JP7060906B2 - 抗il-5抗体 - Google Patents
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Description
この出願は、その開示が参照によりその全体として本明細書に組み込まれる、2016年12月23日に出願された米国仮出願第62/438,502号の優先権を主張する。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる配列表を含有する。2017年11月30日に作成された前記ASCIIのコピーは102085.000906_sl.txtという名称であり、93,529バイトのサイズである。
本明細書では、IL-5に免疫特異的に結合する新規抗体分子、及び本開示の抗体の使用が開示される。
抗体分子
X1は、G又はKであり;
X2は、N又はDであり;
X3は、N又はHであり;
X4は、I又はAであり;
X5は、G又はDであり;
X6は、S又はKであり;
X7は、N又はHであり;
X8は、V又はAである。
X8は、S又はLであり;
X9は、D又はSである。
X10は、D又はLであり;
X11は、H、S、Y、又はDであり;
X12は、V、A、又はWである。
a. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
b. 配列番号21のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
c. 配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
d. 配列番号27のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
e. 配列番号30のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
f. 配列番号33のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
g. 配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
h. 配列番号39のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
i. 配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
j. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
k. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号45のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
l. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号48のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
m. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号51のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
n. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
o. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号57のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
p. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3又は
q. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号63のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3
を含み、CDRのアミノ酸残基の位置がAbMに従って決定される。
a. 配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
b. 配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
c. 配列番号25のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
d. 配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
e. 配列番号31のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
f. 配列番号34のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
g. 配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
h. 配列番号40のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
i. 配列番号43のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
j. 配列番号46のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
k. 配列番号49のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
l. 配列番号52のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
m. 配列番号55のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
n. 配列番号58のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
o. 配列番号61のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
p. 配列番号64のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域又は
q. 配列番号67のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む可能性があり、
可変性(すなわち、少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%の同一性)はCDR配列の外側で生じる。
a. 配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
b. 配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
c. 配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
d. 配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
e. 配列番号32のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
f. 配列番号35のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
g. 配列番号38のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
h. 配列番号41のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
i. 配列番号44のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
j. 配列番号47のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
k. 配列番号50のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
l. 配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
m. 配列番号56のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
n. 配列番号59のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
o. 配列番号62のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
p. 配列番号65のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖又は
q. 配列番号68のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む可能性があり、
可変性(すなわち、少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%の同一性)は、CDRの外側で生じる。
a. 表面プラズモン共鳴によって決定される、少なくとも約40pMの平衡親和性定数でヒトIL-5に結合する;
b. IL-5のIL-5受容体への結合を低減する;
c. 少なくとも約20日の血清半減期を有する;又は
d. ヒト及びカニクイザルIL-5に結合するが、マウス、ラット、若しくはモルモットIL-5には結合しない。
本開示の抗体分子、又はそれを含む医薬組成物を使用して、好酸球性喘息、好酸球増多症候群、好酸球の関与する鼻ポリープ症、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、アトピー性皮膚炎及び好酸球性食道炎を処置することができる。本明細書に開示の抗体分子の特徴はいずれも、本開示の方法及び使用において使用される抗体に等しく当てはまる。
