JP7082861B6 - 新規な細胞透過性サクシネート化合物 - Google Patents

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Description

（発明の分野）
本発明は、ミトコンドリアでのATP産生を増加することを目的とする新規な細胞透過性サクシネート及びサクシネートの細胞透過性前駆体を提供する。真核細胞で産生され利用されるATPの主要部分は、クレブス回路による高エネルギー電子の提供先のプロセスであるミトコンドリアの酸化的リン酸化に由来する。クレブス回路中間体の全てが細胞膜易透過性であるわけではなく、サクシネートはその１種である。新規な細胞透過性サクシネートを提供することにより、細胞膜の通過を可能とすることが想定され、従って、該細胞透過性サクシネートは、ミトコンドリアのATP産出を増強するために使用可能である。
さらに、本発明は、細胞透過性であること、及びサイトゾル中でサクシネートを放出することに加え、サクシネート誘導体の化学的又は酵素的加水分解のいずれかの結果として生じる加水分解産物により、生物にさらなるエネルギーを提供することが出来る可能性もある、細胞透過性サクシネート又はサクシネート等価体も提供する。
本発明は、また、医薬及び/又は化粧品における使用のための性質が向上した、本発明の化合物を製造する方法を提供する。特に、本発明の化合物は、ミトコンドリア関連障害の予防又は治療、正常なミトコンドリアの機能の維持、ミトコンドリアの機能の増強、すなわち、通常より多くのATPの産生、又はミトコンドリアの呼吸系での欠陥の修復において有用である。
（発明の背景）
ミトコンドリアは、真核細胞内の細胞小器官である。ミトコンドリアは、エネルギー源として用いられるアデノシン三リン酸(ATP)の細胞での供給の大部分を生み出している。従って、ミトコンドリアは、エネルギー産生、真核細胞の生存、及び正確な細胞機能のために不可欠である。エネルギーを供給することに加え、ミトコンドリアは、細胞内シグナル伝達、細胞分化、細胞死や、細胞周期及び細胞増殖の制御といった、幾つかの他のプロセスに関与している。特に、ミトコンドリアは、細胞アポトーシスの極めて重要なレギュレーターであり、また、ネクローシス等の非アポトーシス性の細胞死の複数の形態において、主要な役割を果たす。
近年、種々の疾患へのミトコンドリアの寄与を記載した論文が多く発表されている。ミトコンドリア又は核のゲノムでの変異又は欠失により引き起こされる疾患もあり、ミトコンドリアの呼吸系又は他のミトコンドリア機能障害に関連する機構の１次的又は２次的障害により引き起こされる疾患もある。現時点では、ミトコンドリア疾患を治癒させ得る治療は存在しない。
正常なミトコンドリアの機能を維持又は回復させること、又は細胞のエネルギー産生(ATP)を増強させることの重要性が認められていることを考慮すると、以下の性質を有する化合物を開発する必要性が存在する：親化合物の細胞透過性、細胞内サクシネート又はサクシネートの前駆体を遊離する能力、親化合物及び放出産物の低毒性、及び患者へ投与することと矛盾しない物理化学的性質。
サクシネート化合物は、他の活性な薬剤のプロドラッグとして製造されており、例えば、WO2002/28345には、コハク酸ビス(2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル)エステル、コハク酸ジブチリルオキシメチルエステル、及びコハク酸ビス-(１-ブチリルオキシ-エチル)エステルが記載されている。これらの化合物は、ホルムアルデヒドを送達する薬剤として製造され、本化合物と異なる医学的用途を目標としている。
先行技術の化合物としては、様々なポリオールサクシネートが記載されているWO9747584が含まれる。
Figure 0007082861000001
 該文献に記載されている例においては、YはH又はアルキル基である。各サクシネート化合物は、構造：C(Y)-C(Q)の基により連結された複数のサクシネート部位を含み、従って、各エステル酸は、エチル基O-C-Cの形態で、少なくとも２つの炭素原子を含む部位に直接連結されている。開示された各化合物は、２以上のサクシネート部位を含み、該サクシネート部位は、O-C-X(式中、Xはヘテロ原子である）型の部位により保護されていない。
本技術分野においては、種々のコハク酸エステル化合物が知られている。以下に例示するアッセイにおいて、コハク酸ジエチル、コハク酸モノメチル、及びコハク酸ジメチルが、不活性であることが示されており、これらは本発明の範囲外である。
更に、US5,871,755は、酸化ストレスに対する薬剤としての使用のための、及び化粧品用途のための、コハク酸アミドのデヒドロアラニン誘導体に関する。
（発明の説明）
本発明に係る化合物は、式(I)で表わされるもの、又はその医薬として許容し得る塩である:
Figure 0007082861000002
 （式中、該A-B間の点線の結合は、閉環構造を形成するような任意の結合を示し、
Zは、-CH 2 -CH 2 -又は>CH(CH 3 )から選択され、
Aは、-SR、-OR、及びNHRから選択され、かつ、Rは、
Figure 0007082861000003
 であり、
Bは、-O-R’、-NHR’’、-SR’’’、又は-OHから選択され;かつ、R’は、以下の式(II)～(IX)から選択され:
Figure 0007082861000004
 R’、R’’、及びR’’’は、独立して、異なる又は同じであり、かつ以下の式から選択され:
Figure 0007082861000005
 R 1 及びR 3 は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、O-アシル、O-アルキル、N-アシル、N-アルキル、Xアシル、CH 2 Xアルキル、CH 2 X-アシル、F、CH 2 COOH、CH 2 CO 2 アルキルから選択され、
Xは、O、NH、NR 6 、Sから選択され、
R 2 は、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、C(O)CH 3 、C(O)CH 2 C(O)CH 3 、C(O)CH 2 CH(OH)CH 3 から選択され、
pは、整数であり、かつ、1又は2であり、
R 6 は、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、又は式(II)、又は式(VIII)から選択され、
X 5 は、-H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、-COOH、-C(=O)XR 6 、又はCONR 1 R 3 から選択されるか、又は以下の式であり:
Figure 0007082861000006
 X 7 は、R 1、 -NR 1 R 3 から選択され、
R 9 は、H、Me、Et又はO 2 CCH 2 CH 2 COXR 8 から選択され、
R 10 は、Oアシル、NHアルキル、NHアシル、又はO 2 CCH 2 CH 2 COX 6 R 8 から選択され、
X 6 は、O、NR 8 、又はNR 6 R 8 から選択され（式中、R 6 及びR 8 は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、又は式(II)、又は式(VIII)から選択される）、
R 11 及びR 12 は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、-CH 2 Xアルキル、-CH 2 Xアシルから選択され（式中、Xは、O、NR 6 、又はSである)、
R c 及びR d は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、CH 2 Xアルキル、CH 2 Xアシルから選択され（式中、X=O、NR 6 、又はSである）、
R 13 、R 14 、及びR 15 は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、-COOH、O-アシル、O-アルキル、N-アシル、N-アルキル、Xアシル、CH 2 Xアルキルから選択され;
R 13 及びR 14 上、又はR 13 及びR 15 上の置換基は、架橋して、環系を形成して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ラクトン、又はラクタムを形成していてもよく、
R f 、R g 、及びR h は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、Xアシル、-CH 2 Xアルキル、-CH 2 X-アシル、及びR 9 から選択され、
アルキルは、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチルから選択され、
アシルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、tert-ブチリル、ペンタノイル、ベンゾイル、サクシニルから選択され、
アシル及び/又はアルキルは、任意に置換されていてもよい）、また
該A-B間の点線の結合が、存在する場合、該式(I)の化合物は、以下のものである:
Figure 0007082861000007
 （式中、X 4 は、-COOH、-C(=O)XR 6 、
Figure 0007082861000008
 から選択される）。
以下、式(I)の化合物(及び、その任意の医薬として許容し得る塩)は、「本発明の化合物」、又は「本発明の化合物類」と称する。
特に興味深い本発明の化合物類は、Zが-CH2CH2-であり、かつ、Aが-SRである化合物類である。
特に興味深い本発明の化合物類は、Zが-CH2CH2-であり、AがSRであり、かつ、BがOHである、又はBがSR’’’である化合物類である。
特に興味深い本発明の化合物類は、Zが-CH2CH2-であり、AがSRであり、BがOHであるか、又はBがSR’’’（式中R’’’は、以下のものである）である化合物類である。
Figure 0007082861000009
特に興味深い本発明の化合物類は、Zが-CH2CH2-であり、かつ、AがSRであり、かつ、BがOHである化合物類である。
特に興味深い本発明の化合物類は、Zが、-CH2CH2-であり、AがSRであり、BがOHである、又はBがSR（式中、Rは、以下のものである）である化合物類である。
Figure 0007082861000010
特に興味深い本発明の化合物類は、Zが、-CH2CH2-であり、AがNRであり、BがOHであり、かつ、Rが以下のものであり、かつ、XがSである化合物類である。
Figure 0007082861000011
式(II)に関して、好ましくは、R1及びR3の少なくとも1つが、-Hであり、式IIは以下のようになる。
Figure 0007082861000012
式(VII)に関して、好ましくは、p=1であり、かつ、X5が-Hであり、式(VII)は、以下のようになる。
Figure 0007082861000013
式(VII)に関して、好ましくは、p=1であり、かつ、X5はCOXR6であり、式(VII)は、以下のようになる。
Figure 0007082861000014
式(VII)に関して、好ましくは、p=1であり、かつ、X5はCONR1R3であり、式(VII)は、以下のようになる。
Figure 0007082861000015
式(I)の化合物は、以下のものであってもよい:
Figure 0007082861000016
 （式中、X4は、-COOH、-C(=O)XR6、
Figure 0007082861000017
 から選択される）。
特に、本発明に係る化合物は、式(IA)で表わされるもの、又はその医薬として許容し得る塩である:
Figure 0007082861000018
 （式中、Zは、-CH2-CH2-であり、
Aは、-SR、-OR、及びNHRから選択され、かつ、Rは、
Figure 0007082861000019
 であり、
Bは、-O-R’、-NHR’’、-SR’’’、又は-OHから選択され;かつ、
R’、R’’、及びR’’’は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、以下の式の一から選択され:
Figure 0007082861000020
 R1及びR3は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、O-Me、O-Et、又はO-プロピルから選択され、
Xは、O、NH、又はSから選択され
pは、整数であり、かつ、1であり、
R6は、H、Me、Etから選択され、
X5は、-H、Me、Et、-COOH、-C(=O)XR6、CONR1R3から選択され、
X7は、R1、-NR1R3から選択され、
R13、R14、及びR15は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、-COOH、O-アシル、O-アルキル、N-アシル、N-アルキル、Xアシル、CH2Xアルキルから選択される（式中、アルキル及びアシルは、本明細書において既に定義した通りである））。
特に興味深い化合物は、式(IA)で表わされるもの、又はその医薬として許容し得る塩である:
Figure 0007082861000021
 （式中、Zは、-CH2-CH2-であり、
Aは、-SR、-OR、又はNHRから選択され、かつ、Rは、
Figure 0007082861000022
 であり、
Bは、-O-R’、-NHR’’、-SR’’’、又は-OHから選択され;かつ、
R’、R’’、及びR’’’は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、以下の式の一から選択され:
Figure 0007082861000023
 R1及びR3は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、O-Me、O-Et、O-プロピルから選択され、
Xは、O、NH、Sから選択され
pは、整数であり、かつ、1であり、
R6は、H、Me、Etから選択され、
X5は、-H、Me、Et、-COOH、-C(=O)OR6、CONR1R3から選択され
X7は、R1、-NR1R3から選択され、
R13、R14、及びR15は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、-COOHから選択される）。
以下の化合物が、Mooreらの文献, J. Biol. Chem., 1982, 257, pp.10882-10892から知られている。
Figure 0007082861000024
しかしながら、本発明は、本明細書で論ずるミトコンドリア関連疾患の治療における使用のための、又は本明細書で論ずるミトコンドリア関連疾患の治療のためのこれにおける医薬品の製造のためのこれらの化合物を含んでいてもいなくてもよい。
本発明に係る具体的な化合物類を以下に示す:
Figure 0007082861000025
Figure 0007082861000026
Figure 0007082861000027
（化学的方法の概略）
当業者であれば、本発明の化合物類が、既知の手法で、種々の方法で製造し得ることが分かるであろう。以下の経路は、式(I)の化合物類の合成に採用可能ないくつかの方法の単なる例示である。本発明の化合物類は、コハク酸、1つの基が保護されたコハク酸、1つの基が活性化されたコハク酸、1つの基が保護されたメチルマロン酸、又は1つの基が活性化されたメチルマロン酸から開始することで製造してもよい。
保護基としては、ベンジル及びtert-ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。他のカルボニルの保護基、及びそれらの除去については、「有機合成におけるグリーンの保護基（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）」(Wuts and Greene, Wiley, 2006)）に詳細に記載されている。保護基は、ベンジルエステルに対する不均一系触媒存在下での水素化、及びtert-ブチルエステルに対する有機酸又は鉱酸、好ましくは、トリフルオロ酢酸又は希HClによる処理を含む、当業者に公知の方法で除去してもよい。
活性化基としては、混合酸無水物及びアシルクロリドが挙げられるが、これらに限定されない。従って、仮に、式(I)の化合物類が対称的であるならば、対称的な出発原料が選択される。対称的なジカルボン酸が選択されるか、2つの基が活性化されたカルボン酸が選択されるかのどちらかである。好ましくは、該選択される化合物は、コハク酸又はコハク酸クロリドである。
式(I)の化合物が非対称である場合には、選択される出発原料は非対称である。これには、「酸保護酸」、「酸活性化酸」、及び「保護酸活性化酸」が含まれる。これには、好ましくは、コハク酸モノベンジルエステル、コハク酸モノtert-ブチルエステル、4-クロロ-4-オキソ酪酸が含まれる。
また、非対称な式(I)の化合物に対しては、対称な出発原料が選択され、好ましいコハク酸、及び誘導体化の度合いが低い出発原料が採用される。以下の方法の概略は、網羅的なものではなく、当業者にとって、本発明の化合物類を製造するために、他の方法を用いてもよいことは明白であろう。これらの方法は、一緒に又は別々に用いてもよい。
式(II)を含む式(I)の化合物類は、カルボン酸を、適当なアルキルハライド(式(X))と反応させることにより製造してもよい。例えば、
Figure 0007082861000028
 （式中、Halは、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、又はI)を表わし、R1、R2、及びR3は、式(II)において定義される通りである）。好都合には、本反応は、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、又はN,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は炭酸セシウム等の適当な塩基と共に、例えば、-10℃～80℃の範囲の温度、特に室温で行ってもよい。この反応は、ヨウ化ナトリウム又はテトラアルキルアンモニウムハライド(例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド)等の任意選択の添加剤と共に行ってもよい。
式Xの化合物は、市販されているか、好都合には、Journal of the American Chemical Society, 43, 660-7; 1921又はJournal of medicinal chemistry (1992), 35(4), 687-94に概略が示されている方法のような、文献の方法により製造してもよいかのどちらかである。
式(VII)を含む式(I)の化合物類は、活性化種の任意存在下、活性カルボン酸を、式XIVの化合物と反応させることにより製造してもよい:
Figure 0007082861000029
 （式中、X5及びR1は、式(VII)において定義される通りであり、X7は、Hal(Cl、F、Br)又は混合酸無水物であり、好ましくは、X7＝Clである）。好都合には、この反応は、ジクロロメタン、アセトン、THF、アセトニトリル、又はN,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は炭酸セシウム等の適当な塩基と共に、例えば、-10℃～80℃の範囲の温度、特に、室温で行ってもよい。
式(VIII)を含む式(I)の化合物類は、活性化種の任意存在下、活性カルボン酸を、式XIVの化合物と反応させることにより製造してもよい:
Figure 0007082861000030
 （式中、Halは、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、又はI)を表わし、R11、R12、並びにRc及びRdは、式(VIII)において定義される通りである）。好都合には、この反応は、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、又はN,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は炭酸セシウム等の適当な塩基と共に、例えば、-10℃～80℃の範囲の温度、特に80℃の温度で行ってもよい。この反応は、ヨウ化ナトリウム又はテトラアルキルアンモニウムハライド(例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド)等の任意選択の添加剤と共に行ってもよい。
式Xの化合物は、市販されているか、好都合には、アミンをアシルクロリドと反応させる文献の方法により製造してもよいかのどちらかである。
式(IX)を含む式(I)の化合物類は、上述の方法を組み合わせることにより、及び当業者にとって公知の方法により製造してもよい。
（本発明の化合物類の用途の概略）
本明細書に記載される化合物は、医薬又は化粧品において使用可能であり、又はそのような用途の組成物の製造において使用可能である。この医薬品は、代謝疾患の治療における、又はミトコンドリア障害を治療又は抑制する、ミトコンドリア機能障害の疾患又は疾病の治療における状況等の、増強された又は回復されたエネルギー産生(ATP)が望まれるいかなる状況においても使用可能である。本化合物類は、ミトコンドリアエネルギー産生の刺激、及び、例えば、感音難聴又は耳鳴(ミトコンドリア毒性によるある種の抗生物質の副作用)又は乳酸アシドーシス等の、薬剤誘発性ミトコンドリア機能障害からの回復に用いてよい。本化合物類は、がん、糖尿病、急性飢餓、内毒血症、敗血症、全身性炎症反応症候群、多臓器不全症候群の治療において、及び低酸素症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性狭心症、急性腎障害、冠動脈閉塞、及び心房細動後において、又は再灌流障害の回避若しくは緩和のために用いてもよい。更に、本発明の化合物類が、男性不妊症の治療に有益であり得ることが想定される。
本発明の化合物類により、クレブス回路の構成成分の細胞透過性前駆体が提供されることが想定される。細胞に入った後の酵素的又は化学的な加水分解により、任意に、アセテート及びグルコース等の他のエネルギー供給物質と共に、サクシネート又はメチルマロネートが遊離されることが想定される。
本発明の化合物類は、ミトコンドリアでのエネルギー産生を増強又は回復するために使用可能である。とりわけ、本化合物類は、医薬又は化粧品において使用可能である。本化合物類は、ミトコンドリア機能障害及び/又はエネルギー(ATP)欠乏症の成分に関連する成分を有する障害又は疾患の予防又は治療に使用可能である。
エネルギー産生の増強は、例えば、ミトコンドリアの欠陥、障害、又は疾患に罹患する対象において有意義である。ミトコンドリア疾患は、赤血球を除く、体のあらゆる細胞に存在する特殊化された区画であるミトコンドリアの機能障害に起因する。ミトコンドリアの機能が低下すると、細胞内で生み出されるエネルギーが減少し、続いて、細胞損傷又は細胞死が起こる。このプロセスが、体全体で繰り返されると、対象の生命が著しく危険にさらされる。
ミトコンドリアの疾患は、網膜、蝸牛、脳、心臓、肝臓、骨格筋、腎臓、及び内分泌及び呼吸器系等の、非常にエネルギーを要求する器官に最もよく現れる。
ミトコンドリア疾患の症状には、運動制御の喪失、筋力低下及び筋痛、発作、視覚/聴覚の問題、心疾患、肝疾患、胃腸障害、嚥下困難等が含まれ得る。
ミトコンドリア疾患は、遺伝性であることもあり、通常ミトコンドリアに存在するタンパク質又はRNA分子の機能の変化に繋がる自然突然変異によることもある。
多くの疾患が、複合体I、II、III、又はIV欠損症等のミトコンドリア欠損症、又は例えば、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症のような酵素欠損症を伴うことが見出されている。しかしながら、状況は複雑であり、これらの疾患には、多くのファクターが関与している可能性がある。
これまでのところ、根治的治療は利用可能でない。利用可能な治療は、症状を軽減し、疾患の進行を遅らせることが出来るもののみである。
従って、本発明者による本明細書に記載された発見は、ミトコンドリアでのエネルギー産生に対する、コハク酸の細胞透過性化合物の有益な作用を実証しているために、非常に重要である。
更に、公知のサクシネートプロドラッグ類(例えば、WO97/47584で言及されているもの等)と比較すると、本化合物類はより優れた細胞透過性、より長い血漿内半減期、より軽減された毒性、より多くのミトコンドリアへ放出されるエネルギー、及び向上した処方(より高い溶解性を含む向上した性質に起因する)を含む、これら及び関連疾患の治療のための向上した性質を示す。ある場合には、本化合物類は、経口的にも生体利用可能であり、このことは、より容易な投与を可能とする。
従って、本発明の化合物の有利な性質としては、以下のうちの1つ以上が含まれ得る。
-より高い細胞透過性
-より長い血漿内半減期
-より軽減された毒性
-より多くのミトコンドリアへ放出されるエネルギー
-向上した処方
-より高い溶解性
-より高い経口バイオアベイラビリティー
本発明は、医薬品としての、特に、細胞エネルギー(ATP)欠損症の治療における使用のための、本発明の化合物を提供する。
本発明の化合物は、複合体自体の機能障害、又は複合体IへのNADHの供給を制限する何らかの疾病又は疾患（例えば、クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の複合体I関連基質の輸送の機能障害等)のいずれかである、複合体Iの障害の治療に用いてもよい。
本発明は、また、ミトコンドリア複合体I関連障害（これらに限定されないが、リー症候群、レーバー遺伝性視神経萎縮症(LHON)、MELAS(ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群)、及びMERRF(赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん)等）の治療方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物を有効量投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明は、また、薬剤誘発性乳酸アシドーシスの治療のための医薬品の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、また、これらに限定されないが、長期にわたる手術や集中治療等の、追加のエネルギー産生が有益であり得る任意の疾病において有用であり得る。
（ミトコンドリア）
ミトコンドリアは、真核細胞内の細胞小器官であり、一般に、細胞の「発電所」と称される。その主たる機能の１つは、酸化的リン酸化である。アデノシン三リン酸(ATP)という分子は、細胞内でエネルギー「通貨」又はエネルギー運搬体として機能し、真核細胞は、ミトコンドリアにより行われる生化学的プロセスから、細胞のATPの大部分を得る。これらの生化学的プロセスには、酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)から還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH)を発生させ、酸化型フラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)から還元型フラビンアデニンジヌクレオチド(FADH2)を発生させるクエン酸回路(トリカルボン酸回路、又はクレブス回路)、並びにNADH及びFADH2が、NAD<+>及びFADへと再酸化される酸化的リン酸化が含まれる。
NADHの酸化により放出された電子は、呼吸鎖として知られる一連のタンパク質複合体(複合体I、複合体II、複合体III、及び複合体IV)を下流へと運搬される。サクシネートの酸化は、複合体II(コハク酸デヒドロゲナーゼ複合体)で起こり、FADは、酵素複合体であるコハク酸デヒドロゲナーゼ(複合体II)の補欠分子族である。これらの呼吸複合体は、ミトコンドリアの内膜に埋め込まれている。鎖の最後の複合体IVは、電子を酸素へ伝達し、酸素は水へと還元される。電子がこれらの複合体を横断していくにつれ放出されるエネルギーは、ミトコンドリアの内膜を挟んでプロトン勾配を発生させるために用いられ、これにより、内膜を挟んでの電気化学的ポテンシャルが形成される。もう1つのタンパク質複合体である複合体V(これは、複合体I、II、III、及びIVとは直接には会合しない)は、電気化学的勾配により貯蔵されたエネルギーを使用し、ADPをATPへと変換する。
クエン酸回路及び酸化的リン酸化の前には、1分子のグルコースが、2分子のピルビン酸に分解され、正味で、1分子のグルコース当たり2分子のATPが産生される解糖が起こる。これらのピルビン酸分子は、その後、ミトコンドリアに入り、そこで、酸化的リン酸化によりCO2及びH2Oへと完全に酸化される(この全体のプロセスは、好気性呼吸として知られている)。グルコースを2分子のピルビン酸へと変換することにより、2分子のATPが生み出されるのに加えて、このピルビン酸2分子の、二酸化炭素及び水への完全酸化により、少なくとも約28～29分子のATPが生成する。酸素が利用不可能である場合には、ピルビン酸分子は、ミトコンドリアに入るのではなく、嫌気性呼吸のプロセスで、乳酸へと変換される。
従って、1分子のグルコース当たりの全体としての正味の収量は、少なくともおよそ30～31ATP分子である。ATPは、細胞内の他のほとんど全ての生化学的反応に、直接的又は間接的的にエネルギーを供給するために用いられる。このように、好気性呼吸の間に酸化的リン酸化により提供される追加の少なくとも(およそ)28又は29分子のATPは、細胞が正確に機能することにとって非常に重要である。酸素が不足すると、好気性呼吸が妨げられ、結果として、ほとんど全ての好気性生物が死亡することとなる。酵母等の少数の生物は、好気性呼吸又は嫌気性呼吸のどちらを用いても生存可能である。
生物内の細胞から一時的に酸素が奪われた場合、酸素が再び利用可能となるか、細胞が死亡するまでは、嫌気性呼吸が利用される。解糖の間に生み出されたピルビン酸は、嫌気性呼吸の間に乳酸へと変換される。乳酸の蓄積が、酸素を筋細胞に供給出来ない激しい活動期間における、筋疲労の原因であると考えられている。酸素が再び利用可能となると、乳酸は、酸化的リン酸化における使用のためにピルビン酸へと再変換される。
