CN115551830A - 三芳基甲烷砜化合物的合成方法 - Google Patents

三芳基甲烷砜化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用制于备对应于下式[Chem I]的化合物的方法，
Figure DDA0003882124620000011
该方法的特征在于，包括用醌氧化式[Chem V]的三苯基甲烷砜的至少一个步骤，所述醌选自1,4‑苯醌、1,2‑苯醌、二(C1‑C4)烷基‑1,4‑苯醌、二(C1‑C4)烷基‑1,2‑苯醌、单(C1‑C4)烷基‑1,4‑苯醌和单(C1‑C4)烷基‑1,2‑苯醌。本发明还涉及专利蓝钠盐的新型晶体形式。

Description

三芳基甲烷砜化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及合成包含被砜基团取代的三芳基甲烷结构的化合物的新方法，特别是合成三芳基甲烷砜化合物(特别是专利蓝)家族的染料的新方法。
现有技术
专利蓝(4-[[4-(二乙基氨基)苯基]-(4-二乙基氮杂
Figure BDA0003882124600000011
亚基环己-2,5-二烯-1-亚基)甲基]-6-羟基苯-1,3-二磺酸盐)是染料三芳基甲烷的结构，其以两种形式存在：钠盐[CAS 20262-76-4]和钙盐[CAS 3536-49-0]。在1897年，Ernst Erdmann和Hugo Erdmann在Justus Liebigs Annalen der Chemie,volume 294(3),376-392中首次提到了这种染料。
在有关它的出版物中，专利蓝和异硫蓝(2-[[4-(二乙基氨基)苯基]-(4-二乙基氮杂
Figure BDA0003882124600000012
亚基环己-2,5-二烯-1-亚基)甲基]苯-1,4-二磺酸钠盐，CAS68238-36-8和748080-29-7)之间有时存在混淆，尽管这些分子结构不同。
专利蓝是市售的，但可以在市场上找到的产品的特点是杂质含量高。特别是，有大量的单脱乙基化合物，其难以通过常规纯化方法从专利蓝中去除。它们还具有大量残留的NaCl。
专利蓝和异硫蓝是生物组织染料，它们特别用作淋巴管描绘的造影剂并且特别可用作癌症诊断剂。它们通常用于称为“前哨淋巴结映射”的诊断程序中。这种方法补充了淋巴造影，可视化引流注射区域的淋巴系统。一个重要的应用在于定位乳腺癌患者的前哨淋巴结。在专利蓝或异硫蓝的引导下，还进行了癌组织的手术切除。
自Ernst和Hugo Erdmann 1897年发表以来，很少有作者关注专利蓝的合成。在这些作者中，可以提及以下：Hagenbach Revue des Colorants Bleus,Helvetica volume 6,issue 1,1923,pages 134-186；Paul Fritsch,Euric,volume 29,issue 2,May-August1896,pages 2290-2301。根据这些文献中教导的基本反应，可以生产多种染料，特别是特征在于三芳基甲烷砜结构的化合物。
US 1 531 507、US 7 534 911、US 8 969 616、WO 2017/118 882、WO 2017/218764和WO 2018/008 040报道了用于合成异硫蓝的各种方法。
用于制造三芳基甲烷砜染料的大多数现有技术合成方法包括磺化苯甲醛与N,N-二乙基苯胺缩合的步骤，该步骤涉及强酸并导致形成无色碱。该步骤之后通常是使用已知氧化剂的氧化步骤，其中一些已知是有害的(氧化铅、铁酞菁/单过硫酸氢钾复合盐)，以实现向三芳基甲烷染料的转化。
DE 46384描述了一种合成三芳基甲烷砜染料的方法，该方法包括通过用发烟磺酸处理将三芳基甲烷结构磺化，然后在硫酸存在下用氧化铅氧化。产品及其纯度均未表征。不知道在芳环上进行了哪些取代。本专利申请的发明人已经发现用发烟磺酸(在浓H2SO4溶液中饱和的SO3气体)处理会非常迅速地降解三芳基甲烷结构。因此，所述文献教导的条件不能以令人满意的产率和纯度形成目标结构。
出版物A.M.Montagut et al.,Chem.Eur.J.2017,23,3810-3814描述了用于纺织品加工的疏水性三芳基甲烷化合物的合成。在形成被长链基团取代的三芳基甲烷结构后，最后一步是用醌、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)进行氧化。其相应的结构与专利蓝或异硫蓝等常规染料分子显著不同，其芳核被短链基团取代，并且具有砜官能团。
在这些二烷基氨基三芳基甲基砜化合物的合成过程形成的杂质中，去烷基化衍生物尤其具有干扰性。在专利蓝和异硫蓝的情况下，杂质被称为脱乙基化杂质。具体而言，这些分子与目标分子的区别仅在于氮原子上不存在一个或多个烷基(乙基)基团。由于它们在结构上接近目标化合物，因此难以通过常规纯化技术去除。
WO 2017/118 882要求合成纯度>99.8％和脱乙基化杂质的量<0.15％的异硫蓝。然而，所述方法涉及用高锰酸钾氧化的步骤，这容易导致锰污染。所述方法应用于专利蓝的合成时，得到了具有高得多的去乙基含量的化合物。
RU 2654862描述了一种纯化二氨基三苯基甲烷二砜染料化合物的方法。这个方法特别涉及专利蓝。所述文献中描述的方法是基于在PDMS载体上的吸收和通过盐水溶液回收专利蓝。从这个过程中获得的产品富含盐分。
出版物Journal of Chromatography A 1499(2017)183-189描述了一种应用于染料化合物，特别是专利蓝的电色谱分离方法。对包含两种不同结构的其他染料的混合物进行分离。没有设想使用这样的方法来去除脱乙基化的化合物或其他结构相似的组分。
因此，仍然需要一种合成三芳基甲烷砜化合物的方法，该方法可以得到专利蓝以及其他结构，尤其是异硫蓝。特别是，寻求开发一种可再现的、工业上适用的、具有良好收率并且产生高纯度产品的方法。特别是，仍然需要一种制备组合物的方法，其中目标化合物基本上不含脱烷基化衍生物，特别是在专利蓝和异硫蓝的情况下的脱乙基化衍生物，但也不需要重金属的使用。还需要一种制备专利蓝的方法，该方法将产生基本上不含盐的产品。
