CN110156754B - 一种三取代嘧啶衍生物对蛋白激酶的抑制作用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三取代嘧啶衍生物,具有通式(Ⅰ)结构,其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物,所述衍生物为蛋白激酶抑制剂,可单独或与其它药物联用,用于癌症的治疗,具有巨大的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,一种三取代嘧啶衍生物及对蛋白激酶的抑制作用,所述衍生物涉及药学上可接受的盐、酯或溶剂化物,作为蛋白激酶抑制剂,具有治疗癌症的用途,应用前景巨大。
背景技术
2001年,Hartwell、Nurse以及Hunt等因发现了细胞周期及调控的分子机制而获得了诺贝尔生理医学奖。时至今日,细胞周期与肿瘤等疾病的关系仍是生命科学的热门研究领域。细胞周期失控是晚期癌症的一个标志性特征,细胞周期的关键调节因子 CDK4/6 在许多癌症中均过度表达、活性增强,导致了失控的细胞增殖。CDK4/6抑制剂通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6),恢复细胞周期控制,阻断肿瘤细胞增殖。
乳腺癌是全球女性发病率最高的一种癌症,大约83%的乳腺癌患者呈现HR阳性,HR+/HER2-晚期乳腺癌是最常见的晚期乳腺癌之一,全球每年新确诊患者大约为 22 万例。本发明所述衍生物能选择性抑制 CDK4/6,恢复细胞周期的正常调控,从而压制肿瘤细胞的异常增殖。CDK4/6抑制剂不仅乳腺癌上有应答,在淋巴癌、肺癌等也有应答,因此,CDK4/6抑制剂在肿瘤治疗领域具有良好的的前景。
/>。
化合物1 化合物2
文献WO2010075074A1、CN 105294683A公开了化合物1和2的结构,与嘧啶环相联的为苯并咪唑,本发明为苯并吡唑,与文献不同。
2017年9月,美国FDA批准了礼来公司的Verzenio(Abemaciclib)上市,主要用于治疗接受内分泌疗法后疾病进展的激素受体(HR)阳性以及人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。
。
化合物3 化合物4
文献CN106687454A公开了化合物3和4结构,明确吲唑环7位为R4基团,R4为氢、卤素、C1-C8烷基或C3-C7环烷基,吲唑环5位与嘧啶相联,本发明化合物吲唑环4位被基团取代,吲唑环6位与嘧啶相联,与文献不同。
。
化合物5 化合物6 化合物7
文献CN 107286134 A公开了化合物5结构,其中A为化合物6和7结构,X为CR5或N,R5为氢或卤素;X在吲唑环4位时,吲唑环5位与嘧啶相联;X在吲唑环5位,吲唑环6位与嘧啶相联时;本发明吲唑环4位取代,吲唑环6位与嘧啶相联,因此本发明与文献不同。
本发明所述化合物显示出优良的体外CDK4/6抑制活性,化合物的抑制活性更佳,且体外抑肿瘤细胞增殖活性更强,更为重要的是,本发明的部分化合物显示出更好的体内生物利用度,因此具有巨大的临床应用价值。
发明内容
本发明涉及通式(Ⅰ)结构的三取代嘧啶衍生物,或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物:
通式(I)
其中:
A为H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CF3,-CHF2中的一种;
B环为:
或者/>
R1为氢、C1-C6的烷基、C3-C8的环烷基或乙酰基中的一种;
R2为氢、C1-C5的烷基、C3-C7环烷基中的一种;
D环为:
、/>、/>。
n为0或1;
R3、R4取自H、C1-C6的烷基、C3-C8环烷基、3-哌啶基、4-哌啶基、-COCH3、
-COCH2OH、-CHCOCH2OH、-CONH2、-CONHR5中的一种;R5为C1-C5
的烷基、C3-C7的环烷基、C1-C4烷基哌啶基中的一种;
X,Y取自N、CH, X,Y可同为N,可同为CH;也可分别为N和CH;
根据本发明B、D环所述,通式(I)的化合物包括D1、D2、D3、D4、D5或D6六个系列,其结构式分别为下列结构之一:
。
其中A、n、 R1、 R2、 R3、 R4、 X和 Y如前面所述。
本发明所述的C1-C5的烷基,为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-3-丁基、1,1-二甲基-1-丙基、2,2-甲基-1-丙基中的一种。
本发明所述C3-C7的环烷基,为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基中的一种。
本发明所述三取代嘧啶衍生物的盐,为甲磺酸、乙磺酸、羟乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、磺酸、琥珀酸、乙酸、马来酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、苹果酸、2-羟基丙酸、枸橼酸、羟乙酸、苯甲酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或氢溴酸中的一种。
本发明所述的三取代嘧啶衍生物的合成可通过以下方法制备:
D1、D3和D5系列目标分子的制备如下:
中间体F
。
D2、D4、 D6系列目标分子制备方法如下:
中间体J
其中A、B、n、R3、R4、X和Y如上所述。
本发明所述的三取代嘧啶衍生物,为药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物。
所述的三取代嘧啶衍生物是蛋白激酶抑制剂,对CDK4/6 有很好的抑制效果,对癌细胞有更好的抑制作用,而且具有优秀的动物药代动力学特征,可用于治疗乳腺癌、肺癌、肠癌、小细胞肺癌、黑色素癌、胶质瘤、淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、急性髓性白血病和慢性髓性白血病。