ミトコンドリア機能障害は、種々の病態に寄与する。あるミトコンドリア疾患は、ミトコンドリアのゲノム又は核での変異又は欠失に起因する。細胞内で閾値割合のミトコンドリアが欠陥のあるものであり、組織内で閾値割合のそのような細胞が、欠陥のあるミトコンドリアを有していると、組織又は器官機能障害の症状が、結果として生じ得る。事実上いかなる組織であっても影響を受け、どの程度多様な組織が関与するかに応じて、多岐にわたる症状が存在し得る。
（本発明の化合物類の使用）
本発明の化合物類は、増強された又は回復されたエネルギー産生(ATP)が望まれるいかなる状況において用いてもよい。例としては、例えば、薬剤誘発性ミトコンドリア機能障害又は乳酸アシドーシスからの回復、及びがん、糖尿病、急性飢餓、内毒血症、敗血症、聴視力の低下、全身性炎症反応症候群、及び多臓器不全症候群の治療におけるような、ミトコンドリアのATP産生の増加又は、ミトコンドリアの機能の回復が利益となり得る可能性がある全ての臨床状態が挙げられる。本化合物は、また、低酸素症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性狭心症、急性腎障害、冠動脈閉塞、心房細動後、及び、再灌流障害の予防又は制限に有用である可能性がある。
特に、本発明の化合物類は、医薬において、とりわけ、ミトコンドリア関連疾病、疾患、若しくは障害の治療若しくは予防、又は化粧品において使用可能である。
ミトコンドリアの機能障害は、尿細管性アシドーシス;運動ニューロン疾患;他の神経疾患;てんかん;遺伝疾患;ハンチントン舞踏病;気分障害;精神分裂病;双極性障害;加齢関連疾患;脳血管発作、黄斑変性症;糖尿病;及びがんとの関連においても記述される。
（ミトコンドリア関連障害又は疾患における使用のための本発明の化合物類）
本発明に係る化合物類は、以下から選択されるミトコンドリア関連疾患の予防又は治療に用いてもよい:
・アルパース病(進行性乳児ポリオジストロフィー)
・筋萎縮性側索硬化症(ALS)
・自閉症
・バース症候群(致死性乳児心筋症)
・ベータ酸化障害
・生体エネルギー代謝不全
・カルニチン-アシル-カルニチン欠損症
・カルニチン欠損症
・クレアチン欠乏症候群(大脳クレアチン欠乏症候群(CCDS)には、グアニジノ酢酸メチルトランスフェラーゼ欠損症(GAMT欠損症)、L-アルギニン:グリシンアミジノトランスフェラーゼ欠損症(AGAT欠損症)、及びSLC6A8関連クレアチントランスポーター欠損症(SLC6A8欠損症)が含まれる）。
・補酵素Q10欠損症
・複合体I欠損症(NADHデヒドロゲナーゼ(NADH-CoQ還元酵素)欠損症)
・複合体II欠損症(コハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症)
・複合体III欠損症(ユビキノン-シトクロムc酸化還元酵素欠損症)
・複合体IV欠損症/COX欠損症(シトクロムc酸化酵素欠損症は、呼吸鎖の複合体IVにおける欠陥により引き起こされる)
・複合体V欠損症(ATP合成酵素欠損症)
・COX欠損症
・CPEO(慢性進行性外眼筋麻痺症候群)
・CPT-I欠損症
・CPT-II欠損症
・フリードライヒ運動失調症(FRDA又はFA)
・グルタル酸尿症II型
・KSS(カーンズ・セイヤー症候群)
・乳酸アシドーシス
・LCAD(長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症)
・LCHAD
・リー病又はリー症候群(亜急性壊死性脳脊髄障害)
・LHON(レーバー遺伝性視神経萎縮症)
・ルフト病
・MCAD(中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症)
・MELAS(ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群)
・MERRF(赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群)
・MIRAS(ミトコンドリア劣性運動失調症候群)
・ミトコンドリア細胞症
・ミトコンドリアDNA枯渇
・脳筋症、脳脊髄障害を含むミトコンドリア脳症
・ミトコンドリア筋症
・MNGIE(筋神経胃腸性疾患及び脳症)
・NARP(ニューロパシー、運動失調、及び網膜色素変性)
・パーキンソン病、アルツハイマー病、又はハンチントン舞踏病に伴う神経変性障害
・ピアソン症候群
・ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症
・ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症
・POLG変異
・呼吸鎖異常症
・SCAD(短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症)
・SCHAD(短鎖L-3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ(SCHAD)欠損症、3-ヒドロキシアシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症HADHとも称する
・VLCAD(超長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症)
・糖尿病
・急性飢餓
・内毒血症
・敗血症
・全身性炎症反応症候群(SIRS)
・多臓器不全
ミトコンドリア病連合財団（United Mitochondrial Disease Foundationのウェブページ(www.umdf.org)）からの情報を参照し、上記疾患の幾つかについて、以下においてより詳細に論ずる:
複合体I欠損症:ミトコンドリア内部には、4つの一連の反応(複合体I～IV)に沿って電子を運搬する一群のタンパク質があり、その結果エネルギーが産生される。この鎖は、電子伝達鎖として知られている。5番目の群(複合体V)は、ATPを量産する。この電子伝達鎖及びATP合成酵素は一緒になって、呼吸鎖を形成しており、この全体のプロセスは、酸化的リン酸化又はOXPHOSとして知られている。
この鎖の第１の段階である複合体Iは、ミトコンドリアの異常が最も多く起こる部位であり、3分の1もの呼吸鎖異常症に対応する。複合体I欠損症は、多くの場合、出生時又は小児期の初期に現れ、一般に進行性の神経変性障害であり、特に、脳、心臓、肝臓、及び骨格筋等の、高いエネルギーレベルを要求する器官及び組織における、種々の臨床症状の原因となる。レーバー遺伝性視神経萎縮症(LHON)、MELAS、MERRF、及びリー症候群(LS)を含む幾つかの特定のミトコンドリア障害は、複合体I欠損症と関連している。MELASは、(ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群)を表し、MERRFは、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかんを表す。
LHONは、平均して27～34歳の間に起こる失明を特徴とする。失明は、両眼に同時に、又は順次に発症し得る(片眼に失明が発症し、それに続き平均して2か月後にもう一方の眼に発症する)。心異常及び神経性合併症等の他の症状も発生し得る。
複合体I欠損症には3種の主要な形態が存在する:
i)致死性乳児多系統障害（Fatal infantile multisystem disorder）-低い筋緊張、発育遅延、心疾患、乳酸アシドーシス、及び呼吸不全を特徴とする。
ii)筋症(筋疾患)-小児期又は成人期に始まり、脱力又は運動不耐性を特徴とする。
iii)ミトコンドリア脳筋症(脳及び筋疾患)-小児期又は成人期に始まり、眼筋麻痺、色素性網膜症(視力喪失を伴う網膜の変色)、聴覚消失、感覚性ニューロパシー(感覚器に影響を及ぼす神経損傷)、発作、認知症、運動失調(異常な筋協調)、及び不随意運動を含み得る多様な症状の組み合わせを伴う。この形態の複合体I欠損症は、リー症候群及びMELASを引き起こし得る。
複合体I欠損症は多くの場合、常染色体劣性遺伝(母親及び父親の双方からの欠陥のある核内遺伝子組み合わせ)に起因する。それより頻度は低いが、この障害は、母系遺伝性又は孤発性であり、遺伝子の欠陥は、ミトコンドリアDNAにある。
治療:全てのミトコンドリア疾患と同様に、現在のところ複合体I欠損症を治癒させる方法は存在しない。効果的であることもそうでないこともあるが、種々の治療として、リボフラビン、チアミン、ビオチン、補酵素Q10、カルニチン、及びケトン食療法等の、代謝療法を含み得る。乳児多系統型の治療は成功していない。
複合体I患者の臨床経過及び予後は、高度に可変的であり、具体的な遺伝子の欠陥、発症年齢、関連する器官、及び他のファクターに依存し得る。
複合体III欠損症:症状としては、4種の主要な形態が含まれる:
i)致死性乳児脳筋症、先天性乳酸アシドーシス、緊張低下、ジストロフィー性姿勢、発作、及び昏睡。筋組織での赤色ぼろ線維がよくみられる。
ii)遅発型脳筋症(小児期から成人期):脱力、低身長、運動失調、認知症、聴覚消失、感覚性ニューロパシー、色素性網膜症、及び錐体路徴候の種々の組み合わせ。赤色ぼろ線維がよくみられる。乳酸アシドーシスの可能性あり。
iii)固定脱力へと発展する運動不耐性を伴う筋症。赤色ぼろ線維がよくみられる。乳酸アシドーシスの可能性あり。
iv)乳児組織球様心筋症。
複合体IV欠損症/COX欠損症:症状としては、2種の主要な形態が含まれる:
1.脳筋症:典型的には、生後6～12ヶ月は正常であり、その後、発達退行、運動失調、乳酸アシドーシス、視神経萎縮、眼筋麻痺、眼振、ジストニア、錐体路徴候、及び呼吸障害を示す。頻回の発作。リー症候群を引き起こし得る。
2.筋症:2つの主要な変種:
1.致死性乳児筋症:生後すぐに発症し得るとともに、緊張低下、脱力、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸不全、及び腎臓障害を伴う。
2.良性乳児筋症:生後すぐに発症し得るとともに、緊張低下、脱力、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸障害を伴うが、その後(その子が生存すれば)自然に改善する。
KSS(カーンズ・セイヤー症候群):KSSは、多くの場合、眼瞼の垂れ下がり(眼瞼下垂)から始まる緩徐進行性多系統ミトコンドリア疾患である。最終的に、他の眼筋も関与するようになり、その結果、眼球運動が麻痺する。網膜の変性により、通常、薄暗い環境で見えにくくなる。
KSSは、3種の主要な特質により特徴付けられる:
・典型的には20歳前に発症するが、乳児期又は成人期にも起こり得る
・特定の眼筋の麻痺(慢性進行性外眼筋麻痺-CPEOと呼ばれる)
・色素性(着色)物質の異常な蓄積を引き起こす網膜の変性(色素性網膜症)。
更に、以下の疾病の1以上が存在する:
・心臓における電気信号のブロック(心伝導障害)
・脳脊髄液タンパク質の上昇
・運動の協調不能(運動失調)。
KSS患者は、難聴、認知症、腎機能障害、及び筋力低下等の問題も有し得る。成長遅延、低身長、又は糖尿病を含む内分泌異常も顕性となり得る。
KSSは、稀な障害である。KSSは、通常、細胞核のDNA内ではなく、ミトコンドリアのDNA(mtDNA)内の遺伝物質の単一の大きな欠失(喪失)により引き起こされる。典型的には、これらの欠失（150種を超える）は、自然発生する。より頻度は少ないが、この変異は、母親から伝えられる。
全てのミトコンドリア疾患と同様に、KSSを治癒させる方法は存在しない。
治療は、症状及び関連する器官の種類に基づいており、補酵素Q10、糖尿病用インスリン、心臓薬、及び心臓ペースメーカーを含み得、これらにより命が救われ得る。眼瞼下垂に対しては外科的処置を考慮してもよいが、眼科外科センターで専門家により行われるべきである。
KSSは、緩徐進行性であり、予後は、重症度次第で変化する。死亡は、30歳台又は40歳台に一般的であり、臓器系の不全に起因し得る。
リー病又はリー症候群(亜急性壊死性脳脊髄障害):症状:発作、緊張低下、疲労、眼振、反射低下、摂食及び嚥下困難、呼吸障害、運動機能低下、運動失調。
原因:ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、複合体I欠損症、複合体II欠損症、複合体IV/COX欠損症、NARP。
リー病は、一般に、乳児期又は小児期に発症する進行性神経代謝性障害であり、多くの場合、ウイルス感染後に起こるが、十代及び成人にも起こり得る。MRIでは、リー病は、脳、特に中脳及び脳幹での、目視可能な壊死性(死亡した又は死亡しつつある組織)の病変により特徴づけられる。
多くの場合、小児は、出生時は正常なように見えるが、典型的には、生後数か月から2年のうちに症状を示し始める。しかしながら、そのタイミングは、それよりかなり早い又は遅いこともある。初期症状としては、吸啜、頭部制御、歩行、及び発話等の基本的技能の喪失が含まれ得る。これらは、易刺激性、食欲喪失、嘔吐、及び発作等の他の問題も伴い得る。ある機能が急激に低下又は一時的に回復する期間が存在し得る。最終的に、その小児は、心臓、腎臓、視覚、及び呼吸の合併症も有し得る。
リー病を引き起こす２以上の欠陥が存在する。これらの欠陥としては、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDHC)欠損症、及び呼吸鎖酵素欠陥(複合体I、II、IV、及びV)が挙げられる。欠陥に応じて、遺伝の形式は、X連鎖優性(X染色体上の欠陥であり、疾患は通常男性のみに起こる)、常染色体劣性(母親及び父親双方からの遺伝子から受け継ぐ)、及び母系性(母親のみから)のことがある。全く遺伝性のものではない自然発生の症例も存在し得る。
リー病を治癒させる方法は存在しない。治療は、一般に、多くの場合「カクテル」コンビネーション中の、ビタミン及びサプリメント療法のバリエーションを含み、部分的に効果的であるのみである。種々の資源の場所としては、チアミン、補酵素Q10、リボフラビン、ビオチン、クレアチン、サクシネート、及びイデベノンの利用の可能性が含まれる。ジクロロアセテート(DCA)等の実験的薬剤なもまた、いくつかの診療所で検討中である。ある場合には、特別な食事を命じてもよく、代謝障害の知識が豊富な栄養士により監視する必要がある。
リー病の予後は不良である。欠陥に応じて、各個人は、典型的には、数年から10代半ばのどこかまで生存する。リー様症候群と診断された者、又は成人期まで症状を示さない者は、より長く生存する傾向にある。
MELAS(ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様発作症候群):症状:低身長（Short statue）、発作、局所神経障害を伴う脳卒中様発作症候群、再発性頭痛、認知退行、疾患進行、赤色ぼろ線維。
原因:ミトコンドリアDNA点変異:A3243G(最も一般的)
MELAS-ミトコンドリア筋症(筋力低下)、脳症(脳及び中枢神経系疾患)、乳酸アシドーシス(嫌気性呼吸からの産物の蓄積)、及び脳卒中様発作症候群(部分麻痺、部分的視力喪失、又は他の神経異常)。
MELASは、典型的には、2歳～15歳の間に発症する進行性神経変性障害であるが、乳児期、又は成人期という遅い期間にも起こり得る。初期症状としては、脳卒中様発作症候群、発作、片頭痛、及び再発性嘔吐を含み得る。
一般に、患者は、乳児期の間は正常なように見えるが、低身長が好発する。発育遅延、学習障害又は注意欠陥障害を含み得る早期乳児期症状は、より一般的ではない。運動不耐性、四肢脱力、聴覚消失、及び糖尿病もまた、脳卒中様発作症候群の発生に先行する。
多くの場合発作を伴う脳卒中様発作症候群は、MELASの顕著な症状であり、部分麻痺、視力喪失、及び局所性神経欠陥を引き起こす。これらのエピソードの漸進的累積的作用は、多くの場合、結果として、運動技能(発声、運動、及び摂食)の喪失、感覚不全(視力喪失及び身体感覚の喪失)、及び精神的機能障害(認知症)のうちの種々の組み合わせを生じる。MELAS患者は、筋力低下、末梢神経機能障害、糖尿病、聴覚消失、心臓及び腎臓障害、及び消化異常を含むさらなる症状を有し得る。通常、血液、脳脊髄液、又は双方において、乳酸が高レベルに蓄積する。
MELASは、ミトコンドリア内のDNAの欠陥に起因して母系遺伝する。MELASを引き起こし得る別個の変異が、少なくとも17種存在する。圧倒的に、最も高頻度に見られるものは、A3243G変異であり、およそ80％の症例の原因となる。
MELASを治癒させる方法も、具体的な治療も存在しない。臨床試験により有効性は証明されていないが、一般的な治療としては、CoQ10、クレアチン、フィロキノン、及び他のビタミン及びサプリメント等の代謝療法が含まれ得る。発作薬及びインスリン等の薬剤が、追加の症状管理に必要とされることもある。中程度の監視下の運動が利益となり得る筋機能障害を有する患者もいる。選択された症例において処方され得る他の治療法としては、ジクロロアセテート(DCA)及びメナジオンが挙げられるが、有害な副作用を有し得る可能性があるために、ルーチンには用いられない。
MELASの予後は不良である。典型的には、死亡年齢は、10歳～35歳の間であるが、より長く生存する患者もいる。死亡は、進行性認知症及び筋力低下に起因する全身消耗、又は心臓又は腎臓等の他の罹患した器官からの合併症の結果として起こり得る。
MERRFは、通常小児期に始まる進行性多系統症候群であるが、成人期に発症することもある。進行速度は大きくばらつく。発症及び症状の程度は、罹患した兄弟姉妹間でも異なることがある。
MERRFの古典的な特徴としては、以下のものが挙げられる:
・ミオクローヌス(短時間の、突発性の、単収縮性筋痙攣)-最も特徴的な症状
・てんかん発作
・運動失調(協調障害)
・赤色ぼろ線維(MERRF及び他のミトコンドリア障害の患者の筋生検において観察される、特徴的な顕微鏡的異常)。他の症状としては、聴覚消失、乳酸アシドーシス(血中乳酸レベル上昇)、低身長、運動不耐性、認知症、心臓の欠陥、眼異常、及び発声障害を含み得る。
MERRFの少数の症例は孤発性であるが、大部分の症例は、ミトコンドリア内の変異に起因して母性遺伝性のものである。最も一般的なMERRF変異はA8344Gであり、症例の80％超を占めた。4種の他のミトコンドリアDNA変異が、MERRFを引き起こすことが報告されている。母親は、全ての子孫にそのMERRF変異を伝えるが、症状を全く示さない者もいる。
全てのミトコンドリア障害同様、MERRFを治癒させる方法は存在しない。治療法としては、多くの場合、「カクテル」コンビネーションにおける、補酵素Q10、L-カルニチン、及び種々のビタミンが含まれ得る。発作の管理は、通常、抗痙攣薬を必要とする。他の症状を制御する薬物も必要となることがある。
MERRFの予後は、発症年齢、症状の種類及び重症度、関連する器官、及び他のファクターに応じて大きく変化する。
ミトコンドリアDNA枯渇:症状としては、以下の3主要形態が含まれる:
1.先天性筋症:新生児脱力、補助換気を必要とする緊張低下、腎機能障害の可能性。重篤な乳酸アシドーシス。顕著な赤色ぼろ線維。呼吸不全に起因する死亡は、通常1歳より前に起こる。
2.乳児筋症:1歳までの正常な早期発達の後に、脱力が現れ急速に悪化し、典型的には数年以内に呼吸不全及び死亡を引き起こす。
3.肝障害:肝腫大及び難治性肝不全、筋症。重篤な乳酸アシドーシス。死亡は、典型的には、初めの1年以内である。
フリードライヒ運動失調症
フリードライヒ運動失調症(FRDA又はFA)：タンパク質であるフラタキシンのレベルの低下により引き起こされる、常染色体劣性神経変性及び心臓変性（cardiodegenerative）障害である。フラタキシンは、ミトコンドリアの呼吸鎖複合体内の鉄-硫黄クラスターの集合体にとって重要である。米国におけるFRDAの有病率の推定は、22,000～29,000人に1人(www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001411.htmを参照されたい)～50,000人に１人の範囲である。この疾患は、進行性の随意運動協調性の喪失(運動失調)、及び心臓の合併症を引き起こす。症状は、典型的には、小児期に始まり、患者が歳をとるにつれて、疾患は次第に悪化する;患者は、最終的に、運動機能障害に起因して、車椅子が必須となる。
遺伝性の欠陥があるミトコンドリアを伴う先天性障害に加えて、後天性のミトコンドリア機能障害も、疾患、特に、パーキンソン病、アルツハイマー病、及びハンチントン舞踏病の様な老化に伴う神経変性障害へ寄与することが示唆されている。ミトコンドリアDNAでの体細胞変異の発生率は、年齢と共に指数関数的に上昇する;呼吸鎖活性の減少は、老化していく人々に普遍的にみられる。ミトコンドリア機能障害は、興奮毒性、ニューロンの損傷、発作、卒中、及び虚血に伴うもの等の脳血管発作にも関係があるとされる。
（本発明の化合物を含む医薬組成物）
本発明は、また、1以上の医薬として許容し得る希釈剤又は担体と一緒に、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物又はその製剤は、任意の慣用方法により投与してよく、例えば、これらに限定されないが、非経口的に、経口的に、局所(頬側、舌下、又は経皮を含む)的に、医療機器(例えば、ステント)により、吸入により、又は注射(皮下又は筋肉内)により投与してもよい。治療は、単回投与、又はある期間にわたる複数回投与からなっていてもよい。
治療は、1日１回、１日２回、1日３回、1日４回等の投与によってもよい。治療は、例えば、点滴による静脈内投与等の連続投与によってもよい。
本発明の化合物を、単独で投与することも可能ではあるが、1以上の許容し得る担体と一緒に、医薬製剤として提供することが好ましい。この/これらの担体は、本発明の化合物と共存可能であり、かつ、その受容者に対し有害ではないという意味で「許容し得る」ものである必要がある。以下に、好適な担体の例を、より詳細に説明する。
好都合には、製剤は、単位剤形で提供されてもよく、薬学分野において周知の方法のうちの任意のもので製造してもよい。このような方法は、活性原料(本発明の化合物)を、1以上の副原料を構成する担体と混合させる工程を含む。一般に、これらの製剤は、活性原料を、液状担体、又は、細かく分割した固体担体、又はその両者と均一にかつ密接に混合させ、その後、必要に応じて、得られたものを成形することにより製造される。
本発明の化合物は、通常、活性原料を含む医薬製剤の形態で、任意に、無毒性の有機又は無機の酸又は塩基付加塩の形態で、医薬として許容し得る剤形で、静脈内に、経口的に、又は任意の非経口経路により、投与されるものである。治療される障害及び患者、並びに投与経路に応じて、本組成物は、様々な投与量で投与されてもよい。
本医薬組成物は、製造及び保存条件下で安定である必要がある；従って、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に対して保存が効くことが好ましい。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液状ポリエチレングリコール)、植物油、及びこれらの適当な混合物を含む溶媒又は分散媒であり得る。
例えば、本発明の化合物は、即放性、遅延放出性、又は徐放性の用途に、着香料又は着色剤を含んでいてもよい錠剤、カプセル剤、丸剤、エリキシル剤、液剤、又は懸濁剤の形態で、経口、頬側、又は舌下投与することも可能である。
経口投与に適した本発明に係る製剤は、それぞれ所定量の活性原料を含有するカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤等の不連続な単位として提供されてもよく;散剤又は顆粒剤として;水系液体又は非水系液体を用いた液剤又は懸濁剤として;又は水中油型乳剤又は油中水型乳剤として提供されてもよい。活性原料は、巨丸剤、舐剤、又はペースト剤として提供されてもよい。
経口投与に適した本発明の化合物の液剤又は懸濁剤は、賦形剤、例えば、N,N-ジメチルアセトアミド、分散剤、例えば、ポリソルベート80、界面活性剤、及び可溶化剤、例えば、ポリエチレングリコール、フォーサル（Phosal）50PG(ホスファチジルコリン、大豆脂肪酸、エタノール、モノ/ジグリセリド、プロピレングリコール、及びアスコルビン酸パルミテートからなる)を含んでもよい。本発明に係る製剤は、式(I)の化合物が、水性油乳剤に存在する、乳剤の形態であってもよい。該オイルは、例えば、大豆油又はベニバナ油等の任意のオイル様物質、例えば、ヤシ油、パーム油等の中鎖トリグリセリド(MCT-オイル)、又はそれらの組み合わせであってもよい。
錠剤は、結晶セルロース、ラクトース(例えば、ラクトース・一水和物又は無水ラクトース)、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、及びグリシン、ブチルヒドロキシトルエン(E321)、クロスポビドン、ヒプロメロース等の賦形剤、デンプン(好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン)、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、及びある種の複合ケイ酸塩等の崩壊剤、及びポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシ-プロピルセルロース(HPC)、マクロゴール8000、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴム等の顆粒結合剤を含有してもよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びタルク等の潤滑剤が含まれていてもよい。
錠剤は、任意に、1以上の副原料と一緒に、圧縮又は成形することにより製造してもよい。圧縮錠は、任意に、結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋型ポビドン、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤又は分散剤と混合した散剤又は顆粒剤等の自由流動性の形態の活性原料を、適当な装置内で、圧縮することにより製造してもよい。湿製錠は、不活性液状希釈剤により湿らせた、粉末化した化合物の混合物を、適当な装置内で成形することにより製造してもよい。錠剤は、任意に、被覆され又は刻み目をつけられて（scored）いてもよく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、望まれる放出プロファイルを提供する様々な比率で用いて、内部の活性原料の徐放又は制御された放出が提供されるように調剤されていてもよい。
ゼラチンカプセル剤中の充填剤として、同様のタイプの固形組成物を採用してもよい。この点において好ましい賦形剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、又は高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。水性懸濁剤及び/又はエリキシル剤については、本発明の化合物類は、種々の甘味又は矯味剤、着色剤又は色素と共に、乳化及び/又は懸濁化剤と共に、及び水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリン等の希釈剤、及びそれらの組み合わせと共に組み合わせてもよい。
口腔での局所投与に適した製剤としては、活性原料を、通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントである味付けした基剤中に含むロゼンジ;活性原料を、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム等の不活性基剤中に含むトローチ（pastilles）;及び活性原料を適当な液状担体に含む口腔洗浄剤が挙げられる。
局所投与に適した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、含浸包帯、スプレー剤、エアロゾル剤、又は油剤、経皮デバイス、散粉剤等として調剤されてもよい。これらの組成物は、活性な薬剤を含んで、慣用方法により製造してもよい。従って、これらの組成物は、防腐剤、薬剤の浸透を補助する溶媒、クリーム剤又は軟膏剤における軟化薬、及びローション剤におけるエタノール又はオレイルアルコール等の共存可能な慣用の担体及び添加剤をも含み得る。このような担体は、組成物のおよそ1％から最大でおよそ98％として存在していてもよい。より一般的には、このような担体は、最大で組成物のおよそ80％を形成するものである。単なる例示であるが、クリーム剤又は軟膏剤は、およそ5～10重量％の化合物を含む十分な量の親水性材料及び水を、望ましい粘稠性（consistency）を有するクリーム剤又は軟膏剤を製造するのに十分な量で混合することで製造される。
経皮投与に適した医薬組成物は、長期間にわたり受容者の表皮と密着し続けることを意図した、不連続の貼付剤として提供されてもよい。例えば、活性な薬剤は、イオン泳動により貼付剤から送達されてもよい。
例えば、口腔及び皮膚等の外部組織への適用のためには、組成物は、好ましくは、局所用軟膏剤又はクリーム剤として塗布される。軟膏剤に調剤された場合には、活性な薬剤は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に採用してもよい。
また、活性な薬剤は、クリーム剤において、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤と共に調剤されてもよい。
非経口的投与に関しては、活性原料及び、例えば、これらに限定されないが、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、及び植物油等の無菌のビヒクルを利用して、流動性の単位剤形が製造される。なお、ここでは水が好ましい。活性原料は、用いたビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクル中でコロイド状である、懸濁している、又は溶解しているのいずれかであり得る。液剤の製造においては、活性原料は、注射用水に溶解させることが可能であり、適当なバイアル又はアンプルに充填し密封する前に、フィルターにより滅菌可能である。
