JP7085654B2 - アクリダン類のn-アルキル化 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮出願第62/689,811号(2018年6月25日出願)(これはその全体として参照により本明細書に加入される)の優先権を主張する。
本発明は、高光収率化学発光アクリジニウム化合物の合成において使用されるN-アルキル化アクリダン化合物の、発がん性化学物質1,3-プロパンスルトンを使用しない合成を記載する。本方法はまた、官能化N-アルキル基をアクリジニウム窒素に含有する他の化学発光アクリジニウムの合成のために一般的に適用可能であると期待される。
化学発光アクリジニウム標識は、自動化イムノアッセイにおいて広く使用される。これらの標識は、非置換アクリジニウムフェニルエステル類又はアクリジニウムスルホンアミド類と比較して優れた化学発光安定性を示す(非特許文献1;特許文献1)。N-スルホプロピル基を含有するアクリジニウム標識は親水性であり、そして対応するN-メチルアナログと比較して改善された水溶性を示す(Lawら;特許文献2)。これらの化学発光標識はまた、低い非特異的結合を有し、これはアクリジニウムエステル構造中にポリ(エチレン)グリコール(PEG)又は双性イオンを組み込むことによりさらに軽減され得る(非特許文献2;非特許文献3;特許文献3)。
本発明は、電子豊富アクリダン類(例えば、1つ又は2つのアルコキシ基をアクリダン環のC-2及び/又はC-7に含有するアクリダン類)が、トリフルオロメタンスルホナート(トリフラート)のような強力なアルキル化剤を用いてアルキル化され得るという発見を部分的に前提とする。これらの電子豊富アクリダン類は、アクリダン環のC(1)~C(8)炭素のそれぞれにおける炭素が水素に結合している同じアクリダンの電子密度よりも大きい電子密度を有するアクリダン化合物である。例えば、電子豊富アクリダンは、式(A1):
式中、「m」及び「n」は独立して0~4(すなわち、0、1、2、3、又は4)であり、そして「m」又は「n」の少なくとも1つは0より大きく;
R1及びR2は電子供与基(例えば、アルコキシ)から独立して選択され;そして
R3は、水素又は、1つもしくはそれ以上(例えば、1~20)のヘテロ原子(例えば、O、S、N、P、F、Cl、Br、I)で場合により置換されたC1-C45炭化水素ラジカル(例えば、C1-C30、C1-C20、C1-C10、C5-C15、C5-C30、C5-C40、C10-C40)であり、そしてここでR3は、双性イオン基(例えば、-Z)及び/又は双性イオンリンカー基(例えば、-ZL-)を場合により含んでいてもよい。
-RL-は、それぞれ独立して、1つ又はそれ以上(例えば、1~5、1、2、3、4、5)のヘテロ原子(例えば、O、S、N、P、F、Cl、Br、I)、及びそれらの組み合わせで場合により置換されたC1-20直鎖又は分枝二価炭化水素ラジカルから選択され;そしてここでRLは、双性イオンリンカー基(例えば、-ZL-)を場合により含む]
の構造を有する保護されたスルホナートトリフラート化合物とアクリダン化合物を反応させることを含み得る。大部分の実施態様において、アクリダンはアクリダン環系の中央窒素においてN-アルキル化される。
(a) 保護されたスルホナートトリフラートを用いてアクリダンをN-アルキル化すること;及び
(b) N-アルキルアクリダンを酸化してN-アルキルアクリダンを保護されたアクリジニウムに変換すること
を含む、保護されたアクリジニウム化合物の合成のための方法も提供される。
R1及びR2は電子供与基から独立して選択され;
R3は、水素又は、1つもしくはそれ以上(例えば、1~20)のヘテロ原子(例えば、O、S、N、P、F、Cl、Br、I)で場合により置換されたC1-C45炭化水素ラジカルであり、そしてここでR3は、双性イオン基(例えば-Z)及び/又は双性イオンリンカー基(例えば、-ZL-)を場合により含んでいてもよく;
-RL-はそれぞれ独立して、1つ又はそれ以上(例えば、1~5)のヘテロ原子(例えば、O、S、N、P、F、Cl、Br、Iなど)、及びそれらの組み合わせで場合により置換されたC1-20直鎖又は分枝二価炭化水素ラジカルから選択され;そしてここでRLは 双性イオンリンカー基(例えば、-ZL-)を場合により含み;そして
Gは酸に不安定な保護基である]
に従う構造を有し得る。
R1及びR2は電子供与基から独立して選択され;そして
