JP7130674B2 - 微生物の運動性運動学の分析および使用 - Google Patents
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Description
微生物、例えば細菌のASTの最新の方法は、長い試験時間を必要とする。次に、多くの方法が基づいている、細菌の増殖、および抗生物質への曝露によって引き起こされるこの増殖の破壊または減少という測定基準に、このことは関連している。微生物世代は平均して30分程度持続し、正確な読み出しを得るために数世代が必要となる可能性があるので、この測定基準では迅速な結果は達成できない。
一般的に、ASTについては、抗生物質を添加したものと添加していないものの少なくとも2つの試料についての運動性運動学情報が使用される。しかし、一部の実施態様では、ASTについては、抗生物質が添加されている1つの試料のみについての運動性運動学情報が、同一試料についての運動性運動学を2回以上比較することによって使用される。(1つまたは複数の抗生物質または他の抗菌剤に対する微生物の任意の感受性の分析を含むために、本発明者らは、「抗生物質感受性試験」という用語またはASTを幅広く使用することがある)。
本発明者らの運動性技術はまた、異なるクラスに属する抗生物質(例えば、β-ラクタムまたは非β-ラクタム)を含む任意の抗生物質または他の抗菌剤、または微生物の増殖、生存率もしくは運動性に影響を及ぼす形で微生物が感受性であるより幅広い任意の化学物質もしくは他の物質、に対する微生物の感受性を試験するために広く適用でき、それらには、アミカシン、アモキシリン-クラブラネート、アンピシリン、アンピシリン-スルバクタム、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、アズトレオナム-アビバクタム、ベシフロキサシンビアペネム、カルベニシリン、セファクロル、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメット、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタロリン、セフタロリン-アビバクタム、セフタジジム、セフタジジム-アビバクタム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトロザン-タゾバクタム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファロチン、クロラムフェニコール、シノキサシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリナフロキサシン、クリンダマイシンf、コリスチン、ダルババンシン、ダプトマイシン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エノキサシン、エルタペネム、エリスロマイシン、ファロペネム、フィダキソマイシン、フィナフロキサシン、フレロキサシン、ホスホマイシン、フシジン酸、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ゲンタマイシンk、グレパフロキサシン、イクラプリム、イミペネム、カナマイシン、レボフロキサシン、リネゾリド、リノプリスチン-フロプリスチン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メシリナム、メロペネム、メチシリン、メズロシリン、ミノサイクリン、モキサラクタム、モキシフロキサシン、ナフシリン、ナリジクス酸、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オマダサイクリン、オリタバンシン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、ピペラシリン-タゾバクタム、プラゾマイシン、ポリミキシンB、キヌプリスチン-ダルホプリスチン、ラズペネム、リファンピン、ソリスロマイシン、スパルフロキサシン、スルフィソキサゾール、スロペネム、テジゾリド、テイコプラニン、テラバンシン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、チカルシリン、チカルシリン-クラブラネート、チゲサイクリン、トブラマイシン、トリメトプリム、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、トロスペクトマイシン、トロバフロキサシン、ウリフロキサシン(プルリフロキサシン)、バンコマイシン、が含まれるがこれに限定されるものではない。
