JP7031577B2 - 多孔質繊維および吸着カラム - Google Patents

Description

本発明は、多孔質繊維に関する。また、多孔質繊維を充填した吸着カラムに関する。さらに、吸着カラムと除水カラムを連結した血液浄化システムに関する。

従来から、被処理液中の除去対象物質を吸着除去する目的に、吸着剤として粉粒体が用いられてきた。粉粒体はそれ単独では取り扱い性に欠けるために、繊維等に担持させて用いられてきた。この場合、粉粒体による除去対象物質の吸着性能をあげるためには、被処理液と粉粒体の距離を極力近づける必要がある。しかし被処理液と粉粒体が直接接触すると、被処理液を流す際に発生する流れの応力により粉粒体が損傷する、粉粒体が担持されている繊維等から流れ出る、などの虞が生じる。さらに、被処理液として血液を用いる場合は、粉粒体と血球成分が直接接触すると、血液の意図しない活性化を招くことが懸念される。そのため、繊維内における粉粒体の位置と、被処理液中の除去対象物質を繊維内の粉粒体に効率よく導くための流路設計が重要となる。

例えば、特許文献１では、粉粒体が芯部及び鞘部に含まれる衣料用繊維に関する発明を開示している。

同様に、特許文献２においては、鞘部でも粉粒体を含むことが規定されている。また、芯部を粉粒体のみで構成するなどの記載がある。

一方で被処理液と粉粒体が直接接触しない発明も開示されている。特許文献３では、水処理用途において、粉粒体を含有する分離膜についての発明が開示されている。

特開２０１４－１８９９３７号公報 特表２００８－５１００８３号公報 特開２０１０－２２７７５７号公報

しかしながら、特許文献１に記載されているような、粉粒体が芯部及び鞘部に含まれる衣料用繊維においては、繊維表面に粉粒体が露出することを抑制するべき点その方法については開示されていない。

特許文献２に記載されているような、鞘部でも粉粒体を含むこと、芯部を粉粒体のみで構成するなどの構造においては、外部圧力により繊維が破損した際、糸断面から粉粒体が剥離する恐れがある。また、同様に、粉粒体の繊維表面への露出抑制に関する点については、開示されていない。

また、特許文献３に記載されているような、吸着体を含有する層が球状構造の場合には、被処理液の流路の制御が難しく、流路径のバラツキが大きくなることが懸念される。また、特に球状構造と球状構造の間においては粉粒体の担持性も低くなることも懸念される。

以上の如く、従来提案されている粉粒体を含有する繊維は、性能を高めるために粉粒体の添加率の向上及び繊維に機械的強度を与えることに主眼が置かれていて、粉粒体の繊維表面への露出や断面からの剥離を抑制する手立てに関する記載は見当たらない。

そこで、本発明は、粉粒体の露出や剥離の抑制と、吸着性能の向上を両立した多孔質繊維を提供する。また、その多孔質繊維を充填した吸着カラムを提供する。さらに、吸着カラムと除水カラムを連結した血液浄化システムを提供する。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、粉粒体の露出を抑制しかつ吸着性能の優れた、安全性の高い多孔質繊維を得られることを見出した。

さらに本発明の多孔質繊維は、内包した粉粒体が持つ吸着性能と異なる高分子化合物を吸着・除去することが可能なものである。

すなわち、本発明の多孔質繊維は以下の構成を有する。

中実形状の繊維により形成された３次元細孔構造を有し、次の要件をすべて満たす多孔質繊維。
（１）直径２００μｍ以下の粉粒体を有するものであり、前記直径２００μｍ以下の粉粒体の、前記３次元細孔構造の横断面における面積占有率が３．０％以上である
（２）最表面から深さ方向に１．０μｍ以内の領域には前記直径２００μｍ以下の粉粒体を含まないものである

本発明により、粉粒体の露出や剥離の抑制と、吸着性能の向上を両立した多孔質繊維を得ることができる。また、その多孔質繊維を充填した吸着カラムを得ることができる。さらに、吸着カラムと除水カラムを連結した血液浄化システムを得ることができる。

本発明の多孔質繊維、吸着カラムおよび血液浄化システムについて、以下、具体的に説明する。

本発明の多孔質繊維は、中実形状の繊維により形成された３次元細孔構造を有し、次の要件をすべて満たす。
（１）直径２００μｍ以下の粉粒体を有するものであり、前記直径２００μｍ以下の粉粒体の、前記３次元細孔構造の横断面における面積占有率が３．０％以上である
（２）最表面から深さ方向に１．０μｍ以内の領域には前記直径２００μｍ以下の粉粒体を含まないものである。

本発明でいう中実形状の繊維とは、中空部をもたない繊維の形状・形態をとる中実糸である。

また、本発明において、多孔質繊維は３次元細孔構造を有する。３次元細孔構造とは、三次元的に広がっていて、仕切られた細孔を有する構造をいう。

本発明において、多孔質繊維は、その外部及び内部に、無数の微細な空孔を連続して有する。このような細孔構造は、被処理液中の除去対象物質を繊維内の粉粒体に効率よく導くための流路となる。さらに、このような細孔構造は、除去対象物質が高分子化合物の場合、高分子化合物を細孔内に留め、吸着することで除去することが可能となる。