令人惊讶的是，申请人发现了一种方法，该方法通过醌氧化步骤以高产率和纯度从简单且容易获得的分子获得具有三芳基甲烷砜结构的化合物。本发明的方法提供了获得既具有令人满意的有机纯度又具有令人满意的金属纯度的产品，同时具有良好的收率。
发明内容
本发明涉及用于制备式[Chem I]的化合物的方法，
Figure BDA0003882124600000031
其中
R1、R2和R3彼此独立地表示选自以下的基团：-H、-OH、-SO3H和-SO3 -，R1、R2和R3中的至少一个表示选自以下的基团：(-SO3H和-SO3 -),
R4和R5可以相同或不同，表示选自以下的基团：C1-C8烷基、C1-C8烯基、苯基或苄基；应理解的是，由相同氮原子承载的两个基团R4和R5可以一起形成包括所述氮原子的环，
Y表示有机或无机阳离子，选自药学上可接受的盐；
t表示一个数字，t＝0、1/2、1；
该方法的特征在于，其包括用醌氧化式[Chem V]的三苯基甲烷砜的至少一个步骤，所述醌选自1,4-苯醌、1,2-苯醌、二(C1-C4)烷基-1,4-苯醌、二(C1-C4)烷基-1,2-苯醌、单(C1-C4)烷基-1,4-苯醌和单(C1-C4)烷基-1,2-苯醌：
Figure BDA0003882124600000041
根据一个优选的实施方案，醌是1,4-苯醌。
根据一个优选的实施方案，该处理在非极性质子溶剂中进行。
根据一个优选实施方案，该处理在40至130℃的温度范围内，有利地在60至120℃的温度范围内，甚至更有利地在70至110℃的温度下进行。
根据一个优选的实施方案，在醌处理步骤结束时，通过沉淀从反应介质中分离出式[Chem I]的目标化合物。
根据一个优选的实施方案，该方法还包括将t＝0的式[Chem I]的目标化合物转化为t＝1或t＝1/2的式[Chem I]的盐的步骤。
根据一个优选的实施方案，式[Chem I]的化合物对应下式[Chem IA]，
Figure BDA0003882124600000042
根据一个优选的实施方案，化合物[Chem IA]通过至少包括以下步骤的方法获得：
(a)使式[Chem IIA]的苯甲醛化合物与式[Chem III]的二烷基苯胺缩合，得到式[Chem IVA]的三苯基甲烷，
Figure BDA0003882124600000051
(b)用硫酸处理式[Chem IVA]的三苯基甲烷，以形成式[Chem VA]的三苯基甲烷砜，
Figure BDA0003882124600000052
根据一个更优选的实施方案，对应于式[Chem I]的化合物选自：
[Chem VI]
Figure BDA0003882124600000053
专利蓝钠盐
[Chem VII]
Figure BDA0003882124600000061
专利蓝钙盐
[Chem X]
Figure BDA0003882124600000062
专利蓝钾盐。
根据另一个变体，对应于式[Chem I]的化合物具有下式[Chem IB]，
Figure BDA0003882124600000063
根据该变体的优选实施方案，对应于式[Chem I]的化合物是化合物[Chem VIII]，
Figure BDA0003882124600000071
异硫蓝。
本发明还涉及如上所述并如下详述的方法，用于获得包含至少99.0％的式[ChemI]的化合物的组合物的用途，该百分比通过在230nm处检测的高效液相色谱测量。
根据一个优选的实施方案，该用途涉及生产一种组合物，其中除了单脱烷基化衍生物之外，不存在大于0.1％的其它杂质，该百分比通过在230nm处检测的高效液相色谱测量。
本发明还涉及一种用于制造药物或诊断产品的方法，包括通过如上所述并如下详述的方法制造对应于式[Chem I]的化合物，优选专利蓝，以及将对应于式[Chem I]的化合物引入药学上可接受的载体中。
本发明提供了一种组合物，该组合物包含至少99.0％的对应于式[Chem VI]或式[Chem VII]或式[Chem X]的化合物，该百分比通过在230nm处检测的高效液相色谱测量：
[Chem VI]
Figure BDA0003882124600000072
专利蓝钠盐
[Chem VII]
Figure BDA0003882124600000081
专利蓝钙盐
[Chem X]
Figure BDA0003882124600000082
专利蓝钾盐。
有利地，在该组合物中，除单脱烷基衍生物之外，不存在大于0.1％的其它杂质，该百分比通过在230nm处检测的高效液相色谱测量。本发明的方法具有获得基本上不含NaCl、优选完全不含残留NaCl的组合物的优点。
本发明还涉及化合物专利蓝钠盐的晶体形式，对应于式[Chem VI]，其由以下X射线粉末衍射图表征，该X射线粉末衍射图在衍射仪上测量，并以晶面间距d、2θ布拉格角、强度和相对强度(表示为相对于最强线的百分比)表示：
Figure BDA0003882124600000083
Figure BDA0003882124600000091
应理解，上述峰的强度(I)和相对强度(I rel)的值可能在±15％范围内变化。
有利地，晶体结构基本上不含NaCl，优选完全不含NaCl。
本发明还涉及用作药物的化合物专利蓝钠盐的晶体形式。
具体而言，它涉及用于诊断的化合物专利蓝钠盐的晶体形式，如以下描述中详细介绍的。
本发明还涉及一种药物组合物，其至少包含在药学上可接受的载体中的化合物专利蓝钠盐的晶体形式，其对应于如上所述并如下详述的式[Chem VI]化合物。