本发明所述的三取代嘧啶衍生物是蛋白激酶抑制剂,具有巨大的临床应用价值。
同时,所述的三取代嘧啶衍生物合成路线新颖,并且安全、环保,生产可行性好。
具体实施例
本发明通过以下实施例作进一步阐述,但不是用其以任何方式来对本发明进行限制。
实施例1
化合物T-1的合成:
化合物T-1,N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺是按如下反应式1所示的一般操作合成的:
反应式1。
步骤1:4-溴-2,6-二氟苯甲醛(2)的合成。
1-溴-3,5-二氟苯(1, 19.3 g, 100 mmol)溶于四氢呋喃(THF, 200 mL)中,氮气保护,-30℃环境中,加入2 mol/L二异丙基氨基锂(LDA, 60 mL, 120 mmol),搅拌0.5小时。滴加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF, 90 mL, 1.2 mol)的THF溶液(200 mL)。-30℃环境中反应5小时。向反应液中加入乙酸萃灭后,加入500 mL水稀释,乙酸乙酯(EA, 300 mLx3)萃取3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥后旋干,得到黄色固体2(15.0 g, 68%)。
步骤2:4-氟-6-溴-1H-吲唑(3)的合成。
4-溴-2,6-二氟苯甲醛(2, 11.1 g,50 mmoI)溶于1,4-二氧六环(1,4-dioxane,250 mL)中,加入80%水合肼(31.3 g, 500 mmol),室温反应过夜,TLC监测原料反应完后,将反应升温至80 ℃反应5小时,将反应溶剂旋干,200 mL 乙酸乙酯溶解,水洗三次(50mLx3),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤浓缩后,硅胶柱分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇=200:1-100:1),得到黄色固体3(8.0 g, 74%)。MS(m/z):216.0[M+H]+,1H NMR(400MHz, CDCl3):10.21 (brs, 1H), 8.12-8.11 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.49-7.48 (dd, J=1.0, 2.0 Hz,1H), 7.00-6.98 (dd, J=1.2, 9.2 Hz, 1H)。
步骤3:1-异丙基-4-氟-6-溴-1H-吲唑(5a)的合成。
4-氟-6-溴-1H-吲唑(3, 2.2 g, 10 mmol)、碳酸钾(1.7 g,12 mmol)溶于DMF(100mL)中,室温搅拌0.5小时,加入2-碘丙烷(4,2.6 g, 15 mmol),升温至50 ℃反应6小时。将反应液倒入200 mL水中,乙酸乙酯萃取合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩硅胶柱分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=100:1-50:1),得到白色固体5a(2.1 g,81%),MS(m/ z):258.1[M+H]+,1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.03 (s, 1H), 7.41 (s,1H), 6.95-6.92 (dd, J=1.2, 9.2 Hz, 1H), 4.80-4.70 (m,1H), 1.59-1.58 (d, J=6.7 Hz, 6H)。
步骤4:1-异丙基-4-氟-6-硼酸频哪醇酯-1H-吲唑(6a)的合成。
1-异丙基-4-氟-6-溴-1H-吲唑(5a, 1.0 g, 3.9 mmol)、双联硼酸频那醇酯(B2(pin)2, 3.9 g, 15.6 mmol)、碳酸钾(0.5 g, 4.0 mmol)溶于1,4-二氧六环(40 mL)中,氮气保护下,加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(Pd(dppf)Cl2, 0.2 g, 0.27 mmol),升温至80℃反应2小时。将反应液冷却至室温后,倒入100 mL水中,乙酸乙酯萃取,合并有机相,有机相用饱和食盐水(50 mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后用硅胶柱分离纯化(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯100:1-50:1),得到白色固体6a(1.0 g,84%)。MS(m/ z):305.2[M+H ] +,1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.07 (s, 1H), 7.71 (s, 1H ) , 7.16-7.14 (d,J=9.9 Hz, 1H ), 4.94-4.90(m, 1H), 4.83-4.73 (m,1H), 1.60-1.58 (d, J=6.6 Hz,6H), 1.38 (s, 12H)。
步骤5:1-异丙基-4-氟-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲唑(8a)的合成。