そのため、本発明においては、３次元細孔構造の平均細孔半径が特定の範囲にあることが好ましい。すなわち、本発明の多孔質繊維において、前記３次元細孔構造における平均細孔半径が０．５ｎｍ以上１００ｎｍ以下の範囲内であることが好ましい。前記３次元細孔構造の平均細孔半径の下限としては、好ましくは０．５ｎｍ、より好ましくは１．５ｎｍ、特に好ましくは２．０ｎｍであり、一方、上限としては、好ましくは１００ｎｍ、より好ましくは４０ｎｍ、特に好ましくは２５ｎｍである。平均細孔半径が小さいと、除去対象物質が孔に入らないため、吸着効率が低下することがある。一方で細孔半径が大きすぎても、空隙部分に除去対象物質が固定されずに脱落しうるため、逆に吸着効率が低下することがある。上記の孔径範囲内で、除去対象物質の大きさに応じて最適な孔径が存在する。平均細孔半径が上記範囲内であれば、低分子化合物は効率よく繊維内の粉粒体に導かれ吸着除去されやすくなると同時に、高分子化合物は多孔質繊維の細孔内に留まり吸着除去されやすくなる。

本発明の多孔質繊維は、前記３次元細孔構造における細孔が、分子量１０００以上の高分子化合物を選択的に吸着することが好ましい。選択的に吸着される高分子化合物の分子量として、より好ましいのは分子量２０００以上、さらに好ましいのは分子量３０００以上、さらにより好ましくは分子量５０００以上である。一方で、細孔を大きくすることで分子量の高い化合物を選択的に吸着することができるが、細孔が大きすぎると多孔質繊維の強度が不足することから、上限として、好ましくは１００万であり、より好ましくは８０万、さらに好ましくは５０万、さらにより好ましくは２０万である。ここで、分子量１０００以上の高分子化合物を選択的に吸着するとは、透析患者の血中濃度範囲内において、分子量１０００以上の高分子化合物を分子量１０００未満の低分子化合物より多く吸着することをいう。分子量１０００以上の高分子化合物を選択的に吸着するか否かの判定方法として、ミクロトームで多孔質繊維を繊維長さ方向で１μｍ厚さの切片を作製し、粉粒体を含まないサンプルと粉粒体を含むサンプルを作製する。粉粒体を含まないサンプル５０ｍｇ及び粉粒体を含むサンプル５０ｍｇをウシ血漿５０ｍＬに浸漬し、３７℃で４時間浸透した後、浸漬前後の濃度差から、１ｇあたりの吸着性能（１ｇあたりの吸着質量）を求める。粉粒体を含まないサンプルが粉粒体を含むサンプルより、分子量１０００以上の高分子化合物をより多く吸着する場合、分子量１０００以上の高分子化合物を選択的に吸着するものとする。１ｇあたりの吸着質量を求める方法は、吸着対象物により異なるが、例えば分子量１０００以下の低分子化合物が尿素、尿酸、クレアチニンの場合には酵素法で１ｇあたりの吸着質量を求めることができる。また、無機リンの場合にはモリブデン酸直接法で１ｇあたりの吸着質量を求めることができる。一方、分子量１ｋＤａ以上の化合物がβ２－ＭＧの場合、ラテックス免疫凝集方法で吸着量を求めることができる。なお、本明細書において、分子量１０００を単に１ｋＤと記載する場合がある。分子量１ｋＤａ以上の高分子化合物を選択的に吸着するためには、上記の範囲内の平均細孔半径を有することが好ましい。

ここで、除去対象物質としての高分子化合物は、特に限定はされない。

本発明の多孔質繊維は、医療用途に用いられることが好ましい。本発明の多孔質繊維が医療用途に用いられるとは、例えば、次に示す医療デバイスに用いられることをいう。すなわち、特に限定されるものではないが、例えば、人工透析で使用する透析膜、あるいは、直接血液と接触し、血液中の有害な物質を吸着する用途で使用する吸着カラムなどが挙げられる。医療用途に用いる場合、血液内に存在する物質であって、物質の性質そのものが有害である物質、および過剰量存在することにより有害な作用を示す物質が挙げられる。有害または有害作用を示す高分子化合物としては、例えば、サイトカイン、ＨＭＧＢ１、腫瘍産生タンパク質、β_２ミクログロブリン（β２ＭＧ）、α１ミクログロブリン（α１ＭＧ）、抗Ａ抗体、抗Ｂ抗体、抗アセチルコリンレセプタ抗体、抗カルジオリピン抗体、抗ＤＮＡ抗体、免疫複合体、胆汁酸、昏睡物質、薬剤、及び、リウマチ因子等を挙げることができる。一方、栄養タンパク質であるアルブミン（分子量６６ｋＤａ）はできるだけ吸着しないほうが好ましい。すなわち、除去対象物質としては、サイトカイン（分子量８～３０ｋＤａ）、β２ＭＧ（分子量１２ｋＤａ）、ＨＭＧＢ１（分子量３０ｋＤａ）、α１ＭＧ（分子量３３ｋＤａ）が挙げられる。特に、体外循環において除去不足が指摘されるβ２ＭＧが挙げられる。

本発明において、サイトカインとは、細胞の増殖・分化・機能発現に作用するタンパク質のことをいう。例えば、インターロイキン－１β、インターロイキン－２、インターロイキン－３、インターロイキン－４、インターロイキン－６、インターロイキン－８、ＴＮＦα、Ｍ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、ＴＧＦ－β、ＳＣＦ、ＢＭＰ、ＥＧＦ、ＫＧＦ、ＦＧＦ、ＩＧＦ、ＰＤＧＦ、ＨＧＦ、ＶＥＧＦ等を挙げることができる。本発明におけるサイトカインとは、炎症性サイトカインであり、特に、インターロイキン－１β、インターロイキン－６、インターロイキン－８、ＴＮＦαが挙げられる。