令人惊讶的是，发现本发明的方法提供了直接获得专利蓝，特别是专利蓝钠盐的晶体形式的途径，这是现有技术未知的。直接生产不含残留氯化钠的晶体形式在产率和纯度方面提供了许多优势，而且在工业规模应用该方法的效率和经济性方面也提供了许多优势。获得的产品具有晶体特性，使其具有良好的稳定性。本发明的方法提供了更大的加工便利性，因为它以可再现的方式产生具有独特多晶型的晶体产物，这在大多数盖仑制剂(特别是干制剂)中是必需的。不存在NaCl会促进专利蓝在水溶液中的溶解度。
详细说明
表述“基本上由……组成”后接一个或多个特征是指，除了明确列出的组分或步骤之外，不会显著改变本发明的性质和特征的组分或步骤可以包括在本发明的方法或材料中。
除非另有明确说明，否则表述“在X和Y之间”包括限值。因此，该表述意味着目标范围包括值X和Y以及从X到Y的所有值。
通过本发明的方法获得的化合物
本发明涉及获得对应于下式[Chem I]的化合物的方法：
[Chem I]
Figure BDA0003882124600000101
其中
R1、R2和R3彼此独立地表示选自以下的基团：-H、-OH、-SO3H和-SO3 -；
R4和R5可以相同或不同，表示选自以下的基团：C1-C8烷基、C1-C8烯基、苯基或苄基；由相同氮原子承载的两个基团R4和R5可以一起形成包括所述氮原子的环，
Y表示有机或无机阳离子，选自药学上可接受的盐；
t表示一个数字，t＝0、1/2、1；
R1、R2和R3中的至少一个表示选自以下的基团：-SO3H和-SO3 -。
优选地，基团R1、R2、R3中的至少两个选自-SO3H和-SO3 -。
有利地，在式[Chem I]中，基团R1、R2、R3中的两个选自-SO3H和-SO3 -，并且第三基团不同于-SO3H和-SO3 -。
优选地，在式[Chem I]中：
R1＝-SO3H或-SO3 -；R2＝H；R3＝-SO3H或-SO3 -
或者
R1＝-SO3H或-SO3 -；R2＝-SO3H或-SO3 -；R3＝-OH。
更优选地，在式[Chem I]中：
R1＝-SO3H或-SO3 -；R2＝-SO3H或-SO3 -；R3＝-OH。
当由相同氮原子承载的两个基团R4、R5一起形成环时，这些基团可以由单个烷基或烯基链组成，其形成包括氮原子的环。
有利地，可以相同或不同的R4和R5，表示选自以下的基团：C1-C6烷基、苯基或苄基，并且由相同氮原子承载的两个基团R4和R5可以一起形成链–(CH2)p-，其中p是2到5的整数。
甚至更有利地，可以相同或不同的R4和R5表示选自以下的基团：C1-C3烷基，优选甲基和乙基。优选地，(R4；R5)选自(CH3；CH3)、(C2H5；C2H5)和(CH3；C2H5)。根据优选实施方案，R4＝R5。
甚至更有利地，(R4；R5)选自(CH3；CH3)和(C2H5；C2H5)。
根据一个优选的变体，(R4；R5)表示(C2H5；C2H5)。
有利地，药学上可接受的盐表示其中阳离子选自碱金属离子、碱土金属离子或铵离子的无毒盐。甚至更有利地，Y选自以下组：Na+、Ca2+、K+、Mg2+、铵基NH4 +。
更优选地，Y选自以下组：Na+、Ca2+。
根据一个优选的变体，本发明的方法涉及对应于下式[Chem IA]的化合物的制备：
[化学IA]
Figure BDA0003882124600000111
其中R4、R5、Y和t与式[Chem I]中的定义相同。上述在式[Chem I]的上下文下对于这些变量的选择偏好也适用于式[Chem IA]。
具体而言，本发明涉及以下化合物：
[Chem VI]
Figure BDA0003882124600000121
专利蓝钠盐；
[Chem VII]
Figure BDA0003882124600000122
专利蓝钙盐
[Chem X]
Figure BDA0003882124600000123
专利蓝钾盐。
更优选地，本发明涉及专利蓝钠盐和专利蓝钙盐。
甚至更优选地，其涉及专利蓝钠盐。
在整个专利申请中，当提及专利蓝时，其是指对应于式[Chem VI]、式[Chem VII]或式[Chem X]的化合物。
根据另一个变体，本发明的方法涉及对应于下式[Chem IB]的化合物的制备：
[Chem IB]
Figure BDA0003882124600000131
其中R4、R5、Y和t与式[Chem I]中的定义相同。上述在式[Chem I]的上下文下对于这些变量的选择偏好也适用于式[Chem IB]。
具体而言，本发明涉及以下化合物：
[Chem VIII]
Figure BDA0003882124600000132
异硫蓝。
在整个专利申请中，当提到异硫蓝时，它指的是对应于式[Chem VIII]的化合物。
用于制备根据本发明的化合物的方法
-用醌处理的步骤c)：
本发明涉及一种合成如上定义的对应下式[Chem I]的化合物的方法
Figure BDA0003882124600000141
该方法的特征在于其包括用醌氧化式[Chem V]的三苯基甲烷砜的至少一个步骤c)，所述醌选自1,4-苯醌、1,2-苯醌、二(C1-C4)烷基-1,4-苯醌、二(C1-C4)烷基-1,2-苯醌、单(C1-C4)烷基-1,4-苯醌和单(C1-C4)烷基-1,2-苯醌，如以下方案所示：
Figure BDA0003882124600000142
在式[Chem V]中，变量R1、R2、R3、R4和R5具有与式[Chem I]中相同的定义(具有相同的优选变体)。
在该步骤中，式[Chem V]的三苯基甲烷砜通过用醌处理的方式被氧化成式[ChemI]的目标化合物。在该步骤中，如果目标是获得高纯度产品和高转化率，重要的是避免三芳基甲烷结构的降解和脱烷基化，即用氢原子取代一个或多个基团R4、R5。
醌选自1,4-苯醌、1,2-苯醌、二(C1-C4)烷基-1,4-苯醌、二(C1-C4)烷基-1,2-苯醌、单(C1-C4)烷基-1,4-苯醌和单(C1-C4)烷基-1,2-苯醌。
术语“二(C1-C4)烷基-1,4-苯醌”和“二(C1-C4)烷基-1,2-苯醌”是指具有两个相同或不同，优选相同的C1-C4烷基的醌，例如3,5-二叔丁基-1,2-苯醌、2,5-二甲基-1,4-苯醌。术语“单(C1-C4)烷基-1,4-苯醌”和“单(C1-C4)烷基-1,2-苯醌”是指带有C1-C4烷基的醌，例如2-甲基-1,4-苯醌。