2,4-二氯-5-氟嘧啶(7, 0.37 g, 2.2 mmol),碳酸钠(0.42 g, 4 mmol)溶于1,4-二氧六环/水(10 mL/2 mL)中,氮气保护下加入双三苯基膦二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2, 0.033g, 0.048 mmol), 升温至80℃,滴加1-异丙基-4-氟-6-硼酸频哪醇酯-1H-吲唑(6a, 0.5g, 1.6 mmol)的1,4-二氧六环溶液(10 mL)。80℃反应4小时,将反应液冷却至室温,倒入冰水(50 mL)中,析出白色固体,过滤得到滤渣,异丙醇重结晶,得到白色固体8a(0.4 g,81%)。MS(m/ z):309.7[M+H] +,1H NMR(400MHz, CDCl3): 8.58-8.57 (d, J=3.2 Hz, 1H),8.15 (s, 1H), 8.12 (s,1H), 7.61-7.59 (d, J=11.1 Hz, 1H ) , 5.00-4.94(m, 1H),1.65-1.64 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
步骤6:(6-氨基吡啶-3-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮(11)的合成。
6-氨基烟酸(9, 5.5 g 40 mmol),N,N’-羰基二咪唑(CDI, 6.6 g 40.8 mmol)溶于200 mL DMF中,70℃搅拌1小时,加入乙基吡啶(10, 4.6 g 40 mmol),反应6小时。停止反应,旋干溶剂,加入乙酸乙酯/水(100 mL/100 mL)搅拌萃取,收集有机相,无水硫酸钠干燥,旋干,得到黄色固体11(7.8 g, 83%)。
步骤7:5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺(12)的合成。
化合物11(2.3 g 10 mmol)溶于50 mL四氢呋喃中,-10℃环境下,缓慢加入氢化铝锂(0.46 g, 12 mmol),加完后,室温搅拌2小时,-10℃环境下,滴加10%氢氧化钠水溶液(5mL)萃灭,加入50 mL水稀释,二氯甲烷萃取三次(30 mLx3),合并有机相,饱和碳酸氢钠溶液(30 mL),饱和食盐水(30 mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干溶剂,得到黄色固体,乙酸乙酯重结晶,得到白色固体12(2.0 g, 91%)。MS(m/ z):221.3[M+H] +,1H NMR(400MHz, CDCl3):7.96 (s,1H), 7.43-7.31 (dd, J=2.1, 8.3 Hz, 1H ) , 6.49-6.47 (d, J=8.4 Hz,1H), 4.40(s, 2H), 3.38 (s,2H), 2.47-2.38(m, 10H), 1.09-1.06 (t, J=7.2 Hz,3H)。
步骤8:N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺(T-1)的合成。
化合物8a(216 mg, 0.7 mmol )、化合物12( 154 mg, 0.7 mmol)、碳酸钠(74 mg,0.7 mmol)、4 5-双二苯基膦-9 9-二甲基氧杂蒽(Xantphos, 121 mg, 0.21 mmol)溶于1,4-二氧六环(20 mL)中,氮气保护下,加入醋酸钯(16 mg, 0.07 mmol),90℃反应10小时,反应液冷却至室温倒入50 mL水中,二氯甲烷萃取三次(30mL x3),合并有机相,无水硫酸钠干燥过滤,旋干后固体用乙酸乙酯重结晶,得到黄色固体T-1(150 mg, 44%)。MS(m/z): 493.9[M+H]+,1HNMR(400MHz, CDCl3): 8.64 (s, 1H),8.51-8.50 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.38-8.36 (d, J=6.8 Hz, 1H ), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s,1H), 8.08 (s,1H), 7.72-7.70(dd, J=1.9, 8.6 Hz, 1H), 7.56-7.53 (d,J=11.8 Hz,1H ) , 4.89-4.83(m, 1H), 3.50(s, 2H), 2.52-2.40 (m, 10H), 1.72-1.71 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.10-1.07 (t, J=7.2Hz, 3H)。
按照实施例1合成方法还可以合成以下T-2到T-12的化合物:
实施例2。
化合物T-13的合成。
化合物T-13。
化合物T-13,N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-2-异丙基-2H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺是按如下反应式2所示的一般操作合成的:
反应式2。
步骤1:2-异丙基-4-氟-6-溴-2H-吲唑(5b)的合成。
4-氟-6-溴-1H-吲唑(3, 2.2 g, 10 mmol)溶于DMF(100 mL)中,缓慢加入氢化钠(0.3 g,12 mmol)室温搅拌0.5小时,加入2-碘丙烷(4,2.6 g, 15 mmol),升温至50 ℃反应4小时。将反应液倒入200 mL水中,乙酸乙酯萃取三次(50mLx3),合并有机相,饱和碳酸氢钠(50 mL),饱和食盐水(50 mL)洗涤一次,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩硅胶柱分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=50:1),得到黄色固体5b(1.0 g, 39%)。MS(m/ z):258.1 [M+H]+,1H NMR(400MHz, CDCl3): 8.00 (s, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 6.85-6.82 (dd, J=1.2, 9.6Hz, 1H), 4.83-4.73 (m,1H), 1.66-1.65 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