これらの除去対象物質については、３次元細孔構造の平均細孔半径が上記した範囲内であれば、効率よく本発明の多孔質繊維に吸着することができる。

本発明の多孔質繊維の平均細孔半径は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いた示差走査熱量（ＤＳＣ）測定により求められる。具体的には、細孔内の水の毛管凝集による氷点降下度を測ることで１次平均細孔半径として求められる。吸着材料を－５５℃に急冷し、５℃まで０．３℃／ｍｉｎで昇温させて測定し、得られた曲線のピークトップ温度を融点として、次式１から細孔の１次平均細孔半径を算出する。測定・算出方法については、文献（Ｋａｚｕｈｉｋｏ Ｉｓｈｉｋｉｒｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．； ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＯＬＬＯＩＤ ＡＮＤ ＩＮＴＥＲＦＡＣＥ ＳＣＩＥＮＣＥ，ＶＯＬ．１７１，１０３－１１１（１９９５））のｐ１０４の記載を参照する。
式１
１次平均細孔半径［ｎｍ］＝（３３．３０－０．３１８１×融点降下量［℃］）／融点降下量［℃］
本発明の多孔質繊維は、除去対象物質を吸着するために、細孔の比表面積を大きくすることで、吸着性能をより向上させることができる。そのため、本発明の多孔質繊維において、前記３次元細孔構造における細孔の比表面積が１０ｍ^２／ｇ以上であることが好ましい。前記細孔の比表面積の下限として、好ましくは１０ｍ^２／ｇであり、より好ましくは２０ｍ^２／ｇ、さらに好ましくは３０ｍ^２／ｇ、さらにより好ましくは４０ｍ^２／ｇ、特に好ましくは５０ｍ^２／ｇである。一方で、細孔比表面積が大きすぎると多孔質繊維の機械的強度が不足することから、細孔の比表面積の上限としては、好ましくは１０００ｍ^２／ｇであり、より好ましくは８００ｍ^２／ｇ、さらに好ましくは６５０ｍ^２／ｇ、さらにより好ましくは５００ｍ^２／ｇである。

細孔の比表面積の測定は、平均細孔半径の測定方法と同様にＤＳＣを用いて行う。細孔の比表面積の算出方法は、上記文献のｐ１０４に記載の通りである。

また、本発明の多孔質繊維は、直径２００μｍ以下の粉粒体を有するものである。前記直径は、可能な限り小さな粉粒体であることが好ましいことから、２００μｍ以下であり、１００μｍ以下がより好ましく、５０μｍ以下が特に好ましい。前記直径が２００μｍ以下であると、例えば、粉粒体を多孔質繊維の内部に担持して用いる場合、紡糸の際に口金が詰まりにくく、紡糸性能が低下しにくくなるため好ましい。また、前記直径が小さいほど比表面積が大きく、吸着効率が高くなりやすい。しかし、前記直径が多孔質繊維の細孔より小さい場合、粉粒体が細孔を通過して血液等の被処理液中に溶出する可能性があるため、細孔径より大きい方が好ましく、具体的には前記直径が１００ｎｍを超えることが好ましいといえる。しかし、粉粒体が一次粒子の凝集体の場合、一次粒子の凝集体として上記直径の範囲内にあればよく、一次粒子径が上記直径の範囲内にある必要はない。

多孔質繊維に担持している粉粒体の直径は、走査型電子顕微鏡（たとえば株式会社日立ハイテクノロジーズ社製、Ｓ－５５００）にて観察する。まず、多孔質繊維を十分に湿らせた後に液体窒素に浸し、細孔内の水分を液体窒素で瞬間的に凍結させる。その後、速やかに多孔質繊維を折り、多孔質繊維断面を露出させた状態で、０．１ｔｏｒｒ以下の真空乾燥機内で凍結させた水分を除去して乾燥試料を得る。その後、スパッタリングにより、白金（Ｐｔ）や白金－パラジウム（Ｐｔ－Ｐｄ）などの薄膜を多孔質繊維表面に形成して、観察試料とする。該試料の断面を走査型電子顕微鏡で観察する。走査型電子顕微鏡（１０００倍）で粉粒体が含まれている視野の繊維断面の電子顕微鏡像を撮り、任意の粉粒体３０個の直径を測定し、数平均して求める。形状が円以外の場合には、その形状に内接する円の直径をａ、外接する円の直径をｂとすると、（ａ×ｂ）^０．５を等価円直径として求める。また、粉粒体が凝集している場合には、凝集体に内接する円の直径をａ、外接する円の直径をｂとし、上記同様に等価円直径を求める。

ここで内接円とは、繊維横断面の輪郭をなす曲線と少なくとも２点で内接し、繊維の内部にのみ存在して、内接円の円周と繊維の輪郭をなす曲線とが交差しない範囲においてとりうる最大の直径を有する円とする。また、外接円とは繊維横断面輪郭において、任意の２点を通る円の中、最大の直径を有する円とする。

また、多孔質繊維は外部からの物理的な力が加わることにより破損した場合、破損した繊維断面から粉粒体が剥離し、外部に流出するリスクを低減することが重要である。そのため、本発明に用いられる粉粒体は、多孔質繊維の内部に担持して用いられることが好ましい。粉粒体が内部に担持された状態とは、粉粒体がその機能が損なわれることがないよう、多孔質繊維と物理的に混ざり合っており、多孔質繊維内部に付着して保たれている状態を主にいう。ただし、必ずしも多孔質繊維と物理的に混ざり合った状態に限られるものではなく、粉粒体の機能が損なわれることがなければ、化学的に多孔質繊維内部の構成分子と結合しているものも、粉粒体が内部に担持された状態といってよい。