优选地，醌是1,4-苯醌。
令人惊讶的是，发现这些醌具有高转化率和低的降解至脱烷基化杂质(特别是在专利蓝的情况中降解至脱乙基化杂质)的降解性。
优选地，在步骤c)中，在非极性质子溶剂中进行处理。例如，溶剂可以选自二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基甲酰胺(DMF)。
优选地，在步骤c)中，在40至130℃的温度下进行处理，有利地在60至120℃的温度下，甚至更有利地在70至110℃的温度下进行。
有利地，在步骤c)结束时，通过沉淀从反应介质中分离出式[Chem I]的目标化合物。优选地，这种沉淀是通过添加选自以下的溶剂或溶剂混合物来实现的：醇、醚、水、丙酮及其混合物。
或者，可以设想通过其他纯化技术，例如溶剂萃取或硅胶柱层析，从反应介质中分离式[Chem I]的化合物。
成盐步骤d)：
当t不为0时，该方法包括在步骤c)之后的成盐步骤d)。以众所周知的方式，该步骤通过将由步骤c)(t＝0)获得的式[Chem I]的目标化合物引入具有所选抗衡离子的溶剂中来进行。
在专利蓝的特定情况下，抗衡离子有利地选自Na+和Ca2+。然而，具有另一抗衡离子Y的专利蓝衍生物，对应于式[Chem IA]的目标化合物，可以通过本发明的方法获得。
任选地，该方法之后可以进行一个或多个常规纯化步骤，例如沉淀、晶体、溶剂萃取或色谱法。
在化合物[Chem IA]的情况下，步骤c)和d)的组合可总结为以下方案：
Figure BDA0003882124600000161
在专利蓝(钠盐)的情况下，步骤c)和d)的组合可总结为以下方案：
Figure BDA0003882124600000162
令人惊讶的是，发现上述两个步骤的组合可以直接获得专利蓝的晶体形式，尤其是专利蓝钠盐的晶体形式，这在现有技术中是未知的。晶体形式的直接生产在产率和纯度方面，以及在工业规模应用该方法的效率和经济性方面提供了许多优势。获得的产品具有晶体特性，使其具有良好的稳定性。
式[Chem V]的化合物的制备
为了进行上述方法，使用式[Chem V]的产物，其在步骤c)中被醌氧化。
在一些情况下，式[Chem V]的产物是可商购的，在这种情况下，本发明的方法包括醌氧化步骤和任选的成盐步骤。例如，异硫蓝就是这种情况，其前体[Chem IX]可商购获得：
Figure BDA0003882124600000171
在其他情况下，式[Chem V]的前体不能以足够的量或令人满意的质量获得，在这种情况下，它可以有利地通过如下所述的方法合成。
制备式[Chem V]化合物的方法有利地至少包括以下步骤：
a)使式[Chem II]的苯甲醛化合物与式[Chem III]的二烷基苯胺缩合，得到式[Chem IV]的三苯基甲烷，
Figure BDA0003882124600000172
其中
R1、R2和R3彼此独立地表示选自以下的基团：-H、-OH，且R1、R2和R3中的至少一个表示H，
R4和R5与其在式[Chem I]中的定义相同，
b)用硫酸处理式[Chem IV]的三苯基甲烷，以形成式[Chem V]的三苯基甲烷砜，
[Chem V]
Figure BDA0003882124600000181
在式[Chem V]中，变量R1、R2、R3、R4和R5与其在式[Chem I]中的定义相同(具有相同的优选变体)。
上述在式[Chem I]的上下文下对于变量R4和R5的选择偏好也适用于式[ChemII]、[Chem III]、[Chem IV]和[Chem V]。
式[Chem II]和[Chem IV]中的基团R1、R2和R3对应于式[Chem I]和[Chem V]中定义的R1、R2和R3；或者，这些基团中的一个或多个对应于在步骤b)中被SO3H/SO3 -官能团取代的氢原子。具体而言，步骤b)涉及用SO3H/SO3 -官能团取代R1、R2和R3中的一个或多个氢原子。
步骤a)：
步骤a)包括将式[Chem II]的苯甲醛化合物与式[Chem III]的二烷基苯胺缩合，得到式[Chem IV]的三苯基甲烷。优选地，在式[Chem II]和[Chem IV]中，基团R1、R2和R3中的至少两个表示-H。
有利地，基团R1、R2、R3中的两个选自H，第三个选自-H和-OH。
优选地，在式[Chem II]和[Chem IV]中：
R1＝R2＝H；R3＝-OH。
有利地，在上面定义的制备方法中，相对于式[Chem II]的苯甲醛，使用量为1.95至3摩尔当量的式[Chem III]的二烷基苯胺进行步骤a)。
有利地，在以上定义的制备方法中，步骤a)在脲存在下和在酸性介质中进行。优选地，反应介质通过盐酸酸化。更有利地，反应介质用相对于式[Chem II]的苯甲醛的量为1.2至3摩尔当量的盐酸酸化。优选地，步骤a)在相对于式[Chem II]的苯甲醛的量为0.25至1.5摩尔当量的脲存在下进行。
有利地，在以上定义的制备方法中，步骤a)在选自质子溶剂，特别是醇的溶剂中进行。优选地，它在乙醇中进行。优选地，乙醇以相对于式[Chem II]的醛的质量为1至6体积的量引入反应介质中。
有利地，步骤a)的反应通过在60℃至120℃的温度下加热5至30小时，甚至更有利地在75℃至100℃的温度下加热10到25个小时来进行。
有利地，在步骤a)的缩合反应结束时，处理反应介质以沉淀式[Chem IV]的化合物。优选地，该沉淀是通过向反应介质中添加选自酸性水溶液、丙酮和它们的混合物的溶剂而引起的。有利地，通过过滤从反应介质中分离式[Chem IV]化合物并通过洗涤纯化。有利地，使用选自酸性水溶液、丙酮和它们的混合物的溶剂进行洗涤。
或者，可以设想通过其他纯化技术例如溶剂萃取或色谱法，特别是硅胶柱色谱法，从反应介质中分离式[Chem IV]的化合物。
在化合物[Chem I]是化合物[Chem IA]的情况下，步骤a)可总结为以下方案：