本発明者らは、「ウェル」という用語を、例えば、任意の容器、レセプタクル、リザーバ、コンパートメント、凹部、マイクロ流体もしくは他のチャネル、チャンバ、ホルダ、表面、格納装置、またはある試料を他の試料もしくは環境から保持、収容、保護、単離、または別の方法で分離する他の装置を含むように広く使用する。最も広い意味で使用されているように、本発明者らは、「チャネル」という単語を「ウェル」という単語と同じ意味で使用することがある。
一部の実施態様では、ユーザは、1つまたは複数の抗生物質および1つまたは複数の試料を、順番に、またはその逆に(最初に1つまたは複数の試料、次いで1つまたは複数の抗生物質)ウェルに添加する。
一部の実施態様では、ユーザは、所望の1つまたは複数の抗生物質または他の抗菌剤を、それぞれ所望の1つまたは複数の条件(例えば濃度)で各ウェルに添加する。所望の抗生物質は通常液体のストック溶液に調製される。いくつかの抗生物質については、例えば液体ストックを保存することが問題である場合には、抗生物質を粉末形態で添加することもできる。
図1に示すように、ある場合には、カートリッジは、細菌の撮像および追跡(本発明者らは、「追跡」という用語を、軌跡を決定することを表すために使用する)のために光学顕微鏡22の電動ステージ20上に配置される。顕微鏡の基本要素は(i)対物レンズ、(ii)(任意選択的に)自動移動ステージ20、および(iii)(任意選択的に)温度コントロールユニット24である。ある場合には、カートリッジの位置は固定することができ、撮像システム(一般的に対物レンズとカメラで構成されている)はウェルからウェルへ移動することができる。場合によっては、顕微鏡は、同時または非同時のいずれかで、同一ウェルまたは異なるウェルのいずれかの複数のビデオを取得するために、複数の撮像システム(例えば、複数の対物レンズおよびカメラ)を有することができる。他の組合せが可能である。
温度コントロールユニット24は、例えば正常体温(一般的には37℃)に試料を維持するために使用され得る。温度コントロールユニットは、一般的に、顕微鏡のステージ上に取り付けられた温度コントロールインサート、またはカートリッジ、もしくはステージもしくは顕微鏡全体もしくは装置全体を囲む温度コントロールエンクロージャを有する。
顕微鏡のステージ上のカートリッジの動きは、専用ソフトウェア28を介してコンピュータによって制御される。
コンピュータは、カメラによって取得されたビデオを一時データ記憶装置ユニット40(例えばRAM)に保存する。一般的に、顕微鏡およびカメラを制御するコンピュータにインストールされているのと同じソフトウェアを使用してビデオの保存を制御できる。
図8に示すように、個体細菌の遊泳運動学は、(i)追跡されたすべての軌跡を使用する、または(ii)軌跡の長さ、移動した総距離、速度などに関する基準のような、特定のユーザ定義の基準を満たす選択された軌跡112を使用する、の2つのモードのうちの1つでASKデータ生成プログラム103において集約され、統計的に分析される110。データの集計は、所与の属性の値の単純平均のような、さまざまな数学的プロセスによって、数個、数十個、数百個、または数千個の個体細菌に適用できる。
1.速度。速度は、個体細菌の軌跡から、例えば(軌跡に沿って)移動した絶対距離を軌跡の持続時間で除すことによって得られる。
2.加速度。加速度は、個体細菌の軌跡から、例えば軌跡に沿った速度の変化を測定することによって得られる。
3.旋回速度。回転速度としても知られている旋回速度は、個体細菌の軌跡から、例えば旋回の基準(例えば、所与の時間間隔内の一定の閾値角度を上回る方向の変化、場合によっては一定の閾値未満の瞬間的な遊泳速度の低下を伴う)を定義することによって、軌跡内のすべての旋回事象を識別することによって、および旋回事象の数を軌跡の持続時間で除すことによって得られる。
4.旋回角度。旋回角度は、個体細菌の軌跡から、例えば最初に旋回を識別し(上記の項目3に記載したのと同じ基準を使用して)、次に旋回前の方向と旋回後の方向との間の方向の変化を決定することによって得られる。
5.全体的な運動性様式または軌跡の「形状」。一定の「速さ」(例えば、ほぼ直線的な走行、旋回、反転、停止)を伴う、軌跡の異なる構成要素の交代は、所与の種に特徴的であり、その運動性様式を表す。