步骤2-4。
可参照实例1中相应步骤,合成N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-2-异丙基-2H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺,经各步反应操作后得到淡黄色固体目标产物T-13(0.12 g, 84%)。MS (m/z): 493.0 [M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3): 8.49 (s, 1H),8.47-8.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.41-8.39(m, 2H ), 8.28 (s, 1H), 8.10 (s,1H),7.75-7.72 (dd, J=1.6, 6.8 Hz,1H), 7.61-7.59 (d,J=8.9 Hz, 1H ) , 4.97-4.92 (m,1H), 3.52 (s, 2H), 2.61-2.53 (m, 10H), 1.67-1.65 (d, J=5.4 Hz, 6H), 1.17-1.14(t, J=5.7 Hz,3H)。
按照实施例2的合成方法还可以合成以下T-14到T-22的化合物:
实施例3。
化合物T-23的合成。
化合物T-23。
化合物T-23,5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺是按如下反应式3所示的一般操作合成的:
/>
反应式3
步骤1:4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(15)的合成。
5-氟-2-硝基吡啶(13, 7.1g, 50mmol),碳酸钾(8.3 g, 60 mmol)溶于200mL THF中,室温搅拌1小时,加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(14,9.3 g, 50 mmol),升温至50℃反应8小时,旋干溶剂,加入乙酸乙酯/水(100 mL/100 mL)搅拌分液,水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和碳酸氢钠(30 mL),饱和食盐水(30 mL)洗涤一次,无水硫酸钠干燥,旋干。得到黄色油状物15(14.0 g, 90%)。
步骤2:4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(16)的合成。
化合物15(6.2 g, 20 mmol),溶于150 mL甲醇中,加入10%Pd/C(0.4g, 4 mmol),室温反应10小时,停止反应,过滤。旋干滤液,硅胶柱纯化(石油醚:二氯甲烷=10:1-5:1)得到黄色固体16(5.0 g, 89%)。
步骤3:4-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)嘧啶2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(17)合成。
参考实施例1步骤8操作,得到目标化合物17,为黄色固体(350 mg, 64%)。MS (m/z) 551.6 [M+H]+。 1H NMR(400MHz, CDCl3):8.70 (s, 1H), 8.49-8.46 (d, J=3.5 Hz,1H), 8.40-8.36 (m,2H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J= 8.4 Hz,1H), 7.56-7.53 (d, J=11.8 Hz, 1H ) , 4.58-4.52 (m, 1H), 2.53 (m, 8 H), 1.80(s, 9H), 1.73-1.71 (d, J=7.0 Hz, 6H)。
步骤4:5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(T-23)的合成。
化合物17(150 mg, 0.27 mmol)溶于2 mL 甲醇中,加入1 mL 三氟乙酸(TFA)室温搅拌5小时,加入饱和碳酸氢钠中和至中性,二氯甲烷(5 mL x 2)萃取两次,旋干。得到淡黄色固体T-23(90 mg, 74%)。MS (m/z) 451.0 [M+H]+。 1HNMR(400MHz, CDCl3):8.65 (s,1H), 8.51-8.49 (d,J=3.4 Hz, 1H), 8.39-8.36 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H),8.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.73-7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.53 (d, J=11.8 Hz, 1H ) , 4.60-4.57 (m, 1H), 2.53 (m, 8H), 2.02 (brs, 1H), 1.72-1.71(d, J=7.2 Hz , 6H)。
按照实施例3的合成方法还可以合成以下T-24到T-34的化合物:
化合物编号 | 结构式 | 表征数据 |
T-24 | MS (m/z) :451.2 [M+H]+ | |
T-25 | MS (m/z) :423.0 [M+H]+ | |
T-26 | MS (m/z) :423.0 [M+H]+ | |