Figure BDA0003882124600000191
特别地，在专利蓝的情况下，步骤a)可总结为以下方案：
Figure BDA0003882124600000201
步骤b)：
有利地，在以上定义的制备方法中，步骤b)通过用浓硫酸处理来进行。例如，使用浓度大于或等于90体积％的硫酸溶液，优选使用浓度大于或等于95体积％的硫酸溶液。
优选地，所述处理包括在1至5体积的硫酸中添加式[Chem IV]的化合物。
有利地，将式[Chem IV]化合物在硫酸中的溶液在60至120℃的温度范围内加热30分钟至10小时，优选在80至100℃的温度范围内加热1至5小时。
有利地，在步骤b)结束时，通过沉淀从反应介质中分离出式[Chem V]的三苯基甲烷砜。优选地，该沉淀是通过添加选自以下的溶剂或溶剂混合物来实现的：醇、醚、水、丙酮和它们的混合物；甚至更优选地，添加醇(乙醇、异丙醇等)、水/醇或水/丙酮混合物或醇/醚混合物(异丙醇/异丙醚、乙醇/异丙醚等)。
或者，可以设想通过其他纯化技术例如溶剂萃取或色谱法，特别是硅胶柱色谱法，从反应介质中分离式[Chem V]的化合物。
出人意料地发现，在上述条件下，当环包括间位-OH基团时，式[Chem IVa]的带有羟基官能团的芳环的磺化选择性地发生在环的邻位和对位。
在化合物[Chem I]是化合物[Chem IA]的情况下，步骤b)可总结为以下方案：
Figure BDA0003882124600000211
因此，步骤b)对于合成与上述式[Chem IA]相对应的化合物是特别有利的。特别是，这使得在取代带有砜官能团的环方面获得具有高选择性的专利蓝成为可能。
此外，与在其他磺化条件下观察到的情况相比，由于三芳基甲烷结构的降解或烷基胺官能团的脱烷基化，上述处理几乎不会形成副产物。
在专利蓝的情况下，步骤b)可总结为以下方案：
Figure BDA0003882124600000212
所得化合物的特性
本发明的方法提供了以高产率对包含式[Chem I]目标化合物，特别是化合物[Chem IA]和[Chem IB]，更特别是式[Chem VI]，[Chem VII]、[Chem X]和[Chem VIII]化合物的组合物的获取，并且杂质含量极低。
在实践中，单脱烷基化杂质(基团R4和R5中只有一个烷基官能团被氢原子取代，其他三个是烷基)是在合成式[Chem I]化合物期间观察到的主要杂质。由于其他脱烷基化杂质的结构差异更大，因此它们具有不同的性质，如果形成，则会在过程中被去除。
特别地，本发明的方法提供了一种组合物，该组合物包含至少98.0％的对应于式[Chem I]的化合物和小于1％的单脱烷基化杂质(式[Chem I]的化合物，其中基团R4和R5中的一个表示H)，该百分比通过在230nm处检测的高效液相色谱测量。
甚至更优选地，本发明的方法提供了一种组合物，该组合物包含至少99.0％的对应于式[Chem I]的化合物和小于0.5％的单脱烷基化杂质，其中不存在大于0.15％的其他杂质，该百分比通过在230nm处检测的高效液相色谱测量。
特别地，本发明的方法提供了一种组合物，该组合物包含至少98.0％的对应于式[Chem IA]或[Chem IB]的化合物和小于1％的单脱烷基化杂质(化合物中基团R4、R5之一表示H)，该百分比通过在230nm处检测的高效液相色谱测量。甚至更优选地，本发明的方法提供了一种组合物，该组合物包含至少99.0％的对应于式[Chem IA]或[Chem IB]的化合物和小于0.5％的单脱烷基化杂质，其中不存在大于0.15％的其他杂质，该百分比通过在230nm处检测的高效液相色谱测量。
有利地，该方法提供了一种组合物，其中除单脱烷基化衍生物以外不存在大于0.1％其他杂质，该百分比通过在230nm处检测的高效液相色谱测量。
在专利蓝的情况下，脱乙基化杂质由下式表示，其中Y和t具有与上述相同的定义(特别地，Y＝Na+和t＝1；Y＝Ca2+和t＝1/2；Y＝K+和t＝1)：
Figure BDA0003882124600000231
在实践中，单脱乙基化杂质(单个乙基官能团被氢原子取代)是在专利蓝合成中观察到的主要杂质。由于其他脱乙基化杂质的结构差异更大，因此它们具有不同的性质，如果形成，则会在过程中被去除。
特别地，本发明的方法提供了一种组合物，其包含至少98.0％的4-[[4-(二乙基氨基)苯基]-(4-二乙基氮杂
Figure BDA0003882124600000232
亚基环己-2,5-二烯-1-亚基)甲基]-6-羟基苯-1,3-二磺酸盐(专利蓝)和小于1％的单脱乙基化杂质，该百分比通过在230nm处检测的高效液相色谱测量。
甚至更优选地，本发明的方法提供了这样的组合物，其包含至少99.0％的4-[[4-(二乙基氨基)苯基]-(4-二乙基氮杂
Figure BDA0003882124600000233
亚基环己-2,5-二烯-1-亚基)甲基]-6-羟基苯-1,3-二磺酸盐，小于0.5％的单脱乙基化杂质，不存在大于0.15％的其他杂质，该百分比通过在230nm处检测的高效液相色谱测量。
有利地，该方法提供了一种组合物，其中除了单脱乙基化衍生物之外不存在大于0.1％的其他杂质，该百分比通过在230nm处检测的高效液相色谱测量。
特别地，本发明的方法提供了一种组合物，该组合物包含至少98.0％的2-[[4-(二乙基氨基)苯基]-(4-二乙基氮杂
Figure BDA0003882124600000234
亚基环己-2,5-二烯-1-亚基)甲基]苯-1,4-二磺酸盐的钠盐(异硫蓝)和小于1％的单脱乙基化杂质，该百分比通过在230nm处检测的高效液相色谱测量。
甚至更优选地，本发明的方法提供了一种组合物，该组合物包含至少99.0％的N-[4-[[4-(二乙基氨基)苯基(2,5-二磺苯基)亚甲基]-2,5-环己二烯-l-亚基]-N-乙基乙铵钠盐，以及小于0.5％的单脱乙基化杂质。
有利地，本发明的方法提供了一种组合物，其中除单脱乙基化衍生物以外不存在大于0.1％的其他杂质，该百分比通过在230nm处检测的高效液相色谱测量。