本発明において、多孔質繊維内部に担持された粉粒体は、３次元細孔構造の横断面における面積占有率が３．０％以上である。前記面積占有率の下限は、５．０％であることが好ましく、１０％であることがより好ましく、２０％であることがさらに好ましい。また、前記面積占有率の上限としては、８０％であることが好ましく、７０％以下であることがより好ましく、６０％以下であることがさらに好ましい。粉粒体の面積占有率が３．０％以上であると、カラム化した際、十分な吸着性能を発揮するために必要な多孔質繊維の量を少なくしやすく、カラム体積を小さくしやすくなる。一方、粉粒体の多孔質繊維横断面における面積占有率は、十分な多孔質繊維の繊維強度が得られやすくなり、紡糸性が良好となりやすいため、８０％以下であることが好ましい。また、粉粒体は繊維素材に担持されているために、外部圧力により繊維が破損した際、糸断面から粉粒体が剥離することを抑制しやすい。

粉粒体の多孔質繊維横断面における面積占有率は以下の方法で測定することができる。
まず、多孔質繊維を十分に湿らせた後に液体窒素に浸し、細孔内の水分を液体窒素で瞬間的に凍結させる。その後、速やかに多孔質繊維を折り、多孔質繊維断面を露出させた状態で、０．１ｔｏｒｒ以下の真空乾燥機内で凍結させた水分を除去して乾燥試料を得る。その後、スパッタリングにより、白金（Ｐｔ）や白金－パラジウム（Ｐｔ－Ｐｄ）などの薄膜を多孔質繊維表面に形成して、観察試料とする。該試料の断面を走査型電子顕微鏡（たとえば株式会社日立ハイテクノロジーズ社製、Ｓ－５５００）にて観察する。走査型電子顕微鏡（４００倍）で任意の繊維断面の電子顕微鏡像を印刷したものの上に透明シートを重ね、黒いペンなどを用いて粉粒体を黒く塗りつぶす。また、定規と黒いペンを用いて、スケールバーも正確に写す。その後、透明シートを白紙にコピーすることにより、粉粒体は黒、非粉粒体部分は白と明確に区別することができる。その後、画像解析ソフトを用いて、粉粒体の面積占有率（％）を求めることができる。画像解析ソフトとしては例えば、「Ｉｍａｇｅ Ｊ」（開発元Ｗａｙｎｅ Ｒａｓｂａｎｄ (ＮＩＨ)）の「Ａｎａｌｙｚｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」を用いて計測および粉粒体の総面積を求めることができる。粉粒体が占める面積割合、すなわち面積占有率（％）は、以下式２にて求める。なお、多孔質繊維断面の電子顕微鏡像は任意の多孔質繊維断面を３０個撮影し、平均値で算出するものとする。
式２ 粉粒体の面積占有率（％）＝粉粒体総面積／繊維断面積×１００％
また、本発明の多孔質繊維は、最表面から深さ方向に１．０μｍ以内の領域には前記直径２００μｍ以下の粉粒体を含まないものであることが重要である。

ここで「最表面から深さ方向に」とは、多孔質繊維の表面から垂直な角度をもって、深さ方向、即ち多孔質繊維の中心に向けてという意味を持つ。また「１．０μｍ以内の領域」とは、深さ１．０μｍとそれより外表面側の全体を指す意味をもつ。よって前記一定の外表面側には「粉粒体を含まない」ことを意味する。

多孔繊維の最表面に露出する粉粒体を少なくすることにより、粉粒体の被処理液中に露出することを抑制しやすく、流れの応力による粉粒体の損傷を防ぎやすくなる。このような構造は、被処理液として血液を用いる場合、粉粒体と血球成分との直接接触を抑制することにより、血液の活性化を低減しやすいため、特に好ましい。

本発明のおける「粉粒体を含まない」とは次のように定義される。すなわち、多孔質繊維横断面において最表面から深さ方向１．０μｍ以内の領域に含まれる粉粒体が、多孔質繊維横断面に含まれた粉粒体総量の３％以下のことをいう。より好ましいのは２％以下、さらに好ましいのは１％以下で、さらにより好ましいのは０．５％以下である。

ここで、繊維断面が円形以外の場合には、繊維断面の外接円の中心点を通る半径を３０度間隔で１２個選択し、各半径において外表面から１μｍの点を結び外表面から１μｍ以内の領域とする。なお、粉粒体が多孔質繊維横断面において、最表面から深さ方向１．０μｍ以内の領域に含まれる割合は以下の方法で測定することができる。

まず、面積占有率測定時同様に観察試料を作製し、該試料の断面を走査型電子顕微鏡（たとえば株式会社日立ハイテクノロジーズ社製、Ｓ－５５００）にて観察する。走査型電子顕微鏡（４００倍）で任意の繊維断面の電子顕微鏡像を印刷したものの上に透明シートを重ね、黒いペンなどを用いて粉粒体を黒く塗りつぶす。その後、透明シートを白紙にコピーすることにより、粉粒体は黒、非粉粒体部分は白と明確に区別し、画像解析ソフトにて繊維断面全体に含まれる粉粒体面積（Ａ１）及び１μｍ以内に含まれる粉粒体が占める面積（Ａ２）を求め、Ａ２／Ａ１×１００％にて求める。なお、多孔質繊維断面の電子顕微鏡像は任意の多孔質繊維断面を３０個撮影し、平均値で算出するものとする。

多孔質繊維を、最表面から深さ方向に１．０μｍ以内の領域には前記直径２００μｍ以下の粉粒体を含まないものとする方法としては、例えば、後述の芯鞘型構造の多孔質繊維を紡糸する際に、粉粒体を含む芯液と粉粒体を含まない鞘液を用いる方法が挙げられる。