6.所与の時間にカバーされた面積として計算された細菌の拡散度。拡散度は、その運動において細菌によってカバーされた全体的な面積の尺度を表す。
7.軌跡の始点から終点までに移動した直線距離として計算し、軌跡自体に沿って移動した距離で除した、細菌のネット対グロス-変位-比(NGDR)。NGDRは、軌跡がどれだけ直線的である(蛇行している)かを示す尺度である。
8.所与の時間内に移動した直線距離の二乗として計算された、細菌の平均二乗変位(msd)。
9.軌跡の曲率、例えば遊泳中の方向の変化を決定することによって得られる。
10.主な運動様式(「揺れ」)の周りの変動。
11.運動性細菌と非運動性細菌の割合の経時変化。
12.これらの遊泳運動学の組合せから得られた、または別の方法で軌跡の分析から得られた量。
例えば、抗生物質とそれが細菌の運動性に与える影響については論じたが、本発明者らが記載する運動技術は、任意の微生物、およびその微生物の運動性の変化に反映されるような影響を微生物に与えることを意図している、任意の化学物質(抗生物質またはその他)にも適用される。
抗生物質へ曝露されると、病原体の単一細胞レベルの遊泳運動学が変化するので、個体微生物の運動性は、抗生物質感受性を決定するための迅速診断バイオマーカーとして優れた候補であることを、毒性の高い臨床参考株であるP.aeruginosa PA14を使用して得られた未発表の実験データは実証している。β-ラクタム系抗生物質であるセフタジジムでは、P.aeruginosa PA14細胞を抗生物質に曝露した場合に平均遊泳速度の低下が観察された(図11および12)。図11は、時間ゼロでセフタジジム(1μg/ml)へ曝露後の、P.aeruginosa PA14の遊泳速度の経時的な減少を示すデータを提示する。図11の確率密度は、個々の細胞にわたる速度の分布を示す(ここでは、1時点あたり少なくとも257の細菌の軌跡が画像化され分析された)。具体的には、P.aeruginosa PA14細胞を1μg/mlの濃度のβ-ラクタム系抗生物質セフタジジムに曝露した場合(図11および12)、細胞の平均遊泳速度は、同じ時点で抗生物質を含まない対照と比較して、30分後に14%(49.7μm/s→42.6μm/s)、50分後に23%(45.9μm/s→35.4μm/s)、および70分後に33%(46.5μm/s→31.2μm/s)減少した。重要なことに、遊泳運動学分析(Analysis of Swimming Kinematics)(ASK)ソフトウェアは、細胞分裂時間より短い時間にわたって遊泳運動学の変化を検出し(図12の20分の時点を参照)、運動性は増殖よりも検出がはるかに速いバイオマーカーである可能性があることを意味する。10μg/mlのセフタジジムへの曝露時に同様の遊泳速度の変化が観察されたが(図12)、0.1μg/mlのセフタジジムでは抗生物質を含まない対照と比較して遊泳速度の有意な変化は測定されなかった(図12)。図12では、縦のエラーバーは標準誤差を表し、表示されていない場合、縦のエラーバーは記号より小さくなる。
参考文献
臨床微生物検査室で広く使用されているAST法は、抗生物質曝露による細菌増殖の手動または自動測定に依存している(1、2)。すべての引用番号は、以下に記載の参考文献に対するものである)。ディスク拡散試験およびEtest勾配拡散試験を含む手動の方法は単純で標準化されており(1、2)、定性的情報(感受性、中程度、または耐性として細菌を分類)と定量的情報(最小発育阻止濃度、MIC)の両方を提供する。自動化システムはブロス希釈テストに基づいており((3)に概説)、感度の高い光学システムを介して増殖の微妙な変化を検出し、手動試験と同じ情報を提供する。米国で使用するためにFDAによって承認された複数の自動化システムが存在し(2)、MicroScan WalkAway(Siemens Healthcare Diagnostics)、BD Phoenix Automated Microbiology System(BD Diagnostics)およびVitek 2 System(bioMerieux)が含まれる。これらの従来の方法は、細菌の増殖および頑強な検出のために十分に高い細菌濃度に達する試料に依存しており、これは何時間から何日もかかる。