T-27 | MS (m/z) :437.2 [M+H]+ | |
T-28 | MS (m/z) :437.2 [M+H]+ | |
T-29 | MS (m/z) :465.2 [M+H]+ | |
T-30 | MS (m/z) :465.2 [M+H]+ | |
T-31 | MS (m/z) :436.2 [M+H]+ | |
T-32 | MS (m/z) :436.2 [M+H]+ |
T-33 | MS (m/z) :464.5 [M+H]+ | |
T-34 | MS (m/z) :464.5 [M+H]+ |
实施例4。
化合物T-35的合成。
化合物T-35。
化合物T-35,5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)-N-(5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺,按如下反应步骤合成:
/>
反应式4。
步骤1:6-硝基-3’,6’-二氢-[3,4’-联吡啶]-1’(2’H)-羧酸叔丁酯(20)的合成。
N-Boc-1,2,5-6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(18,3.1g,10 mmol),5-溴-2-硝基吡啶(19,1.8g, 9 mmol ),碳酸铯(6.5 g, 20 mmol)溶于100 mL 二氧六环/水(16:1)混合溶剂中,氮气环境下,加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(Pd(dppf)Cl2, 0.7 g , 1mmol),升温至80℃反应8小时,冷却至室温,减压浓缩,硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯)得到淡黄色固体20(2.4g, 79%)。
步骤2:4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(21)的合成。
化合物20(2g, 6.5 mmol),溶于20 mL 甲醇中,加入Pd/C (10%, 0.14 g, 1.3mmol),氢气置换3次,室温反应10小时,过滤,旋干滤液,硅胶柱分离纯化,得到白色固体21(1.7 g, 94%)。
步骤3:5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)-N-(5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(22)的合成。
参考实施例1步骤8,原料为化合物8a(309mg, 1 mmol)和化合物21(277mg,1mmol),得到目标化合物22(280 mg, 51%)。MS (m/z) 550.3 [M+H]+。 1H NMR(400 MHz,CDCl3):8.78 (s, 1H), 8.48-8.46 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.39-8.36 (d,2H), 8.15 (s,1H), 8.10 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J= 8.6 Hz,1H), 7.55-7.52 (d, J=11.8 Hz, 1H ), 4.56-4.52 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 5 H), 2.00-1.98 (m, 4H), 1.79 (s, 9H),1.72-1.71 (d, J=7.2 Hz, 6H)。
步骤4:5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)-N-(5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(T-35)的合成。
化合物22(150 mg, 0.27 mmol)溶于5 mL二氯甲烷中,搅拌下加入2 mLHCl饱和的乙醇溶液,40℃搅拌5小时,冷却至室温,加入饱和碳酸氢钠溶液至碱性,加入15mL二氯甲烷和5 mL水搅拌分液,旋干有机相,得到黄色固体T-35(80 mg, 85%)。MS (m/z) 450.3 [M+H]+。 1H NMR(400MHz, CDCl3):8.79 (s, 1H), 8.48-8.46 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.39-8.36(m,2H), 8.14(s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.53(d, J=11.8 Hz, 1H ) , 4.54-4.50 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 6 H), 2.00-1.98 (m,4H), 1.72-1.71 (d, J=7.2 Hz, 6H)。
按照实施例4的合成方法还可以合成以下T-36的化合物:
化合物编号 | 结构式 | 表征数据 |
T-36 | MS (m/z) :444.3 [M+Na]+ |
实施例5。
化合物T-37的合成:
化合物T-37。
化合物T-37, 1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-羟基乙酮按如下反应式5合成:
反应式5。
步骤1: 3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(25)的合成。
4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯(23, 10.0 g, 50 mmol)、吡咯烷(24, 5.3 g, 75 mmol)溶于100 mL 甲苯中,分水回流反应6小时,旋干溶剂,得到15.0 g化合物25粗品,直接投下步反应。