本発明において、繊維内部に担持可能な粉粒体として、例えば、木炭、竹炭、活性炭、炭素繊維、分子ふるいカーボン、カーボンナノチューブ、グラフェン、グラファイト、酸化グラフェン、メソポーラス炭素などの炭素系粉粒体、シリカゲル、マクロポーラスシリカ、活性アルミナ、ゼオライト、スメクタイト、ハイドロキシアパタイト、金属水酸化物、金属含水酸化物、金属炭酸塩などの無機粒子、イオン交換樹脂、キレート樹脂、有機金属錯体、キトサン、セルロースなどの有機粒子、無機メソポーラス体、有機無機ハイブリッドメソポーラス物質、カーボンゲルなどが挙げられ、これらを１種またはそれ以上用いることが出来る。

本発明において、粉粒体が分子量１０００未満の低分子化合物を選択的に吸着するものであることが好ましい。ここで、分子量１０００未満の低分子化合物を選択的に吸着するとは、透析患者の血中濃度範囲内において、分子量１０００未満の低分子化合物を分子量１０００以上の高分子化合物より多く吸着することをいう。分子量１０００未満の低分子化合物を選択的に吸着するか否かの判定方法は、上述の分子量１０００以上の高分子化合物を選択的に吸着するか否かの判定方法と同様にしてサンプルを調製し、ウシ血漿中で浸漬した場合、粉粒体を含むサンプルが粉粒体を含まないサンプルより低分子化合物に対する１ｇあたりの吸着性能が高ければ、分子量１ｋＤａ未満の低分子化合物を選択的に吸着するものとする。１ｇあたりの吸着性能を求める方法も、上述の分子量１０００以上の高分子化合物を選択的に吸着するか否かの判定方法と同様である。

分子量１ｋＤａ未満の低分子化合物として特に限定することはなく、例えば、リン酸、尿素、尿酸、クレアチニン、インドキシル硫酸、ホモシステインなどが挙げられる。このような低分子化合物は透析患者の体内に沈積している老廃物であるために、体外循環の除去対象物質である。

一例としてリン酸などイオン性の低分子化合物を除去対象物質とした場合、本発明の多孔質繊維において、前記粉粒体が、無機粒子であることが好ましい。また、本発明の多孔質繊維において、前記粉粒体が無機粒子であって、かつリン吸着性能を有することが好ましい。かかる無機粒子として好ましいのは、酸化チタン複合体、希土類元素水酸化物、希土類元素含水酸化物、希土類元素炭酸塩である。ここで、希土類元素とは、周期表の位置で原子番号２１番のスカジウム（Ｓｃ）、原子番号３９のイットリウム（Ｙ）の２元素と、原子番号５７番のランタン（Ｌａ）から７１番のルテチウム（Ｌｕ）までのＬａ，Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕ、１５元素の計１７元素である。中でも、希土類元素の炭酸塩は水への溶解性は低く、さらに生理食塩中におけるｐＨ変化が小さいため、医療用途に特に好ましく用いることができる。

さらに、前記無機粒子において、前記希土類元素がランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウムおよびネオジムからなる群から選ばれることが最も好ましい。この場合、希土類元素の炭酸塩は炭酸ランタン、炭酸セリウム、炭酸プラセオジム、炭酸サマリウムおよび炭酸ネオジムである。これらの希土類元素の炭酸塩は水への溶解性が低く、ｐＨ変化が小さく、さらにイオン性の低分子化合物の吸着性能が高いことから、特に体外循環に適している。

ここで、本発明における体外循環とは、生体内の血液を体外に誘導し、所定の物質の除去を行う等した後、再び体内に戻すことをいう。

また、別の例として、低分子化合物である尿毒素を除去対象物質とした場合、本発明の多孔質繊維において、前記粉粒体が、活性炭、カーボンナノチューブ、グラフェン、グラファイトおよび酸化グラフェンからなる群から選択される１種類以上を含むことが好ましい。当該粉粒体の比表面積は、好ましくは１００～２５００ｍ^２／ｇ、より好ましくは２００～２０００ｍ^２／ｇ、最も好ましいのは３００～１５００ｍ^２／ｇ、である。比表面積が上記範囲内であると、これら炭素系粉粒体が有する吸着除去性能が良好に発揮される。また尿毒素とは、尿素、尿酸、クレアチニン、インドキシル硫酸、ホモシステインなど指す。

本発明に係る粉粒体は、水難溶性が高いほうが好ましい。すなわち、水への溶解性が低いことが好ましい。ここで、水難溶性とは、水１００ｇへの溶解度が１ｍｇ以下であることであり、より好ましいのは上記溶解度が０．１ｍｇ以下、最も好ましいのは上記溶解度が０．０１ｍｇ以下である。

上記溶解度の測定においては、恒温槽で２０℃にした水１００ｇと回転子をフラスコにいれ、測定する粉粒体１ｍｇを投入し、１２時間以上撹拌する。その後、Ｎｏ．５Ａのろ紙を用いて濾過し、ろ紙ごと恒量となるまで６０度で乾燥し、不溶成分の重量を秤量する。投入量１ｍｇと不溶成分重量の差分を、水１００ｇへの溶解度とする。不溶成分を濾別できなかった場合は、溶解度は１ｍｇを超えるものとする。

本発明の多孔質繊維は、ｐＨ変化が－１以上＋１以下であることが好ましい。

また、本発明の多孔質繊維は、ｐＨ変化が－１．０以上＋１．０以下であることがより好ましい。さらに好ましくは－０．８以上＋０．８以下（±０．８以内）であり、さらにより好ましくは±０．６以内、特に好ましくはほとんどｐＨ変化がない、すなわち±０．１以内である。