・Accelerate Phenoシステム(Accelerate Diagnostics、www.acceleratediagnostics.com)は単一細胞レベルの撮像を使用して、自動化された方法でASTのためのバイオマーカーとして形態的変化を測定する。蛍光in-situハイブリダイゼーションは、同じシステムにおけるIDに使用される。結果が出るまでの平均時間、はIDでは90分、およびASTでは7時間であり、一般的に一晩のインキュベーションを必要とする陽性の血液培養から始まる。一方それは単一細胞撮像を使用しているが、この方法は形態変化を測定することに限定されており、表面に固定化された細胞にのみ適用可能である。
・QMACdRASTシステム(Quanta Matrix、www.quantamatrix.com)はマイクロ流体技術および単一細胞撮像を使用して、ASTのためのバイオマーカーとして形態的変化を測定する(4)。ASTの結果が出るまでの平均時間は、一般的に一晩のインキュベーションを必要とする陽性の血液培養から4時間である。この方法は固定化された(ゲルに包埋した)細胞に適用可能であり、病原体IDについての事前の情報を必要とする。
・LifeScale ASTシステム(LifeScale、www.affinitybio.com/products/lifescale.php)はマイクロ流体技術を使用して、ASTのためのバイオマーカーとして細胞数や単一細胞量の変化を検出する。ビデオ顕微鏡はさらに単一細胞形態情報をもたらす。ASTの結果が出るまでの時間は、一般的に一晩のインキュベーションを必要とする陽性の血液培養からおよそ3~4時間である。この方法は病原体IDについての事前の情報を必要とする。
・216DxUTIシステム(Bacterioscan、www.bacterioscan.com)は、レーザー散乱技術を使用して3時間のターンアラウンドタイムで、尿検体を陽性または陰性としてスクリーニングするために、懸濁液中の細菌の増殖を測定する。作製中であると宣伝されている他のシステム(216R AST)は、同じ技術をASTに拡張すると計画されているが、まだ開発中である。
・oCelloScopeシステム(BioSense Solutions、www.biosensesolutions.dk/technology/)は、迅速な増殖測定のために96ウェルプレートのウェルの表面に取り付けられた細胞のタイムラプス撮像を使用している。増殖の変化をASTのためのバイオマーカーとして使用できる。
・mariPOCおよびmariASTシステム(Arcdia、www.arcdia.com/eng/)ラテックスマイクロビーズ上のイムノアッセイ結合反応で測定され、二光子励起蛍光光度法を用いて検出された、細菌増殖に基づくIDを提供する。このシステムは、少なくとも一晩のインキュベーション後に得られる陽性接種材料について、20分でIDを、および2時間でASTを生じる。
・fASTestシステム(6)は、Mother Machine(7)と呼ばれる既知のマイクロ流体チップ設計を使用して、顕微鏡を用いて抗生物質の存在下で単一細胞増殖率を測定する。純粋な分離菌を含む細菌培養を使用すると、ASTの結果が出るまでの時間は30分未満であり得る。この方法では、細菌が高度に密閉されたマイクロチャネル内に捕捉されている。この方法は病原体IDについての事前の情報を必要とする。
・迅速なdLAMPシステム(8)は、デジタルループ媒介等温増幅(dLAMP)を使用して、臨床尿試料内のE.coliの抗生物質感受性を測定する。この試験ではこの方法を「表現型」と表すが、評価はデジタル核酸定量に基づいている。ASTの結果が出るまでの時間は、臨床尿試料から30分未満である。
遺伝子型の方法に基づいてASTを加速するための他のシステムが提案され、これにより耐性遺伝子の検出が可能になる。他の、多数の遺伝子型の方法が存在する。
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他の実施態様もまた、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (24)
- ヒトまたは動物の身体試料の第1の部分および別個の第2の部分であって、それぞれ1つ以上の株の1つ以上の個体細菌を含む前記第1の部分および別個の前記第2の部分を、異なる既知の濃度の1つ以上の抗生物質にさらすステップ、
撮像装置によって、前記第1の部分の1つ以上の画像と、別個の前記第2の部分の1つ以上の画像を取得するステップ、
前記第1の部分の1つ以上の取得された前記画像から物理的な軌跡を測定するステップ、
前記第1の部分の前記1つ以上の個体細菌の少なくとも1つの細菌の測定された物理的な軌跡に対応する運動性運動学データを生成するステップ、