抗ヒトIL-5抗体は、ゲノムにヒトV遺伝子をクローニングし、ヒトVドメイン及びラットFcドメインを有する抗体を産生する遺伝子導入ラット(OMT)から得た。簡潔には、遺伝子導入ラットは、21日にわたって4回(0日目、7日目、14日目、21日目)、IL-5をコードするDNAで遺伝子免疫化され、免疫化プロトコールの28日目に組換えヒトIL-5で追加免疫した。組換えヒトIL-5を使用するELISAアッセイによって、免疫化プロトコールの0日目及び38日目に血清抗体力価を決定した。簡潔には、各動物由来の血清を、PBS 1% BSA中に希釈し、1μg/mlのヒトIL-5、又は対照としてのBSAでコーティングしたELISAプレートを使用して試験した。ヤギ抗ラットIgG R-フィコエリトリンコンジュゲート(SouthernBiotech社、番号3030-09)を二次抗体として10μg/mlで使用した。特定の動物を、これらの血清力価に基づいてハイブリドーマ融合のために選択した。
ヒトIgG1フォーマットで選択した抗体を、ヒトIL-5のELISAにおいて特異性について最初にアッセイした。簡潔には、抗体をPBS 0.1% BSAに希釈し、1μg/mlのヒトIL-5、又は無関係の対照タンパク質でコーティングしたELISAプレートを使用して試験した。セイヨウワサビペルオキシダーゼコンジュゲート抗IgG抗体を二次抗体として使用した。
抗体3A5.040のバリアントの生成-抗体3A5.040の単一変異バリアントを、軽鎖CDR1(CDR-L1)、軽鎖CDR2(CDR-L2)、重鎖CDR1(CDR-H1)及び重鎖CDR2(CDR-H2)(AbM命名法によって定義した)における各アミノ酸位置の9つの代表的アミノ酸-A、S、L、Y、D、Q、K、H、Wの群のうちの1つを置換することによって作製した。抗体バリアントをまた、軽鎖CDR3(CDR-L3)、重鎖CDR3(CDR-H3)における各CDRアミノ酸位置、並びに可変重鎖におけるKabatの位置93及び94における10個の代表的アミノ酸-A、S、L、Y、D、Q、K、H、W、Pの群のうちの1つを置換することによって作製した。生成したすべての単一変異抗体バリアントの完全なリストを、それぞれ、図3(可変重鎖)及び図4(可変軽鎖)に示す。
(30秒の注入に対して調整した3A5.040基準RU/30秒の注入に対して調整したバリアント抗体のRU)×100=親抗体の力価の比率(% 3A5.040力価)
式1
(3A5.040の基準kd/バリアント抗体のkd)×100=親抗体のkdの比率(% 3A5.040のkd)
式2
ヌクレオチド配列は、遺伝子発現、次にタンパク質発現レベルに影響を及ぼすことができる。3A5.046の最適な発現のために、いくつかの異なるヌクレオチド配列を試験した。これらの配列を以下の表にまとめる:
抗体3A5.046の組換えヒトIL-5に対する親和性を、Biacore T200システム(GE Healthcare社)を使用して決定した。簡潔には、市販のマウス抗ヒトIgG抗体(Thermo Scientific社)を、製造業者の推奨に従って、Biacore CM5チップ(GE Healthcare社)の2つの隣接する(対照及び試験)フローセルに連結させた。3A5.046抗体を、試験フローセル表面に、低密度(およそ125RU)で捕捉し、組換えヒトIL-5の希釈液又は緩衝液ブランクを、30μL/分で、試験フローセルと対照フローセルの両方に対して注入した(図6、Table 13(表13))。
3A5.046及びメポリズマブを、TF-1.6G4細胞株増殖アッセイにおいてランした。3A5.046及びメポリズマブは、それぞれ、13.8pM及び534pMの平均IC50を有するヒトIL-5の増殖を阻害した(Table 14(表14)及び図7Aを参照のこと)。両抗体は、3A5.046に対して43.8pM及びメポリズマブに対して584pMの平均IC50を有する、TF1.6G4細胞株(図7B)におけるカニクイザルIL-5の阻害を実証した。
抗体3A5をサンドイッチELISAにおける捕捉試薬として使用した。スパイク緩衝液試料中の市販の検出抗体(TRFk5R;R&D systems社、番号MAB405)と対合した組換えIL-5レベルの定量化を決定することができた(図8)。次いで、この方法を、初代細胞によって分泌されたナイーブIL-5の検出に適用した。4名のドナーに由来するCD4+ T細胞を刺激して、IL-5を分泌させた。次いで、IL-5レベルを、捕捉試薬として抗体3A5を用いるサンドイッチELISAを使用して決定した。4名のドナーのT細胞のうちの3つがT細胞刺激に応答し、細胞培養物上清において検出可能なIL-5レベルを有した(図8)。捕捉剤として抗体3A5.046を使用して、初代ヒトドナーのCD4+ T細胞から分泌されたヒトIL-5に関して、同様の研究を実施し、得られた結果は、抗体3A5を用いて得た結果と一致した(データは示さず)。
CD34+臍帯血細胞を使用する生存アッセイを使用して、骨髄前駆細胞の好酸球へのIL-5に依存する分化を阻害する抗IL-5抗体の能力を評価し、表現型的に成熟した好酸球の生存を阻害する抗IL-5抗体の能力を評価した。IL-5で処理した対照細胞では、表現型的に成熟した好酸球は、28日目に優勢集団であった(図9、グラフの陰付き領域)。抗体3A5.046は、IL-5と共に28日間インキュベートした、CD34+臍帯血細胞の好酸球への分化を阻害することができた。抗体3A5.046は、メポリズマブよりも強力なIL-5媒介好酸球分化の阻害剤であった(図9)。
抗体3A5.046Fabと組換えヒトIL-5の間の複合体の分子構造をX線結晶学によって調査する。X線結晶学実験を準備するために、3A5.046をパパインで消化し、ヒンジ領域のインタクト抗体を切断し、FcドメインとFabドメインを分離する。3A5.046Fabを標準のプロテインA親和性クロマトグラフィーによって精製し、組換え非グリコシル化ヒトIL-5と複合体を形成させる。3A5.046Fab:ヒトIL-5複合体を、標準のサイズ排除クロマトグラフィーを使用して、結晶化実験のために精製する。複合体を、様々な濃度で、結晶化条件の広範囲のサンプリングのための市販のスパースマトリックス結晶化スクリーニングに設定する。スパースマトリックススクリーニングから複合体の結晶をもたらす任意の「ヒット」条件の最適化を、所望の結晶形態及び結晶回折に関する改善のために実施する。
組換えサイトカインヒトIL-5、ラットIL-5、マウスIL-5、及びモルモットIL-5に対する結合について、T200システム(GE Healthcare社)を使用するBiacoreアッセイによって、抗体3A5.046を試験した。非ヒトIL-5のこのパネルは、前臨床開発において使用される主要な動物モデル種を代表するよう選択した。アイソタイプ対照抗体(IgG4)及び抗体3A5.046を、標準のアミンカップリング法を使用して、それぞれ、シリーズS CM5チップ(GE Healthcare社)のフローセル1及び2に固定した。サイトカインを、HBS-EP+ランニング緩衝液(GE Healthcare社)中1及び10μg/mlまで希釈し、フローセル1及び2にわたって注入した。フローセル1及び2にわたる緩衝液のみの注入は、二重参照のために含まれた。Biacore T200評価ソフトウェアを使用してデータ分析を実施した。得られたセンサーグラムを二重参照した(対照フローセル値、また緩衝液ブランクから減算した試験フローセル値)。
組換えヒトサイトカインIL-2、IL-3、IL-4、IL-5、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)、及び成長ホルモン(GH)に対する結合について、T200システム(GE Healthcare社)を使用するBiacoreアッセイによって、抗体3A5.046を試験した。この密接に関連するヒトサイトカインの代表的なパネルを、ヒトIL-5に対するそれらの構造及び機能の類似性に基づいて選択した。アイソタイプ対照抗体(IgG4)及び抗体3A5.046を、標準のアミンカップリング法を使用して、それぞれ、シリーズS CM5チップ(GE Healthcare社)のフローセル1及び2に固定した。サイトカインを、HBS-EP+ランニング緩衝液(GE Healthcare社)中1及び10μg/mlまで希釈し、フローセル1及び2にわたって注入した。フローセル1及び2にわたる緩衝液のみの注入は、二重参照のために含まれた。Biacore T200評価ソフトウェアを使用してデータ分析を実施した。得られたセンサーグラムを二重参照した(対照フローセル値、また緩衝液ブランクから減算した試験フローセル値)。
ブタ回虫に誘導されるカニクイザルの気道好酸球増加症モデルにおける抗体3A5.046の評価
アルテルナリア・アルテルナータ(Alternaria)は、ヒトにおいて喘息を誘発することが知られている真菌アレルゲンであり、齧歯類において好酸球増加症及び喘息様症状を引き起こす可能性がある。Alternariaを負荷した場合、ヒト化IL-5ノックインラット(ラットIL-5をヒトIL-5によって置き換えた動物)は、肺由来の気管支肺胞洗浄液(BALF)における好酸球レベルの上昇を示す(図14)。
以下の実施形態のリストは、以前の記載に取って代わる又は以前の記載と取り替えるというよりは、補足することを意図するものである。
配列番号4のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号6のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号5、21、24、27、30、33、36、39、又は66のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7、42、又は45のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15、48、51、54、57、60、又は63のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を含む、ヒト抗体分子。
a. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
b. 配列番号21のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
