌ）を一口フラスコに加え、窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下でＤＭＦ（５ｍＬ）
と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，２ｍＬ）を順次に加え、６０℃で攪拌して３時間反応さ
せた。加熱を止め、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ
＊２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発
乾固させて粗生成物２２０ｍｇを得た。
工程２ 化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－５
－メトキシピリミジン－２－アミンの合成。
化合物６－（２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４-イル）－４-フルオロ-１-イソ
プロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２２０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ
）、４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロアニリン（１４５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）
、Ｘａｎｔ－ｐｈｏｓ（４０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍ
ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５３７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を窒
素ガス保護下で一口フラスコに加えた後、無水ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、窒素ガ
スで３回置換し、９０℃で加熱、攪拌して一晩反応させた。ろ過で不溶性固体を除去し、
ろ液を合わせて溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、得られた固体にＤＣＭ－ＰＥ（Ｖ／Ｖ，１
／４）を添加して１０分間還流させ、自然冷却し、ろ過して固体を回収し、収率６７％で
合計２５７ｍｇの灰色固体を得た。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（５－メトキシ－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［
ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）
アクリルアミドの合成。
化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－５－メトキ
シピリミジン－２－アミン（２５７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ
）に均一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン（６５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、炭
酸カリウム（１４７ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を順次に添加し、９０℃で加熱、還流して
１．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸
発乾固させて赤色油状物を得た。赤色油状物をエタノール－水（４ｍＬ＋１ｍＬ）に溶解
し、還元鉄粉（１７８ｍｇ）と塩化アンモニウム（５７ｍｇ）を加え、９０℃で加熱、還
流して４．５時間反応させた。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液
を蒸発乾固させて、得られた油状物に１０ｍＬのＤＣＭを添加して溶解させ、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液２ｍＬを加えて氷浴で冷却した。上記の２相系に１Ｍの塩化アクリロ
イル（１ｍＬ）を滴下し、氷浴中で３０分間反応した。分液して有機相を蒸発乾固させて
、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，３０／１）、合
計８０ｍｇの灰白色固体を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ
）９．５０（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ
，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．６８
（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２-５．６３（ｍ，１
Ｈ），４．７０（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３
．８７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝２７
．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），２
．６５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－
（（５－トリフルオロメチル－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェ
ニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000112
工程１ 化合物４－クロロ－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）
－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミンの合成。
化合物２，４－ジクロロ－５－トリフルオロメチルピリミジン（７００ｍｇ，３．２３
ｍｍｏｌ）に１５ｍＬの無水ｔｅｒｔ－ブタノールを加え、攪拌して溶解させ、４-フル
オロ-２－メトキシ－５－ニトロアニリン（６００ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）とジイソプ
ロピル基エチルアミン（４１７ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を順次に添加した後、６０℃に
加熱して一晩反応させた。反応を室温まで冷却し、ろ過して固体（２４４ｍｇ）を回収し
た。
工程２ 化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－５
－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミンの合成。
化合物４－クロロ－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－５－（
トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（２４４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、化合
物４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-６－（４，４，５，５-テトラメチル-１，３
，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２３３ｍｇ，０
．７３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を
一口フラスコに加え、窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下でＤＭＦ（６ｍＬ）と炭酸
ナトリウム水溶液（２Ｍ，１．４ｍＬ）を順次に添加し、６０℃で攪拌し２時間反応させ
た。加熱を止め、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ＊
２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発乾
固させて粗生成物を得た。ＰＥ／ＥＡ（石油エーテル／酢酸エチル：３ｍＬ／３ｍＬ）で
還流精製して精製物１０７ｍｇを得た。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（５－トリフルオロメチル－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ
－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシ
フェニル）アクリルアミドの合成。
化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－５－（トリ
フルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（１０７ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に
均一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン（２５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カ
リウム（５７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を順次に添加し、９０℃で加熱、還流して０．５
時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固
させて赤色油状物を得た。赤色油状物をエタノール－水（４ｍＬ＋１ｍＬ）に溶解し、還
元鉄粉（５０ｍｇ）と塩化アンモニウム（１７ｍｇ）を添加し、９０℃で加熱、還流して
３時間反応させた。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固
させて、得られた油状物に１０ｍＬのＤＣＭを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液２ｍＬを添加し、氷浴で冷却した。上記の２相系に１Ｍの塩化アクリロイル（０．
４ｍＬ）を滴下し、氷浴中で３０分間反応させた。分液して有機相を蒸発乾固させて、分
取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，３０／１）、灰白色
固体（４０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．
６２（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝
１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）
，６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．
６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０-５．７２（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１
．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ
，３Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．
６５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－
（（４－（５-フルオロ-１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール［１，２－ａ］ピロール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メト
キシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000113
工程１ 化合物５，５－ジメチルピロリジン－２-オンの合成。
アクリル酸エチル（１．２４ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、２－ニトロプロパン（１．１０
ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン，１８９
ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、加熱、還流し
て一晩反応させた。反応を室温まで冷却し、４Ｎの塩酸２０ｍＬ、ＥＡ ２０ｍＬを加え
、分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、ろ液を減圧下で蒸
発乾固させて黄緑色油状物を得た。上記の油状物を３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに
溶解し、５％のＰｄ／Ｃ（２３４ｍｇ）を添加し、４気圧の水素ガスを流して室温で７２
時間反応した。吸引ろ過してパラジウム炭素を除去し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させて粗
生成物（１．４ｇ）を得た。
工程２ 化合物（Ｚ）－Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－５，５－
ジメチルピロリジン－２－イミンの合成。
化合物５，５－ジメチルピロリジン－２-オンを３０ｍＬのトルエンに溶解し、４－ブ
ロモ－２，６－ジフルオロアニリン（２．８ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（１．３ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、およびオキシ塩化リン（１．９ｇ，１２．４ｍｍｏｌ
）を順次に加えた後に、１１０℃で加熱して還流させ、５時間反応した。氷浴で反応液を
冷却し、ＥＡ １０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、１０分間攪拌
し、分液した。有機相を蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ，ｖ／ｖ
，２／１）で化合物５３（２．２７ｇ）を得た。
工程３ 化合物７－ブロモ－５-フルオロ-１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾールの合成。
化合物（Ｚ）－Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチル
ピロリジン－２－イミンを２０ｍＬのジメチルスルホキシド、水酸化カリウム（０．８４
ｇ，１４．９８ｍｍｏｌ）を一度に加え、窒素ガス保護下で１００℃に加熱し攪拌して一
晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、２００ｍＬの水に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ＊２）
で抽出し、有機相を蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ，ｖ／ｖ，３
／１）で６８９ｍｇの生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３
３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３-３．０３（ｍ，２
Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）。
工程４ 化合物５-フルオロ-１，１－ジメチル－７－（４，４，５，５-テトラメチル-
１，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロ
ロ［１，２－ａ］イミダゾールの合成。
化合物７－ブロモ－５-フルオロ-１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ
［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール（６９８ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピ
ナコラート）ジボロン（６８０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィ
ン（１１５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（７１５ｍｇ，７．２９ｍｍ
ｏｌ）を、窒素ガス保護下で５ｍＬの無水ジメチルスルホキシドに加え、均一に攪拌し、
窒素ガスで３回置換し、酢酸パラジウム（６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素
ガスで３回置換し、９０℃で加熱、攪拌して４５分間反応させた。反応を室温まで冷却し
、５０ｍＬの水に注ぎ、ＥＡ－ＰＥ（ｖ／ｖ，１／１，１０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相
を合わせ、蒸発乾固させて粗生成物を得た。そのまま次の工程に用いた。
工程５ 化合物７－（２-クロロピリミジン-４-イル）－５-フルオロ-１，１－ジメチ
ル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾールの合成。
窒素ガス保護下で、化合物５-フルオロ-１，１－ジメチル－７－（４，４，５，５-テ
トラメチル-１，３，２－ジオキサボロラン－２-イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベン
ゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール、２，４－ジクロロピリミジン（３６２ｍｇ
，２．４３ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（４．８ｍＬ）を８ｍＬのＤＭＦに
加え、窒素ガスで３回置換し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ
）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、６０℃で加熱、攪拌して１時間反応させた。反
応系を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相
を合わせ、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸
引ろ過してろ液を回収し、減圧下で蒸発乾固させて粗生成物（７９３ｍｇ）を得た。その
まま次の工程に用いた。
工程６ 化合物４－（５-フルオロ-１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベン
ゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ｄ］イミダゾール－７-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メト
キシ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンの合成。
化合物７－（２-クロロピリミジン-４-イル）－５-フルオロ-１，１－ジメチル－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾールを１０ｍＬの無水
ジオキサンに溶解し、４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロアニリン（４６６ｍｇ，２
．５ｍｍｏｌ）、ｐＴＳＡ（ｐ－トルエンスルホンアミド，１．７２ｇ，１０ｍｍｏｌ）
を順次に加え、１００℃に加熱し、攪拌して一晩反応させた。ジオキサンを蒸発乾固させ
、ＤＣＭ２０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、１０分間攪拌し、吸
引ろ過して、分液した。有機相を蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ，ｖ／ｖ，８０／１）で得られた固体を濃縮し、ＰＥ－ＥＡ（ｖ／ｖ，１／１，２
０ｍＬ）で還流させ、１時間精製し、精製物（４１４ｍｇ）を得た。
工程７ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（５-フルオロ-１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］
イミダゾール［１，２－ａ］ピロール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－
メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
化合物４－（５-フルオロ-１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］
ピロロ［１，２－ｄ］イミダゾール－７-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５
－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンをアセトニトリル（１０ｍＬ）に均一に分散
させ、トリメチルエチレンジアミン（１０９ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（
２４６ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を順次に加え、９０℃で加熱して還流させ、２時間反応
した。反応液を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて赤色
油状物を得た。赤色油状物をエタノール－水（８ｍＬ＋２ｍＬ）に溶解し、還元鉄粉（１
９９ｍｇ）と塩化アンモニウム（９５ｍｇ）を加え、１００℃で加熱、還流して４．５時
間反応させた。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させ
て、得られた油状物に１０ｍＬのＤＣＭを加えて溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
１０ｍＬを添加し、氷浴で冷却した。上記の２相系に１Ｍの塩化アクリロイル（１．７ｍ
Ｌ）を滴下し、氷浴中で３０分間反応させた。分液して有機相を蒸発乾固させて、分取薄
層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）、灰白色固体
（９０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．４９
（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９
５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２-７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ）
，６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２
，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）
，３．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ
），２．６３-２．４８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）。
実施例６ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－
（（４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
の調製
Figure 0007156715000114
工程１ 化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ
］イミダゾール－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）
ピリミジン－２－アミンの合成。
窒素ガス保護下で、中間体化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２－メトキシ－６－（
４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２－ジオキサボロラン-２-イル－１Ｈ－ベンゾ［
ｄ］イミダゾール、２，４－ジクロロピリミジン（４７８ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、２
Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２．８ｍＬ）を５ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで３回置換
し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素ガスで
３回置換した後、６０℃で加熱、攪拌して３５分間反応させた。反応系を室温まで冷却し
、５０ｍＬの水に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し
、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過してろ液を回収
し、減圧下で蒸発乾固させて、灰色固体の粗生成物を得た。そのまま次の工程に用いた。
窒素ガス保護下で、上記の灰色固体を１５ｍＬの無水ジオキサンに溶解し、４-フルオロ-
２－メトキシ－５－ニトロアニリン（２６６ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔ－ｐｈ
ｏｓ（４２ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１６ｇ，３．５８ｍｍｏｌ
）を順次に添加し、窒素ガスで３回置換し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６ｍｇ，０．０７２
ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃で攪拌して一晩反応させた。ろ過で不
溶性固体を除去し、ジオキサンを蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で
精製物（２９３ｍｇ）を得た。
工程２ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルア
ミドの合成。
化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）ピリミジ
ン－２－アミン（１５７ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に均
一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン（５１ｍｇ）、炭酸カリウム（６９ｍｇ）を
順次に添加し、９０℃で加熱、還流して２．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し
、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて赤色油状物を得た。赤色油状物をエ
タノール－水（８ｍＬ＋２ｍＬ）に溶解し、還元鉄粉（１１２ｍｇ）と塩化アンモニウム
（３７ｍｇ）を加え、１００℃で加熱、還流して一晩反応させた。反応を室温まで冷却し
、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて、得られた油状物に５ｍＬのＤＣＭ
を加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬを加え、氷浴で冷却した。上記
の２相系に１Ｍの塩化アクリロイル（０．７ｍＬ）を滴下し、氷浴中で３０分間反応させ
た。分液して有機相を蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ
／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，３０／１）、生成物８０ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．５９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３-７．５５（ｍ，２Ｈ），７．
１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１６
．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｔ
，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９
１（ｓ，３Ｈ），３．２５-３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５９（
ｓ，６Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例７ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５－（（４－（４-フ
ルオロ-１-イソプロピル-２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピ
リミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000115
２－ジメチルアミノエタノール（１３０ｍｇ，１．４５６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン
（２．５ｍＬ）に加えて溶解させ、水素化ナトリウム（５８ｍｇ，１．４５６ｍｍｏｌ）
、４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２
－アミン（１３７ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）を順次に添加し、室温で７５分間攪拌した
。飽和塩化アンモニウム水溶液０．５ｍＬを滴下して反応をクエンチし、水５０ｍＬを加
え、ＥＡ（１０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
蒸発乾固させて赤色油状物を得た。赤色油状物をエタノール－水（１０ｍＬ＋２．５ｍＬ
）に溶解し、還元鉄粉（８１ｍｇ）と塩化アンモニウム（３２ｍｇ）を加え、８０℃で加
熱、還流して一晩反応させた。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液
を蒸発乾固させて、得られた油状物に５ｍＬのＤＣＭを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液５ｍＬを加え、氷浴で冷却した。上記の２相系に１Ｍの塩化アクリロイル
（０．４５ｍＬ）を滴下し、氷浴中で３０分間反応させた。分液して有機相を蒸発乾固さ
せて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，３０／１）
、生成物５０ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．
８３-９．３４（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００-７．３
８（ｍ，３Ｈ），７．１８-７．００（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１
Ｈ），６．５１-６．２０（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．７Ｈｚ，
１Ｈ），４．７２（ｔｔ，Ｊ＝１６．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），
４．２１-４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．
４０（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｄ，６Ｈ）。
実施例８ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－
（（５－ブロモ－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリ
ルアミドの調製
Figure 0007156715000116
工程１ 化合物６－（５－ブロモ－２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-１-
イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
化合物５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、