別個の前記第2の部分の1つ以上の取得された前記画像から物理的な軌跡を測定するステップ、
別個の前記第2の部分の前記1つ以上の個体細菌の少なくとも1つの細菌の測定された物理的な軌跡に対応する運動性運動学データを生成するステップ、
前記運動性運動学データから、前記第1の部分における1つ以上の株の前記1つ以上の個体細菌の少なくとも1つの細菌の第1の物理的運動性、および別個の前記第2の部分における1つ以上の株の前記1つ以上の個体細菌の少なくとも1つの細菌の第2の物理的運動性を決定するステップ、
機械によって自動的に、決定された前記第1の物理的運動性と前記第2の物理的運動性を比較し、決定された前記第1の物理的運動性と前記第2の物理的運動性との間の違いの大きさを示す比較の結果を生成するステップ、および
決定された前記第1の物理的運動性と前記第2の物理的運動性との間の違いの大きさを示す比較の結果、および細菌の物理的運動性と1つ以上の既知の抗生物質に対する細菌の感受性との関係を示す保存データから、細菌の1つ以上の株の1つ以上の既知の抗生物質に対する感受性を決定するステップ、
を含む方法。 - 前記第1の部分の前記1つ以上の個体細菌、または別個の前記第2の部分の前記1つ以上の個体細菌の軌跡データを決定するためにコンピュータによって画像を処理するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記1つ以上の個体細菌の軌跡データを決定するための前記画像の前記処理は、(a)色、画素強度勾配、形状、アスペクト比、凸性、面積、サイズの閾値、水平位置と垂直位置、サイズ、強度、長軸の方向、球面形状からの逸脱、または強度の分布のうちの少なくとも1つに基づいて、画像内の細菌の位置を特定するステップ、および(b)位置、位置の近さ、方向、速度、加速度、または探索半径のうちの少なくとも1つに基づいて、2つ以上の前記画像内に位置する同一細菌を結びつけることによって軌跡データを構築するステップを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記第1の部分の前記1つ以上の個体細菌の集団、または前記第2の部分の前記1つ以上の個体細菌の集団についての運動性運動学データをコンピュータによって生成するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 生成された前記運動性運動学データを、1つ以上の細菌の株の利用可能な運動性運動学データと、コンピュータによって比較するステップを含む、請求項4に記載の方法。
- 生成された前記運動性運動学データと、1つ以上の細菌の株の前記利用可能な運動性運動学データとの比較に基づいて、1つ以上の前記1つの個体細菌の種もしくは株を特定する、または生成された前記運動性運動学データと、1つ以上の細菌の株の前記利用可能な運動性運動学データとの比較に基づいて、前記1つ以上の既知の抗生物質に対する1つ以上の前記個体細菌の感受性を決定するステップを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記生成された運動性運動学データに対応する1つ以上のうち少なくとも1つの前記個体細菌は、第1の時点で第1の抗生物質にさらされ、および前記利用可能な運動性運動学データは、第2の時点で前記第1の抗生物質に、または第2の時点で異なる抗生物質にさらされる個体細菌と関連付けられる、請求項5に記載の方法。
- 前記1つ以上の個体細菌についての運動性運動学データの前記生成は、コンピュータによって、軌跡、軌跡の形状、速度、加速度、平均二乗変位、遊泳方向、旋回速度、旋回角度、旋回角度の時系列、拡散度、ネット対グロス変位比、曲率、運動性細胞の濃度、または運動性対非運動性細胞の比のうちの少なくとも1つを決定するステップを含む、請求項4に記載の方法。
- 決定された前記第1の物理的運動性、または決定された前記第2の物理的運動性を、単独でまたは少なくとも1つの他の特徴と組み合わせた場合の統計的有意性をコンピュータによって決定するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの他の特徴は、数、形態的特徴、または2つ以上の個体細菌の空間的配置を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記形態的特徴は、形状、アスペクト比、凸性、面積、サイズ、寸法、長軸方向、球面形状からの逸脱、または強度分布の1つ、または2つ以上の組合せを含み、および前記空間的配置は、分裂している微生物の空間的配置、個体微生物のクラスターの空間的配置、2つ以上の微生物の互いに対する位置、それらの1つもしくは複数の間の距離、特異的なクラスターの形成または前記微生物の鎖の1つ、または2つ以上の組合せを含む、請求項10に記載の方法。