R3は、水素又は、1つもしくはそれ以上(例えば、1~20)のヘテロ原子(例えば、O、S、N、P、F、Cl、Br、I)で場合により置換されたC1-C45炭化水素ラジカル(例えば、C1-C30、C1-C20、C1-C10、C5-C15、C5-C30、C5-C40、C10-C40)であり、そしてここでR3は、双性イオン基(例えば-Z)及び/又は双性イオンリンカー基(例えば、-ZL-)を場合により含んでいてもよい]の構造により表され得る。これらの電子豊富アクリダン類は、R1及びR2がそれぞれ水素である同じアクリダンの電子密度よりも大きい電子密度を有するアクリダン化合物である。
便宜上、実施例及び添付の特許請求の範囲を含めて本明細書において使用される特定の用語は、ここに集められる。別の規定がなけれれば、本明細書において使用される全ての技術的及び科学的用語は、この開示が属する分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
本明細書において示される全てのパーセンテージは、別の指示がなければ、担体を含めて組成物全体と比較した特定の成分の質量パーセンテージを指す。当然のことながら、組成物内の個々の成分の全ての質量%の合計は100%を超えない。
ここで、Rはそれぞれ独立して、水素又はC1-C10炭化水素(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル)であり;そして
RLは、二価C1-C10炭化水素(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル)である。
R’及びR’’は、それぞれ独立して、それぞれ20個までのヘテロ原子を含有する、C1-35アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又はアラルキルから選択され;
Z1は基-RL-Xaであり、ここでXaは、カルボキシラート(-COO-)、スルホナート(-SO3 -)、サルフェート(-OSO3 -)、ホスフェート(-OP(O)(ORP)(O-))、又はオキシド(-Oのようなアニオン基であり、
nは、それぞれ独立して、1と12との間の整数であり;
RPは、それぞれ独立して、それぞれ20個までのヘテロ原子を含有する、C1-35アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又はアラルキル基から選択され;
RLは、存在していなくても(すなわち、結合である)、それぞれ20個までのヘテロ原子を場合により含有する、C1-35アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又はアラルキル基から選択される二価ラジカルであってもよく;そして
RNは、低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルのようなC1-C4直鎖又は分枝アルキル)である。より詳細には、Zは基:
であってもよい。
「n」及び「p」は、それぞれ独立して、0(すなわち結合である)から10の整数であり;
Xaはアニオン基であり;そして
R’は、水素又は低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルなどである)である]を有し得る。好ましい双性イオンリンカーは、式:
-RL-は、それぞれ独立して、1つ又はそれ以上(例えば、1~5、1、2、3、4、5)のヘテロ原子(例えば、O、S、N、P、F、Cl、Br、I)、及びそれらの組わせで場合により置換されたC1-20直鎖又は分枝二価炭化水素ラジカルから選択され;そしてここでRLは双性イオンリンカー基(例えば、-ZL-)を場合により含む]の構造を有する保護されたスルホナートトリフラート化合物とアクリダンを反応させることによりN-アルキル化され得る。いくつかの実施態様において、該スルホナートトリフラート化合物のRLは、低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルのようなC1-C4直鎖又は分枝アルキル)である。いくつかの実施態様において、スルホナートトリフラート化合物は、式(R2):
Xsubはハロゲン(例えば、-I)である]
の構造を有する保護されたスルホナートトリフラートを生成することを含む、保護されたスルホナートトリフラートの合成を提供する。特定の実施態様において、Gは:
R1及びR2は電子供与基から独立して選択され;そして
R3は、水素又は1つもしくはそれ以上(例えば、1~20)のヘテロ原子(例えば、O、S、N、P、F、Cl、Br、I)で場合により置換されたC1-C45炭化水素ラジカル(例えば、C1-C30、C1-C20、C1-C10、C5-C15、C5-C30、C5-C40、C10-C40)であり、そしてここでR3は双性イオン基(例えば-Z)及び/又は双性イオンリンカー基(例えば、-ZL-)を場合により含んでいてもよい]