本发明的方法还提供了一种组合物，其包含对应于式[Chem I]的化合物，特别是化合物[Chem IA]和[Chem IB]，更特别是式[Chem VI]、[Chem VII]和[Chem VIII]的化合物，包括很少或没有金属杂质。不言而喻，可对应于Y的碱金属盐和碱土金属盐不被视为本发明含义内的金属杂质。
本发明的方法特别提供了一种组合物，其包含对应于式[Chem I]的化合物，特别是化合物[Chem IA]和[Chem IB]，更特别是式[Chem VI]、[Chem VII]和[Chem VIII]的化合物，并且包含少于200ppm的金属污染物，有利地少于100ppm的金属污染物，更佳地少于50ppm的金属污染物，甚至更有利地少于20ppm的金属污染物。
金属污染物的含量表示根据ICP/MS(电感耦合等离子体质谱)方法测量的金属的含量。
术语“金属污染物”是指元素周期表中的所有金属，不包括碱金属和碱土金属及其有机和无机衍生物。更特别地，术语“金属污染物”是指“重金属”，特别是：Al、As、Cd、Cr、Cu、Fe、Sn、Mn、Hg、Mo、Ni、Pb、Zn及其有机和无机衍生物。
本发明的方法还提供了一种式[Chem VI]的专利蓝钠盐的晶体形式，其以以下X射线粉末衍射图表征，该衍射图在衍射仪(铜阳极)上测量并以晶面间距d、2θ布拉格角、强度和相对强度(表示为相对于最强线的百分比)表示：
Figure BDA0003882124600000241
Figure BDA0003882124600000251
应理解，上述峰的强度(I)和相对强度(I rel)的值可能在±15％范围内变化。
在上表中，假设所有线均为一阶(布拉格定律中n＝1)。
药物：
本发明还涉及药物或诊断产品的制备方法，包括通过上述方法制备对应于式[Chem I]的化合物，特别是化合物[Chem IA]和[Chem IB]，更特别是式[Chem VI]、[ChemVII]、[Chem X]和[Chem VIII]的化合物，优选专利蓝钠盐或异硫蓝，并将式[Chem I]的化合物引入药学上可接受的载体中。
所述药物可以是适合用于预期应用的任何形式。
特别地，可以提及：片剂或凝胶胶囊的形式，包含1至500mg对应于式[Chem I]的化合物；水溶液的形式，包含浓度为0.05％至2％g/L的对应于式[Chem I]的化合物，优选专利蓝或异硫蓝，甚至更优选专利蓝钠盐。值得注意的是，优选的制剂由可注射的水溶液组成。
除了式[Chem I]的化合物之外，此类组合物还包含本领域技术人员熟知的赋形剂，例如柠檬酸和/或柠檬酸盐、磷酸盐缓冲剂、聚合物、纤维素衍生物或脂质。
在医学应用中，式[Chem I]化合物，优选专利蓝或异硫蓝，甚至更优选专利蓝，当其通过本发明的方法获得时，具有高纯度的优点，这避免了引入对应用无用的材料。
本发明方法的效率提供了以降低的成本获得高纯度产品的途径，其易于再现并适用于工业规模。此外，本发明的方法提供了获得具有晶体结构的产物，因此其具有良好的稳定性。
这种组合物特别有利于用作检测淋巴管和动脉区域的造影剂以及用作癌症诊断剂。特别地，本发明的组合物可用于称为“前哨淋巴结定位”的诊断程序。该程序最特别地适用于乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤。
特别地，该组合物对于可手术的乳腺癌患者活检前的前哨淋巴结定位和结肠癌患者术中的前哨淋巴结定位特别有利。它还用于黑色素瘤前哨淋巴结活检的术前淋巴闪烁显像。
上文针对本发明的每个主题描述的各种实施方案、变体、优选和优点适用于本发明的所有主题并且可以单独或组合地采用。
本发明通过以下实施例进行说明，这些实施例没有任何隐含的限制。
附图的简要说明
图1：图1是表示根据本发明的方法获得的专利蓝钠盐的三个样品(命名为Inv1、Inv2和Inv3)的X射线衍射图。这些是来自三个不同生产批次的样品。x轴：以度为单位的2θ角；y轴：以任意强度单位表示的强度。
图2：图2是六个市售专利蓝钠盐样品(命名为C1至C6)的X射线衍射图。该图还绘制了根据本发明的方法获得的专利蓝钠盐的三个样品(命名为Inv1至Inv3)的X射线衍射图，如图1所示。x轴：以度为单位的2θ角；y轴：以任意强度单位表示的强度。
实施例：
在这些实施例中，除非另有说明，份数和百分比以重量为基础表示。
材料和方法
HPLC分析：
色谱柱：Agilent Poroshell 120SB-C18 150x4.6-2.7μ(参考号683975-902)
流动相A：10mM甲酸铵/甲酸缓冲液(pH＝4.1±0.1)
流动相B：乙腈
流速：1ml/mn
温度：30℃
进样量：5μL
梯度：分析时间40分钟+7分钟运行后稳定
[表1]
时间 A％ B％
0.0 90 10
4.0 90 10
12 85 15
30 10 90
40.0 10 90
40.1 90 10
47.0 90 10
检测器：UV-Vis 230nm和MS电喷雾(负模式)
X射线粉末衍射图：
X射线粉末衍射图是在以下实验条件下生成的：
-X'Pert Pro MPD Panalytical衍射仪(DY2764)，
-铜阳极
Figure BDA0003882124600000271
电压：40kV，电流40mA
-安装θ-θ
-测量范围：2°至50°
-每次测量之间的增量：0.026°
-每步骤的测量时间：20.40秒，
-PIXcel RTMS检测器(PHD 25.5-7％，有效长度3.347°
专利蓝的合成(根据发明)：
步骤1：制备3-(双(4-(二乙基氨基)苯基)甲基)酚二盐酸盐：
Figure BDA0003882124600000281
将N,N-二乙基苯胺(254.0mL，1.597mol，1.95当量)添加到3-羟基苯甲醛(100g，0.819mol，1.00当量)和脲(24.6g，0.409mol，0.50当量)在100mL乙醇中的混合物中。