化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-６－（４，４，５，５-テトラメチル-１
，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２７９ｍｇ
，０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３７ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を
二口フラスコに加え、窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下でＤＭＦ（５ｍＬ）と２Ｍ
のＮａ２ＣＯ３（１．８ｍＬ，３．５１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で攪拌して３時間反応
させた。加熱を止め、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５ｍ
Ｌ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸
発乾固させて粗生成物（１８５ｍｇ）を得た。
工程２ 化合物５－ブロモ－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフ
ェニル）ピリミジン－２－アミンの合成。
化合物６－（５－ブロモ－２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-１-イソプロ
ピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１８５ｍｇ）、４-フルオロ-２－メ
トキシ－５－ニトロアニリン（４０８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ｐＴＳＡ（３３２ｍｇ
，１．９３ｍｍｏｌ）を窒素ガス保護下で一口フラスコに加えた後、無水ジオキサン（２
ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１００℃で加熱、攪拌して２４時間反応させた。
溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥＡ，
Ｖ／Ｖ，１／１）、灰色固体（１６６ｍｇ）を得た。
工程３ 化合物Ｎ１－（５－ブロモ－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-
１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）－Ｎ４－（２－（ジ
メチルアミノ）エチル）－２－メトキシ－Ｎ４-メチル－５－ニトロベンゼン－１，４－
ジアミンの合成。
化合物５－ブロモ－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ
］イミダゾール－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）
ピリミジン－２－アミン（１６６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）
に加えて均一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン（３９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）
、炭酸カリウム（８６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を順次に添加し、９０℃で加熱して還流
させ、２時間反応した。反応液を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸
発乾固させて赤色油状物１５３ｍｇを得た。
工程４ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（５－ブロモ－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ
］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）ア
クリルアミドの合成。
化合物Ｎ１－（５－ブロモ－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）－Ｎ４－（２－（ジメチルア
ミノ）エチル）－２－メトキシ－Ｎ４-メチル－５－ニトロベンゼン－１，４－ジアミン
（１５３ｍｇ）をエタノール－水（４ｍＬ＋１ｍＬ）に溶解し、還元鉄粉（１０６ｍｇ）
と塩化アンモニウム（３４ｍｇ）を加え、９０℃で加熱して還流させ、５時間反応した。
反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて、得られた油
状物に１０ｍＬのＤＣＭを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬを加え
、氷浴で冷却した。上記の２相系に０．１５Ｍの塩化アクリロイル（２．５ｍＬ）滴下し
、氷浴中で３０分間反応させた。分液して有機相を蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグ
ラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）、白色固体（５４ｍｇ）を
得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）
，９．５７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ
），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１
．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（
ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｑ，Ｊ＝１３．９，６．９Ｈｚ
，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（
ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，５Ｈ），１
．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－
（（５－シクロプロピル－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ
［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル
）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000117
化合物Ｎ１-（５－ブロモ－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）－Ｎ４－（２－（ジメチルア
ミノ）エチル）－２－メトキシ－Ｎ４-メチル－５－ニトロベンゼン－１，４－ジアミン
（３７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６．４ｍｇ，０．０７５ｍ
ｏｌ）、トリシクロプロピルホスフィン（６．７ｍｇ，０．０２４μｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｏ
ａｃ）２（２．８ｍｇ，０．０１３ｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（３４ｍｇ，０．０１６
ｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下でトルエン（５
ｍＬ）を添加し、１００℃で２時間攪拌した。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で淡黄色の固体２０
ｍｇを得た。エタノール（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）に溶解し、還元鉄粉（５６ｍｇ）と
塩化アンモニウム固体（３４ｍｇ）を加え、加熱して２時間還流させた。ジクロロメタン
（２０ｍＬ）を加えて希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮して１８ｍｇの褐色油状液体を得た。
１３ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解させ、３ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、氷
水浴中で０．１５Ｍの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液０．７Ｌを滴下し、氷水浴
中で３０分間攪拌させた。分液し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有機
相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／
Ｖ，２０／１）で白色固体１６ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（
δ／ｐｐｍ）８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７
．５０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝
１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８２
（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（
ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．１
９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（
ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．６６（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０ Ｎ－（２－（２－メトキシ－エチル－オキシ）－５－（（４－（４-フル
オロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジ
ン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000118
工程１ 化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）ピリ
ミジン－２－アミンの合成。
化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチ
ル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７４０ｍｇ）を１０ｍＬの無水ジオキサンに溶解
し、４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロアニリン（４５２ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）
、ｐＴＳＡ（２．２６ｇ，１３．１６ｍｍｏｌ）を順次に添加し、１１５℃に加熱し攪拌
して一晩反応させた。ジオキサンを蒸発乾固させて、氷浴中でＥＡ ２０ｍＬ、１Ｎの水
酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、１０分間攪拌し、吸引ろ過し、分液した。有機相
を蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，ｖ／ｖ，８０／１）で
得られた固体を濃縮し、ＰＥ－ＥＡ（ｖ／ｖ，１／１，２０ｍＬ）還流して１時間精製し
精製物（２００ｍｇ）を得た。
工程２ 化合物Ｎ－（２－（２－メトキシ－エチル－オキシ）－５－（（４－（４-フ
ルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミ
ジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
エチレングリコールモノメチルエーテル（１６７ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（
４ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０％，９７ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室
温で３０分間攪拌した。化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフ
ェニル）ピリミジン－２－アミン（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（
４ｍＬ）溶液をゆっくり添加し、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、１０ｍＬのＥＡ
と１０ｍＬの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相
を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、１６
６ｍｇの褐色油状液体を得た。エタノール（１０ｍＬ）で溶解し、水（２ｍＬ）、還元鉄
粉（１２３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加
え、加熱して２時間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタ
ン（１０ｍＬ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、氷水浴中で１．
０Ｍの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．５３ｍＬ）を滴下し、３０分間攪拌
した。分液し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフ
ィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で白色固体粉末（５１ｍｇ）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４９（
ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，
１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１１（
ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，
１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５
-５．６６（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１-４．１０（
ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３-３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，
３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１１ Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）（チオ）－５－（（４－（
４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）
ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000119
２－ジメチルアミノエチルメルカプタン塩酸塩（２３４ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０％，８０ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を少しずつ加
え、室温で３０分間攪拌した。化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１
Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニ
トロフェニル）ピリミジン－２－アミン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３
ｍＬ）溶液をゆっくり加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮して１０ｍＬのＥＡと１
０ｍＬの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合
わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して１７３ｍ
ｇの褐色油状液体を得た。エタノール（１０ｍＬ）で溶解し、水（２ｍＬ）、還元鉄粉（
１２３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、
加熱して２時間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタン（
１０ｍＬ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加し、氷水浴中で１．０
Ｍの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．５３ｍＬ）を滴下し３０分間攪拌した
。分液し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィー
（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で白色固体粉末４６ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．６４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１８
．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６
．４８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１
０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｐ，Ｊ＝７
．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２
．６７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１２ Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）（オキシ）－５－（（４－
（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル
）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000120
２－ジメチルアミノエタノール（４９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ
）に溶解し、ＮａＨ（６０％，２４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で３
０分間攪拌した。化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［
ｄ］イミダゾール－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル
）ピリミジン－２－アミン（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液
をゆっくり加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、３ｍＬのＥＡと３ｍＬの飽和食
塩水液を加え、水相を酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、４３ｍｇの褐色油状液体を
得た。エタノール（３ｍＬ）で溶解し、水（１ｍＬ）、還元鉄粉（４１ｍｇ，０．７３ｍ
ｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、加熱して２時間還流した
。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で溶解させ、飽和
炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加し、氷水浴中で１．０Ｍの塩化アクリロイルのジ
クロロメタン溶液（０．１８ｍＬ）を滴下し、３０分間攪拌した。分液し、水相をジクロ
ロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ
／Ｖ，２０／１）で白色固体粉末（２０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．６６（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝
１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）
，６．６２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝
１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５
．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ
），２．４５-２．３９（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１３ Ｎ－（２－（４－モルホリノピペリジン）－１-イル）－５－（（４－（
４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）
ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000121
化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－
２－アミン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、４－（４－ピペリジニル）モルホリン（
６７．４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３
（１８３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して一晩還流した。反応液を濃縮し、１
０ｍＬのＥＡと１０ｍＬの飽和食塩水分液を加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で
抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、
濃縮して、１８０ｍｇの褐色油状液体を得た。エタノール（１０ｍＬ）で溶解し、水（２
ｍＬ）、還元鉄粉（１２３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４７ｍｇ，０．８８
ｍｍｏｌ）を加え、加熱して２時間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し
、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、
氷水浴中で１．０Ｍの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．５３ｍＬ）を滴下し
、氷水浴中で３０分間攪拌した。分液し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し
、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し
て、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で白色固体粉末
（９０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．６１
（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ
，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１４
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９
，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７
４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９
（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．
７４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），
２．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９９-１．６９（ｍ，６Ｈ），１．６６
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１４ Ｎ－（２－（４－エトキシピペリジン）－１-イル）－５－（（４－（４-
フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリ
ミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000122
工程１ 化合物４－エトキシピペリジン塩酸塩の合成。
化合物４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０１ｇ，１
０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却してＮａＨ（６０％，２
８８ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、氷水浴中で３０分間攪拌した。ヨードエ
タン（０．８５ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を一度加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃
縮し、１０ｍＬのＥＡと１０ｍＬの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×
３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
ろ過、濃縮して、無色の油状液体（２．２０ｇ）を得た。上記の得られた油状液体（２．
２０ｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１
０ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮して白色固体（１．３３ｇ）を得
た。
工程２ 化合物Ｎ－（２－（４－エトキシピペリジン）－１-イル）－５－（（４－（
４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）
ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－
２－アミン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、化合物４－エトキシピペリジン塩酸塩（
８２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２
７４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を加え、加熱して一晩還流した。反応液を濃縮し、１０ｍ
ＬのＥＡと１０ｍＬの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し
、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し
て、１５６ｍｇの褐色油状液体を得た。エタノール（１０ｍＬ）で溶解し、水（２ｍＬ）
、還元鉄粉（１２３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４７ｍｇ，０．８８ｍｍｏ
ｌ）を加え、加熱して２時間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジク
ロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加し、氷水
浴中で１．０Ｍの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．５３ｍＬ）を滴下し、氷
水浴中で３０分間攪拌した。分液し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有
機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で白色固体粉末（７
４ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．６１（ｓ
，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）
，６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２
６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１
Ｈ），４．７８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｑ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３-３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１０-２．９５（ｍ，２
Ｈ），２．７８-２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１
９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８４-１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
，６Ｈ），１．２９-１．２３（ｍ，４Ｈ）。
実施例１５ Ｎ－（２－（４－メトキシピペリジン）－１-イル）－５－（４－（４-フ
ルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミ
ジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000123
工程１化合物４－メトキシピペリジン塩酸塩の合成。
化合物４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０１ｇ，１
０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却してＮａＨ（６０％，２
８８ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、氷水浴中で３０分間攪拌した。ヨードメ
タン（０．６５ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温で一晩攪拌した。反応液を
濃縮し、１０ｍＬのＥＡと１０ｍＬの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ
×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、ろ過、濃縮して、無色の油状液体（２．１２ｇ）を得た。上記の得られた油状液体（２
．１２ｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（
１０ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮して白色固体を得た（１．４２
ｇ）。
工程２ 化合物Ｎ－（２－（４－メトキシピペリジン）－１-イル）－５－（（４－（
４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）
ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－
２－アミン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、化合物４－メトキシピペリジン塩酸塩（
７８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２
７４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を加え、加熱して一晩還流した。反応液を濃縮し、１０ｍ