步骤2:2-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(27)的合成。
化合物25(15.0 g)溶于150 mL 甲苯中,加入丙炔酰胺(26, 6.9 g, 100 mmol),反应液升温回流反应10小时,旋干溶剂,硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1-50:1)得到黄色油状物27(9.0 g, 两步收率:87%)。
步骤3:2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(28)
的合成。
化合物27(5.0 g, 20 mmol)溶于50 mL 二氯甲烷中,冰水浴下加入吡啶(4.7 g,60 mmol),溶有三氟甲磺酰氯(TfCl, 4.0 g, 24 mmol)的二氯甲烷溶液10 mL, 搅拌半小时,旋干溶剂,硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯=50:1-10:1),得到目标化合物28(4.0 g,52%)。
步骤4:2-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(29)的合成。
化合物28(3.8 g, 10 mmol),碳酸铯(4.8 g, 15 mmol),(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(BINAP, 0.6 g, 1 mmol)溶于甲苯中,氮气保护下,加入醋酸钯(0.2 g, 1mmol),升温至回流,加入1,1-二苯甲酮亚胺(2.8 g, 15 mmol),回流反应10小时后,旋干溶剂,加入100 mL甲醇溶解,加入醋酸钠(1.7 g, 0.21 mmol)和羟胺盐酸盐(1.5 g, 21mmol),反应液室温搅拌5小时,旋干溶剂,硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇=50:1)得到目标化合物29(1.2 g, 48%)。
步骤5:2 –((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(30)的合成。
参考实施例1步骤8,原料为化合物29(0.5 g, 2 mmol)和1-异丙基-4-氟-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲唑(8, 0.62 g, 2 mmol),得到黄色固体目标化合物30(0.7 g,67%)。
步骤6:N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺(31)的合成。
化合物30(0.5 g, 1 mmol)溶于5 mL甲醇中,加入3 mL盐酸乙醇溶液,室温搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠中和,加入5 mL水,15 mL二氯甲烷搅拌分液,旋干有机相,得到黄色固体目标化合物31(0.3 g, 71%)。MS (m/z) 422.3 [M+H]+。 1H NMR(400MHz, CDCl3):8.70 (s, 1H), 8.48-8.45 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.39-8.37 (m,2H), 8.15 (s, 1H),7.64-7.60 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.53-7.51 (d, J=11.2 Hz, 1H ) , 4.52-4.48 (m,1H), 2.55-2.50 (m, 4 H), 2.00-1.98 (m, 3H), 1.72-1.71 (d, J=7.2 Hz , 6H)。
步骤7:1-(2 –((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-基)-2-羟基乙酮(T-37)的合成。
化合物31(152mg, 0.36 mmol),2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU, 137 mg, 0.36 mmol), N,N-二异丙基乙胺(DIEA, 93 mg, 0.72 mmol)溶于5 mL二氯甲烷,室温搅拌0.5小时,加入乙醇酸(32, 54 mg, 0.72 mmol)二氯甲烷溶液2mL,搅拌5小时,旋干溶剂,制备薄层板分离纯化,得到目标化合物T-37(80 mg, 46%)。MS(m/z) 480.5 [M+H]+。1HNMR(400MHz, CDCl3):8.71 (s, 1H), 8.48-8.46 (d, J=3.5 Hz,1H), 8.38-8.36 (m,2H), 8.15 (s, 1H), 7.65-7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.50(d, J=11.8 Hz, 1H ) , 5.02(brs, 1H),4.70 (s, 2H),4.52-4.47 (m, 1H), 2.55-2.52(m, 4 H), 2.00-1.98 (m, 2H), 1.71-1.70 (d, J=7.2 Hz , 6H)。
按照实施例5的合成方法还可以合成以下T-38到T-47的化合物:
化合物编号 | 结构式 | 表征数据 |
T-38 | MS (m/z) 478.2 [M+H]+ | |
T-39 | MS (m/z) 494.2 [M+H]+ | |
T-40 | MS (m/z) 492.2 [M+H]+ | |