将反应介质冷却至0℃并倒入37％ HCl水溶液(136.5mL,1.638mol,2.00当量)，同时保持介质温度低于20℃。
接下来，将反应介质回流20小时。
将反应介质冷却至60℃，然后倒入800mL的2N HCl水溶液。
将反应介质冷却至0℃并继续搅拌5小时。
滤出获得的沉淀物，用500mL的2N丙酮/HCl水性混合物(9/1)洗涤固体，然后用500mL丙酮洗涤。
将固体在通风烘箱(50℃)中干燥。
得到303g 3-(双(4-(二乙基氨基)苯基)甲基)酚二盐酸盐，为白色固体。
HPLC纯度：97.2％
产率：78％
1H NMR(300MHz,D2O):δ7.39(4H,dd,J＝8.7Hz),7.33(4H,dd,J＝8.7Hz),7.22(1H,t,J＝7.9Hz),6.80(1H,ddd),6.71(1H,dd,J＝7.8Hz),6.67(1H,t,J＝2.0Hz),5.67(1H,s),3.60(8H,q,J＝6.9Hz),1.06(12H,t,J＝7.2Hz)
13C NMR(75MHz,D2O):δ156.0,145.5,144.3,135.1,131.2,130.3,122.4,121.4,116.2,114.0,54.9,53.7,9.7
步骤2：制备4-(双(4-(二乙基氨基)苯基)甲基)-6-羟基苯-1,3-二磺酸：
Figure BDA0003882124600000291
将3-(双(4-(二乙基氨基)苯基)甲基)酚二盐酸盐(150g,0.315mol,1当量)添加到600mL H2SO4中。
在90℃加热3小时，然后在室温下搅拌16小时。
用15L乙醇/异丙醚混合物(75/25)稀释反应介质，同时保持温度低于20℃。
滤出获得的沉淀物并用2x 600mL异丙醚洗涤固体。
将固体在通风烘箱(50℃)中干燥。
得到183g白色固体形式的4-(双(4-(二乙基氨基)苯基)甲基)-6-羟基苯-1,3-二磺酸。
HPLC纯度：98.8％
产量：定量
1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.91(2H,br s),8.08(1H,s),7.52(4H,dd,J＝8.5Hz),7.38(4H,dd,J＝8.6Hz),6.95(1H,s),6.54(1H,s),4.75(1H,br s),3.54(8H,q,J＝7.1Hz),0.92(12H,t,J＝6.7Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO):δ153.6,145.2,143.0,137.1,135.5,130.8,128.0,126.7,122.3,118.4,52.5,49.2,10.1
步骤3：专利蓝的制备：
Figure BDA0003882124600000301
将4-(双(4-(二乙基氨基)苯基)甲基)-6-羟基苯-1,3-二磺酸(1.2kg,2.1mol,1当量)添加到6L的N-甲基吡咯烷酮中。
将反应介质加热至95℃，倒入溶解在1.2L N-甲基吡咯烷酮中的1,4-苯醌(346g，3.2mol，1.5当量)中。
继续加热3小时，然后冷却至室温。
用18L丙酮稀释反应介质。
滤出获得的沉淀物并用2x 6L丙酮洗涤固体。
将固体加入6L的H2O/甲醇混合物(80/20)中。
回流1小时，然后冷却至室温。
滤出固体并用2x6L丙酮洗涤。在搅拌下将固体加入15L甲醇中并倒入22％碳酸钠水溶液(256mL)中。
搅拌3小时，然后浓缩。
加入10L异丙醇中。
通过过滤回收固体并用2x4L丙酮洗涤。
将固体在通风烘箱(50℃)中干燥。
得到766g 4-[[4-(二乙基氨基)苯基]-(4-二乙基氮杂
Figure BDA0003882124600000302
亚基环己-2,5-二烯-1-亚基)甲基]-6-羟基苯-1,3-二磺酸钠盐(专利蓝)，呈紫色固体形式。
HPLC纯度：99.3％
产率：61％
1H NMR(300MHz,D2O):δ8.29(1H,s),7.24(4H,dd,J＝8.8Hz),6.72(4H,dd,J＝8.9Hz),6.41(1H,s),3.49(8H,q,J＝5.8Hz),1.12(12H,t,J＝5.9Hz)
13C NMR(75MHz,D2O):δ170.1,156.6,154.9,141.6,139.7,133.2,128.9,128.2,125.6,121.2,113.5,45.8,12.2
专利蓝的合成(对比例)：
如上步骤1和2所述进行该方法。对于步骤3，遵循上述方案，不同之处在于改变氧化化合物。这种氧化化合物可以是另一种醌或另一种氧化剂。
所得结果整理于下表2和3中。
[表2]
醌 步骤3的转化率(*) 单脱乙基化合物％(*)
1,4-苯醌(a) 93％ <1％
3,5-二叔丁基-1,2-苯醌(a) 93％ 2.6％
2,5-二甲基-1,4-苯醌(a) 70％ 1.7％
2-甲基-1,4-苯醌(a) 52％ 2.1％
2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(b) 31％ 2.4％
四氯-1,4-苯醌(b) 90％ 6.8％
四氯-1,2-苯醌(b) 65％ 4％
2-氯-1,4-苯醌(b) 92％ 3.7％
(*)根据上述HPLC方法测量
(a)根据本发明
(b)比较例
发现一些醌提供了高转化率，同时导致产物具有很少的单脱乙基化杂质。其他醌的产率要么非常低，要么单脱乙基化合物含量高，难以分离。
[表3]
氧化剂(比较例) 步骤3的转化率(*) 单脱乙基化合物％(*)
KMnO<sub>4</sub> 95％ 5％
NaMnO<sub>4</sub> 78％ 7％
硝酸铈(IV)铵 41％ 4％
MnO<sub>2</sub> 38％ 5％
FeCl<sub>3</sub> - -
(*)根据上述HPLC方法测量
可以看出，除了醌之外，只有少数氧化剂可以将化合物(V)转化为专利蓝。它们中很少几种能够提供低于5％的脱乙基化杂质含量或具有低转化率。此外，这些试剂基于重金属，出于生态原因以及为了避免污染最终产品，不推荐使用基于重金属的试剂。