ＬのＥＡと１０ｍＬの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し
、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し
て、１６７ｍｇの褐色油状液体を得た。エタノール（１０ｍＬ）で溶解し、水（２ｍＬ）
、還元鉄粉（１２３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４７ｍｇ，０．８８ｍｍｏ
ｌ）を加え、加熱して２時間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジク
ロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、氷水浴
中で１．０Ｍの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．５３ｍＬ）を滴下し、氷水
浴中で３０分間攪拌した。分液し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有機
相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カ
ラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で白色固体粉末（９０
ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．６１（ｓ，
１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ
，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，
１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ
ｄ，Ｊ＝１６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ
，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０８-２
．９７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）
，２．０５（ｓ，２Ｈ），１．８４-１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１６ Ｎ－（２－モルホリノ）－５－（（４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-
２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）
－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000124
化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－
２－アミン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、モルホリン（６７ｍｇ，０．４０ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１８３ｍｇ，１．３２ｍｍｏ
ｌ）を加え、加熱して一晩還流した。反応液を濃縮し、１０ｍＬのＥＡと１０ｍＬの飽和
食塩水液を加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、１６７ｍｇの褐色油状
液体を得た。エタノール（１０ｍＬ）で溶解し、水（２ｍＬ）、還元鉄粉（１２３ｍｇ，
２．２０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、加熱して２時
間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で
溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、氷水浴中で１．０Ｍの塩化アクリ
ロイルのジクロロメタン溶液（０．５３ｍＬ）を加え、氷水浴中で３０分間攪拌した。分
液し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（Ｄ
ＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で白色固体粉末（９０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．６５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ
），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．８３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４８-６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２
７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１
Ｈ），４．７６（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｔ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ
），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１７ Ｎ－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１-イル）－５－（（４－（４-
フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリ
ミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000125
化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル－６-イル）－Ｎ－（４-フルオロ-２－メトキシ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－
２－アミン（１５０ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ），４－ヒドロキシピペリジン（５０ｍｇ
，０．４９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１８３ｍ
ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して一晩還流した。反応液を濃縮し、１０ｍＬのＥ
Ａと１０ｍＬの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機
相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、１
６７ｍｇの褐色油状液体を得た。エタノール（１０ｍＬ）で溶解し、水（２ｍＬ）、還元
鉄粉（１２３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４７ｍｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）
を加え、加熱して２時間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロロ
メタン（１０ｍＬ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、氷水浴中で
１．０Ｍの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．５３ｍＬ）を滴下し、氷水浴中
で３０分間攪拌した。分液し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を
合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラム
クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で白色固体粉末（３３ｍｇ
）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），８
．６０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．
３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７
．１５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１．
３Ｈｚ，０Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．
９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｐ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．０９-３．０１（ｍ，２Ｈ），２
．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．３，２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），
２．０８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８４-１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１８ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（５－シアノ－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］
イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アク
リルアミドの調製
Figure 0007156715000126
工程１ 化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール－６-イル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボニトリルの合成。
化合物４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボニトリル（２００
ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-６－（４，
４，５，５-テトラメチル-１，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ
］イミダゾール（３４３ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４５ｍ
ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を二口フラスコに加え、窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下
でＤＭＦ（５ｍＬ）と２ＭのＮａ２ＣＯ３（２ｍＬ）を加え、６０℃で攪拌し２時間反応
させた。加熱を止め、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５ｍ
Ｌ＊２）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸
発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（Ｐ／Ｅ，Ｖ／Ｖ，１．５／１）
白色固体（２２７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を得た。
工程２ 化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール－６-イル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－５－カルボニトリルの
合成。
化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル－６-イル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボニトリル（４６１ｍｇ，１
．３５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却してｍ－ＣＰＢＡ
（５８２ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧
下で蒸発乾固させて、カラムクロマトグラフィー（Ｐ／Ｅ，Ｖ／Ｖ，１／１）で淡黄色油
状液体（５０４ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を得た。
工程３ 化合物２－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）
－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-
２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－５－カルボニトリ
ルの合成。
化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニ
トロベンゼン－１，４－ジアミン（４００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬＤＭＦに
溶解し、氷水浴中で６０％のＮａＨ（６５ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１
０分間攪拌した。化合物４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［
ｄ］イミダゾール－６-イル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－５－カルボニト
リル（５０４ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時
間攪拌した。２ｍＬのメタノールを加え、反応液を濃縮し、得られた固体に１５ｍＬの水
と１５ｍＬのＥＡを加え、分液し、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、ＥＡを
合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラム
クロマトグラフィーで化合物（２２０ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）を得た。
工程４ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（５－シアノ－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ
］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）ア
クリルアミドの合成。
化合物２－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メ
トキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）－４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチ
ル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（２２
０ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）で溶解し、水（２ｍＬ）、還元
鉄粉（１０９ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４２ｍｇ，０．７８３ｍｍｏｌ）
を添加し、加熱して２時間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロ
ロメタン（１０ｍＬ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加えて，氷水浴
中で１．０Ｍの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．５９ｍＬ）を滴下し、氷水
浴中で３０分間攪拌した。分液し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有機
相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カ
ラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で白色固体粉末（７６
ｍｇ）を得た。
実施例１９ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（５-フルオロ-４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］
イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アク
リルアミドの調製
Figure 0007156715000127
窒素ガス保護下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６０ｍｇ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（８０ｍｇ）
を、６－（２－クロロ－５-フルオロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-１-イソプロピ
ル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２８１ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ
－（５ーアミノー２-（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メ
トキシフェニル）アクリルアミド（１７０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウ
ム（２００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の２-メチル-２－ブタノール（１０ｍＬ）に加え、
反応液を窒素ガス保護下、１００℃で３時間反応させ、室温まで冷却し、セライトで濾過
し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール
（ｖ／ｖ）＝１０：１）収率：３８．８％で１３０ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（
ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．３（Ｍ＋１）＋、純度は９２．７７％（ＨＰＬＣ），１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），
８．５８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）
，７．７４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ
＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９-５．６５（ｍ，１Ｈ），４．８７-４．７５（ｍ，１
Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２５-３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７０-２．５８（ｍ
，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６
Ｈ）．
実施例２０ Ｎ－（５－（（４－（１－シクロプロピル－４-フルオロ-２-メチル-１Ｈ
－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－２－（（２－
（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミ
ドの調製
Figure 0007156715000128
工程１ 化合物Ｎ１－（４－（１－シクロプロピル－４-フルオロ-２-メチル-１Ｈ－ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）－Ｎ４－（２－（ジメチルア
ミノ）エチル）－２－メトキシ－Ｎ４-メチル-５－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの
合成。
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（Ｏａｃ）２（２６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）とＸａｎｔｐｈ
ｏｓ（１３５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、中間体化合物６－（２-クロロピリミジン-４
-イル）－１－シクロプロピル－４-フルオロ-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル（３５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－
メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミン（３１１ｍｇ，１．１６
ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７６０ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０
ｍＬ）に加え、反応液窒素ガス保護下で１００℃下一晩反応させ、室温まで冷却し、水を
加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて飽和
食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液を
カラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）、３６
０ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ４－（４－（１－シクロプロピル－４-フルオロ-２-メチル-１Ｈ－ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）－Ｎ１－（２－（ジメチルア
ミノ）エチル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンの合成
１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を、化合物Ｎ１－（４－（１－シクロプロピル－４-フ
ルオロ-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）
－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－メトキシ－Ｎ４-メチル-５－ニトロベ
ンゼン－１，４－ジアミン（３６０ｍｇ）のメタノール溶液に加え、水素ガス（バルーン
）下、室温下で一晩反応させ、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラ
ムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝８：１）、二つの段階
の収率４６．７％で２７０ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５
０５．２（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（５－（（４－（１－シクロプロピル－４-フルオロ-２-メチル-１
Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－２－（（２
－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルア
ミドの合成
窒素ガス保護下で、化合物Ｎ４－（４－（１－シクロプロピル－４-フルオロ-２-メチ
ル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）－Ｎ１－（２－
（ジメチルアミノ）エチル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリ
アミン（２５０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、Ｄ
ＩＰＥＡ（０．１６ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、反応体系を－２０
℃に冷却し、該温度下で塩化アクリロイル（０．７６ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ，０．６１
８ｍｍｏｌ／ｍＬ）を３０分間攪拌し、水を加え、有機相を分離して、水和飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を回収して減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して
（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）収率４５．７％で１２０
ｍｇの黄色固体を得た。ＨＰＬＣ：９４．７２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５
５８．２（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．０３（ｓ
，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０-
８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５９-６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２
２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ
），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３６-３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０４-２．８５（ｍ，
２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４９-２．４８（ｍ，２Ｈ
）．２．３０（ｓ，６Ｈ），１．２０-１．１５（ｍ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０
７-１．０１（ｍ，２Ｈ）．
実施例２１ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（４-フルオロ-２－（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ
］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）ア
クリルアミドの調製
Figure 0007156715000129
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（４-フルオ
ロ-２－（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イ
ル）ピリミジン－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４
－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、収率７０．０％で３５０ｍｇの黄色固
体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．３（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（４-フルオ
ロ-２－（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イ
ル）ピリミジン－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリ
アミンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、２１０ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ－
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．３（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（４-フルオロ-２－（フルオロメチル）－１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［
ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）
アクリルアミドの合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率５０．１％で黄色固体生成物１２
０ｍｇを得た。ＨＰＬＣ：９８．２５％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．３
（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．５６（ｓ，１Ｈ）
，９．８８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ
），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，
１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ
ｄ，Ｊ＝１７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．７４-５．６８（
ｍ，２Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ
），３．２２-３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７２-２．５１（ｍ，９Ｈ），２．０４-２．
０１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２２ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６-
イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000130
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１-イソプ
ロピル-２-メチル-１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６-イル）ピリミジン－２-
イル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、収率５２．１％で２７０ｍｇの黄褐色
油状物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．１（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１-イソプ
ロピル-２-メチル-１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６-イル）ピリミジン－２-
イル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、９０ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ－Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９０．２（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６
-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、黄色固体の生成物１５ｍｇを得た。Ｈ
ＰＬＣ：９７．１９％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．５（Ｍ＋１），１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ
＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）
，８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７８-６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２