有利なことに、局所麻酔薬、防腐剤、及び緩衝剤等の薬剤は、ビヒクルに溶解させることが可能である。安定性を増すために、組成物は、バイアルに充填後、凍結可能であり、真空下で水を除去可能である。このドライな凍結乾燥粉末は、その後バイアルに密封される。使用の前に液剤を再構成するために、付属の注射用水のバイアルが提供されてもよい。
注射可能な用途に適した本発明の医薬組成物としては、無菌の水溶液又は水分散液が挙げられる。更に、本組成物は、無菌の注射可能な溶液又は分散液を即時調製するための、無菌の粉末の形態であり得る。いずれの場合にも、この最終的な注射可能な形態は、無菌である必要があり、注射器で扱いやすいように、実質上流体である必要がある。
非経口懸濁剤は、活性原料を、ビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、及び滅菌が濾過では出来ないことを除き、液剤と実質的に同一の方法で製造される。活性原料は、無菌のビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝すことで滅菌可能である。有利には、活性原料が均一に分布することを容易とするために、組成物には、界面活性剤又は湿潤剤が含まれる。
本発明の製剤は、問題となっている製剤の種類を考慮して、上記で特に言及した材料に加えて、本技術分野において慣用の他の薬剤を含んでいてもよく、例えば、経口投与に適した本発明の製剤は、着香料を含んでいてもよいことを理解すべきである。当業者は、好適な製剤をどのように選択するか、またその製剤をどのように製造するかを知っているものである(例えば、「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」第18版以降を参照されたい)。当業者は、好適な投与経路及び用量をどのように選択するかも知っているものである。
当業者であれば、本発明の化合物の至適量及び各投薬間の間隔は、治療されている疾病の性質及び程度、投与の形態、経路、及び部位、並びに治療されている個々の対象の年齢及び疾病により決定されるものであること、及び、最終的には、医師が、使用すべき適切な用量を決定するものであることを認めるであろう。この投薬は、適切な頻度で繰り返されてもよい。副作用が生じた場合、投薬の量及び/又は頻度は、通常の臨床業務に従って変更又は削減可能である。
本明細書において、全ての％値は、文脈によりそうでないことが必要でない限り、％w/wである。
本発明の化合物類は全て、生体マトリックス内で変換され、コハク酸、サクシニル補酵素A、又はそれらの正準的な形態(canonical forms)を遊離し得る。これは、以下のように起こりうる。
R'、R''、又はR'''が、式(II)の化合物である場合、R2を含むアシル基は、適当な酵素、好ましくは、エステラーゼにより開裂され得る。これにより、カルボニル基、イミン基、又はチオカルボニル基へと自発的に変化し得るヒドロキシメチルエステル、アミノメチルエステル、又はチオールメチルエステル、及びフリーのカルボン酸が遊離する。一例として、式(I)において、AはOR'（R'は式(II)である）であり、BはHであり、かつZは-CH2CH2-である。
Figure 0007082861000031
Bが、-SR’’’である場合、チオール基が、遊離される。このチオール基は、還元的な性質を有するために、このチオール基の遊離は、特に有利であると思われる。多くの疾患は、望まれない酸化ストレス成分を有し、その酸化ストレス成分は、細胞構造及び細胞機能への損傷に繋がり得る。従って、抗酸化剤として作用し、フリーラジカルを除去し得る、又は酸素反応性種を減少し得る構成成分を遊離することは、医薬又は化粧品用途において、さらなる利益をもたらすと期待される。
R'、R''、又はR'''が、式(V)の化合物である場合、R10基上の置換基は、生体内で、適当な酵素の作用により、又は化学的加水分解により除去され得る。一例として、式(I)において、AはOR'(R'は式(V))であり、BはHであり、かつZは-CH2CH2-であり、XはOであり、かつR8はHであり、R9はMeであり、かつR10はO-アセチルである。
Figure 0007082861000032
R'、R''、又はR'''が、式(VII)の化合物である場合、この基は、生体内で、適当な酵素の作用又は化学的加水分解により除去されて、コハク酸を遊離させ得る。一例として、式(I)において、Aは、SR（Rは、式(VII)）であり、Bは、OHであり、Zは、-CH2CH2-であり、X5は、CO2Hであり、かつ、R1は、Etである。
Figure 0007082861000033
また、式VIIの化合物については、それ自体が全体として、サクシニル-CoAの代わりに、クレブス回路に直接取り込まれ得る。
式(I)が、
Figure 0007082861000034
 であり、X4が-COOHである場合、この化合物は、加水分解して、以下のスキームに記載の化合物を生成し得る。
Figure 0007082861000035
（本発明の他の態様）
本発明は、また、上で定義したような式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る形態、及び独立して以下から選択される1以上の薬剤の組み合わせ(例えば、ミトコンドリア機能障害の治療のための組み合わせ)を提供する:
・キノン誘導体、例えば、ユビキノン、イデベノン、MitoQ
・ビタミン類、例えば、トコフェロール、トコトリエノール、及びトロロクス(ビタミンE)、アスコルビン酸(C)、チアミン(B1)、リボフラビン(B2)、ニコチンアミド(B3)、メナジオン(K3)、
・ビタミン以外の抗酸化剤、例えば、TPP-化合物類(MitoQ)、Sk-化合物類、エピカテキン、カテキン、リポ酸、尿酸、メラトニン
・ジクロロ酢酸
・メチレンブルー
・l-アルギニン
・シト-シラー(Szeto-Schiller)ペプチド類
・クレアチン
・ベンゾジアゼピン類
・PGC-1αのモジュレーター類
・ケトン食
本発明のもう1つの態様は、本明細書で開示した任意の化合物を、例えば、炭酸水素ナトリウム(巨丸剤(例えば、1mEq/kg)とし、持続点滴投与がそれに続く)等の、本明細書で開示した化合物の併用薬としての任意の他の化合物と共に投与し得ることである。
（ミトコンドリアの酸化的リン酸化の複合体I関連障害に起因する乳酸アシドーシス又は薬剤誘発性副作用）
本発明は、また、乳酸アシドーシス及びミトコンドリア関連薬剤誘発性副作用の予防又は治療に関する。特に、本発明に係る化合物類は、複合体Iまたはその上流におけるミトコンドリア関連薬剤誘発性副作用の予防又は治療において使用され、換言すれば、本発明は、複合体Iの薬剤誘発性直接阻害又は複合体IへのNADHの供給を制限する任意の薬剤誘発性作用(これらに限定されないが、クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の複合体I関連基質の輸送又はレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等)の予防又は治療のための本発明に係る化合物類を提供する。
薬剤により誘発されたミトコンドリア毒性は、望まれる治療作用(例えば、抗がん剤により誘発されるミトコンドリア毒性)の一部であることもあるが、大抵の場合、薬剤により誘発されたミトコンドリア毒性は、望まれない作用である。ミトコンドリア毒性は、酸化的リン酸化によるミトコンドリアのATP産生が細胞で失われたことを埋め合わせるために、解糖を顕著に増加させ得る。この結果、血漿乳酸レベルの増加をもたらし、それが過度になると、致死的となり得る乳酸アシドーシスが生じ得る。A型乳酸アシドーシスは、主に組織低酸素症に関連し、一方、B型好気性乳酸アシドーシスは、薬剤、毒素、又は肝疾患、糖尿病、がん、及び代謝の先天性異常(例えば、ミトコンドリア遺伝子の欠陥)等の全身性の障害に関連する。
多くの公知薬剤物質(例えば、抗精神病薬、局所麻酔薬、及び抗糖尿病薬)は、ミトコンドリアの呼吸に負の影響を与える。従って、このような薬剤物質を使用することにより誘発されるミトコンドリアへの負の作用の回避又は軽減のいずれかのために使用可能である手段を、特定又は開発する必要性がある。
本発明は、乳酸アシドーシス及びミトコンドリア関連薬剤誘発性副作用の予防又は治療における使用のための化合物を提供する。特に、サクシネートプロドラッグ類は、複合体I又はその上流におけるミトコンドリア関連薬剤誘発性副作用の予防又は治療において用いられ、換言すれば、本発明は、複合体Iの薬剤誘発性直接阻害、又は複合体IへのNADHの供給を制限する任意の薬剤誘発性作用(これらに限定されないが、クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の複合体I関連基質の輸送又はレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等)の予防又は治療のためのサクシネートプロドラッグを提供する。
上述のように、上昇した血漿乳酸レベルは、ミトコンドリア関連副作用を有し得る薬剤により治療された患者に、よく見られる。本発明は、メトホルミン(2型糖尿病の第1選択治療であり、まれな副作用としての乳酸アシドーシスと関連している)が、複合体Iにおいて、メトホルミン中毒に関連する濃度で、時間及び用量依存的に、ヒト末梢血液細胞のミトコンドリアの機能を阻害することを示す実験結果に基づいている。メトホルミンは、更に、経時的に、インタクトな血小板による乳酸産生の有意な増加を引き起こす。本発明に係る化合物類の使用により、メトホルミンに曝露されたインタクトな血小板での乳酸産生が、有意に減少した。外因的に与えられた、基質そのものであるサクシネートは、乳酸のメトホルミン誘発性産生を減少させなかった。
別の研究では、ロテノンにより阻害された血小板において、乳酸の産生が数時間に亘って観察された(すなわち、複合体Iの機能が損なわれた状態である)。本発明に係る化合物類(ただし、サクシネートではないもの)の使用により、インタクトなヒト血小板のロテノン誘発性乳酸産生が減弱された。ヒト線維芽細胞及びヒト心筋線維で、呼吸計測実験を繰り返し、血液細胞でみられた発見を確認した。
従って、本発明は、乳酸アシドーシスの予防又は治療における使用のための式(I)の化合物を提供する。しかしながら、本明細書に報告されている結果は、複合体Iの直接阻害に関連する、又は、複合体I又はその上流における欠陥に関連する乳酸アシドーシスに基づいているために、本発明に係る化合物類は、複合体I又はその上流におけるミトコンドリア関連薬剤誘発性副作用の予防又は治療における使用に適していることが想定される。本発明に係る化合物類は、また、複合体Iの上流の代謝を乱す薬剤作用(例えば、クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の複合体I関連基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)を和らげ得る。
本発明に係る化合物類は、また、産業用途、例えば、インビトロで乳酸産生を減少又は阻害するため、又は商用の又は産業用の細胞株のATP利用可能性を上昇させるために使用可能であることが想定される。例としては、細胞培養、臓器保存等での使用が挙げられる。
本発明に係る化合物類は、薬剤誘発性ミトコンドリア関連副作用の治療又は予防に、又はその治療において、エネルギー(ATP)の細胞レベルを増加又は回復させるために使用される。特に、本発明に係る化合物類は、直接的又は間接的薬剤誘発性複合体Iミトコンドリア関連副作用の治療又は予防に使用される。特に、本発明に係る化合物類は、薬剤物質に誘発された乳酸アシドーシス等の、乳酸アシドーシスの治療又は予防に使用される。
本発明は、また、式(I)の化合物、及びミトコンドリア関連副作用、特に、薬剤物質による複合体Iの直接的又は間接的な障害により引き起こされる副作用を誘発し得る薬剤物質の組み合わせに関する。このような組み合わせは、ミトコンドリア関連副作用の予防（prophylactic prevention）として、又は副作用が現れた場合には、ミトコンドリア関連副作用の軽減及び/又は治療に使用可能である。
以下に記載するような化合物は、薬剤誘発性副作用、特に、複合体Iの直接的又は間接的な阻害に関連する副作用の治療又は予防に効果的であると想定される。
以下の薬剤物質が、複合体Iの欠陥、機能不全、又は障害を引き起こすものとして及び/又は乳酸アシドーシスを副作用として持つものとして知られている:
鎮痛薬：アセトアミノフェン、カプサイシンを含む
抗狭心症薬：アミオダロン、ペルヘキシリンを含む
抗生物質：リネゾリド、トロバフロキサシン、ゲンタマイシンを含む
抗がん剤：マイトマイシンC、アドリアマイシンを含むキノン類を含む
抗けいれん薬：バルプロ酸を含む
抗糖尿病薬：メトホルミン、フェンホルミン、ブチルビグアナイド、トログリタゾン、及びロシグリタゾン、ピオグリタゾンを含む
抗B型肝炎薬：フィアルリジンを含む
抗ヒスタミン薬
抗パーキンソン病薬：トルカポンを含む
抗精神病薬：リスペリドン
抗統合失調症薬：ゾテピン、クロザピン
消毒薬：四級アンモニウム化合物類(QAC)
抗結核薬：イソニアジドを含む
フィブラート類：クロフィブラート、シプロフィブラート、シンバスタチンを含む
睡眠薬：プロポフォールを含む
免疫抑制性疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)：レフルノミド
局所麻酔薬：ブピバカイン、ジクロフェナク、インドメタシン、及びリドカインを含む
筋弛緩薬：ダントロレンを含む
神経遮断薬：クロルプロマジン、フルフェナジン、及びハロペリドールのような抗精神病性神経遮断薬を含む
NRTI(ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤)：エファビレンツ、テノホビル、エムトリシタビン、ジドブジン、ラミブジン、リルピビリン、アバカビル、ジダノシンを含む
NSAID類：ニメスリド、メフェナム酸、スリンダクを含む
バルビツール酸類。
乳酸アシドーシスを副作用として持つことが知られている他の薬剤物質としては、ベータ2-アゴニスト、エピネフリン、テオフィリン、又は他の除草剤が挙げられる。アルコール類及びコカインも、乳酸アシドーシスを引き起こし得る。
更に、乳酸アシドーシスが複合体I欠陥に関連していない場合でも、本発明の化合物類は、その乳酸アシドーシスの治療又は予防に効果的であり得ることが想定される。
（薬剤及び本発明の化合物類の組み合わせ）
本発明は、また、乳酸アシドーシス、及び複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から選択される薬剤誘発性副作用の治療及び/又は予防における使用のための、薬剤物質及び本発明の化合物の組み合わせであって、
i)該薬剤物質は、該薬剤物質が適応となっている疾患の治療のために用いられ、かつ
ii)該本発明の化合物は、該薬剤物質により誘発された、又は誘発され得る副作用の予防又は軽減のために用いられ、該副作用が、乳酸アシドーシス、及び複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から選択される、前記組み合わせに関する。
このような薬剤物質と、任意の本発明の化合物とのいかなる組み合わせであっても、本発明の範囲内である。従って、本明細書の開示に基づき、当業者は、本発明の要旨が、本明細書に記載した副作用を回避又は低減するという、本発明の化合物類の価値ある性質を発見することにあるということを理解するであろう。従って、細胞内に進入可能であり、サクシネート、及びことによると他の活性な部分を送達することが可能である本発明の化合物類を、本明細書に記載した副作用を有する又は有する可能性のある任意の薬剤物質と組み合わせて用い得ることは、本開示から明らかである。
本発明は更に、以下に関する：
i)薬剤物質及び本発明の化合物を含む組成物であって、該薬剤物質が、乳酸アシドーシス、及び複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から選択される薬剤誘発性副作用を有し得る、前記組成物、
ii)上記i)以下に記載の組成物であって、本発明の化合物が、該薬剤物質により誘発された、又は誘発され得る副作用の予防又は軽減のために用いられ、該副作用が、乳酸アシドーシス、及び複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から選択される、前記組成物。
組成物は、以下の2つの別々のパッケージの形態であってもよい:
前記薬剤物質又は前記薬剤物質を含む組成物を含む第１のパッケージ、及び
本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を含む第２のパッケージ。この組成物は、薬剤物質及び本発明の化合物の双方を含む単一の組成物であってもよい。
組成物が、2つの別々のパッケージを含む場合には、薬剤物質及び本発明の化合物は、異なる投与経路で投与してもよい(例えば、薬剤物質を経口投与で、本発明の化合物を非経口投与又は粘膜投与で投与)、及び/又はこれらは本質的に同時に投与してもよく、又は本発明の化合物の前に薬剤物質を投与してもよく、又はその逆でもよい。
（キット）
本発明はまた、以下を含むキットを提供する：
i)乳酸アシドーシス、及び複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から選択される薬剤誘発性副作用を有し得る薬剤物質を含む第１の容器、及び
ii)該薬剤物質により誘発された、又は誘発され得る副作用を予防又は軽減する可能性がある本発明の化合物を含む第２の容器であって、該副作用が、乳酸アシドーシス、及び複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から選択される前記第２の容器。
（副作用を治療/予防する方法）
本発明はまた、乳酸アシドーシス、及び複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から選択される薬剤誘発性副作用を被っている対象を治療する方法であって、該対象に、本発明の化合物を有効量投与することを含む前記方法、及び乳酸アシドーシス及び複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から選択される副作用を誘発し得る薬剤物質により治療される疾患に罹患する対象において、乳酸アシドーシス及び複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から選択される薬剤誘発性副作用を予防又は軽減する方法であって、該薬剤物質による治療前、治療中、又は治療後に、該対象に、本発明の化合物を有効量投与することを含む、前記方法に関する。
（メトホルミン）
メトホルミンは、ビグアナイド類に属する抗糖尿病薬である。メトホルミンは、米国での糖尿病例の90％前後を占める2型糖尿病に対する、第1選択治療である。抗糖尿病作用は、肝グルコース産生を減少させること、末梢組織でのグルコース取り込みの増加を介してインスリンの生物学的作用を増加させること、及び腸管でのグルコースの取り込みを減少させることに起因するとされているが、作用の正確な機構は、完全には解明されていない。他の抗糖尿病薬と比較して有利な立場にはあるが、メトホルミンは、副作用としての乳酸アシドーシス(LA)の稀な症例に関連している。LAは、増加したアニオンギャップ、5mM以上の動脈血中乳酸レベル、及びpH≦7.35と定義される。メトホルミン関連LAの正確な病態形成は、いまだ完全には明らかにされていないが、糖新生の阻害、及びその結果生じるアラニン、ピルビン酸、及び乳酸等の糖新生前駆体の蓄積であると提案されている。しかしながら、他の者は、主要な治療上のグルコース低下作用、及びメトホルミン関連LAの進展の双方に対しての、ミトコンドリアの機能が重要なファクターである薬剤の干渉を提案している。ミトコンドリア阻害の結果として、細胞は、部分的に、好気性代謝から嫌気性代謝へと移行し、解糖を促進し、結果として乳酸レベルが上昇し得る。メトホルミンと同じ薬種の、別の抗糖尿病剤であるフェンホルミンは、LAの高い発生率のために、大部分の国で市場から撤退している(10000治療年数あたり4例)。比較すると、メトホルミンでのLAの発生率は、フェンホルミンでの発生率のおよそ1/10であり、メトホルミンは、従って、どちらかといえば安全な治療薬であると考えられている。メトホルミン関連LAは、主に、心臓血管系、肝臓、又は腎臓に影響を及ぼす、さらなる素因的疾病を有する患者にみられる。このような疾病の下では、体からの薬物クリアランスが損なわれており、その時には観察されないにしても、結果として、メトホルミンの血中濃度の上昇が生ずる。2型糖尿病の有病率の増加のために、メトホルミンの使用は増加すると期待されるため、メトホルミン誘発性ミトコンドリア毒性及びLAの研究は、目下の緊急の課題となる。メトホルミンのミトコンドリア毒性の研究により、矛盾する結果が報告されている。Kaneら(2010)は、ラット由来の骨格筋で、インビボで、基礎呼吸及び最大呼吸能の、メトホルミンによる阻害を検出しておらず、メトホルミンにより治療された2型糖尿病患者の筋生検においても、それを検出していない。これに対し、他の者は、ミトコンドリアに対するメトホルミン及びフェンホルミンの毒作用、及び動物組織でのメトホルミンのLAとの関連を述べている。特に、生体外又は生体内でのヒト組織に関するデータは乏しい。ヒト組織検体を入手することが困難であるために、メトホルミン及びLAに関するヒトのデータの大部分は、遡及的研究に基づいている。しかしながら、Prottiら(2010)は、ビグアナイド関連LA患者での、全身酸素消費量の減少を報告し、Prottiら(2012b)及びLarsenら(2012)の両者は、ヒト骨格筋及び血小板のそれぞれにおける、≦10mMでのメトホルミンへの曝露へ応答した、インビトロでのミトコンドリア機能障害を記述した。Prottiら(2012b)は、更に、1mMでのメトホルミンへの曝露へ応答した、ヒト血小板での乳酸放出の増加を報告した。治療条件では、このような濃度でメトホルミンがみられることはないが、中毒時には血液中で、これらのレベルに近づくことが示されており、消化管、腎臓、肝臓、唾液腺、肺、脾臓、及び筋肉では、血漿中と比較して7～10倍蓄積することが知られている。
本明細書に報告する研究においては、高分解能呼吸測定を用いて、ヒト血液細胞でのメトホルミン及びフェンホルミンのミトコンドリア毒性を評価することが目的であった。フェンホルミンを含めたのは、2つの似た構造の薬剤の活性を比較するため、及びミトコンドリア毒性と、ヒト患者で述べられているLAの発生率との関係を研究するためである。膜透過性、及びこれらビグアナイド類の毒性の具体的な標的を調査するために、インタクトな血液細胞及び透過処理した血液細胞双方を用い、呼吸複合体特異的基質及び阻害剤を順次添加する、薬物毒性を試験するためのモデルを適用した。
他の態様は、添付の特許請求の範囲から明白となる。全ての詳細及び具体的な点は、これらの態様に準用される。
（定義）
本明細書において、「a」及び「an」という冠詞は、1つ又は複数の(すなわち少なくとも1つの)、その冠詞の文法上の目的語を指すために用いられる。一例として、「類縁体（an analogue）」は、1つの類縁体又は複数の類縁体を意味する。
本明細書で使用される、「細胞透過性サクシネート」、「本発明の化合物(類)」、「細胞透過性サクシネート誘導体」及び「サクシネートの細胞透過性前駆体」という用語は、交換可能に用いられ、式(I)の化合物類を指す。
本明細書で使用される、「バイオアベイラビリティー」という用語は、投与後に、薬剤又は他の物質が吸収される、又はそれらが生物活性部位において利用可能となる程度又は速度を指す。この性質は、該化合物の溶解性、腸での吸収速度、タンパク結合の程度、及び代謝等を含む幾つかのファクターに依存する。当業者にとって見慣れたものであろう種々のバイオアベイラビリティーのための試験を、本明細書に記載する(Trepanierら, 1998, Gallant-Haidnerら, 2000も参照されたい)。
本明細書で、呼吸鎖の複合体Iとの関連で用いられる「障害」、「阻害」、「欠陥」という用語は、例えば、クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の複合体I関連基質の輸送又はレベルを達成する薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含し得る、複合体Iに対する又は複合体Iの上流のミトコンドリアの代謝に対する負の作用を、ある薬剤物質が有することを示すことを意図している。本明細書に記載したように、対象における過剰の乳酸は、多くの場合、複合体Iを含む好気性呼吸への負の作用の目安である。
本明細書で、呼吸鎖の複合体Iの機能との関連で用いられる「副作用」という用語は、乳酸アシドーシスに関する副作用であってもよく、又は、これらに限定されないが、例えば、眼筋麻痺、筋症、感音性難聴、発作、卒中、卒中様イベント、運動失調、眼瞼下垂、認知障害、変性意識状態、神経障害性疼痛、多発性ニューロパシー、神経障害性胃腸管障害(胃食道逆流、便秘、偽性腸閉塞症)、近位腎尿細管機能障害、心伝導障害(心ブロック)、心筋症、低血糖、糖新生異常、非アルコール性肝不全、視神経症、失明、糖尿病、及び膵外分泌不全、疲労、間欠性空気飢餓感を含む呼吸障害を含む、例えば、肝毒性、神経毒性、心毒性、腎毒性、及び筋毒性等の特異体質的薬剤臓器毒性に関する副作用であってもよい。
本明細書で、「副作用」という用語との関連で用いられる「薬剤誘発性」という用語は、広い意味で理解されるべきものである。従って、薬剤物質を含むのみならず、望まれない乳酸の存在に繋がり得る他の物質をも含む。例としては、除草剤、毒キノコ、ベリー類等が挙げられる。
本発明の化合物の医薬として許容し得る塩には、医薬として許容し得る無機若しくは有機の酸又は塩基から生成する慣用の塩、及び四級アンモニウム酸付加塩が含まれる。好適な酸の塩のより具体的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステアリン酸、及びタンニン酸塩等が挙げられる。シュウ酸等の他の酸は、それら自体は医薬として許容し得るものではないが、本発明の化合物類及びそれらの医薬として許容し得る塩類を得るための中間体として有用な塩の製造において有用なことがある。好適な塩基の塩のより具体的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、及びプロカイン塩が挙げられる。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、水素原子で完全に飽和したsp3炭素原子のみからなる任意の直鎖又は分岐鎖を指し、例えば、直鎖アルキルについては、-CnH2n+1（式中、nは、1～10の範囲であり得る）であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、又はデシル等が含まれる。本明細書で使用されるアルキルは、さらに置換されていてもよい。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、一般式:-CnH2n-1（式中、nは3～10の間である）を有する環状の/環構造の炭素鎖を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、スピロ[4,5]デシル、ノルピニル（norpinyl）、ノルボニル（norbonyl）、ノルカプリル（norcapryl）、アダマンチル(adamantly)等が含まれる。
本明細書で使用される、「アルケン」という用語は、少なくとも2つの炭素原子が、二重結合で結ばれている、炭素原子及び水素原子から構成される直鎖又は分岐鎖を指し、例えば、2～10個の炭素原子及び少なくとも1つの二重結合を有するC2-10アルケニル不飽和炭化水素鎖等が含まれる。C2-6アルケニル基としては、ビニル、1-プロペニル、アリル、iso-プロペニル、n-ブテニル、n-ペンテニル、n-ヘキセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本文脈において、「C1-10アルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせて用いられる-O-C-1-6アルキル基を意味する（式中、C1-10アルキルは上で定義した通りである）。直鎖アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシである。分岐アルコキシの例は、iso-プロポキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、iso-ペントキシ、及びiso-ヘキソキシである。環状アルコキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、及びシクロヘキシルオキシである。
本明細書で使用される「C3-7ヘテロシクロアルキル」という用語は、独立してその環に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子を含む環状炭化水素のような、完全に飽和したヘテロ環の基を示す。ヘテロ環の例としては、ピロリジン(1-ピロリジン、2-ピロリジン、3-ピロリジン、4-ピロリジン、5-ピロリジン)、ピラゾリジン(1-ピラゾリジン、2-ピラゾリジン、3-ピラゾリジン、4-ピラゾリジン、5-ピラゾリジン)、イミダゾリジン(1-イミダゾリジン、2-イミダゾリジン、3-イミダゾリジン、4-イミダゾリジン、5-イミダゾリジン)、チアゾリジン(2-チアゾリジン、3-チアゾリジン、4-チアゾリジン、5-チアゾリジン)、ピペリジン(1-ピペリジン、2-ピペリジン、3-ピペリジン、4-ピペリジン、5-ピペリジン、6-ピペリジン)、ピペラジン(1-ピペラジン、2-ピペラジン、3-ピペラジン、4-ピペラジン、5-ピペラジン、6-ピペラジン)、モルホリン(2-モルホリン、3-モルホリン、4-モルホリン、5-モルホリン、6-モルホリン)、チオモルホリン(2-チオモルホリン、3-チオモルホリン、4-チオモルホリン、5-チオモルホリン、6-チオモルホリン)、1,2-オキサチオラン(3-(1,2-オキサチオラン)、4-(1,2-オキサチオラン)、5-(1,2-オキサチオラン))、1,3-ジオキソラン(2-(1,3-ジオキソラン)、3-(1,3-ジオキソラン)、4-(1,3-ジオキソラン))、テトラヒドロピラン(2-テトラヒドロピラン、3-テトラヒドロピラン、4-テトラヒドロピラン、5-テトラヒドロピラン、6-テトラヒドロピラン)、ヘキサヒドロピリダジン、(1-(ヘキサヒドロピリダジン)、2-(ヘキサヒドロピリダジン)、3-(ヘキサヒドロピリダジン)、4-(ヘキサヒドロピリダジン)、5-(ヘキサヒドロピリダジン)、6-(ヘキサヒドロピリダジン))が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「C1-10アルキル-C3-10シクロアルキル」という用語は、上で定義したアルキル基のうち示された数の炭素原子を有するものを介して結合した、上で定義したシクロアルキル基を指す。