T-41 | MS (m/z) 452.1 [M+H]+ | |
T-42 | MS (m/z) 480.2 [M+H]+ | |
T-43 | MS (m/z) 478.2 [M+H]+ | |
T-44 | MS (m/z) 502.1[M+H]+ | |
T-45 | MS (m/z) 479.2 [M+H]+ | |
T-46 | MS (m/z) 450.2 [M+H]+ | |
T-47 | MS (m/z) 505.3[M+H]+ |
实施例6。
化合物T-48的合成:
化合物T-48。
化合物T-48,1-(2 –(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-5,8-二氢-1,7-二氮杂萘-7(6H)-基)-2-羟基乙酮是按如下反应式6所示的一般操作合成的:
反应式6。
参考实施例14步骤7,以原料N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-2 -胺(33,169 mg, 0.4 mmol)和乙醇酸(32, 61 mg,0.8 mmol)合成目标化合物T-48(100 mg, 52%)。MS (m/z) 480.2 [M+H]+,1HNMR(400MHz,CDCl3):8.76 (s, 1H), 8.48-8.45 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.37-8.34 (m,2H), 8.13 (s,1H), 7.65-7.62 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=11.1 Hz, 1H ) , 5.04 (brs,1H), 4.70(s, 2H),4.52-4.46 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 4 H), 2.01-1.98 (m, 2H),1.72-1.70 (d, J=7.2 Hz , 6H)。
按照实施例6的合成方法还可以合成以下T-49到T-60的化合物:
化合物编号 | 结构式 | 表征数据 |
T-49 | MS (m/z) 480.2 [M+H]+ | |
T-50 | MS (m/z) 452.2 [M+H]+ | |
T-51 | MS (m/z) 505.3 [M+H]+ | |
T-52 | MS (m/z) 422.2 [M+H]+ | |
T-53 | MS (m/z) 505.3 [M+H]+ |
T-54 | MS (m/z) 505.3 [M+H]+ | |
T-55 | MS (m/z) 477.3 [M+H]+ | |
T-56 | MS (m/z) 477.3 [M+H]+ | |
T-57 | MS (m/z) 505.3 [M+H]+ | |
T-58 | MS (m/z) 480.2 [M+H]+ | |
T-59 | MS (m/z) 480.2 [M+H]+ | |
T-60 | MS (m/z) 423.2 [M+H]+ |
实施例7。
化合物T-61的合成。
化合物T-61。
化合物T-61,N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-3-甲基-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺是按如下反应式7所示的一般操作合成的:
反应式7。
合成方法参考实施例1,以原料1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酮(34)与水合肼反应成环,合成3-甲基-4-溴-6-氟-1H-吲唑(化合物35),最后通过Buchward反应偶联生成目标化合物T-61。MS (m/z) 507.3 [M+H]+,1HNMR(400MHz,CDCl3):8.70 (s, 1H), 8.49-8.47 (d,J=3.4 Hz, 1H), 8.38-8.36(m,2H), 8.15 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H),7.62-7.59 (d, J=11.1 Hz, 1H ) , 4.60-4.55 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.52-2.38(m, 10H), 2.12 (s, 3H), 1.72-1.70 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.10-1.07 (t, J=7.2 Hz,3H)。
按照实施例7的合成方法还可以合成以下T-62到T-70的化合物:
化合物编号 | 结构式 | 表征数据 |
T-62 | MS (m/z) 507.3 [M+H]+ | |
T-63 | MS (m/z) 494.2 [M+H]+ | |
T-64 | MS (m/z) 494.2 [M+H]+ | |
T-65 | MS (m/z) 494.2 [M+H]+ | |
T-66 | MS (m/z) 494.2 [M+H]+ | |
T-67 | MS (m/z) 464.2 [M+H]+ |
T-68 | MS (m/z) 465.2 [M+H]+ | |
T-69 | MS (m/z) 486.3 [M+Na]+ | |
T-70 | MS (m/z) 478.2 [M+H]+ |
实施例8。
细胞周期蛋白激酶抑制活性试验。
试验所需试剂: CDK4/CycD1:周期蛋白依赖性蛋白激酶4;CDK6/CycD1:周期蛋白依赖性蛋白激酶6;ATP:三磷酸腺苷;FAM-22:荧光标记肽22;DMSO:二甲基亚砜;1×激酶缓冲液(50mM HEPES,pH 7.5,0.0015%Brij-35,10mM MgCl2,2mM DTT);终止试验缓冲液(100mM HEPES, pH 7.5, 0.0015% Brij-35, 0.2%Coating Reagent#3, 50mM EDTA)。