一般に、環境及び生体内におけるｐＨバランスは非常に重要であり、特に生体内のバランスが乱れると様々な疾患に繋がる。本発明の多孔質繊維は、血液と接触した際、生理学的血液のｐＨ変化が小さいことから、血液等の体液のｐＨに影響することが少ない。ここで、本発明では、生理食塩水中でのｐＨ変化を以て、生体内ｐＨバランスに優れているかの指標とする。具体的には、多孔質繊維を生理食塩水中に入れて２００ｒｐｍで４時間撹拌する前後のｐＨ変化を測定する。

ｐＨ測定方法としては、一般に最も多く用いられている測定法であるガラス電極法を用いる。これは、ガラス電極と比較電極の２本の電極を用いて、この２つの電極の間に生じた電圧（電位差）を知ることで、対象の溶液のｐＨを測定する方法である。具体的には、堀場製作所製のコンパクトｐＨメータＬＡＱＵＡｔｗｉｎ等を用いることができる。この機器では、まず、既知の標準緩衝液（ｐＨ４．０１及び６．８６）を用いて、ｐＨ目盛りの校正を行う。生理食塩水のｐＨを測定し、ｐＨ（スタート）とする。その後、測定用繊維０．１ｇを秤量し、上記と同じ生理食塩水１０ｍＬを添加し、室温で４時間撹拌する。１ｍＬをサンプリングし、９０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上澄み５００μＬを測定チャンバーに添加し、ｐＨを測定し、ｐＨ（４Ｈ）とする。ｐＨ変化は式３により求めることができる。
式３ ｐＨ変化＝ｐＨ（４Ｈ)－ｐＨ（スタート）
本発明の多孔質繊維は、表面開孔率が０．５％以上３０．０％以下の範囲内であることが好ましい。多孔質繊維の表面開孔率は０．５％以上であることが好ましく、より好ましくは１．５％以上、特に好ましくは２．０％以上である。開孔率が高くなると、処理液中の除去対象物質が繊維内部の吸着サイトに拡散しやすいため好ましい。一方で、上限としては、３０％であることが好ましく、１６％であることがより好ましく、１２％であることがさらに好ましい。開孔率が３０％以下であれば、繊維強度を向上させることができ、また表面粗さの増大を抑制できるため好ましい。また、細孔内部で発生した微粒子が繊維外部へ流出することを抑制しやすくなる。

表面開孔率測定方法としては、先述粉粒体の面積占有率を測定する際に作製した観察試料と同様の手法にて得た繊維断面を走査型電子顕微鏡で観察し、（株式会社日立ハイテクノロジーズ社製、Ｓ－５５００）にて５００００倍で観察し、像をコンピュータに取り込む。取り込んだ画像のサイズは６４０ピクセル×４８０ピクセルがよい。ＳＥＭ像を任意の位置で６μｍ×６μｍの範囲に切り取り、画像処理ソフトにて画像解析を行う。二値化処理によって構造体部分を明輝度に、それ以外の部分が暗輝度となるように閾値を決め、明輝度部分を白、暗輝度部分を黒とした画像を得る。画像内のコントラストの差が小さいために、構造体部分とそれ以外の部分を分けられない場合、コントラストの範囲が同程度の部分で画像を切り分けてそれぞれ二値化処理をした後に、元のとおりに繋ぎ合わせて一枚の画像に戻す。または、構造体部分以外を黒で塗りつぶして画像解析をしてもよい。画像にはノイズが含まれ、連続したピクセル数が５個以下の暗輝度部分については、ノイズと孔の区別がつかないため、構造体として明輝度部分として扱う。ノイズを消す方法としては、連続したピクセル数が５以下の暗輝度部分をピクセル数の計測時に除外する。または、ノイズ部分を白く塗りつぶしてもよい。暗輝度部分のピクセル数を計測し、解析画像の総ピクセル数に対する百分率を算出して開孔率とする。３０枚の画像で同じ測定を行い、平均値を算出する。

本発明における多孔質繊維の形態としては中実糸である。中実糸の場合、糸断面の形状は必ずしも真円に限定するものではなく、異形断面でもよい。異形断面形状としては、楕円形、三角形、多葉系などが挙げられる。異形断面とすることで、中実糸体積当たりの表面積を向上させることができ、吸着性能向上が見込める。

また、本発明の多孔質繊維は、繊維の機械的安全性、紡糸性、及び粉粒体の剥離のリスクが少ないことが好ましい。そのため、本発明の多孔質繊維は、芯鞘型構造または海島型構造であることが好ましい。また、内包した粉粒体が剥離せず、多孔化と細孔制御ができれば、粉粒体内包ポリマーの外表面をさらに同じ或いは異なるポリマーでコーティングする方法で達成することもできる。

芯鞘型構造の多孔質繊維の場合、同芯型、偏芯型のいずれでも良いが、多孔質繊維の安定性や粉粒体の露出を防ぐ観点から同芯型が好適に用いられる。

芯鞘型構造の多孔質繊維において、鞘部の厚みが０．１μｍ以上５０μｍ以下であることが好ましい。鞘の厚みが薄すぎると紡糸性が悪く、粉粒体の溶出リスクがある。一方、厚すぎると被処理液に含まれる除去対象物質が繊維の内部に拡散できず、粉粒体の吸着性能が十分に発揮できない可能性がある。