本明細書で使用される「C1-10アルキル-C3-7ヘテロシクロアルキル」という用語は、上で定義したアルキル基のうち示された数の炭素原子を有するものを介して結合した、上で定義したヘテロシクロアルキル基を指す。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、炭素芳香環系を含むことを意図している。アリールは、また、以下に列挙する炭素環系の部分水素化誘導体をも含むことを意図している。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、フリル、チエニル、ピロリル等の窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子を含む複素環不飽和環系を含み、以下に列挙する複素環系の部分水素化誘導体をも含むことを意図する。
本明細書で使用される「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、任意に非置換体又は1、2、若しくは3置換体であり得るアリール、又は任意に非置換体又は1、2、若しくは3置換体であり得るヘテロアリールを指す。「アリール」及び「ヘテロアリール」の例としては、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル(1-ナフチル、2-ナフチル)、N-ヒドロキシテトラゾリル、N-ヒドロキシトリアゾリル、N-ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル(1-アントラセニル、2-アントラセニル、3-アントラセニル)、フェナントレニル、フルオレニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニル、チオフェニル(1-チエニル、2-チエニル)、フリル(1-フリル、2-フリル)、フラニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(チアナフテニル)、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、ベンズイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピロリル(2-ピロリル)、ピラゾリル(3-ピラゾリル)、5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル、イミダゾリル(1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、トリアゾリル(1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル)、オキサゾリル(2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、チアゾリル(2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、ピリジル(2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリミジニル(2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル(3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル)、イソキノリル(1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル)、キノリル(2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル)、ベンゾ[b]フラニル(2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル(2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル))、ベンゾ[b]チオフェニル(2-ベンゾ[b]チオフェニル、3-ベンゾ[b]チオフェニル、4-ベンゾ[b]チオフェニル、5-ベンゾ[b]チオフェニル、6-ベンゾ[b]チオフェニル、7-ベンゾ[b]チオフェニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル(2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル))、インドリル(1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、インダゾリル(1-インダゾリル、2-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル)、ベンズイミダゾリル、(1-ベンズイミダゾリル、2-ベンズイミダゾリル、4-ベンズイミダゾリル、5-ベンズイミダゾリル、6-ベンズイミダゾリル、7-ベンズイミダゾリル、8-ベンズイミダゾリル)、ベンズオキサゾリル(1-ベンズオキサゾリル、2-ベンズオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(1-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル)、カルバゾリル(1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル)が挙げられるが、これらに限定されない。部分水素化誘導体の非限定的な例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。
本明細書で使用される「アシル」という用語は、カルボニル基:-C(＝O)R（式中、R基は、上で定義した基のいずれかである）を指す。具体例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ベンゾイル等である。
任意の基に用いられる「任意に置換された」とは、所望の場合、該基が、同一又は異なっていてもよい1以上の置換基により置換されていてもよいことを意味する。「任意に置換されたアルキル」には、「アルキル」及び「置換アルキル」の双方が含まれる。
「置換された」及び「任意に置換された」部位に好適な置換基の例としては、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード)、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アシルアミノ、ジ-C1-6アシルアミノ、C1-6アリール、C1-6アリールアミノ、C1-6アロイルアミノ、ベンジルアミノ、C1-6アリールアミド、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、又は(C1-6アリール)(C1-10アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、モノ-C1-6カルバモイル、ジ-C1-6カルバモイル、又はヒドロカルビル部位自体が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-2アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、カルボキシ、又はC1-2アルコキシカルボニルにより置換されている上記の基のうちのいずれかが挙げられる。ヒドロキシ及びアルコキシ等の酸素原子を含む基においては、その酸素原子は、硫黄と置き換えられて、チオ(SH)及びチオアルキル(S-アルキル)等の基を形成することも可能である。従って、任意の置換基としては、S-メチル等の基が含まれる。チオアルキル基においては、硫黄原子はさらに酸化されて、スルホキシド又はスルホンを形成していてもよく、従って、任意の置換基としては、S(O)-アルキル及びS(O)2-アルキル等の基が含まれる。
置換は、二重結合の形態をとってもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよい。従って、CH2の代わりにカルボニル(C＝O)を有するアルキル基は、置換アルキル基とみなし得る。
従って、置換された基としては、例えば、CFH2、CF2H、CF3、CH2NH2、CH2OH、CH2CN、CH2SCH3、CH2OCH3、OMe、OEt、Me、Et、-OCH2O-、CO2Me、C(O)Me、i-Pr、SCF3、SO2Me、NMe2、CONH2、CONMe2等が含まれる。アリール基の場合には、置換は、例えば、O-CH2-O等の環状アセタール等の、該アリール環における隣接する炭素原子からの環の形態であってもよい。
本発明は、以下の図面において例示される:
複合体Iが阻害された細胞でのミトコンドリアのエネルギー産生機能の増強の評価アッセイの概略図。本発明に係る化合物類を評価するためのプロトコール。本アッセイでは、インタクトな細胞でのミトコンドリアの機能を、呼吸複合体I阻害剤であるロテノンで抑制する。薬剤候補は、生体エネルギー的増強又は阻害を評価するために、形質膜の透過処理前後で、内在性(細胞非透過性)基質と比較される。 インタクトな細胞でのミトコンドリアのエネルギー産生機能の増強及び阻害のアッセイの概略図。本発明に係る化合物類の効力を評価するためのプロトコール。本アッセイでは、プロトノフォアであるFCCPにより、ミトコンドリアを脱共役することにより、ミトコンドリア活性を刺激する。薬剤候補は、最大収束性（maximum convergent）(複合体I及び複合体II由来の)呼吸のレベルを得るように漸増される。ロテノン添加後に、複合体II依存性刺激が得られる。非ミトコンドリア性酸素消費を評価するために、複合体III阻害剤であるアンチマイシンを添加する。 ミトコンドリア複合体I阻害剤へ曝露された細胞での乳酸蓄積の予防のアッセイの概略図。本発明に係る化合物類の効力を評価するためのプロトコール。本アッセイでは、インタクトな細胞でのミトコンドリアの機能を、呼吸複合体I阻害剤であるロテノンにより抑制する。細胞が、解糖にシフトするにつれて、培地に、乳酸が蓄積される。薬剤候補は、内在性(細胞非透過性)基質と比較され、乳酸蓄積速度の減少は、ミトコンドリアATP産生の回復を表わす。 ブタでの、急性代謝異常発作モデルにおける乳酸蓄積の図。ブタでの、急性代謝異常発作モデルにおける乳酸蓄積。この動物モデルでは、ミトコンドリアの機能は、呼吸複合体I阻害剤であるロテノンのビヒクルにより抑制される。細胞が、解糖にシフトするにつれ、乳酸が、体内に蓄積される。示された輸液速度でロテノン及びビヒクルにより処理された動物について、平均動脈乳酸濃度を示す。ロテノンで処理された動物において、薬剤候補を評価し、乳酸蓄積速度の減少は、ミトコンドリアATP産生の回復を表わす。 透過処理したヒト末梢血単核球(PBMC)及び血小板での、ミトコンドリアの呼吸に対するメトホルミンの作用。(a)表示された呼吸複合体特異的基質及び阻害剤の順次添加を適用することにより評価された、メトホルミン(1mM、黒色の軌跡)又はビヒクル(H2O、灰色の軌跡)で処理した、透過処理したPBMCの、同時に測定されたO2消費の代表的な軌跡。軌跡の安定化段階、チャンバの再酸素負荷に起因する変動、及び複合体IV基質の投与は、省略されている(破線)。軌跡の下の箱には、与えられた基質の酸化の間に、呼吸に利用される呼吸複合体である、複合体I(CI)、複合体II(CII)、又は双方(CI+II)を記載すると共に、プロトコールの表示された部分での呼吸状態を記載している。コントロール(H2O)及び表示されたメトホルミンの濃度に対して、3種の異なる呼吸状態での呼吸レート、及び基質の組み合わせを、PBMCs(b)及び血小板(c)について例示する:複合体I基質に支持される酸化的リン酸化能(OXPHOSCI)、プロトノフォアであるFCCPの漸増後の、電子伝達系を介する複合体II依存性最大流束(ETSCII)、及び複合体IV(CIV)能。値は、平均値±SEMとして表している。Holm-Sidakの多重比較法と共に一元配置分散分析を用い、*＝P＜0.05、**＝P＜0.01、及び***＝P＜0.001であり、n＝5である。OXPHOS＝酸化的リン酸化。ETS＝電子伝達系。ROX＝残存酸素濃度。 透過処理したヒト血小板での、複合体I関連基質に支持された酸化的リン酸化(OXPHOSCI)の期間のミトコンドリアの呼吸能に対し、メトホルミン及びフェンホルミンにより発揮される毒性の用量応答比較。呼吸のレートは、平均値±SEMとして示し、メトホルミン及びフェンホルミンの最大半数阻害濃度(IC50)値を得るために、標準非線形曲線フィッティングを適用した。Holm-Sidakの多重比較法と共に一元配置分散分析を用い、コントロールと比較して、*＝P＜0.05、**＝P＜0.01、及び***＝P＜0.001であり、n＝5である。 インタクトなヒト血小板での、ミトコンドリアの呼吸に対する、メトホルミンの時間及び用量依存的作用。(a)血小板のルーチンの呼吸、すなわち、内在性基質供給及びATP需要に伴う細胞の呼吸を、表示された濃度のメトホルミン又はビヒクル(H2O)の60分間のインキュベーションの間監視し、(b)インタクトな細胞の電子伝達系(ETS)を介する最大流束を測定するための、プロトノフォアであるFCCPの漸増により誘発された最大呼吸能がそれに続く。データは、平均値±SEMとして表わされ、n＝5である。Holm-Sidakの事後検定を伴う一元配置分散分析(b)及び二元配置分散分析(a)を用い、*＝P＜0.05、**＝P＜0.01、及び***＝P＜0.001である。 インタクトなヒト血小板の懸濁液での、乳酸産生及びpHに対する、メトホルミン及びフェンホルミンの作用。血小板は、メトホルミン(10mM、1mM)、フェンホルミン(0.5mM)、複合体I阻害剤であるロテノン(2μM)、又はビヒクル(DMSO、コントロール)のいずれかと共に、グルコース(10mM)を含有するリン酸緩衝食塩水中で、8時間インキュベートした。(a)乳酸レベルは、2時間毎に測定し(n＝5)、(b)pHは、4時間毎に測定した(n＝4)。データは、平均値±SEMとして表わされる。Holm-Sidakの事後検定を伴う二元配置分散分析を用い、*＝P＜0.05、**＝P＜0.01、及び***＝P＜0.001である。 10mMのグルコースを含有するPBS中でインキュベートした、インタクトなヒト血小板(200・106/ml)。(A)10mMのメトホルミンとインキュベートした細胞を、30分毎に250μMの継続的な添加で、サクシネート又はNV118のいずれかにより処理した。0時間でのNV118の添加の前に、等しい初期乳酸レベルを確立するために、細胞を、メトホルミン又はビヒクルのみと1時間インキュベートしておく(データは示していない)。乳酸濃度は、30分毎にサンプリングした。(B)非線形フィット回帰により、乳酸産生を算出し、時間-乳酸曲線に対して、95％信頼区間を算出した。メトホルミンとインキュベートした細胞は、コントロールよりも有意に高い乳酸の産生を有し、サクシネートの添加は、このことを変化させなかった。メトホルミンとインキュベートした細胞に、NV118を加えた場合には、乳酸産生は有意に減少した。(C)ロテノン誘発性乳酸産生は、NV118を繰り返し添加することにより、同様に減弱できた。 10mMのグルコースを含有するPBSでインキュベートされたインタクトなヒト血小板(200・106/ml)。(A)10mMのメトホルミンとインキュベートした細胞を、30分毎に250μMの継続的な添加で、サクシネート又はNV189のいずれかにより処理した。0時間でのNV189の添加の前に、等しい初期乳酸レベルを確立するために、細胞を、メトホルミン又はビヒクルのみと1時間インキュベートしておく(データは示していない)。乳酸濃度は、30分毎にサンプリングした。(B)非線形フィット回帰により、乳酸産生を算出し、時間-乳酸曲線に対して、95％信頼区間を算出した。メトホルミンとインキュベートした細胞は、コントロールよりも有意に高い乳酸の産生を有し、サクシネートの添加は、このことを変化させなかった。メトホルミンとインキュベートした細胞に、NV189を加えた場合には、乳酸産生は有意に減少した。(C)ロテノン誘発性乳酸産生は、NV189を繰り返し添加することにより、同様に減弱できた。アンチマイシンも加えた場合、複合体2に対するNV189の作用は、アンチマイシンの複合体IIIへの阻害効果により無効化された。 10mMのグルコースを含有するPBSでインキュベートされた、インタクトなヒト血小板(200・106/ml)。(A)10mMのメトホルミンとインキュベートした細胞を、30分毎に250μMの継続的な添加で、サクシネート又はNV241のいずれかにより処理した。0時間でのNV241の添加の前に、等しい初期乳酸レベルを確立するために、細胞を、メトホルミン又はビヒクルのみと1時間インキュベートしておく(データは示していない)。乳酸濃度は、30分毎にサンプリングした。(B)非線形フィット回帰により乳酸産生を算出し、時間-乳酸曲線に対して95％信頼区間を算出した。メトホルミンとインキュベートした細胞は、コントロールよりも有意に高い乳酸の産生を有し、サクシネートの添加は、このことを変化させなかった。メトホルミンとインキュベートした細胞に、NV241をを加えた場合には、乳酸産生は有意に減少した。(C)ロテノン誘発性乳酸産生は、NV241を繰り返し添加することにより同様に減弱できた。 30分毎に乳酸濃度をサンプリングした、10mMのグルコースを含有するPBS中でインキュベートした血小板(200・106/ml)。(A)3時間のインキュベーションの間、経時的に、培地での乳酸濃度の変化に関し、ロテノン(2μM)又はそのビヒクルのいずれかにより処理した細胞を監視する。また、細胞を、NV189と一緒にしたロテノンと共にインキュベートし、ロテノン、NV189、及び複合体III阻害剤であるアンチマイシン(1μg/mL)と一緒の細胞を、監視する。0時間でのNV189の添加の前に、等しい初期乳酸レベルを確立するために、細胞を、ロテノン又はビヒクルのみと1時間インキュベートしておく(データは示していない)。ロテノンは、細胞の乳酸産生を増加させるが、これは、NV189(30分毎に250μMの継続的な添加)とのコインキュベーションにより、正常(同じ曲線の勾配)に戻される。アンチマイシンも存在する場合、NV189は、複合体IIのレベルでは機能することが出来ず、乳酸産生は、再び、ロテノンのみが存在する場合と同様なレベルまで増加する。(B)ロテノンと同様の乳酸産生速度を、10mMの濃度のメトホルミンとインキュベーションすることにより誘発可能である。
（実験）
（生物学的方法一般）
これらに限定されないが、以下に記載の方法、及びGallant-Haidnerらの文献、2000及びTrepanierらの文献、1998に記載の方法、及びそれらに記載されている引例に記載の方法を含む、当業者に知られているインビボ及びインビトロの方法を用いて、当業者であれば、本発明の化合物の薬物動態及びバイオアベイラビリティーを決定できるであろう。化合物のバイオアベイラビリティーは、幾つかのファクター(例えば、水への溶解性、細胞膜透過性、タンパク結合及び代謝の程度、及び安定性)により決定される。これらのファクターはそれぞれ、本明細書の実施例に記載されるようなインビトロ試験により決定してもよい。当業者であれば、これらのファクターのうちの1以上が向上すれば、化合物のバイオアベイラビリティーの向上につながるものであることを理解されよう。また、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーは、以下に又は本明細書の実施例により詳細に記載されるようなインビボ法を用いて測定してもよい。
インビボでバイオアベイラビリティーを測定するために、化合物を、腹腔内(i.p.)又は静脈内(i.v.)、及び経口(p.o.)の双方で、試験動物(例えば、マウス又はラット)に投与してもよく、薬剤の血漿中濃度が、経時的に、どのように変化するかを調べるために、血液サンプルが、一定間隔で採取される。経時的な、血漿中濃度の時間経過は、標準モデルを用いて、化合物の絶対的バイオアベイラビリティーを、百分率として計算するために使用可能である。典型的プロトコールの例を以下に記載する。
例えば、マウス又はラットに、1又は3mg/kgの本発明の化合物をi.v.で、又は1、5、又は10mg/kgの本発明の化合物をp.o.で投与する。血液サンプルを、5分、15分、1時間、4時間、及び24時間の間隔で採取し、サンプル中の、本発明の化合物の濃度を、LCMS-MSにより決定する。その後、血漿中又は全血中濃度の時間経過を用いて、血漿中又は血中濃度-時間曲線下面積(AUC-体循環に到達した未変化の薬剤の総量に直接比例するものである)、最大(ピーク)血漿中又は血中薬物濃度、最大血漿中又は血中薬物濃度が現れる時間(ピーク時間)等の、重要なパラメーターを導出可能である。バイオアベイラビリティーの正確な決定に使用される他のファクターとしては、化合物の終末相半減期、全身クリアランス、定常状態分布容積、及びF％が挙げられる。これらのパラメーターは、その後、非コンパートメント法又はコンパートメント法により解析され、算出された百分率バイオアベイラビリティーが得られる。この種の方法の例については、Gallant-Haidnerらの文献、2000及びTrepanierらの文献、1998、及びそれらの引例を参照されたい。
本発明の化合物の有効性は、以下に記載する方法のうちの1以上を用いて試験してもよい:
（I.インタクトな細胞でのミトコンドリアのエネルギー産生機能の増強及び阻害を評価するためのアッセイ）
（高分解能呼吸測定-A 一般的方法）
ミトコンドリアの呼吸の測定を、37℃の定温で、高分解能オキシグラフ(オキシグラフ-2k, Oroboros Instruments, Innsbruck, Austria)内で行う。単離ヒト血小板、白血球細胞、線維芽細胞、ヒト心筋線維、又は生ミトコンドリアを含有する他の細胞種を、培地中≧10pmol O2 s-1mL-1の酸素消費をもたらすのに十分な濃度で、2mLのガラスチャンバに懸濁する。
(高分解能呼吸測定-B(乳酸の研究に用いる))
リアルタイム呼吸計測を、高分解能オキシグラフ(オキシグラフ-2k、Oroboros Instruments, Innsbruck, Austria)を用いて行った。測定中の実験条件は、以下のようであった:37℃、2mLの有効チャンバ容積、及び750rpmの撹拌速度。実験中に、適宜、チャンバに再酸素負荷することにより、O2のチャンバ内濃度を、200～50μMの間に保った(Sjovallら2013a)。データの記録には、DatLabソフトウエアのバージョン4及び5を用いた(Oroboros Instruments, Innsbruck, Austria)。設定、日々の較正、及び機器のバックグランド補正は、製造業者の説明書に従い行った。呼吸計測は、対応するセクションに記載されているように、0.5mMのEGTA、3mMのMgCl2、60mMのK-ラクトビオン酸、20mMのタウリン、10mMのKH2PO4、20mMのHEPES、110mMのスクロース、及び1g/Lのウシ血清アルブミン(MiR05)を含有する緩衝液中、又はグルコース(5mM)及びEGTA(5mM)を含むリン酸緩衝食塩水(PBS)中のいずれかで行った。呼吸値を、両培地で酸素溶解性ファクターに関して補正した(0.92)(Pesta及びGnaiger2012)。10mMのグルコースを含有するPBS中で、インタクトなヒト血小板の乳酸産生を測定した。全ての測定は、200×106細胞/mLの血小板濃度、又は5×106細胞/mLのPBMC濃度で行った。
（化合物の評価）
インタクトな細胞での4種の典型的な評価プロトコールを利用する。
(1)阻害された呼吸複合体Iを有する細胞でのミトコンドリアのエネルギー産生機能の増強のアッセイ
細胞を、110mMのスクロース、20mMのHEPES、20mMのタウリン、60mMのK-ラクトビオン酸、3mMのMgCl2、10mMのKH2PO4、0.5mMのEGTA、及び1g/lのBSAを含有する、pH7.1の緩衝液に入れる。内在性の基質でのベースライン呼吸が確立された後に、ロテノン2μMで、複合体Iを阻害する。DMSOに溶解した化合物類を、10μM～10mMの範囲の最終濃度に、漸増する。その後、細胞膜を、ジギトニン(1mg/1*106plt)で透過処理し、細胞外で放出されたエネルギー基質、又は細胞不透過性エネルギー基質が、進入できるようにする。呼吸が安定したら、サクシネート10mMを、参照として添加し、複合体Iの下流での呼吸を可能とする。呼吸が安定したら、アンチマイシンを、1μg/mLの最終濃度で添加することにより、実験を終了させ、全ての残りの非ミトコンドリア性酸素消費を測定する。記載したプロトコールにおいて、呼吸レートの増加は、細胞が、脱共役(すなわち、ATPの産生を伴わないプロトンの漏出)されていない限り、酸化的リン酸化によるATP合成と、密接に結びついている。脱共役は、脱共役の程度が、ATP合成酵素阻害剤であるオリゴマイシン添加後の呼吸レートに対応するプロトコール3において、オリゴマイシン(1～2μg mL-1)を添加することにより試験される。
(2)インタクトな細胞でのミトコンドリアのエネルギー産生機能の増強及び阻害のアッセイ
第２のプロトコールでは、上記と同一の緩衝液を用いる。基礎呼吸が確立された後に、ミトコンドリアの脱共役剤であるFCCPを、2nMの濃度で添加し、代謝要求を増加させる。呼吸の増強及び/又は阻害の濃度範囲を評価するために、DMSOに溶解した化合物類を、10μM～10mMの最終濃度で、数段階で漸増する。複合体Iを阻害し、この呼吸複合体の下流での、残りの基質利用を明らかにするために2μMのロテノンを、及び非ミトコンドリア性酸素消費を測定するために1μg/mLの複合体III阻害剤であるアンチマイシンを添加することにより、実験を終了する。
(3)インタクトな細胞での脱共役を評価するためのアッセイ
第３のプロトコールでは、上記と同一の緩衝液を用いる。基礎呼吸が確立された後に、DMSOに溶解した1mMの化合物を添加する。その後、ATP合成酵素阻害剤であるオリゴマイシンを添加する。呼吸の減少は、ATP合成と共役した酸素消費がどの程度であるかの尺度となる。減少が無い又は極僅かであることは、その化合物が、ミトコンドリア内膜を挟んだプロトンの漏出を誘発していることを示す。脱共役剤であるFCCPは、その後、最大脱共役呼吸を誘発するように漸増される。その後、複合体Iを阻害し、この呼吸複合体の下流での残りの基質利用を明らかにするために、ロテノン(2μM)を添加する。非ミトコンドリア性酸素消費を測定するために、複合体III阻害剤であるアンチマイシンを1μg/mL添加することにより、実験を終了する。
(4)ヒト血漿中の阻害された呼吸複合体Iを有する細胞でのミトコンドリアのエネルギー産生機能の増強のアッセイ
インタクトなヒト血液細胞を、同一のドナーから得た血漿中でインキュベートする。内在性基質でのベースライン呼吸が確立された後に、2μMのロテノンで、複合体Iを阻害する。DMSOに溶解した化合物類を、10μM～10mMの範囲の最終濃度に漸増する。最終濃度が1μg/mLのアンチマイシンを添加することにより実験を終了し、全ての残りの非ミトコンドリア性酸素消費を測定する。
（呼吸アッセイにおける望ましい化合物の性質）
記載したプロトコールにおいて、理想的な化合物は、低濃度で、プロトコール1で透過処理した後のサクシネート刺激性呼吸、及びプロトコール2での内生呼吸双方への阻害効果を伴うことなく、インタクトな細胞での呼吸を刺激する。最大刺激効果及び阻害間の濃度範囲は、可能な限り広くあるべきである。複合体III又はその下流での、ミトコンドリア毒素による呼吸の阻害の後には、呼吸は、停止されるべきである。図1及び以下のリストを参照されたい。
化合物類の望ましい性質:
・低薬物濃度で、aの最大値に達する。
・aは、実質的にa´よりも大きい。
・aは、b´に近い。
・cは、c´に近い。
・dは、d´に近い。
アッセイにおいて、細胞膜不透過性の化合物は、以下のようであると確認される:
・aが、a´に近い。
以下の場合に、薬剤候補により誘発された非ミトコンドリア性酸素消費が確認される：
・dが、d´よりも大きい。
II.ミトコンドリア複合体I阻害剤へ曝露された細胞での乳酸蓄積の予防に関するアッセイ
インタクトなヒト血小板、白血球細胞、線維芽細胞、又は生ミトコンドリアを含有する他の細胞種を、10mMのグルコースを含有するリン酸緩衝食塩水中で、複合体I阻害性薬剤であるメトホルミン(10mM)、フェンホルミン(0.5mM)、又はロテノン(2μM)のいずれかと共に、8時間インキュベートする。これらの化合物による酸化的リン酸化を介するミトコンドリアATP産生の阻害は、解糖による乳酸蓄積を増加する。乳酸レベルは、Lactate Pro(商標)2血中乳酸試験計(Arkray, Alere AB, Lidingo, Sweden)、又は同様のタイプの測定法を用いて、2時間毎（又は、更に高頻度、例えば30分毎）に測定する。インキュベーションは、37℃で行う。pHは、標準pH計、例えば、PHM210(Radiometer, Copenhagen, Denmark)を用いて、インキュベーションの開始時、4及び8時間後(又はより高頻度で)測定する。開始時から、又は30～60分後に、10μM～5mMの範囲内の濃度で、薬剤候補をアッセイに添加する。乳酸蓄積の予防を、化合物ビヒクルのみ、典型的には、DMSOを用いた並行実験と比較する。また、薬剤候補の特異性を評価するために、薬剤候補の効果を無効とし、乳酸の産生を回復するはずである、1μg/mLの複合体III阻害剤であるアンチマイシン等の、下流の呼吸阻害剤と組み合わせ、薬剤候補を試験する。従って、アンチマイシンの使用は、アッセイに用いる細胞の乳酸産生能に対する、薬剤候補の過度な効果のコントロールでもある。(例えば、図9、10、及び11を参照されたい)。