- コンピュータによって、前記第1の部分または前記第2の部分の前記1つ以上の個体細菌の数、前記第1の部分または前記第2の部分の個体細菌の形態的特徴、または前記第1の部分または前記第2の部分の2つ以上の個体細菌の空間的配置についての情報を決定および保存するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の部分または前記第2の部分の2つ以上のデジタル画像を同時に取得するために前記撮像装置を使用するステップであって、少なくとも1つの前記第1の部分または前記第2の部分が、1つ以上の抗生物質を含有する、ステップと、
前記第1の部分または前記第2の部分の2つ以上のデジタル画像を同時に取得するために前記撮像装置を使用するステップであって、少なくとも1つの前記第1の部分または前記第2の部分が、異なる濃度の抗生物質を含有し、または少なくとも1つの前記第1の部分または前記第2の部分が、抗生物質を含有しない、ステップと、
を含む、請求項1に記載の方法。 - プレスクリーニングステップにおける運動性細菌の存在、非存在、または数を決定するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記細菌の検出、または前記細菌の抗生物質感受性の前記決定に有利に働くように、前記1つ以上の個体細菌の運動性を促進するように少なくとも1つの環境条件を変化させるステップを含む、請求項14に記載の方法。
- 画像分析によって前記画像からまたは撮像前に物理的に前記第1の部分または前記第2の部分から不動物を除去するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の部分または前記第2の部分は1つ以上のウェルにロードされ、前記第1の部分または前記第2の部分のいずれの部分も抗生物質にさらされないか、または前記第1の部分または前記第2の部分の一部もしくは両方の部分が抗生物質にさらされる、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の部分および前記第2の部分が同じ部分を含み、異なる濃度の1つ以上の抗生物質にさらされるものであって、前記同じ部分は異なる時点に、異なる濃度の1つ以上の抗生物質にさらされる、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の部分および前記第2の部分が少なくとも部分的に異なる部分である、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の部分または前記第2の部分がさらされる濃度がゼロ濃度を含む、請求項1に記載の方法。
- 身体試料が、身体試料から培養された1つ以上の細菌分離株を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の部分または前記第2の部分、あるいはその両方は、1つ以上の既知の抗生物質に加えて、抗凝固剤、血餅活性剤、ゲルバリア、細菌増殖安定剤、抗糖分解剤、固体、破片、非流体サンプル材料、粉砕食品、食品粒子、環境サンプル、防腐剤、阻害剤、培地、または添加剤または別の流体の1つ、または2つ以上の組み合わせを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記細菌の1つ以上の株の1つ以上の既知の抗生物質に対する感受性を決定することは、1つ以上の株に対する1つ以上の既知の抗生物質に関するClinical & Laboratory Standards Institute (CLSI)またはEuropean Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)によって公開されている臨床的ブレイクポイントに基づいてカテゴリーの一致および/または矛盾率を決定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記細菌の1つ以上の株の決定された感受性を報告することを含む、請求項1に記載の方法。
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