また、芯鞘型構造の多孔質繊維において、芯部と鞘部の素材は、同一の組成でも別の組成でもよいが、粘度が近いほうが好ましい。粘度差が近い場合、芯鞘界面において剥離が生じにくくなるため好ましい。

本発明において、海島型構造とは複数の島成分を有する多芯海島型構造のことであり、粉粒体の露出を低減する観点から、粉粒体は島成分に含まれることが好ましい。また、島数を増大させることで、島成分に内包される粉粒体の吸着効率を上げることができる。かかる海島型構造の島の数としては、２個以上３００個以下であることが好ましい。特に、紡糸口金設計、紡糸操業性、繊維物性、吸着材の加工性および性能を考慮すると５～５０個がより好ましい。

本発明の多孔質繊維は、芯鞘型構造の多孔質繊維や海島型構造の多孔質繊維のみに限られず、通常の単繊維やバイメタル型繊維、多層構造型繊維などの多孔質繊維でも使用することが可能である。

本発明の多孔質繊維は、前記中実形状の繊維の糸径が２０μｍ以上１０００μｍ以下の範囲内であることが好ましい。前記中実形状の繊維の糸径の下限は、２０μｍが好ましく、より好ましいのは５０μｍ、さらに好ましいのは１００μｍである。また、上限としては、１０００μｍが好ましく、より好ましいのは８００μｍ、さらに好ましいのは５００μｍである。前記中実形状の繊維の糸径が２０μｍ以上の場合、粒子添加率を高くしても、繊維強度が低下しにくくなり、生産性が向上しやすくなる。一方、前記繊維の糸径が１０００μｍ以下の場合、吸着カラム内に充填する多孔質繊維の充填率が大きくなりやすく、吸着性能が向上しやすくなる。

繊維の糸径の測定方法としては、吸着カラム内に充填された糸（繊維）のうち、任意に５０本を抽出する。抽出した糸（繊維）を洗浄した後、洗浄液を純水で完全に置換し、スライドグラスとカバーガラスの間に挟む。投影機（たとえばＮｉｋｏｎ社製Ｖ－１０Ａ）を用いて同一の糸について任意に２箇所ずつ糸の外径（最外周の直径）を測定してその平均値を採り、小数点以下第１位を四捨五入する。尚、充填された糸本数が５０本未満である場合には、その全ての糸を測定して、同様に平均値を採る。

本発明における多孔質繊維の素材としては、特に限定されるものではないが、成形加工のし易さやコストなどの観点から有機物が好適に用いられ、ポリメチルメタクリレート（以下、ＰＭＭＡという）、ポリアクリロニトリル（以下、ＰＡＮという）、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、セルロース、セルローストリアセテート、エチレン－ビニルアルコール共重合体等が用いられる。中でも、非晶性の高分子であり、タンパク質を吸着できる特性を有する素材を含むことが好ましく、例えば、ＰＭＭＡ、ＰＡＮ等が挙げられる。ＰＭＭＡ、ＰＡＮは、孔径分布がシャープな構造を得やすいため好ましい。本発明の多孔質繊維は、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）で構成されることが特に好ましい。ＰＭＭＡは、成形加工性やコストに優れ、また、透明性も高いため、多孔質繊維の内部状態も比較的観察が容易であり、ファウリング状態を評価しやすくなる。ただし、他成分を微量含むことを排除するものではない。

また、多孔質繊維は陰性荷電を有してもよい。素材の少なくとも一部に陰性荷電を有する官能基を含むことで親水性が増し、微分散（すなわち、細かな孔が数多く形成されること）する傾向がある。

陰性荷電を有する官能基としては、スルホ基、カルボキシル基、エステル基、亜硫酸基、次亜硫酸基、スルフィド基、フェノール基、ヒドロキシシリル基等の置換基を有する素材が挙げられる。中でもスルホ基、カルボキシル基、エステル基から選ばれる少なくとも１種が好ましい。

スルホ基を有するものとしてはビニルスルホン酸、アクリルスルホン酸、メタクリルスルホン酸パラスチレンスルホン酸、３－メタクリロキシプロパンスルホン酸、３－アクリロキシプロパンスルホン酸、２－アクリルアミド－２－メチルプロパンスルホン酸およびこれらのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、ピリジン塩、キノリン塩、テトラメチルアンモニウム塩などがあげられる。

陰性荷電量としては、乾燥した繊維１ｇあたり５μｅｑ以上、３０μｅｑ以下のものが好ましい。

陰性荷電量は、例えば、滴定法を用いて測定することが出来る。

以下に本発明に係る吸着カラムの作製例について、糸形状として芯鞘型構造の多孔質繊維のものを用いた一例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。

とりわけその一例として、医療用途の血液浄化分野においては、無機リンの除去不足による高リン血症、β２ＭＧの除去不足による透析アミロイド症等様々な透析合併症が生じることが知られている。現在、高リン血症の治療は、経口リン吸着薬、透析アミロイド症は、多孔性のセルロースビーズを内蔵したβ２ＭＧ除去カラムが使用されている。 しかし、無機リンとβ２ＭＧを同時に吸着・除去することができれば、患者のＱＯＬ改善に繋がる。

よって、本発明における多孔質繊維の吸着性能を評価するにおいて、１ｋＤａ未満の低分子化合物としては、無機リンを除去対象物質に、１ｋＤａ以上の高分子化合物としてはβ２ＭＧを除去対象物質として、評価を行った。