（データ解析）
Graph Pad PRISMソフトウエア(GraphPadソフトウエア、バージョン6.03、La Jolla, California, USA)を用いて、統計解析を行った。呼吸、乳酸、及びpHデータは全て、平均値±SEMとして表わされる。比は、個別及び平均値としてプロットする。3群以上の1要素比較(薬剤の濃度)に対し、一元配置分散分析を用い、3群以上の2要素比較(薬剤/治療の時間及び濃度)に対し、二元配置混合モデル分散分析を用いた。多重比較を埋め合わせるための事後検定を、Holm-Sidakに従い行った。相関は、r2及びP値として表した。標準非線形曲線フィッティングを適用し、最大半数阻害濃度(IC50)値を計算した。結果は、P＜0.05で、統計学的に有意であると考えられた。
（細胞乳酸蓄積アッセイでの望ましい化合物の性質）
(1)理想的な化合物は、複合体I阻害により誘発された乳酸蓄積を予防する。すなわち、乳酸蓄積が、複合体Iが阻害されていない細胞におけるものと同様な速度に近づく。(2)乳酸蓄積の予防は、アンチマイシン等の下流の呼吸阻害剤により無効とされる。
III.ブタでの急性代謝異常発作モデルにおける乳酸蓄積及びエネルギー阻害の予防のためのアッセイ
リード薬剤候補は、複合体Iでのミトコンドリア機能障害に起因する代謝異常発作の概念実証生体内モデルにおいて試験される。このモデルは、ミトコンドリア複合体Iでの遺伝子変異を有する小児、又は細胞及び組織に蓄積された場合に、複合体Iを阻害する、メトホルミン等の、臨床的に用いられる薬物で治療された及びその薬物を過剰投与された患者で起こり得る重篤な疾病を模倣している。
雌性在来種ブタが、本研究に使用される。ブタは、麻酔され、輸液及び活動の監視のためのカテーテルを配置する手術に処せられる。代謝異常発作は、0.25mg/kg/時の速度で3時間、ミトコンドリア複合体I阻害剤であるロテノンを輸液すること、及び、その後に、0.5mg/kg/時で1時間輸液することにより誘発される(ビヒクルは、25％のNMP/4％のポリソルベート80/71％の水からなる)。動脈血圧等の心血管パラメーターを、大腿動脈に配置したカテーテルを介して連続的に測定する。心拍出量(CO)を、熱希釈法により15分毎に測定、記録し、スワン・ガンツ（Swan-Ganz）カテーテルから、肺動脈圧(PA、収縮期及び拡張期)、中心静脈圧(CVP)、及びSvO2を、15分毎に記録し、肺動脈楔入圧(PCWP)を30分毎に記録する。間接熱量測定を、例えば、Quark RMR ICUオプション(Cosmed, Rome, Italy)装置を用いて行う。血中ガス及び電解質を、大腿動脈及びスワン・ガンツカテーテルから採取した動脈及び静脈血の双方において測定し、ABL725血液ガス分析装置(Radiometer Medical Aps, Bronshoj, Denmark)を用いて分析する。分析には、pH、BE、ヘモグロビン、HCO3、pO2、pCO2、K+、Na+、グルコース、及び乳酸が含まれる。
（代謝異常発作の概念実証生体内モデルでの望ましい化合物の性質）
理想的な化合物は、複合体I阻害により誘発された代謝異常発作を有するブタでの、乳酸蓄積及びpH低下を減少するべきである。複合体I阻害に続くエネルギー消費の減少が、減弱されるべきである。化合物は、血液及び血行動態解析により測定されるいかなる顕性の負の作用をも誘発するべきではない。
（メタボロミクス的方法）
白血球細胞又は血小板を、標準的な方法で採取し、110mMのスクロース、20mMのHEPES、20mMのタウリン、60mMのK-ラクトビオン酸、3mMのMgCl2、10mMのKH2PO4、0.5mMのEGTA、1g/lのBSAを含有し、5mMのグルコースを含有し又はしない、pH7.1の緩衝液であるMiR05に懸濁する。サンプルを、撹拌しながら、37℃の一定温度の高分解能オキシグラフ(オキシグラフ-2k, Oroboros Instruments, Innsbruck, Austria)内で、インキュベートする。
10分後、DMSO中のロテノンを添加し(2μM)、インキュベーションを続ける。更に5分後、DMSO中の試験化合物を添加し、さらなる期間インキュベーションした後に、任意にさらなる試験化合物も添加する。インキュベーションの間、O2消費を、リアルタイムで測定する。
インキュベーションの最後に、細胞を遠心分離により回収し、5％マンニトール溶液中で洗浄し、メタノールへと抽出する。内部標準を含有する水溶液を添加し、得られた溶液を、フィルターを備えた適当な微量遠心管中で遠心分離処理する。
その結果得られる濾液を、Oogaらの文献(2011)及びOhashiらの文献(2008)の方法による、種々の1次代謝産物を定量するためのCE-MS分析の前に、真空乾燥する。
特に、TCAサイクル及び解糖における代謝産物のレベルを、本発明の化合物類の影響に関して評価する。
Oogaらの文献：脂質代謝異常におけるホメオスタシスの不均衡を明らかにする動物モデルのメタボロミックな解剖学(Metabolomic anatomy of an animal model revealing homeostatic imbalances in dyslipidaemia), Molecular Biosystems, 2011, 7, 1217-1223
Ohashiらの文献：Molecular Biosystems, 2008, 4, 135-147
（材料）
特に記載のない限り、以下の実施例において用いた試薬は全て、商業的供給源より入手した。
（実施例１）
Figure 0007082861000036
 コハク酸クロリド(0.1mol)、及びトリエチルアミン(0.4mol)を、DCMに溶解させ、システインを添加する。この反応を、室温で撹拌する。反応を、希塩酸水溶液に加え、その後、水及び食塩水で洗浄する。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下濃縮する。目的化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
（実施例２）
（S,S-ビス(2-プロピオンアミドエチル)ブタンビス(チオエート)(NV038、01-038)の合成）
Figure 0007082861000037
 システアミン塩酸塩(5.0g、44mmol)のCH3OH(50mL)溶液に、Et3N(4.4g、44mmol)を加え、その後(Boc)2O(10.5g、48.4mmol)を加えた。混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、真空下濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2に溶解し、2M HCl水溶液、及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過、及びエバポレートし、2-メルカプトエチルカルバミン酸tert-ブチルを、無色オイルとして得て、それ以上精製すること無く、次工程に用いた。
Figure 0007082861000038
 2-メルカプトエチルカルバミン酸tert-ブチル(9.8g、55.0mmol)、及びEt3N(5.6g、55.0mmol)を、CH2Cl2(100mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却し、コハク酸クロリド(2.1g、13.8mmol)を滴加した。その後、混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製した(石油エーテル/EtOAc=1/10～1/1)。S,S-ビス(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル)ブタンビス(チオエート)を、白色固体として得た。
Figure 0007082861000039
 CH2Cl2(10mL)中、S,S-ビス(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル)ブタンビス(チオエート)(2.0g、4.58mmol)と、TFA(10mL)との混合物を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、S,S-ビス(2-アミノエチル)ブタンビス(チオエート)を、黄色オイルとし得て、それ以上精製すること無く、次工程に用いた。
Figure 0007082861000040
 S,S-ビス(2-アミノエチル)ブタンビス(チオエート)(1.1g、4.58mmol)、及びEt3N(1.4g、13.74mmol)を、CH2Cl2(15mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却し、プロピオニルクロリド(0.9g、10.07mmol)を滴加した。その後、混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取TLCにより精製した(CH2Cl2/MeOH=15/1)。S,S-ビス(2-プロピオンアミドエチル)ブタンビス(チオエート)を、白色固体として得た。
（実施例３）
（(R)-4-(2-カルボキシ-2-プロピオンアミドエチルチオ)-4-オキソブタン酸(NV-041、01-041)の合成）
Figure 0007082861000041
 L-システイン(2.00g、16.5mmol)とTHF/H2O(8mL/2mL)の混合物に、NaOAc(2.70g、33.0mmol)を加えた。混合物を、室温で20分撹拌した。反応を、5℃に冷却してから、無水プロピオン酸(2.30g、17.6mmol)を滴加した。反応混合物を、室温で1晩撹拌し、その後4時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、4N HClを添加することにより、pH5の酸性とした。得られた溶液を、減圧下エバポレートし、THFを除去した。残渣を、分取HPLCにより精製し(H2O(0.05%TFA)及びCH3CNで溶出)、1.00gの(R)-3-メルカプト-2-プロピオンアミドプロパン酸を、無色オイルとして得た。
Figure 0007082861000042
 (R)-3-メルカプト-2-プロピオンアミドプロパン酸(1.00g、5.65mmol)、無水コハク酸(565mg、5.65mmol)、及びEt3N(572mg、5.65mmol)のTHF（10mL）溶液を、還流下、1晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、分取HPLC(H2O(0.05%TFA)及びCH3CNで溶出)により精製し、(R)-4-(2-カルボキシ-2-プロピオンアミドエチルチオ)-4-オキソブタン酸を、無色オイルとして得た。
（実施例４）
Figure 0007082861000043
 工程1
トリエチルアミン(0.24mol)を、N-アセチルシステアミン(0.2mol)のDCM溶液に添加する。4-クロロ-4-オキソブタン酸(0.1mol)を滴加し、反応混合物を、室温で撹拌する。混合物を、希塩酸水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、その後、水及び食塩水で洗浄する。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下濃縮する。
工程2
工程1の生成物(0.1mol)、酢酸1-ブロモエチルエステル(0.1mol)、及び炭酸セシウム(0.12mol)を、DMFに懸濁させ、不活性雰囲気下、60℃で撹拌する。懸濁液を、室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、希塩酸水溶液及び水で順次洗浄する。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製する。
（実施例５）
Figure 0007082861000044
 工程1
トリエチルアミン(0.24mol)を、N-アセチルシステアミン(0.2mol)のDCM溶液に添加する。4-クロロ-4-オキソブタン酸(0.1mol)を滴加し、反応混合物を、室温で撹拌する。混合物を、希塩酸水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、その後、水及び食塩水で洗浄する。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下濃縮する。
工程2
ジメチルアミン(0.1mol)、及びトリエチルアミン(0.1mol)を、ジクロロメタンに希釈し、その溶液を、0℃に冷却し、2-クロロプロピオニルクロリド(0.1mol)のDCM溶液を添加し、溶液を、室温まで昇温させ、不活性雰囲気下で撹拌しておく。溶液を、水で洗浄する。有機層を合わせ、揮発性物質を、真空下除去する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
工程3
2-クロロ-N,N-ジメチル-プロピオンアミド(0.1mol)、工程1の生成物(0.1mol)、炭酸セシウム(0.1mol)、及びヨウ化ナトリウム(0.01mol)を、DMFに懸濁させ、その懸濁液を、不活性雰囲気下、80℃で撹拌する。懸濁液を、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、目的化合物を得る。
（実施例６）
（4-オキソ-4-(2-プロピオンアミドエチルチオ)ブタン酸(NV114、01-114)の合成）
Figure 0007082861000045
 無水プロピオン酸(11.7g、89.7mmol)、及びKOH水(8M、pH=8を維持するため)を、システアミン塩酸塩(3.40g、30.0mmol)の水（24mL）撹拌溶液に滴加した。混合物を、2N HClを加えることにより中和し、室温で1時間撹拌した。溶液を、氷浴で冷却し、固体のKOH(6.00g、105mmol)をゆっくり加えた。混合物を、室温で50分間撹拌した。NaClで飽和させ、6N HClで中和した後に、混合物を、CH2Cl2(4×30mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を乾燥(Na2SO4)し、真空下濃縮し、N-(2-メルカプトエチル)プロピオンアミドを、無色オイルとして得て、それ以上精製すること無く次工程に用いた。
Figure 0007082861000046
 N-(2-メルカプトエチル)プロピオンアミド(2.00g、15.0mmol)、無水コハク酸(1.50g、15.0mmol)、及びEt3N(1.50g、15.0mmol)のTHF（20mL）溶液を、還流下、1晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、分取HPLC(H2O(0.05%TFA)及びCH3CNで溶出)により精製し、4-オキソ-4-(2-プロピオンアミドエチルチオ)ブタン酸を、無色オイルとして得た。
（実施例７）
（4-(2-アセトアミドエチルチオ)-4-オキソブタン酸(NV108、01-108)の合成）
Figure 0007082861000047
 無水酢酸(8.48mL、90.0mmol)、及びKOH水(8M、pH=8を維持するため)を、システアミン塩酸塩(3.40g、30.0mmol)の水（24mL）撹拌溶液に滴加した。その後、2N HClを加えることでpHを、7に調整した。混合物を、室温で1時間撹拌し、その後、溶液を、氷浴で冷却した。上記溶液に、固体のKOH(6.0g、105mmol)をゆっくり加え、得られた混合物を、室温で50分間撹拌した。NaClで飽和させ、6N HClで中和した後に、混合物を、CH2Cl2(4×30mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を乾燥(Na2SO4)し、真空下濃縮し、N-(2-メルカプトエチル)アセトアミドを、無色オイルとして得て、それ以上精製すること無く次工程に用いた。
Figure 0007082861000048
 N-(2-メルカプトエチル)アセトアミド(1.50g、12.7mmol)、無水コハク酸(1.3g、12.7mmol)、及びEt3N(1.3g、12.7mmol)のTHF（20mL）溶液を、還流下、1晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、分取HPLCにより精製し(H2O(0.05%TFA)及びCH3CNで溶出)、4-(2-アセトアミドエチルチオ)-4-オキソブタン酸を、無色オイルとして得た。
（実施例８）
（(R)-3-(4-((R)-2-カルボキシ-2-プロピオンアミドエチルチオ)-4-オキソブタノイルチオ)-2-プロピオンアミドプロパン酸(NV099、01-099)の合成））
Figure 0007082861000049
 CH2Cl2(60mL)中、N-ヒドロキシコハク酸イミド(3.00g、26.1mmol)及びEt3N(3.20g、31.3mmol)の混合物に、コハク酸クロリド(2.00g、13.0mmol)を滴加した。混合物を、室温で3時間撹拌してから、水(60mL)で希釈した。得られた懸濁液をろ過し、水及びCH2Cl2で洗浄した。ケーキを回収し、乾燥することで、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)サクシネートを、灰色固体として得た。
Figure 0007082861000050
 CH3CN(3.0mL)中、N-(2-メルカプトエチル)プロピオンアミド(400mg、2.26mmol)、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)サクシネート(353mg、1.13mmol)、及びTEA(286mg、2.83mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。クリアな反応溶液を、直接分取HPLCで精製し(H2O(0.05%TFA)及びCH3CNで溶出)、(R)-3-(4-((R)-2-カルボキシ-2-プロピオンアミドエチルチオ)-4-オキソブタノイルチオ)-2-プロピオンアミドプロパン酸を、無色オイルとして得た。
（実施例９）
（(R)-4-(1-カルボキシ-2-(プロピオニルチオ)エチルアミノ)-4-オキソブタン酸(NV122、01-122)の合成）
Figure 0007082861000051
 CHCl3(10mL)中、(R)-3-メルカプト-2-プロピオンアミドプロパン酸(1.00g、8.25mmol)、及びプロピオン酸(1.0mL)の混合物に、無水プロピオン酸(1.13g、8.67mmol)を滴加した。反応混合物を、1晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、無水コハク酸(1.00g、9.99mmol)を加えた。混合物を、1晩還流してから、減圧下濃縮した。残渣を、分取HPLCにより精製し(H2O(0.05%TFA)及びCH3CNで溶出)、(R)-4-(1-カルボキシ-2-(プロピオニルチオ)エチルアミノ)-4-オキソブタン酸を、オフホワイトの固体として得た。
（実施例１０）
（4-(1-アセトアミド-2-メチルプロパン-2-イルチオ)-4-オキソブタン酸(NV188、01-188)の合成)
Figure 0007082861000052
 システアミン塩酸塩(2.00g、14.1mmol)の水（15mL）撹拌溶液に、無水酢酸(4.30g、42.4mmol)、及びKOH水(8M、pH=8を維持するため)を滴加した。その後、混合物を、2N HClを加えることにより中和し、室温で1時間撹拌した。氷浴により冷却したこの溶液に、固体のKOH(2.80g、49.4mmol)をゆっくり加え、混合物を、室温で50分間撹拌した。NaClで飽和させ、6N HClで中和した後に、混合物を、CH2Cl2で2回抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を乾燥(Na2SO4)し、真空下濃縮することで、N-(2-メルカプト-2-メチルプロピル)アセトアミドを、白色固体として得て、それ以上精製すること無く次工程に用いた。
Figure 0007082861000053
 N-(2-メルカプト-2-メチルプロピル)アセトアミド(400mg、2.72mmol)、無水コハク酸(326mg、3.26mmol)、及びEt3N(330mg、3.26mmol)の、THF(6mL)溶液を、1晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、分取HPLCにより精製し(H2O(0.05%TFA)及びCH3CNで溶出)、4-(1-アセトアミド-2-メチルプロパン-2-イルチオ)-4-オキソブタン酸を、黄色オイルとして得た。
（実施例１１）
（S,S-ビス((R)-3-(ジエチルアミノ)-3-オキソ-2-プロピオンアミドプロピル)ブタンビス(チオエート)(NV185、01-185)の合成）
Figure 0007082861000054
 (R)-3-メルカプト-2-プロピオンアミドプロパン酸(5.00g、28.0mmol)のDMF(50mL)溶液に、トリフェニルメチルクロリド(8.70g、31.0mmol)を、0℃で加えた。混合物を、0℃で、30分撹拌し、その後、室温まで1晩で昇温した。混合物を、水で処理し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=80/1～50/1)により精製し、(R)-2-プロピオンアミド-3-(トリチルチオ)プロパン酸を、白色固体として得た。
Figure 0007082861000055
 (R)-2-プロピオンアミド-3-(トリチルチオ)プロパン酸(1.7g、4.0mmol)のCH2Cl2(50mL)撹拌溶液に、DCC(1.7g、8.0mmol)、及びHOBT(0.50g.4.0mmol)を、室温で加えた。混合物を、室温で1時間撹拌し、その後、ジエチルアミン(0.80g、8.0mmol)を加えた。混合物を、室温で1晩撹拌した。混合物を、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1/6～1/1)により精製し、(R)-N,N-ジエチル-3-メルカプト-2-プロピオンアミドプロパンアミドを、黄色オイルとして得た。
Figure 0007082861000056
 (R)-N,N-ジエチル-3-メルカプト-2-プロピオンアミドプロパンアミド(400mg、0.800mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、TFA(1mL)、及びi-Pr3SiH(253mg、1.60mmol)を0℃で加えた。混合物を、室温まで昇温し、2時間撹拌した。溶液を、減圧下エバポレートした。残渣を、分取HPLCにより精製し(H2O(0.5%TFA)及びCH3CNで溶出)、(R)-N,N-ジエチル-3-メルカプト-2-プロピオンアミドプロパンアミドを、黄色オイルとして得た。
Figure 0007082861000057
 CH3CN(100mL)中、(R)-N,N-ジエチル-3-メルカプト-2-プロピオンアミドプロパンアミド(150mg、0.600mmol)、Et3N(242mg、2.40mmol)、及びビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)サクシネート(94mg、0.30mmol)の混合物を、室温で1晩撹拌した。混合物を、減圧下エバポレートした。残渣を、分取HPLCにより精製し(H2O(0.5%TFA)及びCH3CNで溶出)、S,S-ビス((R)-3-(ジエチルアミノ)-3-オキソ-2-プロピオンアミドプロピル)ブタンビス(チオエート)を、黄色固体として得た(収率:36%)。
（実施例１２）
（4-(2-(2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエトキシ)エチルチオ)-4-オキソブタン酸(NV193、01-193)の合成）
Figure 0007082861000058
 2-ブロモアセチルブロミド(4.00g、20.0mmol)、及びDIPEA(2.60g、20mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液に、ジエチルアミン(1.60g、20.0mmol)を0℃で滴加した。混合物を、0℃で、30分撹拌した。溶液を、減圧下エバポレートし、CH2Cl2を除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1/5～1/2)により精製し、2-ブロモ-N,N-ジエチルアセトアミドを、黄色オイルとして得た。
Figure 0007082861000059
 2-メルカプトエタノール(2.50g、32.0mmol)及びトリフェニルメチルクロリド(10.7g、38.4mmol)のTHF(100mL)溶液を、還流下、1晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1/5～1/1)により精製し、2-(2,2,2-トリフェニルエチルチオ)エタノールを、白色固体として得た。
Figure 0007082861000060
 2-(2,2,2-トリフェニルエチルチオ)エタノール(3.50g、10.9mmol)のTHF(30mL)溶液に、NaH(0.500g、13.0mmol、オイル中60%)を、0℃で、分割して加えた。反応混合物を、0℃で、1時間撹拌した。その後、2-ブロモ-N,N-ジエチルアセトアミド(2.1g、10.9mmol)のTHF (5mL)溶液を滴加した。得られた混合物を、2時間かけて室温まで昇温した。混合物を、水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1/5～1/2)により精製し、N,N-ジエチル-2-(2-(トリチルチオ)エトキシ)アセトアミドを、白色固体として得た。
Figure 0007082861000061
 N,N-ジエチル-2-(2-(トリチルチオ)エトキシ)アセトアミド(2.70g、6.30mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、TFA(2mL)、及びi-Pr3SiH(2.00g、12.6mmol)を、0℃で加えた。混合物を、室温まで昇温し、2時間撹拌した。溶液を、減圧下エバポレートし、CH2Cl2を除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1/5～1/1)により精製し、N,N-ジエチル-2-(2-メルカプトエトキシ)アセトアミドを、無色オイルとして得た。
Figure 0007082861000062
 N,N-ジエチル-2-(2-メルカプトエトキシ)アセトアミド(356mg、1.90mmol)、無水コハク酸(200mg、2.10mmol)、及びEt3N(300mg、2.90mmol)のTHF(10mL)溶液を、1晩還流撹拌した。反応混合物を、真空下濃縮し、残渣を、分取HPLC(H2O(0.5%TFA)及びCH3CNで溶出)により精製し、4-(2-(2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエトキシ)エチルチオ)-4-オキソブタン酸を、無色オイルとして得た。
（実施例１３）
（(R)-メチル=3-(4-((R)-3-メトキシ-3-オキソ-2-プロピオンアミドプロピルチオ)-4-オキソブタノイルチオ)-2-プロピオンアミドプロパノエート(NV205、01-205)の合成)
Figure 0007082861000063
 DMF(4.0mL)中、(R)-3-(4-((R)-2-カルボキシ-2-プロピオンアミドエチルチオ)-4-オキソブタノイルチオ)-2-プロピオンアミドプロパン酸(300mg、0.69mmol)、CH3I(293mg、2.06mmol)、及びK2CO3(475mg、3.44mmol)の混合物を、室温で1晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を、分取HPLC(H2O(0.05%TFA)及びCH3CNで溶出)で直接精製し、(R)-メチル=3-(4-((R)-3-メトキシ-3-オキソ-2-プロピオンアミドプロピルチオ)-4-オキソブタノイルチオ)-2-プロピオンアミドプロパノエートを、オフホワイトの固体として得た。
（実施例１４）
（NV189の合成）
Figure 0007082861000064
 CH3CN(6mL)中の、N-(2-メルカプト-2-メチルプロピル)アセトアミド(400mg、2.72mmol)、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)サクシネート(339mg、1.09mmol)、及びEt3N(550mg、5.44mmol)の混合物を、室温で1晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、分取HPLC(H2O(0.05%TFA)及びCH3CNで溶出)により精製し、NV189を、オフホワイトの固体として得た。
（実施例１５）
（S,S-ビス(2-(2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエトキシ)エチル)ブタンビス(チオエート)(NV195、01-195)の合成）
Figure 0007082861000065
 N,N-ジエチル-2-(2-メルカプトエトキシ)アセトアミド(438mg、2.3mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)サクシネート(374mg、1.2mmol)、及びEt3N(232mg、2.3mmol)を加えた。混合物を、室温で1晩撹拌した。反応混合物を、真空下濃縮し、残渣を、分取HPLC(H2O(0.5%TFA)及びCH3CNで溶出)により精製し、S,S-ビス(2-(2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエトキシ)エチル)ブタンビス(チオエート)を、無色オイルとして得た。
（実施例１６）
（NV206の合成）
Figure 0007082861000066