c. 配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
d. 配列番号27のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
e. 配列番号30のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
f. 配列番号33のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
g. 配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
h. 配列番号39のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
i. 配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
j. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
k. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号45のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
l. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号48のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
m. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号51のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
n. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
o. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号57のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
p. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;又は
q. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号63のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3
を含み、CDRのアミノ酸残基の位置がAbMによって決定される、実施形態1又は2に記載の抗体分子。
a. 配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
b. 配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
c. 配列番号25のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
d. 配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
e. 配列番号31のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
f. 配列番号34のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
g. 配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
h. 配列番号40のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
i. 配列番号43のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
j. 配列番号46のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
k. 配列番号49のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
l. 配列番号52のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
m. 配列番号55のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
n. 配列番号58のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
o. 配列番号61のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
p. 配列番号64のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;又は
q. 配列番号67のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、実施形態1から4のいずれか1つに記載の抗体分子。
b. M252Y変異、S254T変異、及びT256E変異;
c. 重鎖C末端リジン残基の欠失;又は
d. aからcのいずれかの組合せ
を含む、実施形態1から6のいずれか1つに記載の抗体分子。
a. 配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
b. 配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
c. 配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
d. 配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
e. 配列番号32のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
f. 配列番号35のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
g. 配列番号38のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
h. 配列番号41のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
i. 配列番号44のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
j. 配列番号47のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
k. 配列番号50のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
l. 配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
m. 配列番号56のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
n. 配列番号59のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
o. 配列番号62のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
p. 配列番号65のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;又は
q. 配列番号68のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、実施形態1から10のいずれか1つに記載の抗体分子。
a. IL-5のIL-5受容体への結合を低減すること;
b. 少なくとも約20日の血清半減期を有すること;又は
c. ヒト及びカニクイザルIL-5に結合するが、マウス、ラット、若しくはモルモットIL-5には結合しないこと
のうちの1つ又は複数を有する、実施形態1から13のいずれか1つに記載の抗体分子。
治療有効量の実施形態1から15のいずれか1つに記載の抗体分子又は実施形態16に記載の医薬組成物を対象に投与して、好酸球性喘息、好酸球増多症候群、好酸球の関与する鼻ポリープ症、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、アトピー性皮膚炎又は好酸球性食道炎を処置する工程を含む方法。
Claims (20)
- 配列番号4のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号6のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、並びに
a. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
b. 配列番号21のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
c. 配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
d. 配列番号27のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
e. 配列番号30のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
f. 配列番号33のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
g. 配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
h. 配列番号39のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
i. 配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
j. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
k. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号45のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
l. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号48のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
m. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号51のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
n. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
o. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号57のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
p. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;又は
q. 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号63のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3
を含み、CDRのアミノ酸残基の位置がAbMに従って決定される、ヒトIL-5に免疫特異的に結合するヒト抗体分子。 - 配列番号4のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号6のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
a. 配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
b. 配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
c. 配列番号25のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
d. 配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
e. 配列番号31のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
f. 配列番号34のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
g. 配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
h. 配列番号40のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
i. 配列番号43のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
j. 配列番号46のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
k. 配列番号49のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
l. 配列番号52のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
m. 配列番号55のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
n. 配列番号58のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
o. 配列番号61のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
p. 配列番号64のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;又は
q. 配列番号67のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1又は2に記載の抗体分子。 - 配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体分子。
- a. S228P変異;
b. M252Y変異、S254T変異、及びT256E変異;
c. 重鎖C末端リジン残基の欠失;又は
d. aからcのいずれかの組合せ
を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体分子。 - S228P変異及び重鎖C末端リジン残基の欠失を含む、請求項5に記載の抗体分子。
- S228P変異、M252Y変異、S254T変異、T256E変異、及び重鎖C末端リジン残基の欠失を含む、請求項5に記載の抗体分子。
- IgG4重鎖定常領域及びラムダ軽鎖定常領域を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、及び
a. 配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
b. 配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
c. 配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
d. 配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
e. 配列番号32のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
f. 配列番号35のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
g. 配列番号38のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
h. 配列番号41のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
i. 配列番号44のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
j. 配列番号47のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
k. 配列番号50のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
l. 配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
m. 配列番号56のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
n. 配列番号59のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
o. 配列番号62のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;
p. 配列番号65のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖;又は
q. 配列番号68のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗体分子。 - 配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗体分子。
- Fab断片、Fab2断片、又は単鎖抗体である、請求項1に記載の抗体分子。
- 以下の特性:
a. IL-5のIL-5受容体への結合を低減すること;
b. 少なくとも約20日の血清半減期を有すること;又は
c. ヒト及びカニクイザルIL-5に結合するが、マウス、ラット、若しくはモルモットIL-5には結合しないこと
のうちの1つ又は複数を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体分子。 - 表面プラズモン共鳴によって決定される、少なくとも約40pMの平衡親和性定数(KD)でヒトIL-5に結合する、請求項1に記載の抗体分子。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の抗体分子を含む医薬組成物。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の抗体分子をコードする核酸分子。
- 請求項15に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の抗体分子を発現するように形質転換された細胞。
- 好酸球性喘息、好酸球増多症候群、好酸球の関与する鼻ポリープ症、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、アトピー性皮膚炎又は好酸球性食道炎を有する対象を処置するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 好酸球性喘息、好酸球増多症候群、好酸球の関与する鼻ポリープ症、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、アトピー性皮膚炎又は好酸球性食道炎を有する対象を処置するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 好酸球性喘息、好酸球増多症候群、好酸球の関与する鼻ポリープ症、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、アトピー性皮膚炎又は好酸球性食道炎の処置のための医薬の製造における、請求項1から13のいずれか一項に記載の抗体分子又は請求項14に記載の医薬組成物の使用。
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