に従う構造を有し得る。いくつかの実施態様において、R1及び/又はR2はアルコキシである。いくつかの実施態様において、R1及びR2はそれぞれ同じアルコキシ基(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどのような低級アルコキシ)である。他の実施態様において、R1又はR2は水素であり、そしてR1又はR2の他方はアルコキシ(例えばメチル、エトキシ、イソプロポキシ、イソプロポキシなどのような低級アルコキシ)である。R1及び/又はR2は、構造:
R4は、ΩがOの場合は存在せず、又は水素、もしくはその1つもしくはそれ以上(例えば、1~15)のヘテロ原子(例えば、O、S、N、P、F、Cl、Br、I)で場合により置換されたC1-C40(例えば、C1-C30、C1-C20、C1-C10、C5-C15、C5-C40)炭化水素ラジカルであり、そしてここでR4及びR5は、双性イオン基(例えば-Z)及び/又は双性イオンリンカー基(例えば、-ZL-)を場合により含んでいてもよく;そして
R5、水素又は1つもしくはそれ以上(例えば、1-15)のヘテロ原子(例えば、O、S、N、P、F、Cl、Br、I)、及びそれらの組み合わせで場合により置換されたC1-C40炭化水素ラジカル、そしてここでR4及びR5は、双性イオン基(例えば-Z)及び/又は双性イオンリンカー基(例えば、-ZL-)を場合により含んでいてもよい]
を有する。双性イオンリンカー-ZL-は、構造:
「n」及び「p」はそれぞれ独立して0(すなわち結合である)から10の整数であり;
Xaはアニオン基であり;そして
R’は水素又は低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルなどである)である]
を有し得る。
の構造を有する。典型的に、R6-R10の少なくとも1つは水素ではない。いくつかの実施態様において、R6及びR7はアルキル(例えば、メチル)である。いくつかの実施態様において、R6-R10の少なくとも1つは、検体、検体アナログ、又は検体の結合パートナーと結合体を形成するための脱離基を含む。いくつかの実施態様において、R6-R10の少なくとも1つはアルコキシである。好ましい実施態様において、アクリダンは、式(A5)、(A6)、又は(A7):
ここでRは、それぞれ独立して、水素又はC1-C10炭化水素(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル)であり;そして
RLは、二価C1-C10炭化水素(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル)である。好ましい実施態様において、R6-R12は水素、アルキル、-C(O)OH、-C(O)アルコキシ、及びアルコキシから選択される。
R6、R7、及びR11はRであり;そして
Rはそれぞれ独立して、1~20個のヘテロ原子(例えば、O、S、N、P、F、Cl、Br、I)で場合により置換されたC1-C40(例えば、C1-C30、C1-C20、C1-C10、C5-C15、C5-C40)炭化水素ラジカル(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル)である。他の実施態様において、R1及びR2は両方ともORである。特定の実施態様において、R6及びR7はメチル基であり、そしてR11は、メチル、エチル、又はイソプロピル基から選択される。いくつかの実施態様において、R1及びR2は低級アルコキシから選択され、そしてR6、R7及びR11は低級アルキルである。
R3は、水素又は1つもしくはそれ以上(例えば、1~20)のヘテロ原子(例えば、O、S、N、P、F、Cl、Br、I)で場合により置換されたC1-C45炭化水素ラジカルであり、そしてここでR3は、双性イオン基(例えば-Z)及び/又は双性イオンリンカー基(例えば、-ZL-)を場合により含んでいてもよく;
-RL-は、それぞれ独立して、1つ又はそれ以上(例えば、1~5)のヘテロ原子(例えば、O、S、N、P、F、Cl、Br、Iなど)、及びそれらの組み合わせで場合により置換されたC1-20直鎖又は分枝二価炭化水素ラジカルから選択されれ、そしてここでRLは双性イオンリンカー基(例えば、-ZL-)を場合により含み;そして
Gは酸に不安定な保護基である]
に従う構造を有し得る。これらの中間体化合物は、化学発光アクリジニウム化合物の合成において有用である。好ましくは、RLは低級アルキルである。
R1及びR2は電子供与基から独立して選択され;
R3は、水素又は1つもしくはそれ以上(例えば、1~20)のヘテロ原子(例えば、O、S、N、P、F、Cl、Br、I)で場合により置換されたC1-C45炭化水素ラジカルであり、そしてここでR3は双性イオン基(例えば-Z)及び/又は双性イオンリンカー基(例えば、-ZL-)を場合により含んでいてもよく;