 DMF(4mL)中、(R)-3-(4-((R)-2-カルボキシ-2-プロピオンアミドエチルチオ)-4-オキソブタノイルチオ)-2-プロピオンアミドプロパン酸(400mg、0.916mmol)、CH3I(156mg、1.1mmol)、及びK2CO3(190mg、1.37mmol)の混合物を、室温で6時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を、分取HPLC(H2O(0.05%TFA)及びCH3CNで溶出)で直接精製し、NV206を無色ゴム質として得た。
（実施例１７）
（生物学的実験の結果）
以下の表に示した化合物を、見出しI：インタクトな細胞でのミトコンドリアのエネルギー産生機能の増強及び阻害を評価するためのアッセイで述べたアッセイ(1)～(4)にかけた。以下の表に、結果を示す。これらの結果は、試験した化合物の全てが、好適な性質を有することを示している。重要なことに、化合物は全て、スクリーニングプロトコール1及び4から分かるような、CII関連呼吸に対する特異的な効果、及びアッセイ2に見られるような、CI基質が利用可能である場合の収束性効果を示す。
スクリーニングプロトコール1～4の結果
化合物の番号は、実施例1～16で述べた通りである。
Figure 0007082861000067
 説明文:収束性(ルーチン)-スクリーニングアッセイ3に記載した条件下での、化合物により誘発されるミトコンドリアの酸素消費の増加;収束性(FCCP)-スクリーニングアッセイ2に記載した条件(脱共役された条件）下での、化合物により誘発されるミトコンドリアの酸素消費の増加;収束性(血漿)-スクリーニングアッセイ4に記載されるような、ヒト血漿中でインキュベートした、阻害された複合体Iを有する細胞における、化合物により誘発されるミトコンドリアの酸素消費の増加;CII-スクリーニングアッセイ1に記載したような、阻害された複合体Iを有する細胞における、化合物により誘発されるミトコンドリアの酸素消費の増加;脱共役-スクリーニングアッセイ3に記載したような、オリゴマイシン添加後の酸素消費レベル。各パラメーターの応答は、効力が増加する順に、+、++、又は+++のいずれかに段階分けした。括弧「( )」は、中間的な作用を示す。すなわち、(+++)は、++及び+++の間である。毒性-スクリーニングアッセイ2に記載したような、化合物の漸増中に、酸素消費の減少が見られた最低濃度。
（実施例１８～２０）
メトホルミン研究
メトホルミン研究では、以下の化合物を用いた(また、これらは、図でも言及されている)。これらの化合物は、WO2014/053857に記載されている。
Figure 0007082861000068
（サンプルの入手及び調製）
本研究は、スウェーデンのルンド大学の地方倫理審査委員会の承認を受けて行った(倫理審査委員会許可番号：2013/181)。書面でのインフォームドコンセントを得た後に、臨床標準手順に従い、18名の健康な成人(男性11名及び女性7名)から静脈血を、K2EDTAチューブ(EDTA二カリウムが入った、BD Vacutainer（登録商標） Brand Tube, BD, Plymouth, UK)に抜き出した。血小板の単離には、500g、室温(RT)で、10分間、全血を遠心分離した(Multifuge 1 S-R Heraeus, Thermo Fisher Scientifics, Waltham, USA)。血小板に富む血漿を、15mLのファルコンチューブに回収し、4600g、RTで、8分間遠心分離した。その結果得られたペレットを、1～2mLのドナー自身の血漿に再懸濁した。PBMCを、フィコール密度勾配遠心分離を用いて単離した(Boyum1968)。血小板を単離した後に残った血液を、等体積の生理食塩水で洗浄し、3mLのリンホプレップ(Lymphoprep)（商標）の上に重層した。800g、RT(室温)で30分間遠心分離した後に、PBMC層を回収し、生理食塩水で洗浄した。250g、RTで、10分間遠心分離した後に、PBMCのペレットを、2部の生理食塩水及び1部のドナー自身の血漿に再懸濁した。PBMC及び血小板の双方について、自動血球計数器(Swelab Alfa, Boule Medical AB, Stockholm, Sweden)を用いて、細胞数を測定した。
（実施例１８及び１９で報告する研究の目的）
（メトホルミンは、特異的なミトコンドリア複合体I阻害を介して、末梢血単核球及び血小板での乳酸産生を誘発する）
メトホルミンは、乳酸アシドーシスのまれな副作用を伴う広く用いられている抗糖尿病薬であり、薬剤誘発性ミトコンドリア機能障害と関連していることが提唱されている。呼吸測定を用いた、以下の実施例1及び2に報告する本研究の目的は、乳酸アシドーシスの高い発生率のために、大部分の国で撤退している、ビグアナイド類縁体であるフェンホルミンの毒性との関連で、ヒト血液細胞へのメトホルミンのミトコンドリア毒性を評価することであった。
（実施例２０で報告される本研究の目的）
サクシネートプロドラッグが、メトホルミン及びフェンホルミンの望ましくない作用を軽減又は回避する能力を調査することを目的とする。
（実施例１８Ａ）
（透過処理したヒト血小板でのミトコンドリアの呼吸に対するメトホルミン及びフェンホルミンの作用）
ビグアナイド毒性の具体的な標的を調査するために、血液細胞のジギトニン透過処理、及び呼吸複合体特異的基質及び阻害剤のMiR05培地への順次添加を用いたプロトコールを適用した。ルーチンの呼吸、すなわち、内在性基質供給及びATP需要を伴う細胞の呼吸が安定化した後に、メトホルミン、フェンホルミン、又はそれらのビヒクル(2回脱イオン化した水)を添加した。広濃度範囲の薬剤を適用した。すなわち、0.1、0.5、1、及び10mMのメトホルミン、及び25、100、及び500μMのフェンホルミンである。37℃で10分間、薬剤と共にインキュベーションした後に、前もって決定しておいた、ミトコンドリアの機能を乱すことなく最大細胞膜透過を誘発するための、及び最大呼吸能の測定を可能とするための至適ジギトニン濃度(1μg10-6血小板)のジギトニンを用いて、血小板を透過処理した(Sjovallら(2013a))。複合体I依存性酸化的リン酸化能(OXPHOSCI)を評価するために、先ず、NADH関連基質である、ピルビン酸及びリンゴ酸(5mM)、その後、ADP(1mM)、及び最後に、追加の複合体I基質であるグルタミン酸(5mM)を、順次添加した。その後、収束性の複合体I及びII依存性OXPHOS能(OXPHOSCI+II)を測定するために、FADH2関連基質である、サクシネート(10mM)を与えた。酸素消費が、ミトコンドリア膜を挟んだプロトンの逆流を埋め合わせている呼吸状態であるLEAKI+II状態(Gnaiger2008)を、ATP合成酵素阻害剤であるオリゴマイシン(1μg mL-1)を添加することにより評価した。それに続き、プロトノフォアであるカルボニルシアニドp-(トリフルオロメトキシ)フェニルヒドラゾン(FCCP)を漸増することにより、複合体I及びII(ETSCI+II)を介する収束的な入力により支持される、最大脱共役呼吸電子伝達系能を評価した。複合体I阻害剤であるロテノン(2μM)の添加により、複合体II依存性最大脱共役呼吸(ETSCII)を明らかとした。その後、残りの酸素消費(ROX)を明らかとするために、複合体III阻害剤であるアンチマイシン(1μgmL-1)を与えた。最後に、複合体IV活性、及び化学的バックグラウンドのそれぞれを測定するために、人工の複合体IV基質である、N,N,N',N'-テトラメチル-p-フェニレンジアミン・二塩酸塩(TMPD、0.5mM)を加え、複合体IV阻害剤である、アジ化ナトリウム(10mM)を与えた。複合体IV活性は、TMPD値からアジ化ナトリウム値を引くことで計算した。複合体IV活性を除き、呼吸状態は全て、定常状態で測定され、ROXに関して補正された。複合体IV活性は、ROX測定の後測定され、定常状態ではなかった。OXPHOSCI+IIの間に、ビヒクル、100mMのメトホルミン、又は500μMのフェンホルミンの存在下、シトクロムc(8μM)を添加することにより、ミトコンドリア外膜の完全性を調査した。
（実施例１８Ｂ）
（透過処理したヒト末梢血単核球でのミトコンドリアの呼吸、及びインタクトなヒト血小板でのミトコンドリアの呼吸に対するメトホルミンの作用）
メトホルミン(0.1,1及び10mM)へ応答した、透過処理したPBMCの呼吸を分析するために、ジギトニン濃度を6μg 10-6PBMCに調整したことを除き、透過処理した血小板に対するプロトコールと同一のプロトコールを用いた(Sjovallら2013b)。
（結果）
透過処理したヒトPBMC及び血小板の双方で、複合体I基質を用いた呼吸は、メトホルミンにより、用量依存的に阻害された(図1)。コントロールと比較して、OXPHOSCI能は、メトホルミンの濃度の増加と共に減少し、10mMでほぼ完全阻害に達し(PBMCで、-81.47％、P＜0.001、及び血小板で-92.04％、P＜0.001)、PBMCでは、IC50が0.45mMであり、血小板では、IC50が1.2mMであった。同時に測定された、ビヒクルにより処理され及び1mMメトホルミンにより処理され、透過処理されたPBMCのO2消費の代表的な軌跡により表わされるように、複合体I及び複合体II関連基質双方を用いる呼吸能であるOXPHOSCI+II及びETSCI+IIは、メトホルミンによるOXPHOSCIと同様に減少した(図5a)。対照的に、ETSCII能及び複合体IV活性は、いずれの細胞種においても、コントロールと比較して、メトホルミンの存在下で、有意に変化せず(図5b、c)、LEAKI+II呼吸も変化しなかった(伝統的には、単離ミトコンドリアの状態4を示すものである、酸素消費がミトコンドリア膜を挟んだプロトンの逆流を埋め合わせている呼吸状態であり、データは示していない)。細胞の洗浄及び透過処理それぞれにより、細胞外及び細胞内での薬剤を除去しても、メトホルミンにより誘発された複合体Iのミトコンドリア阻害は可逆的であるようではなかった。複合体I阻害の侵襲の重症度は、除去により減弱された(恐らく、薬剤への短い曝露時間に起因する)が、コントロールと比較して、血小板は、ルーチン及び最大のミトコンドリアの機能を回復しなかった(データは示していない)。フェンホルミンも同様に、OXPHOSCI(図6)、OXPHOSCI+II、及びETSCI+IIを阻害したが、ETSCII及び複合体IVに特異的な呼吸は阻害しなかった(データは示していない)。透過処理した血小板において、フェンホルミンは、メトホルミンと比較して、20倍強力なOXPHOSCIの阻害を示した(IC50:それぞれ、0.058mM及び1.2mM)(図2)。メトホルミン及びフェンホルミンは、シトクロムcの投与後の呼吸の増加を誘発しなかったため、ミトコンドリア外膜の完全性を破壊しなかった。
MiR05培地でのルーチンの呼吸が安定化した後に、ビヒクル(２回脱イオン化した水)又は1、10、及び100mMのメトホルミンのいずれかを加えた。LEAK呼吸を評価するための、ATP合成酵素阻害剤であるオリゴマイシン(1μg mL-1)の添加の前に、ルーチンの呼吸を、37℃で60分間引き続き行った。内在性基質(ETS)により支持される最大脱共役呼吸電子伝達系能が、FCCPを用量調整することにより達成された。ROXを評価するために、複合体I阻害剤であるロテノン(2μM)、複合体III阻害剤であるアンチマイシン(1μg mL-1)、及び複合体IV阻害剤であるアジ化ナトリウム(10mM)で、呼吸を順次ブロックし、それらについて、全ての呼吸値を補正した。追加の実験において、血小板の単離、及び呼吸の分析の前に、異なるメトホルミン濃度(0.1、0.5、及び1mM)のK2EDTAチューブで、全血を、18時間にわたりインキュベートした。
（結果）
インタクトなヒト血小板では、メトホルミンは、ルーチンの呼吸を、用量及び時間依存的に減少させた(図7a)。メトホルミン又はビヒクルのいずれかに曝露されると、血小板は、経時的に、ルーチンの呼吸において、継続的な減少を示した。60分後、ルーチンの呼吸は、添加後１回目の測定と比較して、コントロール(P＜0.05)では-14.1％減少し、メトホルミン1mMでは-17.27％(P＜0.01)、10mMでは-28.61％(P＜0.001)、及び100mMでは-81.78％(P＜0.001)減少した。コントロールと比較して、100mMのメトホルミンは、曝露15分後で既に、ルーチンの呼吸を有意に減少させた(-39.77％、P＜0.01)。60分間のインキュベーション後の血小板の最大脱共役呼吸(プロトノフォア用量調整ETS能)は、10mM(-23.86％、P＜0.05)及び100mM(-56.86％、P＜0.001)のメトホルミンで有意に阻害された(図3b)。インタクトな細胞でのLEAK呼吸は、メトホルミンインキュベーションにより有意に変化しなかった(データは示していない)。全血を、1mMのメトホルミン濃度で、18時間にわたりインキュベートした場合、インタクトなヒト血小板のルーチンの呼吸は、30.49％減少した(P＜0.05)。
（実施例１９）
（インタクトなヒト血小板の乳酸産生及びpHに対するメトホルミン及びフェンホルミンの作用）
血小板を、メトホルミン(1mM、10mM)、フェンホルミン(0.5mM)、ロテノン(2μM)、又はロテノンのビヒクル(DMSO)のいずれかと共に、8時間インキュベートした。Lactate Pro(商標)2血中乳酸試験計(Arkray, Alere AB, Lidingo, Sweden)(Tannerら2010)を用いて、乳酸レベルを、2時間毎に測定した(n＝5)。750rpmの撹拌速度で、37℃でインキュベーションを行い、インキュベーションの開始時、4及び8時間後に、PHM210標準pH計(Radiometer, Copenhagen, Denmark)を用いて、pHを測定した(n＝4)。
（結果）
ヒト血小板において、乳酸産生は、メトホルミン及びフェンホルミンとのインキュベーションに応答して、時間及び用量依存的に増加した(図8a)。コントロールと比較して、メトホルミン(1及び10mM)、フェンホルミン(0.5mM)、及びロテノン(2μM)で処理した血小板は、全て、8時間の処理の間中、有意により多い乳酸を産生した。メトホルミン1mMでは、乳酸は、8時間で0.30±0.1から3.34±0.2へと増加し、メトホルミン10mMでは、乳酸は、0.22±0.1から5.76±0.7mMへと増加した。対応するpHは、1mM及び10mMのメトホルミンでは、双方の群で7.4±0.01だったものが、それぞれ、7.16±0.03及び7.00±0.04へと低下した。フェンホルミン(0.5mM)により処理された血小板は、10mMのメトホルミンにより処理されたサンプルと同様のレベルの乳酸をを産生した。全ての処理群において、乳酸増加のレベルは、pHの減少と相関していた。メトホルミンにより処理されたインタクトな血小板での、乳酸レベルの増加は、メトホルミンにより処理された透過処理された血小板に見られる、絶対的OXPHOSCI呼吸値の減少とも相関していた(r2＝0.60、P＜0.001)。限られた組の実験により、インタクトなPBMCは、また、10mMのメトホルミンへの曝露時に乳酸放出の増加を示すことがさらに示された(データは示していない)。
（実施例１８及び１９の結果の考察）
本研究は、メトホルミン中毒の臨床状態に関連した濃度での、ヒト血小板及びPBMCでの複合体Iに特異的な、ミトコンドリアに対するメトホルミンの非可逆的毒性作用を実証する。血小板において、本発明者らは、更に、複合体Iの呼吸の減少及び乳酸の産生の増加間の相関を示している。本発明者らが、メトホルミンに対して観察したミトコンドリア毒性は、インタクトな細胞で、時間をかけて進展した。高いLAの発生率のために大部分の国で、現在撤退している、構造的に関連した化合物であるフェンホルミンは、実質的により低い濃度で、複合体Iに特異的な作用を介して、血小板における乳酸放出及びpH低下を誘発した。
本研究において、ヒト血小板の統合的なミトコンドリアの機能を評価するために、高分解能呼吸測定法を適用したモデルを用いて、本発明者らは、メトホルミン及びフェンホルミン双方のミトコンドリア毒性が、呼吸複合体Iに特異的であること、及び、PBMCにおいても、同様な特異的阻害が存在することを実証している。透過処理したPBMCの複合体Iの呼吸は、透過処理した血小板のそれよりも、メトホルミンに対する感受性が、2.6倍高かった。しかしながら、メトホルミンの時間依存的毒性(下記を参照されたい)のために、IC50は、おそらく、過小評価であり、より長い曝露時間の後に測定すればより低くなったであろう。これらの知見は、他者により既に示されているように、メトホルミンのミトコンドリア毒性が、特定の組織に限られるものではなく、むしろ、細胞内レベルで一般化された作用であるという説をさらに補強する。(Prottiら2012a、Prottiら2012b)により報告された、血小板でのメトホルミン誘発性複合体IV阻害は、本研究及び単離されたウシのミトコンドリアを用いたDykensら(2008)による以前の研究では、確認されていない。更に、薬剤存在下でシトクロムcを添加した後の脱共役又は刺激応答の証拠は無かったため、メトホルミン及びフェンホルミンは、ミトコンドリア内膜又は外膜の、いかなる非特異的な透過性の変化を介した呼吸阻害をも誘発しなかった。高分解能呼吸測定法は、高感度な方法であり、ピコモル範囲のO2測定を可能とする。生体外でヒト血液細胞に適用すると、高分解能呼吸測定法は、インタクトな細胞での、完全に統合された状態での呼吸の評価を可能とし、透過処理した細胞内のインタクトなミトコンドリアへの、外部からの基質の供給及び基質の制御を可能とする。このことは、例えば、Dykensら(2008)及びOwenら(2000)による、メトホルミンのミトコンドリア毒性に関する研究で主に用いられている、酵素的分光光度的アッセイと対照的である。これらのアッセイでは、個々の複合体の独立した非統合的な機能が測定されるため、より生理学的ではなく、このことは、本発明者らの研究との間の結果の違いの一因となり得る。
本研究の結果により、8～18時間後には既に、中毒と関連する濃度のメトホルミンにより引き起こされる、インタクトな血小板懸濁液での有意な呼吸阻害、乳酸増加、及びpH低下が示された。他者(Chanら2005、Lalau2010)により提案されているように、細胞外緩衝液の交換後、及び細胞の透過処理による可溶性メトホルミンの細胞内含有量の希釈後の回復がないことと組み合わせて、ミトコンドリアの呼吸の時間依存的阻害は、薬剤誘発性ミトコンドリア機能障害関連LAの発症に重要なファクターであるミトコンドリア内の蓄積を示している。
例えば、HepG2細胞、肝臓癌細胞株、及びラット及び雌ウシの単離ミトコンドリアに対する、フェンホルミンのミトコンドリア毒性が既に示されている。ここでは、本発明者らは、ヒト血液細胞も用いて特定のミトコンドリア毒性を実証した。メトホルミンと比較して、フェンホルミンは、ヒト血小板に対しより強いミトコンドリア毒性強度を有していた(IC50:それぞれ、1.2mM及び0.058mM)。フェンホルミン及びメトホルミンは、10～15倍の臨床的投薬の差を示し、3～10倍の治療血漿中濃度の差を示す。本研究では、本発明者らは、フェンホルミン及びメトホルミン間で、20倍の複合体Iを阻害する能力の差を観察した。患者に置き換えると、臨床的投薬との関連でのミトコンドリア毒性の差は、文書で報告されている、フェンホルミンのフェンホルミン関連LAのより高い発生率を説明し得るかもしれない。
メトホルミンの標準治療血漿中濃度は、0.6～6.0μMの範囲であり、毒性濃度は、60μM～1mMの間である。意図しないメトホルミン中毒の症例報告では、血液透析の前に、2mMを超えるメトホルミンの血清中レベルが報告された(Al-Abriら2013)。組織分布研究により、定常状態下のメトホルミン濃度が、血漿/血清において、他の器官よりも低いことがが更に示された。血漿内レベルと比較して、メトホルミンは、7～10倍高い濃度で消化管に蓄積し、それより少ないが、それでもなお有意に多い量のメトホルミンが腎臓、肝臓、唾液腺、肺、脾臓及び筋肉で蓄積することが示されている(。心臓血管系、肝臓、又は腎臓に影響を及ぼす素因的疾病等の、メトホルミンのクリアランスが損なわれた状況では、最終的には、毒性レベルに達し得る。従って、本研究でみられたメトホルミンの毒性濃度(1mM)は、メトホルミン中毒患者の血液でみられるものに匹敵する。本研究に示されるように、メトホルミンは、血液細胞に有毒ではるが、血小板及びPBMCは、LAの発症に対する主要な誘因ではなさそうである。メトホルミンは、他の器官にも蓄積され、更に、これらの器官は、より代謝的に活性であるため、乳酸産生の増加は、他の組織で最初にみられそうである。従って、本研究者らの結果は、他者(Brunmairら2004、Prottiら2012b、Dykensら2008)によって示唆されたものである、全身性のミトコンドリア阻害が、メトホルミン誘発性LAの原因であるという説を強化する。
以前の研究及び今回の知見に基づけば、メトホルミンの抗糖尿病作用が、好気性呼吸の阻害に関連している可能性を考えることは興味深い。メトホルミンにより治療された糖尿病患者における、肝臓でのグルコースレベルの減少、及び小腸での血液へのグルコース取り込みの減少は、部分的な複合体Iの阻害に起因するかもしれない。複合体Iの阻害は、ATPの産生の減少、AMP量の増加、酵素AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)の活性化、及びATP産生の減少を埋め合わせようとする解糖増加によるグルコースターンオーバーの促進を引き起こす。
今までのところ、メトホルミン関連LAの治療手段は、毒素を除去するため、アシドーシスを矯正するため、及び腎血流を増加させるための血液透析及び血液濾過からなる。
（実施例２０）
（細胞透過性サクシネートプロドラッグを用いた、メトホルミン誘発性の乳酸産生の増加に対する治療処置）
新たに開発され合成された細胞透過性サクシネートプロドラッグを用いた、インタクトなヒト血小板での、メトホルミン誘発性の乳酸産生の増加に対する治療処置を、10mMのグルコースを含有するPBS中で行った。血小板を、ロテノン(2μM)単独、ロテノン(2μM)及びアンチマイシン(1μg/mL、NV189で処理した細胞のみに対し)、又は10mMのメトホルミンのいずれかに曝露し、60分後に、ビヒクル(DMSO、コントロール)、細胞透過性サクシネートプロドラッグ(NV118、NV189、及びNV241)のうちのどれか、又はサクシネートのいずれかを、30分間毎に、250μMの濃度で添加した。乳酸レベルを、実験の開始から30分間隔で測定した。更に、ビヒクル(DMSO、コントロール)、種々の細胞透過性サクシネートプロドラッグ(NV118、NV189、NV241)、又はサクシネートの最初の添加の前、及び実験の最後に、pHを測定した。乳酸産生速度は、乳酸-時間曲線の勾配の、95％信頼区間(CI)と共に、非線形フィットにより算出した(図9、10、11、及び12)。
実施例20に関する結果は、本明細書に記載したアッセイに基づいている。
（血小板での、ロテノン及びメトホルミンインキュベーションに起因する乳酸産生は、細胞透過性サクシネートプロドラッグを添加することにより減弱される）
2μMのロテノンとインキュベートした血小板における乳酸産生速度は、0.86mmol乳酸(200・106trc・h)-1(95％信頼区間[CI]:0.76-0.96)であり、これは、NV118(0.25mmol[95％CI:0.18-0.33])、NV189(0.42mmol[95％CI:0.34-0.51])、及びNV241(0.34mmol[95％CI:0.17-0.52])により減弱され、ロテノンを受けなかった細胞(0.35[95％CI:0.14-0.55])と有意差は無かった (図9、10、及び11)。ロテノン及びNV189に加え、アンチマイシンともインキュベートされた細胞は、ロテノンにより処理された細胞(0.89mmol[0.81-0.97])に匹敵する乳酸産生を有しており、細胞透過性サクシネートプロドラッグの、特異的なミトコンドリア作用を示した(図10)。
ビヒクル(水)で処理した細胞での0.22mmol(95％CI:0.14-0.30)と比較して、10mMのメトホルミンとインキュベートした細胞は、0.86mmol乳酸(200・109trc・h)-1(95％CI:0.69-1.04)の速度で乳酸を産生する(図12)。3種のサクシネートプロドラッグのいずれかと共にコインキュベーションすると、メトホルミンの作用が減弱され、NV118では0.43mmolの産生(95％CI:0.33-0.54)(図9)となり、NV189では0.55mmol(95％CI:0.44-0.65)(図10)、及びNV241では0.43mmol(95％CI:0.31-0-54)(図11)となった。
特許及び特許出願を含む、本出願で言及された参考文献はすべて、可能な限り最大限に、引用により本明細書中に組み込まれている。
文脈上そうでない必要がない限り、本明細書及びそれに続く請求項の全体にわたり、「含む（comprise）」という単語、及び「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」等の変形体は、述べられた整数、工程、整数の群、又は工程の群の包含を含意するが、他のいかなる整数、工程、整数の群、工程の群を排除しないと理解されるものである。
本明細書及び請求の範囲がその一部を成している本出願は、いかなる後の出願に関する優先権の基礎としても用い得る。そのような後の出願のクレームは、本明細書に記載される特徴のうちのいかなるもの、又はいかなる組み合わせを対象としていてもよい。それらは、プロダクト、組成物、プロセス、又は使用クレームの形態であってよく、限定されないが、一例として、以下のクレームが含まれ得る。
特許及び特許出願を含む、本出願で言及された参考文献はすべて、可能な限り最大限に、引用により本明細書中に組み込まれている。
文脈上そうでない必要がない限り、本明細書及びそれに続く請求項の全体にわたり、「含む（comprise）」という単語、及び「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」等の変形体は、述べられた整数、工程、整数の群、又は工程の群の包含を含意するが、他のいかなる整数、工程、整数の群、工程の群を排除しないと理解されるものである。「含む（comprise）」という単語は、「含有する（contain）」及び「からなる(consist of)」を包含する。
（本発明に係る化合物類が属する化合物類のクラスの概要、及び具体的な実施態様）
化合物類のクラスは、以下の式(IB)で定義され得るもの、又はその医薬として許容し得る塩であり得る:
Figure 0007082861000069
 （式中、該A-B間の点線の結合は、閉環構造を形成するような任意の結合を示し、
Zは、-CH2-CH2-又は>CH(CH3)、-O、Sから選択され、
A及びBは、独立して、異なる又は同じであり、かつ、-O-R’、-NHR’’、-SR’’’、又は-OHから選択され、但し、A及びB双方が、Hであることはなく、
R’、R’’、及びR’’’は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、以下の式(IIB)～(IXB)から選択される:
Figure 0007082861000070
 R1=H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、O-アシル、O-アルキル、N-アシル、N-アルキル、Xアシル、CH2XアルキルCH2X-アシル、F、CH2COOH、CH2CO2アルキル、又は以下の式(a)～(f)のいずれかである:
Figure 0007082861000071
好ましい構造において、R1=H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、O-アシル、O-アルキル、N-アシル、N-アルキル、Xアシル、CH2XアルキルCH2X-アシル、F、CH2COOHである。
X=O、NH、NR6、又はSであり、
R2=Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、-C(O)CH3、-C(O)CH2C(O)CH3、-C(O)CH2CH(OH)CH3であり、
R3=R1であり、すなわち、R1に関して述べた基と同一又は異なる基であり、
X1=CR’3R’3、NR4であり、
n=1～4であり、
p=1～2であり、
X2=OR5、NR1R’2であり、
R’3=H、Me、Et、Fであり、
R4=H、Me、Et、i-Prであり、
R5=アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルであり、
R’2=H.HX3、アシル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルであり、
X3=F、Cl、Br、及びIであり、
R6=H、又は、例えば、Me、Et、n-プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル等のアルキル、又は、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等のアシル、又は式(IIB)、式(IIBI)、又は式(VIIIB)であり:
X5=-H、-COOH、-C(=O)XR6、
Figure 0007082861000072
 であり、
X5は、CONR1R3であってもよい。
R9=H、Me、Et、又はO2CCH2CH2COXR8であり、
R10=Oアシル、NHアルキル、NHアシル、又はO2CCH2CH2COX6R8であり、
X6=O、NR8であり、
R8=H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、式(IIB)であり、
R11及びR12は、独立して、H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、アシル、-CH2Xアルキル、-CH2Xアシルであり（式中、X=O、NR6、又はSである）、
Rc及びRdは、独立して、CH2Xアルキル、CH2Xアシルであり（式中、X=O、NR6、又はSである）、
Rf、Rg、及びRhは、独立して、Xアシル、-CH2Xアルキル、-CH2X-アシル、及びR9から選択され、
（式中、アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、又はデシルであり、