０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ
），４．８６-４．７２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０７-２．９１（ｍ，
２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４９-２．４７（ｍ，２Ｈ
），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２３ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（１-イソプロピル-２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－
６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調
製
Figure 0007156715000131
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１-イソプ
ロピル-２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６-イル）ピリミジン－
２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合成
。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、１００ｍｇの黄褐色油状物を得た。Ｌ
Ｃ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３６．２（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１-イソプ
ロピル-２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６-イル）ピリミジン－
２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、３５ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ－Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．３（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（１-イソプロピル-２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの
合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、８ｍｇ固体を得た。収率：２０．４％
。収率：９３．６８％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６０．２（Ｍ＋１）。
実施例２４ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（１-イソプロピル-２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イ
ル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000132
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１-イソプ
ロピル-２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［４，５－ｂ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン
－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合
成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、黄褐色油状物を得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．１（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１-イソプ
ロピル-２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［４，５－ｂ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン
－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率６１．９％で３００
ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．１（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（１-イソプロピル-２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-
イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率：５９．６％で２００ｍｇの固体
を得た。ＨＰＬＣ：９４．２６％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５９．１（Ｍ＋
１），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．
９４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８
．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．
４７-６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５
．７７-５．７０（ｍ，１Ｈ），４．６９-４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）
，３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９２-２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２
．４１-２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
，６Ｈ）．
実施例２５ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４
－メトキシ－５－（（４－（３-メチル-２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキ
サゾール－５-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000133
工程１ 化合物５－（２－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）ア
ミノ）－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４-イル）－３－メ
チルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）-オンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）黄褐色油状物を得た。ＬＣ－ＭＳ（
ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．０（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物５－（２－（（５ーアミノー４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）
（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４-イル）－３－メ
チルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）-オンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率２０％で１１０ｍｇ
の黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．１（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）
－４－メトキシ－５－（（４－（３-メチル-２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］
オキサゾール－５-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの合
成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率：５０．４％で６０ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ：９７．８３％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋１），１
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ
，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３-８．０７（ｍ，３Ｈ），
７．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．
０２（ｓ，１Ｈ），６．６３-６．４８（ｍ，１Ｈ），６．３０-６．１８（ｍ，１Ｈ），
５．７９-５．７５（ｍ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３９
（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５９-２．５１（ｍ
，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）．
実施例２６ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ－インダゾール－６-イル）ピリミジン
－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000134
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（４-フルオ
ロ-１-イソプロピル-１Ｈ－インダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）－５－メト
キシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２３．１（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（４-フルオ
ロ-１-イソプロピル-１Ｈ－インダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）－５－メト
キシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率４７．４％で３６０
ｍｇのオレンジ色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．２（Ｍ＋１）
。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ－インダゾール－６-イル）ピリミジ
ン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率５５．１％で２２０ｍｇの黄色固
体を得た。ＨＰＬＣ：９７．２７％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４７．２（Ｍ
＋１），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），９
．１１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），
８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ
），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．５０-６．３
８（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ
，Ｊ＝１０．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１
Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９５-２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）
，２．４１-２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２７ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（１-イソプロピル-１Ｈ－インダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）ア
ミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000135
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１-イソプ
ロピル-１Ｈ－インダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１-メ
チル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）黄褐色固体３６０ｍｇを得た。ＬＣ
－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．１（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（４-フルオ
ロ-１-イソプロピル-１Ｈ－インダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）－５－メト
キシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率５１．３％で２５８
ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（１-イソプロピル-１Ｈ－インダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）
アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率４６．２％で１３５ｍｇの黄色固
体を得た。ＨＰＬＣ：９８．６０％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．２（Ｍ
＋１），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），９
．１１（ｓ，１Ｈ），８．６３-８．４６（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ
，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．５６-６．
３９（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１０
．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３-５．０２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９６-
２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４５-２．３２（ｍ，２Ｈ），２．
２５（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２８ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（８-フルオロ-３-イソプロピル-２－メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン
－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの
調製
Figure 0007156715000136
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（８-フルオ
ロ-２-メチル-３－（プロプ-１-エン－２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン－６-イ
ル）ピリミジン－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４
－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（８-フルオ
ロ-２-メチル-３－（プロプ-１-エン－２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン－６-イ
ル）ピリミジン－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリ
アミンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率４７．３％で３３６
ｍｇのオレンジ色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．２（Ｍ＋１）
。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（８-フルオロ-３-イソプロピル-２－メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジ
ン－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
の合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率５５．１％で１２０ｍｇの黄色固
体を得た。ＨＰＬＣ：９５．４７％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ
＋１），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），９
．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５４-８．４２（ｍ
，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５
（Ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１１．２Ｈｚ，
１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１
Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６０-３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９１-２．８０（ｍ
，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３７-２．２８（ｍ，２
Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２９ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（８-フルオロ-２－メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン－６-イル）ピリミ
ジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000137
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（８-フルオ
ロ-２-メチル-イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン－６-イル）ピリミジン－２-イル）－５－
メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．１（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（８-フルオ
ロ-２-メチル-イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン－６-イル）ピリミジン－２-イル）－５－
メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率３０．２％で１６０
ｍｇのオレンジ色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．２（Ｍ＋１）
。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（８-フルオロ-２－メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン－６-イル）ピリ
ミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率：５９．６％で１０８ｍｇの黄色
固体を得た。ＨＰＬＣ：９７．９２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１９．２（
Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，
１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ
，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，
１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１
６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）
，２．９４－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２
．３５－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）．
実施例３０ Ｎ－（５－（（４－（４－（ｔｅｒｔ-ブトキシ）－１-イソプロピル-２-
メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－
２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）
アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000138
工程１ 化合物Ｎ１－（４－（４－（ｔｅｒｔ-ブトキシ）－１-イソプロピル-２-メチ
ル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）－Ｎ４－（２－
（ジメチルアミノ）エチル）－２－メトキシ－Ｎ４-メチル-５－ニトロベンゼン－１，４
－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰ
ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９１．２（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ４－（４－（４－ｔｅｒｔ-ブトキシ）－１-イソプロピル-２-メチル
-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）－Ｎ１－（２－（
ジメチルアミノ）エチル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン１，２，４－トリアミ
ンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、２２０ｍｇ淡黄色の固体，二つの段階
の収率３０．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．３（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（５－（（４－（４－（ｔｅｒｔ-ブトキシ）－１-イソプロピル-
２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）
－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル
）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率２３．４％で５４ｍｇの黄色固体
を得た。ＨＰＬＣ：９６．８８％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６１５．４（Ｍ＋
１），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．９６（ｓ，１Ｈ），８．６
９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．
０６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７
．００（ｓ，１Ｈ），６．７９-６．４８（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．６８（ｍ，１Ｈ
），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１２-２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），
２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），１．
５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
実施例３１ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（７-フルオロ-２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５-イル）ピリミジン
－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000139
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（７-フルオ
ロ-２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５-イル）ピリミジン－２-イル）－５－メト
キシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．２（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（７-フルオ
ロ-２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５-イル）ピリミジン－２-イル）－５－メト
キシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率２３．５％で１２５
ｍｇのオレンジ色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．１（Ｍ＋１）
。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（７-フルオロ-２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５-イル）ピリミジ
ン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）収率４１．０％で５５ｍｇの淡黄色
の固体を得た。ＨＰＬＣ：９１．５３％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．２
（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．０５（ｓ，１Ｈ）
，９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ
），８．２９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５２－６．４１（ｍ，１Ｈ），６
．３８－６．３０（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．７１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ
），２．９９－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），
２．４６-２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）．
実施例３２ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（４-フルオロ-２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６-イル）ピリミジン
－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000140
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（４-フルオ
ロ-２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）－５－メト
キシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．２（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（４-フルオ
ロ-２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）－５－メト
キシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率２３．５％で１２５
ｍｇのオレンジ色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．１（Ｍ＋１）
。
工程６ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（４-フルオロ-２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６-イル）ピリミジ
ン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）収率ＨＰＬＣ：９８．４３％で１０
ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．２（Ｍ＋１）．
実施例３３ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（７－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５-イル）ピリミジン－２-イル）
アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000141
窒素ガス保護下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９４ｍｇ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（１２０ｍｇ
）を、中間体化合物５－（２-クロロピリミジン-４-イル）－７-フルオロ-ベンゾ［ｄ］
オキサゾール（１９０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（５ーアミノー２－（（２－（ジ
メチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド（
２２０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２７０ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ
）の無水２-メチル-２－ブタノール（２０ｍＬ）に加え、反応液を窒素ガス保護下、１０
０℃で３時間一晩反応し、室温まで冷却し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液
をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）、収
率１０．４％で黄褐色固体４０ｍｇを得た。ＨＰＬＣ：９６．０１％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰ
ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
：δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５７
（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３
（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９
４－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４０-２．２９（ｍ，２Ｈ），
２．２４（ｓ，６Ｈ）。
実施例３４ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（５-フルオロ-４－（８-フルオロ-３-イソプロピル-２－メチルイミダゾ［１，２-
ａ］ピリジン－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アク
リルアミドの調製
Figure 0007156715000142
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（５-フルオロ-４－
（８-フルオロ-２-メチル-３－（プロプ-１-エン－２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリ
ジン－６-イル）ピリミジン－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼ
ン－１，４－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．１（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（５-フルオロ-４－
（８-フルオロ-２-メチル-３－（プロプ-１-エン－２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリ
ジン－６-イル）ピリミジン－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２
，４－トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率４７．３％で９０ｍ
ｇのオレンジ色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．２（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（５-フルオロ-４－（８-フルオロ-３-イソプロピル-２－メチルイミダゾ［１，２
-ａ］ピリジン－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）ア
クリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率５０．８％で５０ｍｇの黄色固体
を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．３（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７４
（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７
６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６
．２７-６．２１（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（
ｓ，３Ｈ），３．５０-３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２４-３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１
３-２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４１（
ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３５ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）
ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000143
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１-イソプ
ロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［４，５－ｂ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２
-イル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、黄褐色油状物を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１９．３（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１-イソプ
ロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［４，５－ｂ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２
-イル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンの合成。
還元鉄粉（９０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（４３ｍｇ，０．８１ｍ
ｍｏｌ）を、化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１-イソ
プロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［４，５－ｂ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－
２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンのエタ
ノールと水と（８ｍＬ／２ｍＬ）の混合溶液に加え、反応を還流させ、２時間反応し、セ
ライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロ
メタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝８：１）二つの段階の収率３５．２％で１２０ｍｇの黄
褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８９．３（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル
）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率３６．９％で５０ｍｇを得た。Ｈ
ＰＬＣ：９５．９７％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．７（Ｍ＋１），１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．４２（ｂｒ，１Ｈ），９．７９（ｓ
，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（
ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ
，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３－５．６６（
ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，
２Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，５Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ
），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３６ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン
－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000144
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１-イソプ
ロピル-１Ｈ－ベンゾ［４，５－ｂ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）－
５－メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、黄褐色油状物を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１-イソプ
ロピル-１Ｈ－ベンゾ［４，５－ｂ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）－
５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率３６．８％で２８０
ｍｇの薄緑色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（１-イソプロピル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジ
ン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率１６．９％で５０ｍｇを得た。Ｈ
ＰＬＣ：９６．４８％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２９．２（Ｍ＋１），１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，
１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７－８．４３（ｍ，２Ｈ），８
．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ
，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１
Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１
７．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．８１（
ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，
３Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３７ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（１-イソプロピル-２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルア
ミドの調製
Figure 0007156715000145
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１-イソプ
ロピル-２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［４，５－ｂ］イミダゾール－６-イ
ル）ピリミジン－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４
－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）２５０ｍｇの黄褐色固体を得た。Ｌ
Ｃ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７３．２（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１-イソプ
ロピル-２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［４，５－ｂ］イミダゾール－６-イ
ル）ピリミジン－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリ
アミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率６．３４％で５８ｍ
ｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４１．９（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（１-イソプロピル-２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリル
アミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、４０ｍｇの粗生成物を得た。分取ＴＬ
Ｃでさらに精製して収率３６．９％で１８ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＨＰＬＣ：９６．
６５％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９７．２（Ｍ＋１）＋，１ＨＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．
７４（ｓ，１Ｈ），８．６１-８．４５（ｍ，２Ｈ），８．３９-８．２１（ｍ，２Ｈ），
７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．
９７（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），５．００-４．８５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２３-３
．０９（ｍ，２Ｈ），２．８３-２．５０（ｍ，１１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，６Ｈ）．
実施例３８ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（７-フルオロ-１Ｈ－インダゾール－５-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ
）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000146
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（７-フルオ
ロ-１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２-イル）－１Ｈ－インダゾール－５-イル）ピ
リミジン－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジア
ミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６５．１（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（７-フルオ
ロ-１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２-イル）－１Ｈ－インダゾール－５-イル）ピ
リミジン－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミン
の合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つ段階の収率７１．０％で５７０ｍ
ｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（７-フルオロ-１Ｈ－インダゾール－５-イル）ピリミジン－２-イル）アミ
ノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率６１．９％で３９０ｍｇの灰黄色
固体であるＮ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（４－（
７-フルオロ-１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２-イル）－１Ｈ－インダゾール－５-
イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドを得た
。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２（Ｍ＋１）。
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を上記の灰黄色固体（３９０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、室温下で２時間反応した。減圧下で反応液を除
去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨをアルカリ性に調整し、ジクロロメタン
（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメ
タン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）収率７５．２％で２５０ｍｇの灰黄色固体を得
た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ：９５．５９％
。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．８４（ｓ，１Ｈ），１０．１
２（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４
．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），
８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ）
，６．５３-６．４０（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７
９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９４-２．８３（ｍ，
２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３９-２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ
）．
実施例３９ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（７-フルオロ-１-メチル-インダゾール－５-イル）ピリミジン－２-イル）ア
ミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000147
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（７-フルオ
ロ-１-メチル-１Ｈ－インダゾール－５-イル）ピリミジン－２-イル）－５－メトキシ－
Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１１：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（７-フルオ
ロ-１-メチル-１Ｈ－インダゾール－５-イル）ピリミジン－２-イル）－５－メトキシ－
Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率４３．７％で２１７
ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．１（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（７-フルオロ-１-メチル-１Ｈ－インダゾール－５-イル）ピリミジン－２-
イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率４９．３％で１２０ｍｇの灰黄色
固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１９．２（Ｍ＋１），ＨＬＰＣ：９３
．４８％。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），
９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）
，８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝
１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ）
，６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．
９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２
４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９７-２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７０（
ｓ，３Ｈ），２．４２-２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）．
実施例４０ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（７-フルオロ-２-メチル-２Ｈ－インダゾール－５-イル）ピリミジン－２-イ
ル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000148
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（７-フルオ
ロ-２-メチル-２Ｈ－インダゾール－５-イル）ピリミジン－２-イル）－５－メトキシ－
Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１１：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（７-フルオ
ロ-２-メチル-２Ｈ－インダゾール－５-イル）ピリミジン－２-イル）－５－メトキシ－
Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率３７．５％で１２０
ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．２（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（７-フルオロ-２-メチル-２Ｈ－インダゾール－５-イル）ピリミジン－２-
イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率４９．３％で１２０ｍｇの灰黄色
固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１９．３（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ：９７
．６９％，１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），
９．２３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
，８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），
８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ）
，６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．
９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２
１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９９-２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７０（
ｓ，３Ｈ），２．４９-２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）．
実施例４１ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（７-フルオロ-３-イソプロピル-２-メチル-２Ｈ－インダゾール－５-イル）
ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000149
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（７-フルオ
ロ-２-メチル-３－（プロプ-１-エン－２-イル）－２Ｈ－インダゾール－５-イル）ピリ
ミジン－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミ
ンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジ
クロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１１：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰ
ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（７-フルオ
ロ-３-イソプロピル-２-メチル-２Ｈ－インダゾール－５-イル）ピリミジン－２-イル）
－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率２５．１％で８０ｍ
ｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．２（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（７-フルオロ-３-イソプロピル-２-メチル-２Ｈ－インダゾール－５-イル
）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率１７．０％で１５ｍｇの淡黄色の
固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ：９８
．８２％。
実施例４２ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（３-イソプロピル-２-メチル-２Ｈ－インダゾール－５-イル）ピリミジン－
２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000150
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（２-メチル-
３－（プロプ-１-エン－２-イル）－２Ｈ－インダゾール－５-イル）ピリミジン－２-イ
ル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１１：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１７．１（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（３-イソプ
ロピル-２-メチル-２Ｈ－インダゾール－５-イル）ピリミジン－２-イル）－５－メトキ
シ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率４５．４％で３６０
ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８９．２（Ｍ＋１）。
工程３化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（－３-イソプロピル-２-メチル-２Ｈ－インダゾール－５-イル）ピリミジン
－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率：１２．５％で５０ｍｇの淡黄色
の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．７（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ：９
５．９３％。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．０７（ｓ，１Ｈ）
，８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ
），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ
＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ）
，６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６．６
Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．
８４（ｓ，３Ｈ），３．６０-３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９３-２．８４（ｍ，２Ｈ），
２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３８-２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．
４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４３ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミ
ノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000151
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（イミダゾ［
１，２－ｂ］ピリダジン－６-イル）ピリミジン－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチ
ル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１１：１）黄褐色油状物を得た。ＬＣ－ＭＳ（
ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．２（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（イミダゾ［
１，２－ｂ］ピリダジン－６-イル）ピリミジン－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチ
ルベンゼン－１，２，４－トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率２０．９％で７４ｍ
ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．１（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６-イル）ピリミジン－２-イル）ア
ミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率６８．９％で５７ｍｇの淡黄色の
固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ：９７
．９７％。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），
９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝９
．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝
９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．０２（ｓ，１Ｈ），６．５４-６．４１（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１６．８
Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．
９９-２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４８-２．４８（ｍ，２Ｈ），
２．２６（ｓ，６Ｈ）．
実施例４４ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（１-イソプロピル-２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－イミ
ダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン－８-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メ
トキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000152