将本发明所述化合物用DMSO溶解,并用DMSO稀释成试验所需的最高浓度的50倍溶液。取20μL原溶液用60μL DMSO的比例稀释10个浓度的化合物。100μL 100%DMSO加到两个空孔中,作为无化合物对照和无酶对照组。准备一张中间板,取10μL的不同浓度的样品溶液加入中间板中,用激酶缓冲液稀释至10倍,充分振荡混匀。取5μL中间板中的溶液加入384孔板中。
将2.5×的激酶,加入1×的激酶缓冲液中,将荧光标记肽和ATP加入激酶缓冲液中。
将稀释后的激酶和不同的样品溶液5μL混合,室温孵育10min。向反应体系中加入稀释后的荧光标记肽和ATP,室温孵育30min。加入终止试验缓冲液25μL。利用酶标仪检测荧光强度(发射波长:445nm和520nm,激发波长:400nm)。计算公式:抑制率(%)=[(无化合物孔对照值-样本值)/(无化合物孔对照值-无酶对照值)]*100%,并用Graphpad Prism V5.0软件得到IC50值。
本发明化合物对CDK(CDK4, CDK6)激酶的抑制活性如下表所示。
本发明化合物对CDK4,CDK6的抑制作用
说明:a表示抑制CDK的活性IC50值小于1 nM;
b表示抑制CDK的活性IC50值大于等于1 nM ,小于5nM;
c表示抑制CDK的活性IC50值大于等于5 nM ,小于25 nM;
d表示抑制CDK的活性IC50值大于等于25 nM ,小于100 nM。
结果显示:本发明化合物对蛋白激酶CDK4、CDK6具有很强的抑制作用,其IC50值比阳性对照更低,说明其对CDK4、CDK6的抑制作用更强。
实施例9 肿瘤细胞增殖抑制实验。
取对数生长期的细胞,常规消化后制成 2×104/m L的细胞悬液,每孔加入 90μL,培养12 h待细胞贴壁, 将细胞分为空白组(CCK8+培养基)、对照组(CCK8+含细胞的培养基)、阳性对照组(CCK8+含细胞的培养基+abemaciclib)、各化合物(CCK8+含细胞的培养基+本发明所述各化合物)组,本发明所述各化合物化合物的浓度梯度为10000,1000,100,10,1,0.1nM,每孔加入相应的药物使终体积为 100μL,每组设4个副孔,处理24,48h,处理后每孔加入10μL的CCK8,37℃下作用6天,用酶标仪以450 nm波长测定各孔的吸光度值(A值)。细胞的抑制率(%)=(对照组-试验组OD值)/(对照组-空白组 OD值)×100 %。
IC50值采用Graphpad Prism V5.0软件计算得出,结果见下表。
本发明化合对不同癌细胞的抑制作用
说明:++++符号代表IC50值小于5nM;
+++符号代表IC50值大于等于5nM,小于等于20nM;
++符号代表IC50值大于等于20nM,小于等于100nM;
+符号代表IC50值大于等于100nM,小于等于500nM;
N表示未检测。
结果表明,对癌细胞,本发明化合物具有很强的抑制对作用,对MCF-7乳腺癌细胞IC50值更小,抑制作用更强。
实施例10。
体内生物利用度实验。
体重190至220 g的健康SD大鼠,雄性,随机分组,每组6只,每个化合物分两组,一组尾静脉注射给药,给药剂量为1mg/kg,另一组灌胃给药,给药剂量为3 mg/kg;药动学分析的取血时间点:静脉注射部分,取血时间点为给药后5 min、15 min、30 min、2、4、6、8、24、48h;灌胃给药,取血时间点是给药后0.5、1、2、4、6、8、24、30、48 h,经眼眶采全血约0.3 mL,置肝素化试管中,6000 rpm离心10 min,分离血浆,-80℃保存,待测;以六甲密胺为内标,用安捷伦液质联用仪(LC-MS/MS,Agilent Jet Stream Electrometric spray ion)检测各化合物的血药浓度,采用WinNonLin 7.0药动学软件非房室模型法计算相关药代动力学参数,结果见下表。
本发明代表化合物的药代动力学结果
本发明化合物有更高的血药浓度,更长的半衰期,更佳的生物利用度,药代动力学特征优势明显。
Claims (6)
1.一种三取代嘧啶衍生物,为D4、D5或D6结构的化合物或其药学上可接受的盐:
其中A为H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CF3或-CHF2中的一种;
R1为氢、C1-C6的烷基、C3-C8的环烷基或乙酰基中的一种;
R2为氢、C1-C5的烷基、C3-C7环烷基中的一种;
R4取自H、C1-C6的烷基、C3-C8环烷基、3-哌啶基、4-哌啶基、-COCH3、-COCH2OH、-CONH2、-CONHR5中的一种;
R5为C1-C5的烷基、C3-C7的环烷基、C1-C4烷基哌啶基中的一种;
X、Y取自N或CH中的一种。
2.一种三取代嘧啶衍生物,选自如下列表中的化合物;
或其药学上可接受的盐。
3.一种根据权利要求1或2所述三取代嘧啶衍生物在制备蛋白激酶抑制剂中的应用,其特征在于,所述的蛋白激酶抑制剂为介导CDK4和/或CDK6靶点异常相关的化合物。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述的蛋白激酶抑制剂用于癌症治疗。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述的癌症选自乳腺癌、肺癌、肠癌、黑色素癌、胶质瘤、淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、急性髓性白血病或慢性髓性白血病。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述的肺癌选自小细胞肺癌。
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