-RL-はそれぞれ独立して、1つ又はそれ以上(例えば、1~5)のヘテロ原子(例えば、O、S、N、P、F、Cl、Br、Iなど)、及びそれらの組み合わせで場合により置換されたC1-20直鎖又は分枝二価炭化水素ラジカルから選択され;そしてここでRLは双性イオンリンカー基(例えば、-ZL-)を場合により含み;そして
Gは酸に不安定な保護基である]
を有する。
(a) アクリジン化合物を還元して該アクリジン化合物をアクリダンに変換すること;
(b) 請求項1~24のいずれか1項に記載の方法に従って該アクリダンをN-アルキル化してN-アルキルアクリダンを生成すること;及び
(c) 該N-アルキルアクリダンを酸化して該N-アルキルアクリダンを該アクリジニウムに変換すること
を含み得る。
を含み、ここで「m」及び「n」は独立して0~4であり、そして「m」又は「n」の少なくとも1つは0より大きく;
R1及びR2は電子供与基から独立して選択され;
R3は、水素又は1つもしくはそれ以上(例えば、1~20)のヘテロ原子(例えば、O、S、N、P、F、Cl、Br、I)で場合により置換されたC1-C45炭化水素ラジカルであり、そしてここでR3は双性イオン基(例えば-Z)及び/又は双性イオンリンカー基(例えば、-ZL-)を場合により含んでいてもよく;
-RL-はそれぞれ独立して、1つ又はそれ以上(例えば、1~5)のヘテロ原子(例えば、O、S、N、P、F、Cl、Br、Iなど)、及びそれらの組み合わせで場合により置換されたC1-20直鎖又は分子二価炭化水素ラジカルから選択され、そしてここでRLは双性イオンリンカー基(例えば、-ZL-)を場合により含み;そして
Gは酸に不安定な保護基である。
Claims (13)
- スルホナートトリフラート化合物のRLは、C 1 -C 4 直鎖又は分枝アルキルである、請求項1に記載の方法。
- アクリジニウムの合成のための方法であって:
(a) 構造:
(b) 該アクリダン化合物を、構造:
(c) 該N-アルキルアクリダン化合物を酸化して、構造:
を含み、
ここで、「m」及び「n」は独立して0~4であり、そして「m」又は「n」の少なくとも1つは0より大きく;
R1及びR2は電子供与基から独立して選択され;
R3は、水素、又は1つもしくはそれ以上のヘテロ原子で場合により置換されたC1-C45炭化水素ラジカルであり、そしてここでR3は、双性イオン基及び/又は双性イオンリンカー基を場合により含んでいてもよく;
-RL-は、それぞれ独立して、1つ又はそれ以上のヘテロ原子、及びそれらの組み合わせで場合により置換されたC1-20直鎖又は分枝二価炭化水素ラジカルから選択され;そしてここでRLは双性イオンリンカー基を場合により含み;そして
Gは酸に不安定な保護基である、上記方法。 - 式(NA1):
ここで、「m」及び「n」は独立して0~4であり、そして「m」又は「n」の少なくとも1つは0より大きく;
R1及びR2は電子供与基から独立して選択され;
R3は、水素、又は1つもしくはそれ以上のヘテロ原子で場合により置換されたC1-C45炭化水素ラジカルであり、そしてここでR3は、双性イオン基及び/又は双性イオンリン
カー基を場合により含んでいてもよく;
-RL-は、1つ又はそれ以上のヘテロ原子、及びそれらの組み合わせで場合により置換
されたC1-20直鎖又は分枝二価炭化水素ラジカルであり;そしてここでRLは双性イオン
リンカー基を場合により含み;そして
Gは酸に不安定な保護基である、化合物。 - 式中、-RL-はC 1 -C 4 直鎖又は分枝アルキルである、請求項7に記載のN-アルキル化アクリダン化合物。
- 式(NA2):
ここで、「m」及び「n」は独立して0~4であり、そして「m」又は「n」の少なくとも1つは0より大きく;
R1及びR2は電子供与基から独立して選択され;
R3は、水素、又は1つもしくはそれ以上のヘテロ原子で場合により置換されたC1-C45炭化水素ラジカルであり、そしてここでR3は、双性イオン基及び/又は双性イオンリン
カー基を場合により含んでいてもよく;
-RL-は、1つ又はそれ以上のヘテロ原子、及びそれらの組み合わせで場合により置換
されたC1-20直鎖又は分枝二価炭化水素ラジカルであり;そしてここでRLは双性イオン
リンカー基を場合により含み;そして
Gは
- RLはC 1 -C 4 直鎖又は分枝アルキルである、請求項9に記載のN-アルキル化アクリジニウム化合物。
- 前記アクリダン化合物は電子豊富である、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
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