X射线粉末衍射图：
实施例3中获得的专利蓝钠盐的X射线粉末衍射图(衍射角)由表4中报告的显著线及其强度和相对强度(表示为相对于最强线的百分比)给出。对三个不同的批次进行测量，这些批次都具有基本相同的曲线，如图1所示。批次Inv 1、Inv 2和Inv 3是在中试规模上制备的(制备3至6kg)。该测量结果证实了产品的晶体特性在制备过程结束时是恒定的。它还证实了不存在NaCl(参见图2中的特征峰)。
表4
Figure BDA0003882124600000321
与商业专利蓝钠盐产品比较：
通过相同的X射线衍射法分析来自以下生产商的商业产品(表5)：
表5：商业专利蓝钠盐
生产商 商业参考号 图2中的参考号
Acros 339330050 C1
Santa Cruz Biotechnology SC250653 C2
TCI A1242 C3
Combi Blocks HA8936 C4
Biosynth FC1571 C5
Colorey FG18191327 C6
结果整理在图2中。可以看出，大多数峰与表4和图1中报告的本发明的专利蓝钠盐的峰不对应。这一观察结果得出这样的结论：相对于已知晶体形式，本发明的专利蓝钠盐是的一种新的晶体形式。在图2中，还观察到NaCl特征峰的存在，特别是2θ角＝32和45.5处的峰，这使得可以注意到在所有商业专利蓝样品中都存在NaCl，但在根据本发明的专利蓝钠盐中不存在。

Claims (13)

1.用于制备对应于下式[Chem I]的化合物的方法，
Figure FDA0003882124590000011
其中
R1、R2和R3彼此独立地表示选自以下的基团：-H、-OH、-SO3H和-SO3 -，R1、R2和R3中的至少一个表示选自以下的基团：(-SO3H和-SO3 -),
R4和R5可以相同或不同，表示选自以下的基团：C1-C8烷基、C1-C8烯基、苯基或苄基；应理解的是，由相同氮原子承载的两个基团R4和R5可以一起形成包括所述氮原子的环，
Y表示有机或无机阳离子，选自药学上可接受的盐；
t表示一个数字，t＝0、1/2、1；
该方法的特征在于，其包括用醌氧化式[Chem V]的三苯基甲烷砜的至少一个步骤，所述醌选自1,4-苯醌、1,2-苯醌、二(C1-C4)烷基-1,4-苯醌、二(C1-C4)烷基-1,2-苯醌、单(C1-C4)烷基-1,4-苯醌和单(C1-C4)烷基-1,2-苯醌：
Figure FDA0003882124590000012
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述醌是1,4-苯醌。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中该处理在非极性质子溶剂中进行。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该处理在40至130℃、有利地在60至120℃、甚至更有利地在70至110℃的温度下进行。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在醌处理步骤结束时，通过沉淀从反应介质分离出式[Chem I]的目标化合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，还包括以下步骤：其中将t＝0的式[ChemI]的目标化合物转化为t＝1或t＝1/2的式[ChemI]的盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中式[Chem I]的化合物对应于下式[Chem IA]：
Figure FDA0003882124590000021
8.根据权利要求7所述的方法，其中[Chem IA]的化合物通过至少包括以下步骤的方法获得：
(a)使式[ChemIIA]的苯甲醛化合物与式[Chem III]的二烷基苯胺缩合，得到式[ChemIVA]的三苯基甲烷，
Figure FDA0003882124590000022
(b)用硫酸处理式[Chem IVA]的三苯基甲烷，以形成式[Chem VA]的三苯基甲烷砜，
Figure FDA0003882124590000031
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中对应于式[Chem I]的化合物选自：
[Chem VI]
Figure FDA0003882124590000032
[Chem VII]
Figure FDA0003882124590000033
10.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中对应于式[Chem I]的化合物对应下式[Chem IB]，
Figure FDA0003882124590000041
11.根据权利要求10所述的方法，其中对应于式[ChemI]的化合物是化合物[ChemVIII]，
Figure FDA0003882124590000042
12.化合物专利蓝钠盐的晶体形式，对应于下式[Chem VI]，
Figure FDA0003882124590000043
其由以下X射线粉末衍射图表征，该X射线粉末衍射图在衍射仪上测量并以晶面间距d、2θ布拉格角、强度和相对强度(表示为相对于最强线的百分比)表示：
Figure FDA0003882124590000044
Figure FDA0003882124590000051
应理解，上述峰的强度(I)和相对强度(Irel)的值可能在±15％范围内变化。
13.药物组合物，其至少包含在药学上可接受的载体中的根据权利要求12所述的化合物专利蓝钠盐的晶体形式。
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