アシルは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ベンゾイル等であり、該アシル及びアルキルは、任意に置換されていてもよい）、
該A-B間の点線の結合は、式(I)の環状構造を形成する任意の結合を表し、但し、そのような環状結合が存在する場合、該式(I)の化合物は、以下から選択される:
Figure 0007082861000073
 （式中、X4は、-COOH、-C(=O)XR6、
Figure 0007082861000074
 から選択され、
Rx及びRyは、独立して、R1、R2、R6、又はR’、R’’、又はR’’’から選択されるが、Rx及びRy双方が、-Hであることはない）。
好ましい態様において、R’、R’’、及びR’’’は、独立して、異なる又は同じであり、以下の式(IIB)、(VB)、(VIIB)、又は(VIIIB)から選択される:
Figure 0007082861000075
式(IIB)に関して、好ましくは、R1及びR3の少なくとも1つが、-Hであり、式IIは以下のようになる:
Figure 0007082861000076
式(VII)に関して、好ましくはpが、1又は2であり、好ましくは、pが1であり、かつX5が-Hであり、式(VIIB)は以下のようになる:
Figure 0007082861000077
式(IXB)に関して、好ましくは、Rf、Rg、及びRhの少なくとも1つが-H又はアルキルであり、アルキルは、本明細書で定義する通りである。更に、式(IXB)に関して、Rf、Rg、及びRhの少なくとも1つが、-CH2Xアシルであり、アシルが、本明細書で定義する通りであることも好ましい。
上述のクラスうち、興味深いサブクラスは、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩に関する:
Figure 0007082861000078
 該A-B間の点線の結合は、閉環構造を形成するような任意の結合を示す。
式(IC)において、Zは、-CH2-CH2-又は>CH(CH3)から選択され、
Aは、-SR、-OR、又はNHRから選択され（式中、Rは
Figure 0007082861000079


である）、
Bは、-O-R’、-NHR’’、-SR’’’、又は-OHから選択され;（式中、R’は、以下の式(IIC)～(IXC)から選択される:
Figure 0007082861000080
好ましくは、R’は、以下の式(IIC)、(VC)、～(IXC)から選択される:
Figure 0007082861000081
R’、R’’、及びR’’’は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、以下の式(IVC)～(VIIIC)から選択される:
Figure 0007082861000082
R1=H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、O-アシル、O-アルキル、N-アシル、N-アルキル、Xアシル、CH2Xアルキル、CH2X-アシル、F、CH2COOH、CH2CO2アルキル、又は式(a)～(f)のいずれかである:
Figure 0007082861000083
好ましくは、R1=H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、O-アシル、O-アルキル、N-アシル、N-アルキル、Xアシル、CH2Xアルキル、CH2X-アシル、F、CH2COOH、CH2CO2アルキルであり、
X=O、NH、NR6、Sであり、
R2=Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、C(O)CH3、C(O)CH2C(O)CH3、C(O)CH2CH(OH)CH3であり、
R3=R1であり、すなわち、R1に関して定義したものと同一又は異なる基であり、
X1=CR’3R’3、NR4であり、
n=1～4であり、
p=1～2であり、
X2=OR5、NR1R’2であり、
R’3=H、Me、Et、Fであり、
R4=H、Me、Et、i-Prであり、
R5=アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルであり、
R’2=H.HX3、アシル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルであり、
X3=F、Cl、Br、及びIであり、
R6=H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、又は式(IIC)、式(IIIC)、又は式(VIIIC)であり、
X5=-H、-COOH、-C(=O)XR6、
Figure 0007082861000084
 であり、
X5は、CONR1R3であってもよく、
R9=H、Me、Et、又はO2CCH2CH2COXR8であり、
R10=Oアシル、NHアルキル、NHアシル、又はO2CCH2CH2COX6R8であり、
X6=O、NR8であり、
R8=H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、又は式(IIC)、式(IIIC)、又は式(VIIIC)であり、
R11及びR12は、独立して、H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、アシル、-CH2Xアルキル、-CH2Xアシルであり（式中X=O、NR6、又はSである）、
Rc及びRdは、独立して、CH2Xアルキル、CH2Xアシルであり（式中、X=O、NR6、又はSである）、
Rf、Rg、及びRhは、独立して、Xアシル、-CH2Xアルキル、-CH2X-アシル、及びR9から選択され、
アルキルは、例えば、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチルであり、アシルは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、tert-ブチリル、ペンタノイル、ベンゾイル等であり、該アシル及びアルキルは、任意に置換されていてもよく、
該A-B間の点線の結合が、存在する場合、該式(I)の化合物は、以下のものである:
Figure 0007082861000085
 （式中、X4は、-COOH、-C(=O)XR6、
Figure 0007082861000086
 から選択される）。
式(IIC)に関して、好ましくは、R1及びR3の少なくとも1つが、-Hであり、式(IIC)は以下のようになる:
Figure 0007082861000087
式(VIIC)に関して、好ましくは、pが、1又は2であり、好ましくは、pが1であり、かつ、X5が-Hであり、式(VIIC)は、以下のようになる:
Figure 0007082861000088
式(IXC)に関して、好ましくは、Rf、Rg、Rhの少なくとも1つが、-H又はアルキルであり、アルキルが、本明細書で定義する通りである。更に、式(IXC)に関して、Rf、Rg、Rhの少なくとも1つが、-CH2Xアシルであり、アシルが、本明細書で定義する通りであることも好ましい。
興味深い式(IC)の化合物は、以下のものである:
Figure 0007082861000089
 （式中、X4は、-COOH、-C(=O)XR6、
Figure 0007082861000090
 から選択される）;
Figure 0007082861000091
 （式中、R1及びX5は、本明細書で定義する通りであり、好ましくは、X5は、-Hである）;
Figure 0007082861000092
 （式中、R6、X5、及びR1は、本明細書で定義する通りであり、好ましくは、X5は、-Hである）;
Figure 0007082861000093
 （式中、X5及びR1は、本明細書で定義する通りであるり、好ましくは、X5は、-Hである）。
（具体的な実施態様）
1.式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩:
Figure 0007082861000094
 （式中、該A-B間の点線の結合は、閉環構造を形成するような任意の結合を示し、
Zは、-CH2-CH2-又は>CH(CH3)から選択され、
Aは、-SR、-OR、及びNHRから選択され、かつ、Rは、
Figure 0007082861000095
 であり、
Bは、-O-R’、-NHR’’、-SR’’’、又は-OHから選択され;かつ、R’は、以下の式(II)～(IX)から選択され:
Figure 0007082861000096
 R’、R’’、及びR’’’は、独立して、異なる又は同じであり、かつ以下の式(IV)～(VIII)から選択され:
Figure 0007082861000097
 R1=H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、O-アシル、O-アルキル、N-アシル、N-アルキル、Xアシル、CH2Xアルキル、CH2X-アシル、F、CH2COOH、CH2CO2アルキル、又は以下の式(a)～(f)のいずれかであり:
Figure 0007082861000098
 X=O、NH、NR6、Sであり、
R2=Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、C(O)CH3、C(O)CH2C(O)CH3、C(O)CH2CH(OH)CH3であり、
R3=R1であり、すなわち、R1に関して記載した基と異なる又は同じであり、
X1=CR’3R’3、NR4であり、
n=1～4であり、
p=1～2であり、
X2=OR5、NR1R’2であり、
R’3=H、Me、Et、Fであり、
R4=H、Me、Et、i-Prであり、
R5=アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルであり、
R’2=H.HX3、アシル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルであり、
X3=F、Cl、Br、及びIであり、
R6=H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、又は式(II)、式(III)、又は式(VIII)であり、
X5=-H、-COOH、-C(=O)XR6、
Figure 0007082861000099
 であり、
R9=H、Me、Et、又はO2CCH2CH2COXR8であり、
R10=Oアシル、NHアルキル、NHアシル、又はO2CCH2CH2COX6R8であり、
X6=O、NR8であり、
R8=H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、又は式(II)、式(III)、又は式(VIII)であり、
R11及びR12は、独立して、H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、アシル、-CH2Xアルキル、-CH2Xアシルであり（式中、X=O、NR6、又はSである）、
Rc及びRdは、独立して、CH2Xアルキル、CH2Xアシルであり（式中、X=O、NR6、又はSである）、
Rf、Rg、及びRhは、独立して、Xアシル、-CH2Xアルキル、-CH2X-アシル、及びR9から選択され、
アルキルは、例えば、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチルであり、アシルは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、tert-ブチリル、ペンタノイル、ベンゾイル等であり、該アシル又はアルキルは、任意に置換されていてもよく、
該A-B間の点線の結合が、存在する場合、該式(I)の化合物は、以下のものである:
Figure 0007082861000100
 （式中、X4は、-COOH、-C(=O)XR6、
Figure 0007082861000101
 から選択される））、更に、
該化合物は、以下の化合物のいずれでもない:
Figure 0007082861000102
 。
2.式(II)において、R1及びR3の少なくとも1つが、-Hであり、式IIが以下のようになる、実施態様1記載の化合物:
Figure 0007082861000103
 。
3.式(III)において、R4が-Hであり、式(III)が、以下のようになり、かつ、X1がNHである、実施態様1記載の化合物:
Figure 0007082861000104
 。
4.式(VII)において、p=2であり、かつX5が-Hであり、式(VII)が、以下のようになる、実施態様1記載の化合物:
Figure 0007082861000105
 。
5.式(IX)において、Rf、Rg、Rhの少なくとも1つが、-H又はアルキルであり、アルキルが、本明細書で定義する通りである、実施態様1記載の化合物。
6.式(IX)において、Rf、Rg、Rhの少なくとも1つが、-CH2Xアシルであり、アシルが、本明細書で定義する通りである、実施態様1又は5記載の化合物。
7.式(I)が、以下のものである、実施態様1～6のいずれか1態様記載の化合物:
Figure 0007082861000106
 （式中、X4は、-COOH、-C(=O)XR6、
Figure 0007082861000107
 から選択される）。
8.式(I)が、以下のものである、実施態様1～6のいずれか1態様記載の化合物:
Figure 0007082861000108
 （式中、X5及びR1は、請求項1に定義される通りであり、X5は、好ましくは、-Hである）。
9.式(I)が、以下のものである、実施態様1～6のいずれか1態様記載の化合物:
Figure 0007082861000109
 （式中、X5及びR1は、実施態様1に定義される通りであり、X5は、好ましくは、-Hである）。
10.式(I)が、以下のものである、実施態様1～6のいずれか1態様記載の化合物:
Figure 0007082861000110
 （式中、X5、R1、及びR6は、実施態様1に定義される通りであり、X5は、好ましくは、-Hである）。
11.医薬における使用のための、実施態様1～10のいずれか1態様記載の化合物。
12.化粧品における使用のための、実施態様1～10のいずれか1態様記載の化合物。
13.代謝疾患の治療又は予防における使用、又は、ミトコンドリア障害を治療又は抑制する、ミトコンドリア機能障害の疾患又はミトコンドリア機能障害に関連する疾患の治療における使用、ミトコンドリアエネルギー産生の刺激における使用、がんの治療における使用、及び低酸素症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性狭心症、急性腎障害、冠動脈閉塞、及び心房細動後の使用、又は再灌流障害の回避又は緩和における使用のための、実施態様1～10のいずれか1態様記載の化合物。
14.前記医学的用途が、薬剤誘発性ミトコンドリア副作用の予防又は治療である、実施態様11記載の使用のための化合物。
15.前記予防又は薬剤誘発性ミトコンドリア副作用が、例えば、メトホルミン-複合体I相互作用等の、複合体Iとの薬物相互作用に関するものである、実施態様14記載の使用のための化合物。
16.ミトコンドリア機能障害の疾患が、例えば、複合体I、II、III、又はIV欠損症等のミトコンドリア欠損症、又は、例えば、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症のような酵素欠損症を伴う、実施態様13記載の化合物。
17.前記ミトコンドリア機能障害の疾患、又はミトコンドリア機能障害に関連する疾患が、アルパース病(進行性乳児ポリオジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、自閉症、バース症候群(致死性乳児心筋症)、ベータ酸化障害、生体エネルギー代謝不全、カルニチン-アシル-カルニチン欠損症、カルニチン欠損症、クレアチン欠乏症候群(大脳クレアチン欠乏症候群(CCDS)には、グアニジノ酢酸メチルトランスフェラーゼ欠損症(GAMT欠損症)、L-アルギニン:グリシンアミジノトランスフェラーゼ欠損症(AGAT欠損症)、及びSLC6A8関連クレアチントランスポーター欠損症(SLC6A8欠損症)が含まれる）、補酵素Q10欠損症、複合体I欠損症(NADHデヒドロゲナーゼ(NADH-CoQ還元酵素)欠損症))、複合体II欠損症(コハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症)、複合体III欠損症(ユビキノン-シトクロムc酸化還元酵素欠損症)、複合体IV欠損症/COX欠損症(シトクロムc酸化酵素欠損症は、呼吸鎖の複合体IVにおける欠陥により引き起こされる)、複合体V欠損症(ATP合成酵素欠損症)、COX欠損症、CPEO(慢性進行性外眼筋麻痺症候群)、CPT I欠損症、CPT II欠損症、フリードライヒ運動失調症(FRDA又はFA)、グルタル酸尿症II型、KSS(カーンズ・セイヤー症候群)、乳酸アシドーシス、LCAD(長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症)、LCHAD、リー病又はリー症候群(亜急性壊死性脳脊髄障害)、LHON(レーバー遺伝性視神経萎縮症)、ルフト病、MCAD(中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症)、MELAS(ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群)、MERRF(赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群)、MIRAS(ミトコンドリア劣性運動失調症候群)、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアDNA枯渇、脳筋症及び脳脊髄障害を含むミトコンドリア脳症、ミトコンドリア筋症、MNGIE(筋神経胃腸性疾患及び脳症、NARP(ニューロパシー、運動失調、及び網膜色素変性)、パーキンソン病、アルツハイマー病、又はハンチントン舞踏病に伴う神経変性障害、ピアソン症候群、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、POLG変異、呼吸鎖異常症、SCAD(短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症)、SCHAD、VLCAD(超長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症)から選択される、実施態様13～16のいずれか1態様記載の使用のための化合物。
18.前記ミトコンドリア機能障害又はミトコンドリア機能障害に関連する疾患が、複合体I機能障害に起因し、かつ、リー症候群、レーバー遺伝性視神経萎縮症(LHON)、MELAS(ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群)、及びMERRF(赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん)から選択される、実施態様17記載の使用のための化合物。
19.実施態様1～10のいずれか1態様に定義される式(I)の化合物、及び医薬又は化粧品として許容し得る1種以上の賦形剤、を含む組成物。
20.実施態様16～18ののいずれか1態様に定義されるミトコンドリア機能障害の疾患又はミトコンドリア機能障害に関連する疾患に罹患する対象を治療する方法であって、該対象に、実施態様19に定義される組成物を有効量投与することを含む、前記方法。
21.前記組成物が、非経口的に、経口的に、局所(頬側、舌下、又は経皮を含む)的に、医療機器(例えばステント)により、吸入により、又は注射(皮下又は筋肉内)により投与される、実施態様20記載の方法。
22.前記組成物が、必要に応じ、単回投与として、又は、例えば、１日１回、１日２回、又は1日3～5回等、ある期間にわたる複数回投与として投与される、実施態様20又は21記載の方法。
23.乳酸アシドーシスの治療又は予防における使用のための、実施態様1～10のいずれか1態様記載の化合物。
24.乳酸アシドーシス、及び複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から選択される薬剤誘発性副作用の治療又は予防における使用のための、実施態様1～10のいずれか1態様記載の化合物。
25.乳酸アシドーシス、及び複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及びグルコース又は他の複合体I関連基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘発性副作用の治療又は予防における使用のための、実施態様1～10のいずれか1態様記載の化合物。
26.i)乳酸アシドーシス、及びii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及びグルコース又は他の複合体I関連基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘発性副作用の治療及び/又は予防における使用のための、薬剤物質及び実施態様1～10のいずれか1態様記載の化合物の組み合わせであって、
i)該薬剤物質は、該薬剤物質が適応となっている疾患の治療のために用いられ、かつ
ii)該サクシネートプロドラッグは、該薬剤物質により誘発された、又は誘発され得る副作用の予防又は軽減のために用いられ、該副作用が、乳酸アシドーシス、及び複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から選択される、前記組み合わせ。
27.薬剤物質及び実施態様1～10のいずれか1態様記載の化合物を含む組成物であって、
前記薬剤物質が、i)乳酸アシドーシス、ii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の複合体I関連基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘発性副作用を有し得る、前記組成物。
28.i) i)乳酸アシドーシス、及びii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘発性副作用を有し得る薬剤物質を含む第１の容器、及び
ii)該薬剤物質により誘発された、又は誘発され得る副作用を予防又は軽減する可能性がある実施態様1～10のいずれか1態様記載の化合物を含む第２の容器であって、該副作用が、i)乳酸アシドーシス、ii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される、前記第２の容器、
を含むキット。
29.i)乳酸アシドーシス、ii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘発性副作用を被っている対象を治療する方法であって、該対象に、実施態様1～10のいずれか1態様記載の化合物を有効量投与することを含む、前記方法。
30.i)乳酸アシドーシス、ii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)クレブス回路の脱水素酵素、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、及び脂肪酸代謝におけるような複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から選択される副作用を誘発し得る薬剤物質により治療される疾患に罹患する対象において、i)乳酸アシドーシス、ii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘発性副作用を予防又は軽減する方法であって、該対象に、実施態様1～10のいずれか1態様記載の化合物を有効量投与することを含む、前記方法。
31.前記薬剤物質が、抗糖尿病物質である、実施態様29又は30記載の方法。
32.前記抗糖尿病物質が、メトホルミンである、実施態様29～31記載の方法。
33.絶対的又は相対的細胞エネルギー欠乏症の治療における使用のための、実施態様1～10のいずれか1態様記載の化合物。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
式(I)で表わされる化合物、又はその医薬として許容し得る塩:
（化１）
Figure 0007082861000111
（式中、該A-B間の点線の結合は、閉環構造を形成するような任意の結合を示し、
Zは、-CH 2 -CH 2 -又は>CH(CH 3 )から選択され、
Aは、-SR、-OR、及びNHRから選択され、かつ、Rは、
（化２）
Figure 0007082861000112
であり、
Bは、-O-R’、-NHR’’、-SR’’’、又は-OHから選択され;かつ、R’は、以下の式(II)～(IX)から選択され:
（化３）
Figure 0007082861000113
R’、R’’、及びR’’’は、独立して、異なる又は同じであり、かつ以下の式(IV)～(VIII)から選択され:
（化４）
Figure 0007082861000114
R 1 及びR 3 は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、O-アシル、O-アルキル、N-アシル、N-アルキル、Xアシル、CH 2 Xアルキル、CH 2 X-アシル、F、CH 2 COOH、CH 2 CO 2 アルキルから選択され、
Xは、O、NH、NR 6 、Sから選択され、
R 2 は、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、C(O)CH 3 、C(O)CH 2 C(O)CH 3 、C(O)CH 2 CH(OH)CH 3 から選択され、
pは、整数であり、かつ、1又は2であり、
R 6 は、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、又は式(II)、又は式(VIII)から選択され、
X 5 は、-H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、-COOH、-C(=O)XR 6 、CONR 1 R 3 から選択される、又は以下の式であり:
（化５）
Figure 0007082861000115
X 7 は、R 1、 -NR 1 R 3 から選択され、
R 9 は、H、Me、Et又はO 2 CCH 2 CH 2 COXR 8 から選択され、
R 10 は、Oアシル、NHアルキル、NHアシル、又はO 2 CCH 2 CH 2 COX 6 R 8 から選択され、
X 6 は、O、NR 8 、NR 6 R 8 から選択され（式中、R 6 及びR 8 は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、又は式(II)、又は式(VIII)から選択される）、
R 11 及びR 12 は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、-CH 2 Xアルキル、-CH 2 Xアシルから選択され（式中、Xは、O、NR 6 、又はSであり)、
R c 及びR d は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、CH 2 Xアルキル、CH 2 Xアシルから選択され（式中、X=O、NR 6 、又はSである）、
R 13 、R 14 、及びR 15 は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、-COOH、O-アシル、O-アルキル、N-アシル、N-アルキル、Xアシル、CH 2 Xアルキルから選択され;
R 13 及びR 14 上、又はR 13 及びR 15 上の置換基は、架橋して、環系を形成していてもよく、
R f 、R g 、及びR h は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、Xアシル、-CH 2 Xアルキル、-CH 2 X-アシル、及びR 9 から選択され、
アルキルは、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチルから選択され、
アシルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ビツリル、tert-ブチリル、ペンタノイル、ベンゾイルから選択され、
アシル及び/又はアルキルは、任意に置換されていてもよく、かつ
該A-B間の点線の結合が、存在する場合、該式(I)の化合物は、以下のものである:
（化６）
Figure 0007082861000116
（式中、X 4 は、-COOH、-C(=O)XR 6 、
（化７）
Figure 0007082861000117
から選択される))、
但し、該化合物は、以下のいずれでもない:
（化８）
Figure 0007082861000118
。
（構成２）
式(IA)を有する構成1記載の化合物、又は、その医薬として許容し得る塩:
（化９）
Figure 0007082861000119
（式中、Zは、-CH 2 -CH 2 -であり、
Aは、-SR、-OR、及びNHRから選択され、かつ、Rは、
（化１０）
Figure 0007082861000120
であり、
Bは、-O-R’、-NHR’’、-SR’’’、又は-OHから選択され;かつ、
R’、R’’、及びR’’’は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、一又は以下の式から選択され:
（化１１）
Figure 0007082861000121
R 1 及びR 3 は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、O-Me、O-Et、O-プロピルから選択され、
Xは、O、NH、Sから選択され、
pは、整数であり、かつ、1であり、
R 6 は、H、Me、Etから選択され、
X 5 は、-H、Me、Et、-COOH、-C(=O)XR 6 、CONR 1 R 3 から選択され、
X 7 は、R 1、 -NR 1 R 3 から選択され、