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１-イソプ
ロピル-２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１-ｉｊ
］キノリン－８-イル）ピリミジン－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロ
ベンゼン－１，４－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１１：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．１（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物８－（２－（（５－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）
（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４-イル）－１-イソ
プロピル-５，６-ジヒドロ-４Ｈ－イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）-
オンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率５６．５％で２５５
ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３０．１（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（１-イソプロピル-２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－イ
ミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン－８-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－
メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジ
クロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝８：１）収率４８．０％で１３５ｍｇの灰黄色固
体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５８５．２（Ｍ＋１）＋，ＨＰＬＣ：９９
．１４％，１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），
９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）
，７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ
），７．０９-７．０２（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３２-６．１９（ｍ，
１Ｈ），５．８０-５．７４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，６．９Ｈｚ
，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４-
２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４２-２．３１（ｍ，２Ｈ），２．
２６（ｓ，６Ｈ），２．０９-２．００（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
６Ｈ）．
実施例４５ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４
－メトキシ－５－（（４－（２－メトキシ－５，６-ジヒドロ-４Ｈ－イミダゾ［４，５，
１-ｉｊ］キノリン－８-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミ
ドの調製
Figure 0007156715000153
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－メトキシ－Ｎ４－（４
－（２－メトキシ－５，６-ジヒドロ-４Ｈ－イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン－８-
イル）ピリミジン－２-イル）－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの
合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、赤褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰ
ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３３．２（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－メトキシ－Ｎ４－（４
－（２－メトキシ－５，６-ジヒドロ-４Ｈ－イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン－８-
イル）ピリミジン－２-イル）－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンの合成
。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率２７．９％で１３９
ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０３．２（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
４－メトキシ－５－（（４－（２－メトキシ－５，６-ジヒドロ-４Ｈ－イミダゾ［４，５
，１-ｉｊ］キノリン－８-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）フェニル）アクリルア
ミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝９：１）収率４６．７％で７０ｍｇの黄色固体
を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５７．２（Ｍ＋１）＋，ＨＰＬＣ：９７．
９１％，１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），９
．１３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），
７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
，７．００（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．
８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，
３Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９９－２
．８８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），
２．４８－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，２
Ｈ）．
実施例４６ Ｎ－（５－（（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６-イル）ピリミジン－
２-イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４
－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000154
工程１ 化合物Ｎ１－（４－（ベンゾ［ｄ］チオフェン－６-イル）ピリミジン－２-イ
ル）－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－メトキシ－Ｎ４-メチル-５－ニト
ロベンゼン－１，４－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、４８６ｍｇの赤褐色油状物を得た。Ｌ
Ｃ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７９．４（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ４－（４－（ベンゾ［ｄ］チオフェン－６-イル）ピリミジン－２-イ
ル）－Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン
－１，２，４－トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率２７．０％で１８４
ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．１Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（５－（（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６-イル）ピリミジン
－２-イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、１８５ｍｇの黄色固体を得た。ＴＬＣ
によって収率２４．２％で５０ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ
／ｚ＝５０４．１（Ｍ＋１）＋，ＨＰＬＣ：９７．９２％，１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｄ，
Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６-８．３
３（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．
５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．５６-６．３８（ｍ，
２Ｈ），５．９１-５．７８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９６-２．８２（
ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３５-２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，
６Ｈ）．
実施例４７ Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）－２－（（２－（ジメチルアミノエチ
ル）（メチル）アミノ）－５－（（４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ
－ベンゾ［ｄ］イミダゾール６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）フェニル）アクリ
ルアミドの調製
Figure 0007156715000155
工程１ 化合物２－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）エチル
）－Ｎ１－（４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）－Ｎ４-メチル-５－ニトロベンゼン－１，４－
ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、３５５ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ－
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７３．１（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物５－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル
）－Ｎ４－（４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾールｌ－６-イル）ピリミジン－２-イル）－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリ
アミンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率５２．９％で２３５
ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．２Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）－２－（（２－（ジメチルアミノエ
チル）（メチル）アミノ）－５－（（４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１
Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）フェニル）アク
リルアミドの合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率２４．２％で８０ｍｇの黄色固体
を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９７．１（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ：９５．７
９％，１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．７
４（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．
８３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１
６（ｓ，１Ｈ），６．３１-６．２７（ｍ，１Ｈ），６．２６-６．２２（ｍ，１Ｈ），５
．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７９-５．７６（ｍ，１Ｈ），
４．８８-４．７３（ｍ，１Ｈ），３．１５-３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６９-２．５２
（ｍ，１４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４８ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４
－エトキシ－５－（（４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ
］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの
調製
Figure 0007156715000156
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－エトキシ－Ｎ４－（４
－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イ
ル）ピリミジン－２-イル）－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合
成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、５００ｍｇの赤色固体を得た。ＬＣ－
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．１（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－エトキシ－Ｎ４－（４
－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イ
ル）ピリミジン－２-イル）－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率４６．４％で２５６
ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２１．３Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
４－エトキシ－５－（（４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［
ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
の合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率２４．２％で１５０ｍｇの黄色固
体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７５．６（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ：９７．
２２％，１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），９
．０２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２４．３Ｈｚ，２Ｈ）
，７．９６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１
Ｈ），６．５６-６．３４（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５
．８８-５．６３（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．１９-４．０７（ｍ，２Ｈ）
，２．９７-２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２
．４５-２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ
，６Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４９ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ
）フェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000157
工程１ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（４-フルオ
ロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン
－２-イル）－Ｎ１-メチル-２-ニトロ-５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベン
ゼン－１，４－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、４３５ｍｇの赤色固体を得た。ＬＣ－
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．２（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（４-フルオ
ロ-１-イソプロピル-２メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピリミジン－６-イル）ピリミジン－
２-イル）－Ｎ１-メチル-５－（２，２，２－トリフルオロメトキシ）ベンゼン－１，２
，４－トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率３３．９％で２９０
ｍｇの黄緑色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７５．６Ｍ＋１）。
工程３ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキ
シ）フェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率４３．７％で１４０ｍｇの黄色固
体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６２９．２（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ：９４．
６２％，１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．９６（ｓ，１Ｈ），８．
８０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８
．２０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５
．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．３４-６．１９（ｍ，１Ｈ），５．８７
（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８２-５．６７（ｍ，１Ｈ），４．８
６-４．７５（ｍ，３Ｈ），３．１０-３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２
．６１（ｓ，３Ｈ），２．５０-２．４０（ｍ，８Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
，６Ｈ）．
実施例５０ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（１-イソプロピル-２－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの
調製
Figure 0007156715000158
工程１ 化合物６－ブロモ－１-イソプロピル-２－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ベンゾ［
ｄ］イミダゾールの合成。
５－ブロモ－Ｎ１－イソプロピルベンゼン－１，２－ジアミン（３．００ｍ，１３．１
０ｍｍｏｌ）を氷酢酸－ｄ４（１５ｍＬ）に加え、反応を還流させ、２時間反応した。室
温まで冷却し、減圧下で酢酸を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約７
に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離し
て（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）収率：８０．２２％で
２．６８ｇの赤褐色油状物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．１（Ｍ＋
１）。
工程２ 化合物１-イソプロピル-２－（メチル－ｄ３）－６－（４，４，５，５-テト
ラメチル-１，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
の合成
窒素ガス保護下で、ＴＣＨＰ（５００ｍｇ）とＰｄ（Ｏａｃ）２（２５０ｍｇ）を、化
合物６－ブロモ－１-イソプロピル-２－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール（２．６８ｇ，１０．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．００ｇ
，１５．７０ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３．００ｇ，３１．４１ｍｍｏｌ）の無
水ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）混合物に加え、窒素ガス保護下で、１００℃で２時間反応した。
室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し
、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮
し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：１
）収率６９．３％で２．２ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０
４．２（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－１-イソプロピル-２－（メチ
ル－ｄ３）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２２０ｍｇ）を、１-イソプロピル-２
－（メチル－ｄ３）－６－（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２－ジオキサボロラ
ン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．２ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）、２，
４－ジクロロピリミジン（１．３０ｇ，８．７１ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１
．９０ｇ，１８．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８ｍＬ）と水（６ｍＬ）との混合
物に加え、窒素ガス保護下で反応を８０℃に昇温し、２．５時間反応させた。室温まで冷
却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）収率１００％で２．７ｇ白色固体を得た
。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．２（Ｍ＋１）。
工程４ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１-イソプ
ロピル-２－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ベンゾ［４，５－ｂ］イミダゾール－６-イル）ピ
リミジン－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，４－ジア
ミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、黄褐色油状物を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２２．３（Ｍ＋１）。
工程５ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１-イソプ
ロピル-２－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ベンゾ［４，５－ｂ］イミダゾール－６-イル）ピ
リミジン－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミン
の合成。
還元鉄粉（１．３０ｇ，２３．０８ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（６００ｍｇ，１１
．５４ｍｍｏｌ）を、化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（
１-イソプロピル-２－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ベンゾ［４，５－ｂ］イミダゾール－６
-イル）ピリミジン－２-イル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－１，
４－ジアミンのエタノールと水（１６ｍＬ／４ｍＬ）との混合溶液に加え、還流して２時
間反応させ、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶
離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝８：１）三つの段階の収率４２．１％で
１．５０ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９２．２（Ｍ＋１）
。
工程６ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
５－（（４－（１-イソプロピル-２－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド
の合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率：６７．７％で１．１３ｇを得た
。ＨＰＬＣ：９７．４２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋１），
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．９５（
ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４４．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２２-７．９８（ｍ，２Ｈ
），７．５２（ｄ，Ｊ＝２９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，
Ｊ＝６９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．８４（
ｓ，３Ｈ），２．９６-２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４０-２．３
１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
実施例５１ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４
－メトキシ－５－（（４－（２-メチル-１－（プロピル－２－イル－２－ｄ）－１Ｈ－ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）フェニル）アクリル
アミドの調製
Figure 0007156715000159
工程１ 化合物５－ブロモ－ｎ－（４－メトキシフェニル）－２-ニトロ-ｎ－（イソプ
ロピル－２－イル－２－ｄ）アニリンの合成。
室温下で、炭酸カリウム（２４８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）とｎ－（４－メトキシフェ
ニル）プロパン－２－ｄ－２－アミン（１６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ
－２-フルオロ-１－ニトロベンゼン（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３
ｍＬ）溶液に順次に添加し、反応を１００℃に昇温し５時間反応した。水を加えて反応を
クエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬＸ３）で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、液減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶
離剤：石油エーテル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２５：１）収率３８．１％で１３０ｍｇの
淡黄色の固体を得た。ｌｃ－ｍｓ（ａｐｃｉ）：Ｍ／Ｚ＝３８０．１（ｍ＋１）。
工程２ 化合物５－ブロモ－２-ニトロ-Ｎ－（プロピル－２－イル－２－ｄ）アニリン
の合成。
化合物５－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２-ニトロ-Ｎ－（イソプロピル基
－２－基－２－ｄ）アニリン（７００ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を４Ｎの塩化水素のジオ
キサン（２０ｍＬ）に溶解し、反応を還流させ、４．５時間攪拌した。減圧下でジオキサ
ンを除去し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液をｐＨ＞７に調整し、ジクロロメタン（１０
０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢
酸エチル（ｖ／ｖ）＝９９：１）収率９４．４％で４５０ｍｇの淡黄色液体を得た。ＬＣ
－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．１（Ｍ＋１）。
工程３ 化合物５－ブロモ－Ｎ１－（プロピル－２－イル－２－ｄ）フェニル－１，２
－ジアミンの合成。
化合物５－ブロモ－２-ニトロ-Ｎ－（プロピル－２－イル－２－ｄ）アニリン（４５０
ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を、エタノールと水との混合溶媒（ｖ／ｖ＝２０ｍＬ／８ｍＬ
）に溶解し、亜ジチオン酸ナトリウム（９００ｍｇ）を加え、室温下で一晩反応させ、セ
ライトで濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、減圧下でエタノールを除去し、酢酸
エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテ
ル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０：１）収率８２．８％で３２８ｍｇの褐色固体を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３０．１（Ｍ＋１）。
工程４ 化合物６－ブロモ－２-メチル-１－（プロピル－２－イル－２－ｄ）－１Ｈ－
ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
化合物５－ブロモ－Ｎ１－（プロピル－２－イル－２－ｄ）フェニル－１，２－ジアミ
ン（８８５ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１５ｍＬ）に加え、反応を還流させ、２時
間反応した。室温まで冷却し、減圧下で酢酸を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶
液でｐＨを約７に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液を
カラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）収率８
６．７％で８４４ｍｇの赤褐色油状物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５４
．１（Ｍ＋１）。
工程５ 化合物２-メチル-１－（プロピル－２－イル－２－ｄ）－６－（４，４，５，
５-テトラメチル-１，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾールの合成
窒素ガス保護下で、ＴＣＨＰ（１４０ｍｇ）とＰｄ（Ｏａｃ）２（１００ｍｇ）を、６
－ブロモ－２-メチル-１－プロピル－２－イル－２－ｄ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール（８４０ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２７ｇ）、および酢酸カリウ
ム（９８７ｍｇ）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物に加え、窒素ガス保護下、１００℃
で２時間反応した。室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍ
Ｌｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（
ｖ／ｖ）＝２：１）収率５６．５％で５６６ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）：ｍ／ｚ＝３０２．２（Ｍ＋１）。
工程６ 化合物６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－２-メチル-１－（プロピル－
２－イル－２－ｄ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ）を、２-メチル-１－（プ
ロピル－２－イル－２－ｄ）－６－（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２－ジオキ
サボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５６６ｍｇ，１．８８ｍｍｏ
ｌ）、２，４－ジクロロピリミジン（３３６ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、および炭酸ナト
リウム（４９８ｍｇ，４．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）と
の混合物に加え、窒素ガス保護下で反応を８０℃に昇温し、２．５時間反応した。室温ま
で冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離
剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）収率９２．７％で５００ｍｇの白色
固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．２（Ｍ＋１）。
工程７ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチ
ル-Ｎ４－（４－（２-メチル-１－（プロピル－２－イル－２－ｄ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ
］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）－２－ニトロベンゼン－１，４－ジア
ミンの合成。
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（Ｏａｃ）２（１２０ｍｇ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（２００ｍｇ
）を、６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－２-メチル-１－（プロピル－２－イル－
２－ｄ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５００ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ１－
（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-２－ニトロベンゼン－
１，４－ジアミン（４６７ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．４０ｇ
，４．３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下、反応液を１０
０℃で一晩反応させ、室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮
液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）褐
色油状物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．３（Ｍ＋１）。
工程８ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチ
ル-Ｎ４－（４－（２-メチル-１－（プロピル－２－イル－２－ｄ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ
］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）ベンゼン－１，２，４－トリアミンの
合成。
還元鉄粉（６ｅｑ）と塩化アンモニウム（３ｅｑ）を、Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ
）エチル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-Ｎ４－（４－（２-メチル-１－（プロピル－２
－イル－２－ｄ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）
－２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンのエタノールと水（１６ｍＬ／４ｍＬ）との混
合溶液に加え、還流させ、２時間反応し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃
縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝８：１）三
つの段階の収率３５．３％で３００ｍｇの赤色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ
／ｚ＝４９０．２（Ｍ＋１）。
工程９ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
４－メトキシ－５－（（４－（２-メチル-１－（プロピル－２－イル－２－ｄ）－１Ｈ－
ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）フェニル）アクリ
ルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率３３．２％で１１０ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ：９５．１４％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４４．２（Ｍ＋１），１
ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．５６（ｂｒ，１Ｈ），９．８２（
ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３
（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５
５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（
ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２８-３．２１（ｍ，５Ｈ），２．６８（ｓ，
６Ｈ），２．５９-２．５６（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
実施例５２ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４
－メトキシ－５－（（４－（２-メチル-１－（プロピル－２－イル－１，１，１，３，３
，３－ｄ６）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミ
ノ）フェニル）アクリルアミドの調製
Figure 0007156715000160
工程１ ５－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２-ニトロ-Ｎ－（イソプロピル
－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）アニリンの合成。
室温下で、炭酸カリウム（４．１０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）とＮ－（４－メトキシフェ
ニル）プロパン－１，１，１，３，３，３－ｄ６－２－アミン（１．８５ｇ，１０．００
ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－２-フルオロ-１－ニトロベンゼン（２．１８ｇ，１０．０ｍ
ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に順次に添加し、反応を１００℃に昇温し、５時
間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、
有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で
濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２
５：１）収率８０％で３．００ｇの淡黄色液体を得た，ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝３８５．１（Ｍ＋１）。
工程２ ５－ブロモ－２-ニトロ-Ｎ－（プロピル－２－イル－１，１，１，３，３，３
－ｄ６）アニリンの合成。
５－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２-ニトロ-Ｎ－（イソプロピル－２－イ
ル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）アニリン（３．００ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）を４Ｎ
の塩化水素のジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、反応を還流させ、４．５時間攪拌した。
減圧下でジオキサンを除去し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＞７に調整し、ジク
ロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：
石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝９９：１）収率７５％で１．５４ｇの淡黄色液体
を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６５．１（Ｍ＋１）。
工程３ ５－ブロモ－Ｎ１－（プロピル－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）
フェニル－１，２－ジアミンの合成。
５－ブロモ－２-ニトロ-Ｎ－（プロピル－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）
アニリン（１．５４ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）を、エタノールと水との混合溶媒（ｖ／ｖ＝
１２０ｍＬ／５０ｍＬ）に加え、亜ジチオン酸ナトリウム（５．９３ｇ，２８．８ｍｍｏ
ｌ）を添加し、室温下で一晩反応させ、セライトで濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗
浄し、減圧下でエタノールを除去し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を
合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液
をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０：１）収率７
３．２％で１．００ｇの淡黄色液体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３５．
１（Ｍ＋１）。
工程４ ６－ブロモ－２-メチル-１－（プロピル－２－イル－１，１，１，３，３，３
－ｄ６）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
５－ブロモ－Ｎ１－（プロピル－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）フェニル
－１，２－ジアミン（１．００ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍＬ）に加え、反
応を還流させ、２時間反応した。室温まで冷却し、減圧下で酢酸を除去し、残渣は飽和炭
酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約７に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出し
、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下
で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）
＝２０：１）収率８０．２２％で５８０ｍｇの赤褐色油状物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）：ｍ／ｚ＝２５９．１（Ｍ＋１）．
工程５ ２-メチル-１－（プロピル－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）－６
－（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
窒素ガス保護下で、ＴＣＨＰ（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とＰｄ（Ｏａｃ）２（１
５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－２-メチル-１－（プロピル－２－イル－１
，１，１，３，３，３－ｄ６）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３００ｍｇ，１．２
４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３８０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、およ
び酢酸カリウム（３７０ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物に
加え、窒素ガス保護下、１００℃で２時間反応した。室温まで冷却し、水を加えて反応を
クエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離
剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：１）収率６９．８％で２６６ｍｇの黄色
固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０７．２（Ｍ＋１）。
工程６ ６－（２-クロロピリミジン-４-イル）－２-メチル-１－（プロピル－２－イ
ル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８０ｍｇ）を、２-メチル-１－（プロ
ピル－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）－６－（４，４，５，５-テトラメチ
ル-１，３，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５６
０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロピリミジン（３２０ｍｇ，１７ｍｍｏｌ
）、および炭酸ナトリウム（４．００ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２
ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合物に加え、窒素ガス保護下で反応を８０℃に昇温し、２．
５時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液
をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）収率１０
０％で５６０ｍｇの白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９３．２（Ｍ
＋１）。
工程７ 化合物Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチ
ル-Ｎ４－（４－（２-メチル-１－（プロピル－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ
６）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）－２－ニトロ
ベンゼン－１，４－ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、４００ｍｇの棕褐色油状物を得た。Ｌ
Ｃ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．３（Ｍ＋１）。
工程８ Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-Ｎ４
－（４－（２-メチル-１－（プロピル－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）－１
Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）ベンゼン－１，２，４
－トリアミンの合成
還元鉄粉（６ｅｑ）と塩化アンモニウム（３ｅｑ）を、Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ
）エチル）－５－メトキシ－Ｎ１-メチル-Ｎ４－（４－（２-メチル-１－（プロピル－２
－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル
）ピリミジン－２-イル）－２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンのエタノールと水と
（１６ｍＬ／４ｍＬ）の混合溶液に加え、還流させ、２時間反応し、セライトで濾過し、
ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノー
ル（ｖ／ｖ）＝８：１）三つの段階の収率４１．５％で３７０ｍｇの赤色固体を得た。Ｌ
Ｃ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋１）。
工程９ 化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－
４－メトキシ－５－（（４－（２-メチル-１－（プロピル－２－イル－１，１，１，３，
３，３－ｄ６）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）ピリミジン－２-イル）ア
ミノ）フェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率４８．７％で２００ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ：９５．５５％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４９．２（Ｍ＋１），１
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ
，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１４（
ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８
．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６
．７４-６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），
５．８０-５．７０（ｍ，１Ｈ），４．８４-４．７２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ
），３．０９-２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），
２．５０-２．２７（ｍ，８Ｈ）．
実施例５３ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド（
化合物５）の調製
Figure 0007156715000161
具体的な合成工程は以下の通りである。
Figure 0007156715000162
工程１ 化合物３の合成。
窒素ガス保護下で、エチレングリコールジメチルエーテル（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）を
、４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-６－（４，４，５，５-テトラメチル-１，３
，２－ジオキサボロラン-２-イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物１，２６
０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロピリミジン（化合物２，１２２．２ｍｇ
，０．８２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１７ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、およびビス
トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（５０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の混合物
に加え、反応窒素ガス保護下、８０℃で攪拌して１時間反応した。室温まで冷却し、セラ
イトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、飽和食塩水でろ液を洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し３３０ｍｇの淡黄色の固体を得た。そ
のまま次の工程の反応に用いた。収率は１００％である。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／
ｚ＝３０５．１（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物５の合成。
窒素ガス保護下で、無水ジオキサン（４ｍＬ）を、６－（２-クロロピリミジン-４-イ
ル）－４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合
物３，３３０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（５ーアミノー２－（（２－（ジメチルア
ミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド（化合物４
，２９０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６７ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ）、および４，５－ビス(ジフェニルホスフィノ)－９，９－
ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔ－Ｐｈｏｓ，４９ｍｇ）の混合物に加え、反応窒素ガス保
護下、１１０℃で攪拌して一晩反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロ
ロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶
離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）粗生成物を得た。分取ＴＬＣ
で精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨｖ／ｖ＝１５／１）２５ｍｇの黄色固体を得た。収率は５
．４４％である。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．４（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（δ／ｐｐｍ）９．９１（ｂｒ，１Ｈ），８．８４（
ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２-８．１３（ｍ，２Ｈ）
，７．８９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），
６．９９（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７-５．７０
（ｍ，２Ｈ），４．９０-４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６９-２．
６２（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５１-２．４８（ｍ，９Ｈ），１．５７
（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５４ ４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール－６-イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）
フェニル）ピリミジン－２－アミン（化合物７）の調製
Figure 0007156715000163
具体的な合成工程は以下の通りである。
Figure 0007156715000164
工程１ 化合物７の合成。
ｐ－トルエンスルホン酸（１５０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を、６－（２-クロロピリ
ミジン-４-イル）－４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール（化合物３，１３０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、および２－メトキシ－４－（４－
メチルピペラジン－１－イル）アニリン（化合物６，１１１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の
イソプロパノール（３ｍＬ）溶液に加え、マイクロ波反応を利用して１８０℃で１時間反
応した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整し
、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して（
溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１３：１）収率１９．４％で淡黄色固
体４０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９０．３（Ｍ＋１）；１ＨＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（δ／ｐｐｍ）８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１
Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，
１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１
Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．９０-４．７１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２１-３．１
４（ｍ，４Ｈ），２．６７-２．５３（ｍ，７Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．５９（
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５５ ５-フルオロ-４－（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール－６-イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン
－１－イル）フェニル）ピリミジン－２－アミン（化合物９）
Figure 0007156715000165
具体的な合成工程は以下の通りである。
Figure 0007156715000166
窒素ガス保護下で、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（５ｍＬ）を、６－（２－クロロ－５
-フルオロピリミジン-４-イル）－４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ－ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール（化合物８，２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、２－メトキシ－４
－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（化合物６，１６５ｍｇ，０．７５ｍｍ
ｏｌ）、炭酸カリウム（２１４ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍ
ｇ）、およびＸａｎｔ－Ｐｈｏｓ（４６ｍｇ）の混合物に加え、反応窒素ガス保護下、１
００℃で攪拌して３時間反応した。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタン
で濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジ
クロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１３：１）４７ｍｇの黄色固体を得た。収率は１
４．９％である。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．３（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（δ／ｐｐｍ）８．４９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ
），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ
），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（Ｍ，１Ｈ），３．７
９（ｓ，３Ｈ），３．１６（Ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５６（Ｍ，４Ｈ）