R 13 、R 14 、及びR 15 は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、-COOH、O-アシル、O-アルキル、N-アシル、N-アルキル、Xアシル、CH 2 Xアルキルから選択される（式中、アルキル及びアシルは、ここで既に定義した通りである））。
（構成３）
式(IA)を有する構成1又は２記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩:
（化１２）
Figure 0007082861000122
（式中、Zは、-CH 2 -CH 2 -であり、
Aは、-SR、-OR、及びNHRから選択され、かつ、Rは、
（化１３）
Figure 0007082861000123
であり、
Bは、-O-R’、-NHR’’、-SR’’’、又は-OHから選択され;かつ、
R’、R’’、及びR’’’は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、一又は以下の式から選択され:
（化１４）
Figure 0007082861000124
R 1 及びR 3 は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、O-Me、O-Et、O-プロピルから選択され、
Xは、O、NH、Sから選択され
pは、整数であり、かつ、1であり、
R 6 は、H、Me、Etから選択され、
X 5 は、-H、Me、Et、-COOH、-C(=O)OR 6 、CONR 1 R 3 から選択され、
X 7 は、R 1、 -NR 1 R 3 から選択され、
R 13 、R 14 、及びR 15 は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、-COOHから選択される）。
（構成４）
Zが-CH 2 CH 2 -であり、かつ、Aが-SRである、構成1～3のいずれか1項記載の化合物。
（構成５）
Zが-CH 2 CH 2 -であり、Aが-SRであり、かつ、Bが、OH又はSR’’’である、構成1～4のいずれか1項記載の化合物。
（構成６）
Zが-CH 2 CH 2 -であり、Aが-SRであり、BがOH又はSR’’’である（式中、R’’’は、
（化１５）
Figure 0007082861000125
である）、構成1～5のいずれか1項記載の化合物。
（構成７）
Zが-CH 2 CH 2 -であり、かつ、AがSRであり、かつ、BがOHである、構成1～6のいずれか1項記載の化合物。
（構成８）
Zが-CH 2 CH 2 -であり、AがSRであり、BがOH又はSR’’’である（式中、R’’’は、
（化１６）
Figure 0007082861000126
である）、構成1～6のいずれか1項記載の化合物。
（構成９）
Zが-CH 2 CH 2 -であり、AがNRであり、BがOHであり、Rが、
（化１７）
Figure 0007082861000127
であり、XがSである、構成1～3のいずれか1項記載の化合物。
（構成１０）
R及び/又はR’’’が、
（化１８）
Figure 0007082861000128
であり、かつ、
p=1であり、かつ、X 5 が-Hであり、式(VII)が、
（化１９）
Figure 0007082861000129
のようになる、構成1～9のいずれか1項記載の化合物。
（構成１１）
R及び/又はR’’’が、
（化２０）
Figure 0007082861000130
であり、かつ、
p=1であり、かつ、X 5 が、COXR 6 であり、式(VII)が
（化２１）
Figure 0007082861000131
のようになる、構成1～9のいずれか1項記載の化合物。
（構成１２）
R及び/又はR’’’が、
（化２２）
Figure 0007082861000132
であり、かつ、p=1であり、かつ、X 5 がCONR 1 R 3 であり、式(VII)が
（化２３）
Figure 0007082861000133
のようになる、構成1～9のいずれか1項記載の化合物。
（構成１３）
前記化合物が、以下のものから選択される、構成1～12のいずれか1項記載の化合物:
（化２４）
Figure 0007082861000134
Figure 0007082861000135
Figure 0007082861000136
。
（構成１４）
医薬における使用のための、構成1～13のいずれか1項記載の化合物。
（構成１５）
化粧品における使用のための、構成1～13のいずれか1項記載の化合物。
（構成１６）
代謝疾患の治療又は予防における使用、又は、ミトコンドリア障害を治療又は抑制する、ミトコンドリア機能障害の疾患又はミトコンドリア機能障害に関連する疾患の治療における使用、ミトコンドリアエネルギー産生の刺激における使用、がんの治療における使用、及び低酸素症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性狭心症、急性腎障害、冠動脈閉塞、及び心房細動後の使用、又は再灌流障害の回避又は緩和における使用のための、構成1～13のいずれか1項記載の化合物。
（構成１７）
前記医薬における使用が、薬剤誘発性ミトコンドリア副作用の予防又は治療である、構成14記載の使用のための化合物。
（構成１８）
前記予防又は薬剤誘発性ミトコンドリア副作用が、例えば、メトホルミン-複合体I相互作用等の、複合体Iとの薬物相互作用に関するものである、構成17記載の使用のための化合物。
（構成１９）
ミトコンドリア機能障害の疾患、又はミトコンドリア機能障害に関連する疾患が、例えば、複合体I、II、III、又はIV欠損症等のミトコンドリア欠損症、又は、例えば、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症のような酵素欠損症を伴う、構成16記載の化合物。
（構成２０）
前記ミトコンドリア機能障害の疾患、又はミトコンドリア機能障害に関連する疾患が、アルパース病(進行性乳児ポリオジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、自閉症、バース症候群(致死性乳児心筋症)、ベータ酸化障害、生体エネルギー代謝不全、カルニチン-アシル-カルニチン欠損症、カルニチン欠損症、クレアチン欠乏症候群(大脳クレアチン欠乏症候群(CCDS)には、グアニジノ酢酸メチルトランスフェラーゼ欠損症(GAMT欠損症)、L-アルギニン:グリシンアミジノトランスフェラーゼ欠損症(AGAT欠損症)、及びSLC6A8関連クレアチントランスポーター欠損症(SLC6A8欠損症)が含まれる）、補酵素Q10欠損症、複合体I欠損症(NADHデヒドロゲナーゼ(NADH-CoQ還元酵素)欠損症))、複合体II欠損症(コハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症)、複合体III欠損症(ユビキノン-シトクロムc酸化還元酵素欠損症)、複合体IV欠損症/COX欠損症(シトクロムc酸化酵素欠損症は、呼吸鎖の複合体IVにおける欠陥により引き起こされる)、複合体V欠損症(ATP合成酵素欠損症)、COX欠損症、CPEO(慢性進行性外眼筋麻痺症候群)、CPT I欠損症、CPT II欠損症、フリードライヒ運動失調症(FRDA又はFA)、グルタル酸尿症II型、KSS(カーンズ・セイヤー症候群)、乳酸アシドーシス、LCAD(長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症)、LCHAD、リー病又はリー症候群(亜急性壊死性脳脊髄障害)、LHON(レーバー遺伝性視神経萎縮症)、ルフト病、MCAD(中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症)、MELAS(ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群)、MERRF(赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群)、MIRAS(ミトコンドリア劣性運動失調症候群)、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアDNA枯渇、脳筋症及び脳脊髄障害を含むミトコンドリア脳症、ミトコンドリア筋症、MNGIE(筋神経胃腸性疾患及び脳症、NARP(ニューロパシー、運動失調、及び網膜色素変性)、パーキンソン病、アルツハイマー病、又はハンチントン舞踏病に伴う神経変性障害、ピアソン症候群、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、POLG変異、呼吸鎖異常症、SCAD(短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症)、SCHAD、VLCAD(超長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症)から選択される、構成16～19のいずれか1項記載の使用のための化合物。
（構成２１）
前記ミトコンドリア機能障害又はミトコンドリア機能障害に関連する疾患が、複合体I機能障害に起因し、かつ、リー症候群、レーバー遺伝性視神経萎縮症(LHON)、MELAS(ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群)、及びMERRF(赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん)から選択される、構成20記載の使用のための化合物。
（構成２２）
構成1～13のいずれか1項に定義される式(I)の化合物、及び医薬又は化粧品として許容し得る1種以上の賦形剤を含む、組成物。
（構成２３）
構成19～21のいずれかに定義されるミトコンドリア機能障害の疾患又はミトコンドリア機能障害に関連する疾患に罹患する対象を治療する方法であって、該対象に、構成22に定義される組成物を、有効量投与することを含む、前記方法。
（構成２４）
前記組成物が、非経口的に、経口的に、局所(頬側、舌下、又は経皮を含む)的に、医療機器(例えばステント)により、吸入により、又は注射(皮下又は筋肉内)により投与される、構成22記載の方法。
（構成２５）
前記組成物が、必要に応じ、単回投与として、又は、例えば、１日１回、１日２回、又は1日3～5回等、ある期間にわたる複数回投与として投与される、構成23又は24記載の方法。
（構成２６）
乳酸アシドーシスの治療又は予防における使用のための、構成1～13のいずれか1項記載の化合物。
（構成２７）
乳酸アシドーシス、及び複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から選択される薬剤誘発性副作用の治療又は予防における使用のための、構成1～13のいずれか1項記載の化合物。
（構成２８）
乳酸アシドーシス、及び複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及びグルコース又は他の複合体I関連基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘発性副作用の治療又は予防における使用のための、構成1～13のいずれか1項記載の化合物。
（構成２９）
i)乳酸アシドーシス、及びii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及びグルコース又は他の複合体I関連基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘発性副作用の治療及び/又は予防における使用のための、薬剤物質及び構成1～13のいずれか1項記載の化合物の組み合わせであって、
i)該薬剤物質は、該薬剤物質が適応となっている疾患の治療のために用いられ、かつ
ii)該サクシネートプロドラッグは、該薬剤物質により誘発された、又は誘発され得る副作用の予防又は軽減のために用いられ、該副作用が、乳酸アシドーシス、及び複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から選択される、前記組み合わせ。
（構成３０）
薬剤物質及び構成1～13のいずれか1項記載の化合物を含む組成物であって、
前記薬剤物質が、i)乳酸アシドーシス、ii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の複合体I関連基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘発性副作用を有し得る、前記組成物。
（構成３１）
i) i)乳酸アシドーシス、及びii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘発性副作用を有し得る薬剤物質を含む第１の容器、及び
ii)該薬剤物質により誘発された、又は誘発され得る副作用を予防又は軽減する可能性がある構成1～13のいずれか1項記載の化合物を含む第２の容器であって、該副作用が、i)乳酸アシドーシス、ii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される、前記第２の容器、
を含むキット。
（構成３２）
i)乳酸アシドーシス、ii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘発性副作用を被っている対象を治療する方法であって、該対象に、構成1～13のいずれか1項記載の化合物を有効量投与することを含む、前記方法。
（構成３３）
i)乳酸アシドーシス、ii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)クレブス回路の脱水素酵素、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、及び脂肪酸代謝におけるような複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から選択される副作用を誘発し得る薬剤物質により治療される疾患に罹患する対象において、i)乳酸アシドーシス、ii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘発性副作用を予防又は軽減する方法であって、該対象に構成1～13のいずれか1項記載の化合物を有効量投与することを含む、前記方法。
（構成３４）
前記薬剤物質が、抗糖尿病物質である、構成32又は33記載の方法。
（構成３５）
前記薬剤物質が、抗糖尿病物質であり、該抗糖尿病物質が、メトホルミンである、構成32～34のいずれか1項記載の方法。
（構成３６）
絶対的又は相対的細胞エネルギー欠乏症の治療における使用のための、構成1～13のいずれか1項記載の化合物。


Claims (26)

  1. 式(IA)で表わされる化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む、医薬組成物:
    Figure 0007082861000137
     （式中、Zは、-CH2-CH2-から選択され、
    Aは、-SRから選択され、かつ、Rは、
    Figure 0007082861000138
     であり、
    Bは、-O-R’、-SR’’’、又は-OHから選択され;かつ、R’は、以下の式(IX)及び式(VII)から選択され:
    Figure 0007082861000139
     R’’’は、独立して、異なる又は同じであり、かつ以下の式(VII)から選択され:
    Figure 0007082861000140
     R1は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、O-アシルから選択され、
    R3は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、O-アシル、O-アルキル、N-アシル、N-アルキル、Xアシル、CH2Xアルキル、CH2X-アシル、F、CH2COOH、CH2CO2アルキルから選択され、
    Xは、O、NH、NR6、Sから選択され、
    pは、整数であり、かつ、1であり、
    R6は、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルから選択され、
    X5は、-H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、-COOH、-C(=O)XR6、CONR1R3から選択され、
    X7は、R1、-NR1R3から選択され、
    R9は、H、Me、Et又はO2CCH2CH2COXR8から選択され、
    R8は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、又は以下の式(VIII)から選択され：
    Figure 0007082861000141
     R11、及びR12は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、-CH2Xアルキル、-CH2Xアシルから選択され、
    R13、R14、及びR15は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチルから選択され、
    Rc、及びRdは、独立して、異なる又は同じであり、かつ、CH2Xアルキル、CH2Xアシルから選択され、
    Rf、Rg、及びRhは、独立して、異なる又は同じであり、かつ、Xアシル、-CH2Xアルキル、-CH2X-アシル、及びR9から選択され、
    アシルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイルから選択され、
    アシルは、任意に置換されていてもよく、
    但し、該化合物は、以下のいずれでもない:
    Figure 0007082861000142
     ）。
  2. 前記化合物が、式(IA)を有する、請求項1記載の医薬組成物:
    Figure 0007082861000143
     （式中、Zは、-CH2-CH2-であり、
    Aは、-SRから選択され、かつ、Rは、
    Figure 0007082861000144
     であり、
    Bは、-O-R’、-SR’’’、又は-OHから選択され; かつ、R’は、以下の式(IX)及び式(VII)から選択され:
    Figure 0007082861000145
     R’’’は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、以下の式(VII)から選択され:
    Figure 0007082861000146
     R1は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、O-アシルから選択され、
    R3は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、O-Me、O-Et、O-プロピルから選択され、
    Xは、O、NH、Sから選択され、
    pは、整数であり、かつ、1であり、
    R6は、H、Me、Etから選択され、
    X5は、-H、Me、Et、-COOH、-C(=O)XR6、CONR1R3から選択され、
    X7は、R1、-NR1R3から選択され、
    R13、R14、及びR15は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチルから選択される）。
  3. 前記化合物が、式(IA)を有する、請求項1又は２記載の医薬組成物:
    Figure 0007082861000147
     （式中、Zは、-CH2-CH2-であり、
    Aは、-SRから選択され、かつ、Rは、
    Figure 0007082861000148
     であり、
    Bは、-O-R’、-SR’’’、又は-OHから選択され;かつ、
    R’、及びR’’’は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、以下の式(VII)から選択され:
    Figure 0007082861000149
     R1は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、O-アシルから選択され、
    R3は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、O-Me、O-Et、O-プロピルから選択され、
    Xは、O、NH、Sから選択され
    pは、整数であり、かつ、1であり、
    R6は、H、Me、Etから選択され、
    X5は、-H、Me、Et、-COOH、-C(=O)OR6、CONR1R3から選択され、
    X7は、R1、-NR1R3から選択され、
    R13、R14、及びR15は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Etから選択される）。
  4. Zが-CH2CH2-であり、かつ、Aが-SRである、請求項1～3のいずれか1項記載の医薬組成物。
  5. Zが-CH2CH2-であり、Aが-SRであり、かつ、Bが、OH又はSR’’’である、請求項1～4のいずれか1項記載の医薬組成物。
  6. Zが-CH2CH2-であり、Aが-SRであり、BがOH又はSR’’’である（式中、R’’’は、
    Figure 0007082861000150
     である）、請求項1～5のいずれか1項記載の医薬組成物。
  7. Zが-CH2CH2-であり、かつ、Aが-SRであり、かつ、BがOHである、請求項1～6のいずれか1項記載の医薬組成物。
  8. Zが-CH2CH2-であり、Aが-SRであり、BがOH又はSR’’’である（式中、R’’’は、
    Figure 0007082861000151
     である）、請求項1～6のいずれか1項記載の医薬組成物。
  9. Zが-CH2CH2-であり、Aが-SRであり、BがOHであり、かつ、Rが、
    Figure 0007082861000152
     であり、かつ、XがSである、請求項1～3のいずれか1項記載の医薬組成物。
  10. R及び/又はR’’’が、
    Figure 0007082861000153
     であり、かつ、
    p=1であり、かつ、X5が-Hであり、式(VII)が、
    Figure 0007082861000154
     のようになる、請求項1～9のいずれか1項記載の医薬組成物。
  11. R及び/又はR’’’が、
    Figure 0007082861000155
     であり、かつ、
    p=1であり、かつ、X5が、COXR6であり、式(VII)が
    Figure 0007082861000156
     のようになる、請求項1～9のいずれか1項記載の医薬組成物。
  12. R及び/又はR’’’が、
    Figure 0007082861000157
     であり、かつ、p=1であり、かつ、X5がCONR1R3であり、式(VII)が
    Figure 0007082861000158
     のようになる、請求項1～9のいずれか1項記載の医薬組成物。
  13. Bが、-OR’であり、かつ、R’が、以下の式(IX)：
    Figure 0007082861000159
     である、請求項1又は2記載の医薬組成物。
  14. 前記化合物が、以下のものから選択される、請求項1～13のいずれか1項記載の医薬組成物:
    Figure 0007082861000160
     。
  15. ミトコンドリア機能障害の疾患又はミトコンドリア機能障害に関連する疾患を治療するための、請求項1～14のいずれか1項記載の医薬組成物。
  16. 前記組成物が、非経口的に、経口的に、局所的に、医療機器により、吸入により、又は注射により投与されるように設計されている、請求項15記載の医薬組成物。
  17. 前記組成物が、単回投与として、又は１日１回、１日２回、又は1日3～5回等、ある期間にわたる複数回投与として投与されるように設計されている、請求項15又は16記載の医薬組成物。
  18. 乳酸アシドーシスの治療又は予防のための、請求項1～14のいずれか1項記載の医薬組成物。
  19. 乳酸アシドーシス、及び複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から選択される薬剤誘発性副作用の治療又は予防のための、請求項1～14のいずれか1項記載の医薬組成物。
  20. 乳酸アシドーシス、及び複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及びグルコース又は他の複合体I関連基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘発性副作用の治療又は予防のための、請求項1～14のいずれか1項記載の医薬組成物。
  21. i) i)乳酸アシドーシス、及びii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘発性副作用を有し得る薬剤物質を含む第１の容器、及び
    ii)該薬剤物質により誘発された、又は誘発され得る副作用を予防又は軽減する可能性がある式(IA)で表わされる化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む第２の容器であって、該副作用が、i)乳酸アシドーシス、ii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択され、該式(IA)で表わされる化合物が以下である、前記第２の容器：
    Figure 0007082861000161
     （式中、Zは、-CH2-CH2-から選択され、
    Aは、-SRから選択され、かつ、Rは、
    Figure 0007082861000162
     であり、
    Bは、-O-R’、-SR’’’、又は-OHから選択され;かつ、R’は、以下の式(IX)及び式(VII)から選択され:
    Figure 0007082861000163
     R’’’は、独立して、異なる又は同じであり、かつ以下の式(VII)から選択され:
    Figure 0007082861000164
     R1は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、O-アシルから選択され、
    R3は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、O-アシル、O-アルキル、N-アシル、N-アルキル、Xアシル、CH2Xアルキル、CH2X-アシル、F、CH2COOH、CH2CO2アルキルから選択され
    Xは、O、NH、NR6、Sから選択され、
    pは、整数であり、かつ、1であり、
    R6は、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルから選択され、
    X5は、-H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、-COOH、-C(=O)XR6、CONR1R3から選択され、
    X7は、R1、-NR1R3から選択され、
    R9は、H、Me、Et又はO2CCH2CH2COXR8から選択され、
    R8は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、又は以下の式(VIII)から選択され：
    Figure 0007082861000165
     R11、及びR12は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、-CH2Xアルキル、-CH2Xアシルから選択され、
    R13、R14、及びR15は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチルから選択され;
    Rc、及びRdは、独立して、異なる又は同じであり、かつ、CH2Xアルキル、CH2Xアシルから選択され、
    Rf、Rg、及びRhは、独立して、異なる又は同じであり、かつ、Xアシル、-CH2Xアルキル、-CH2X-アシル、及びR9から選択され、
    アシルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイルから選択され、
    アシルは、任意に置換されていてもよく、
    但し、該化合物は、以下のいずれでもない:
    Figure 0007082861000166
     ）
    を含むキット。
  22. i)乳酸アシドーシス、ii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘発性副作用を被っている対象を治療するための、請求項1～14のいずれか1項記載の医薬組成物。
  23. i)乳酸アシドーシス、ii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)クレブス回路の脱水素酵素、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、及び脂肪酸代謝におけるような複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から選択される副作用を誘発し得る薬剤物質により治療される疾患に罹患する対象において、i)乳酸アシドーシス、ii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘発性副作用を予防又は軽減するための、請求項1～14のいずれか1項記載の医薬組成物。
  24. 前記薬剤物質が、抗糖尿病物質である、請求項22又は23記載の医薬組成物。
  25. 前記薬剤物質が、抗糖尿病物質であり、該抗糖尿病物質が、メトホルミンである、請求項22～24のいずれか1項記載の医薬組成物。
  26. 絶対的又は相対的細胞エネルギー欠乏症の治療のための、請求項1～14のいずれか1項記載の医薬組成物。


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