，２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５６ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５
－（（５-フルオロ-４－（８-フルオロ-２-メチル-３－（プロプ-１-エン－２-イル）イ
ミダゾ［１，２-ａ］ピリジン－６-イル）ピリミジン－２-イル）アミノ）－４－メトキ
シフェニル）アクリルアミド（化合物１８）の調製
Figure 0007156715000167
具体的な合成工程は以下の通りである。
Figure 0007156715000168
工程１ 化合物１１の合成。
窒素ガス保護下で、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，５．４７ｇ，３０．５７ｍｍ
ｏｌ）を、３－フルオロピリジン－２－アミン（化合物１０，３．３６ｇ，２９．９７ｍ
ｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）に少しずつ加え、反応窒素ガス保護下、室温で
２時間反応した。減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶
液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水
でろ液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分
離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）収率８７．３％で５．
０ｇの白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９１．１（Ｍ＋１）。
工程２ 化合物１２の合成。
１－ブロモプロパン－２-オン（１０．００ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－
３－フルオロピリジン－２－アミン（化合物１１，７．００ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）のエ
タノール（７０ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下で還流して一晩反応させた。室温まで冷却
し、固体をゆっくり析出させ、ろ過し、冷エタノールで洗浄し、真空乾燥して収率４１．
８％で３．５ｇの白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２９．１（Ｍ＋
１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（δ／ｐｐｍ）９．１２（ｓ，１Ｈ
），８．１６-８．０９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
工程３ 化合物１３の合成。
ヨウ素の単体（４．６０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－８-フルオロ-２－メ
チルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（化合物１２，３．５０ｇ，１５．３０ｍｍｏｌ）
、および酢酸ナトリウム（２．０１ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）に
加え、窒素ガス保護下、室温で３時間反応した。減圧下で濃縮してメタノールを除去し、
飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有
機相を合わせて飽和食塩水でろ液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃
縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：
１）収率５１．７％で２．８ｇの白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３
５５．１（Ｍ＋１）。
工程４ 化合物１５の合成。
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｇ，０．３１ｍ
ｍｏｌ）を、６－ブロモ－８-フルオロ-３-ヨード-２－メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピ
リジン（化合物１３，１．１７ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコ
ールエステル（化合物１４，５５７ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２
．１６ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混
合溶媒に加え、窒素ガス保護下、８０℃で１時間反応した。室温まで冷却し、セライトで
濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラム
で分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０：１）収率６７．４．
９％で６００ｍｇの白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６９．１（Ｍ
＋１）。
工程５ 化合物１７の合成。
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｇ，０．２５ｍ
ｍｏｌ）を、６－ブロモ－８-フルオロ-２-メチル-３－（プロプ-１-エン－２-イル）イ
ミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（化合物１５，６６０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）、ビス（
ピナコラート）ジボロン（７５０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（４９
０ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）溶媒に加え、窒素ガ
ス保護下、８０℃で２時間反応した。室温まで冷却し、窒素ガス保護下で、２，４－ジク
ロロ－５-フルオロピリミジン（化合物１６，４１０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）、炭酸ナ
トリウム（５２０ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、および水（４ｍＬ）を反応液に添加し、窒
素ガス保護下、８０℃で２時間反応し、室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメ
タンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤
：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）収率７６．２％で６００ｍｇの白色固
体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２１．１（Ｍ＋１）。
工程６ 化合物１８の合成。
窒素ガス保護下で、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（１０ｍＬ）を、６－（２－クロロ－
５-フルオロピリミジン-４-イル）－８-フルオロ-２-メチル-３－（プロプ-１-エン－２-
イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（化合物１７，１２５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）
、Ｎ－（５ーアミノー２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４
－メトキシフェニル）アクリルアミド（化合物４，１２５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、炭
酸カリウム（１３５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ）、およ
びＸａｎｔ－Ｐｈｏｓ（４０ｍｇ）の混合物に加え、窒素ガス保護下、１００℃で攪拌し
て３時間反応した。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを
洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／
メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）粗生成物の固体を得た。ＴＬＣで精製して（ＤＣＭ／
ＭｅＯＨｖ／ｖ＝１０／１）収率１１．９％で２６ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７７．６（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）（δ／ｐｐｍ）９．６０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝
３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）
，６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ
＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，
３Ｈ），３．３３-３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１４-２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８６-
２．６３（ｍ，９Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
実施例５７ ５-フルオロ-４－（８-フルオロ-２-メチル-３－（プロプ-１-エン－２-
イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン－６-イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－メ
チルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２－アミン（化合物１９）
Figure 0007156715000169
具体的な合成工程は以下の通りである。
Figure 0007156715000170
窒素ガス保護下で、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（１０ｍＬ）を、６－（２－クロロ－
５-フルオロピリミジン-４-イル）－８-フルオロ-２-メチル-３－（プロプ-１-エン－２-
イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（化合物１７，２６０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）
、２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（化合物６，１５０
ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３４ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（
ｄｂａ）３（７０ｍｇ）、およびＸａｎｔ－Ｐｈｏｓ（８０ｍｇ）の混合物に加え、窒素
ガス保護下、１００℃で攪拌して３時間反応した。室温まで冷却し、セライトで濾過し、
ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離し
て（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１３：１）収率１４．９％で１１
５ｍｇの濃い黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．６（Ｍ＋１
）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（δ／ｐｐｍ）８．７２（ｄ，Ｊ＝１
．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７
．６１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．
６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）
，５．６８-５．６４（ｍ，１Ｈ），５．３２-５．２９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３
Ｈ），３．１９-３．１４（ｍ，４Ｈ），２．６１-２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ
，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
実施例５８ ５-フルオロ-４－（８-フルオロ-２－メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリ
ジン－６-イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェ
ニル）ピリミジン－２－アミン（化合物２０）
Figure 0007156715000171
具体的な合成工程は以下の通りである。
Figure 0007156715000172
ｐ－トルエンスルホン酸（２６９ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を、６－（２－クロロ－５
-フルオロピリミジン-４-イル）－８-フルオロ-２-メチル-３－（プロプ-１-エン－２-イ
ル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（化合物１７，２５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、
および２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（化合物６，１
７２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に加え、マイクロ波
反応を利用して１８０℃で１．５時間反応した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣は飽和炭
酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整し、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有
機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒
を除去し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）
＝１３：１）粗生成物である淡黄色の固体５０ｍｇを得た。ＴＬＣで精製して（ＤＣＭ／
ＭｅＯＨｖ／ｖ＝１２／１）収率８．８％で３２ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．５（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）（δ／ｐｐｍ）８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．
１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５
２（ｓ，１Ｈ），７．５０-７．４５（ｍ，１Ｈ），６．６３-６．５８（ｍ，１Ｈ），６
．５８-６．５５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２４-３．１７（ｍ，４Ｈ）
，２．６６-２．５９（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例５９ ５-フルオロ-４－（８-フルオロ-３-イソプロピル-２－メチルイミダゾ［
１，２-ａ］ピリジン－６-イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－
１－イル）フェニル）ピリミジン－２－アミン（化合物２１）
Figure 0007156715000173
具体的な合成工程は以下の通りである。
Figure 0007156715000174
室温下で、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を、５-フルオロ-４－（８-フルオロ-２-メチル-３－
（プロプ-１-エン－２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン－６-イル）－Ｎ－（２－
メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２－アミン
（化合物１９，８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶媒に加え、水素
ガスバルーン下で攪拌し４８時間反応した。セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケ
ーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して収率５０％で４０ｍｇ
の淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．１（Ｍ＋１）；１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（δ／ｐｐｍ）８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５
４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６３-７．５４（ｍ，２
Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５１-３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２２-３．１
２（ｍ，４Ｈ），２．６３-２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３１（
ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
生物活性試験
（１）キナーゼ阻害作用
試薬および消耗品：
ＷＴＥＧＦＲ（Ｃａｒｎａ，カタログ番号０８－１１５）、ＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ］（
Ｃａｒｎａ，カタログ番号０８－５０２）、ＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ］（Ｃａ
ｒｎａ，カタログ番号０８－５１０）、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ａ７６９９－
１Ｇ）、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ２６５０）、９６ウェルプレート（Ｃｏ
ｒｎｉｎｇ，カタログ番号３３６５）、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，カタロ
グ番号７８４０７６）、ＨＴＲＦＫｉｎａｓｅＴＫキット（Ｃｉｓｂｉｏ，カタログ番号
６２ＴＫ０ＰＥＪ）、エルロチニブ（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ，カタログ番号Ｓ７７８７
）、ＥＧＦＲ［ｄ７４６－７５０］（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号
ＰＶ６１７８）、５ｘキナーゼ緩衝液Ａ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ
番号ＰＶ３１８６）、キナーゼトレーサー１９９（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，
カタログ番号ＰＶ５８３０）、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ(R)Ｅｕ－ａｎｔｉ－ＧＳＴ抗
体（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ５５９４）。
具体的な実験方法：
化合物の調製：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して２０ｍＭの母液とする。その後、ＤＭ
ＳＯにおいて、等倍での３倍希釈を１０回行い。薬を加える際、さらに緩衝液で１０倍希
釈する。
ＷＴＥＧＦＲ及びＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ］キナーゼアッセイ：５ｘキナー
ゼ緩衝液Ａにおいて、ＷＴＥＧＦＲまたはＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ］キナーゼ
を、予め希釈して調整した異なる濃度の化合物と１０分間混合させ、各濃度について、ｄ
ｕｐｌｉｃａｔｅで行った。対応する基質とＡＴＰを加え、室温で２０分間反応した（そ
の中に、陰性、陽性の対照を設ける：陰性はブランク対照であり、陽性はエルロチニブで
ある）。反応後、検出試薬（ＨＴＲＦＫｉｎａｓｅＴＫキット中の試薬）を添加し、室温
で３０分間インキュベートした後、Ｅｖｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーで各濃
度における本発明化合物の存在下での酵素活性を測定し、異なる濃度の化合物の酵素活性
に対する阻害活性を計算した。その後、４パラメータ方程式に基づいて、Ｇｒａｐｈｐａ
ｄ５．０ソフトウェアによって異なる濃度の化合物での酵素活性の抑制活性をフィッティ
ングし、ＩＣ５０値を算出した。ここで、ＡはＩＣ５０≦１ｎＭであることを表し、Ｂは
ＩＣ５０が１－５０ｎＭであることを表し、ＣはＩＣ５０が５０－１００ｎＭであること
を表し、ＤはＩＣ５０＞１００ｎＭであることを表す。
上記のキナーゼ阻害実験において本発明の化合物を測定したところ、本発明の化合物は
、ＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ］に対して、強力な活性およびＷＴＥＧＦＲより優
れた選択性を有することが見出された。代表的な実施例の化合物の結果を以下の表１に纏
める。
Figure 0007156715000175
Figure 0007156715000176
Figure 0007156715000177
（２）細胞毒性実験
ＭＴＳ法を用いて、本発明の化合物のインビトロで培養された３つの腫瘍細胞株に対す
るインビトロ抗増殖活性を調べた。実験の結果は、本発明の化合物がインビトロで培養さ
れた癌細胞のインビトロ増殖に対して阻害効果を有することを示し、その中でも、肺癌細
胞のインビトロ増殖に対する阻害作用は、皮膚癌細胞のインビトロ増殖に対する阻害作用
より強い。
細胞株：
皮膚癌細胞Ａ４３１（米国タイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から購入）；肺
癌細胞ＮＣＩ－Ｈ１９７５（米国タイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から購入）
、およびＨＣＣ８２７（米国タイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から購入）；両
方とも、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬスト
レプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。
試薬および消耗品：
ＲＰＭＩ－１６４０（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号Ａ１０４９１－０１）；ウシ胎児血清
（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号１００９９１４１）；０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡ（Ｇ
ＩＢＣＯ，カタログ番号２５２００）；ペニシリン－ストレプトマイシン、液体（ＧＩＢ
ＣＯ，カタログ番号１５１４０－１２２）；ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ２６
５０）；ＭＴＳ試験キット（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ番号Ｇ３５８１）、９６ウェルプ
レート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，カタログ番号３３６５）。
具体的な実験方法：
化合物の調製：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して２０ｍＭの母液とし、－２０℃で保存
する。使用するとき、ＤＭＳＯなどにより、等グラジェントでの３倍希釈を１０回行う。
薬を加える際、さらにＲＰＭＩ１６４０培地で４倍希釈する。
ＭＴＳ細胞生存率アッセイ：対数増殖期の細胞を０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡで消
化し、最適化された密度で９６ウェルプレートに１５０μＬを接種した。２４時間後、培
地で４倍希釈された化合物を５０μｌＬ／ウェルで加えた（一般的に選択された１０個の
濃度：１００、３３．３、１１．１、３．７０、１．２３、０．４１２、０．１３７、０
．０４５７、０．０１５２、０．００５０８μＭ）。同じ体積の０．５％のＤＭＳＯを加
えたウェルを対照とした。細胞を７２時間培養した後、ＭＴＳで細胞生存率をアッセイし
た。
具体的な操作：細胞を接着させ、培地を捨て、そして２０μＬのＭＴＳおよび１００μ
Ｌの培地を含有する混合物を各ウェルに添加した。インキュベーターに１～４時間入れて
インキュベートした後、ＯＤ４９０を検出し、ＯＤ６５０値を参照として使用した。Ｇｒ
ａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを用いて用量反応曲線を作成し、ＩＣ５０を計算し
た。ここで、ＡはＩＣ５０≦１０ｎＭであることを表し、ＢはＩＣ５０が１０－１００ｎ
Ｍであることを表し、ＣはＩＣ５０が１００－４００ｎＭであることを表し、ＤはＩＣ５
０が４００－１０００ｎＭであることを表し、ＥはＩＣ５０≧１０００ｎＭであることを
表す。
上記の細胞毒性実験において本発明の化合物を測定したところ、本発明の化合物は、肺
癌細胞ＮＣＩ－Ｈ１９７５およびＨＣＣ８２７に対して、強力な活性および皮膚癌細胞Ａ
４３１より優れた選択性を有することが見出された。代表的な実施例の癌細胞のインビト
ロ増殖に対する阻害作用の結果を以下の表２に纏める。
Figure 0007156715000178
Figure 0007156715000179
これらの実施形態は本発明を説明するためだけであって、本発明の範囲を限定するため
ではないこと、実施形態に具体的な条件が明記されていない実験方法は、通常、従来の条
件に従うか、メーカーによって推奨される条件に従うことを理解すべきである。特に断ら
ない限り、部とパーセントは重量部と重量パーセントである。
以上、具体的な好ましい実施形態によって本発明をさらに詳細に説明したが、本発明の
具体的な実施がこれらの説明に限定されない。当業者にとって、本発明の思想を逸脱する
ことなく、いくつかの簡単な推論や代替ができることは、本発明の保護範囲に含まれるも
のとみなされる。

Claims (13)

  1. 式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、或いは同位体誘導体。
    Figure 0007156715000180
    但し、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６炭素環基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；
    －（Ｌ）ｎ－Ｒ６は、
    Figure 0007156715000181
    であり；
    Ｙは、
    Figure 0007156715000182
    であり；
    ここで、Ｒ３、Ｒ４とＲ５は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基からなる群から選択され；
    環Ａは以下の構造から選択され；
    Figure 0007156715000183
    Ｒ１１は、化学的に許容される限り、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６炭素環基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；或いは、ここで、２つの隣接するＲ１１は、置換されていてもよいＣ５－Ｃ８炭素環基、置換されていてもよい５～８員複素環基、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１４アリール基、または置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール基をともに形成し；
    ここで、上記置換されていてもよい基における置換基は、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群より選択される。
  2. Ｙは、
    Figure 0007156715000184
    である；
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、或いは同位体誘導体。
  3. Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３－Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；
    Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；
    ここで、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３－Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；或いは、ここで、２つの隣接するＲ１１は、置換されていてもよい５～８員複素環基をともに形成し；
    ここで、上記置換されていてもよい基における置換基は、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群より選択される；
    請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、或いは同位体誘導体。
  4. Figure 0007156715000185
    Figure 0007156715000186
    Figure 0007156715000187
    からなる群から選択される、
    化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、或いは同位体誘導体、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  6. ＥＧＦＲによる疾患を治療するための、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、あるいは同位体誘導体。
  7. 前記のＥＧＦＲによる疾患は、癌、細胞増殖性疾病、炎症、感染症、免疫疾患、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、もしくは同位体誘導体。
  8. 前記の癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、および上咽頭癌からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、もしくは同位体誘導体。
  9. 臓器移植に用いるための、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、もしくは同位体誘導体。
  10. ＥＧＦＲによる疾患を治療するための、請求項５に記載の医薬組成物。
  11. 前記のＥＧＦＲによる疾患は、癌、細胞増殖性疾病、炎症、感染症、免疫疾患、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記の癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、および上咽頭癌からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 臓器移植に用いるための、請求項５に記載の医薬組成物。
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