吸着繊維の表面積あたりの吸着性能が低い場合には、吸着材料として好ましくなく、吸着カラムなどに充填しても良好な吸着性能を示さない。吸着性能を確保するためには充填する繊維数を多くせざるを得ず、これによりカラム体積の増大を招き、コスト上昇、取り扱い性の低下が発生する。特に血液を被処理液とする場合、体外への血液持ち出し量が増大するため血圧低下などの重篤な副作用を引き起こす可能性がある。そこで、繊維吸着性能としては、除去対象物質が無機リンの場合には、好ましくは１．０ｍｇ／ｃｍ^３以上、より好ましくは２．０ｍｇ／ｃｍ^３以上、さらに好ましくは３．０ｍｇ／ｃｍ^３以上、特に好ましくは４．０ｍｇ／ｃｍ^３以上である。本発明において、粉粒体がリン吸着性能を有するとは、無機リンの繊維吸着性能が１．０ｍｇ／ｃｍ^３以上であることをいう。

一方、除去対象物がβ２ＭＧとした場合に、好ましくは０．０１０ｍｇ／ｃｍ^２以上、より好ましくは０．０１５ｍｇ／ｃｍ^２以上、さらに好ましくは０．０２０ｍｇ／ｃｍ^２以上、特に好ましくは０．０３０ｍｇ／ｃｍ^２以上である。

［多孔質繊維の作製］
芯部の原料となるポリマーを適当な溶媒に溶かした後、選定した粉粒体を所定量添加し、芯液を調製する。溶媒はポリマー種類によって異なるが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサノン、キシレン、テトラリン、シクロヘキサノン、四塩化炭素などが一般的に使用されている。例えばポリマーとしてＰＭＭＡを用いる場合は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が好ましく採用される。

紡糸原液の粘度は、多孔質繊維の製造のために重要である。すなわち、粘度が低すぎると、原液の流動性が高く目的の形状を維持するのが困難である。そのため原液粘度の下限としては、１０ｐｏｉｓｅ、より好ましくは９０ｐｏｉｓｅ、さらに好ましくは４００ｐｏｉｓｅ、特に好ましくは６００ｐｏｉｓｅとなる。一方で、粘度が高すぎる場合には、原液吐出時の圧力損失の増大によって吐出の安定性が低下となる場合や、原液の混合が困難となる場合がある。そのため、紡糸口金部の温度での原液粘度の上限としては、１０００００ｐｏｉｓｅ、より好ましくは５００００ｐｏｉｓｅとなる。

鞘液の原料となるポリマーは、芯液と原液粘度が近いほうが好ましく、より好ましいのは同じ原液組成であることである。

本発明における繊維を得るための紡糸方法としては、溶融紡糸、溶液紡糸のいずれでも良いが、溶液紡糸では支持成分を溶媒で均一に溶解させた状態から溶媒のみを速やかに除去することで、比較的均一な構造を有する多孔質繊維が得やすいため好ましい。そのため、紡糸原液としては、ポリマーなどのマトリックス成分とそれを溶解することのできる溶媒から成ることが好ましい。

以下、溶液紡糸での芯鞘型構造の多孔質繊維を例に紡糸方法を述べる。紡糸原液は、口金から吐出され、凝固浴にて中実糸形状に凝固される。口金としては、芯鞘型構造の多孔質繊維を得る場合には、環状スリットをもつ２重管形状や３重管形状などが挙げられるが、特に２重管形状が好ましく内側から芯液、外側から鞘液を吐出する。芯液及び鞘液の吐出量は一つのギアポンプで制御することができるが、より好ましいのはそれぞれにギアポンプを接続して制御することである。２台のギアポンプで制御することにより、芯と鞘の吐出量比率の変更が容易である。例えば、芯の吐出量を一定とし、鞘の吐出量を下げることにより、鞘が薄い繊維を得ることができる。

尚、海島型構造の多孔質繊維の場合には、一般的な海島型繊維紡糸口金を用いることが出来るが、口金形状としては島部分を均等に配する設計が好ましい。凝固浴は通常、水やアルコールなどの凝固剤、または紡糸原液を構成している溶媒と凝固剤との混合物からなる。また、凝固浴の温度をコントロールすることにより、繊維の空隙率を変化させることができる。空隙率は紡糸原液の種類等によって影響を受け得るために、凝固浴の温度も適宜選択されるものであるが、一般に凝固浴温度を高くすることにより、空隙率を高くすることが出来る。この機序は正確には明らかではないが、原液からの脱溶媒と凝固収縮との競争反応で、高温浴では脱溶媒が速く、収縮する前に凝固固定されるからではないかと考えられる。しかしながら、凝固浴温度が高くなりすぎると、細孔径が過大になるため、例えば、基材としてＰＭＭＡを含む中実糸で、かつ内管に気体を入れる場合の凝固浴温度は２０℃以上が好ましい。

次いで、凝固した中実糸に付着している溶媒を洗浄する工程を通過させる。中実糸を洗浄する手段は特に限定されないが、多段の水を張った浴（水洗浴という）中に中実糸を通過させる方法が好ましく用いられる。水洗浴中の水の温度は、糸を構成する重合体の性質に応じて決めればよい。例えばＰＭＭＡを含む糸である場合、３０～５０℃が用いられる。

また、水洗浴を通過した後の中実糸における細孔径を保持するために、保湿成分を付与する工程を入れても良い。ここでいう保湿成分とは、中実糸の湿度を保つことが可能な成分、または、空気中にて、中実糸の湿度低下を防止することが可能な成分をいう。保湿成分の代表例としてはグリセリンやその水溶液などがある。

水洗や保湿成分付与の終わった後、収縮性の高い中実糸の寸法安定性を高めるため、加熱した保湿成分の水溶液が満たされた浴（熱処理浴という）の工程を通過させることも可能である。熱処理浴には加熱した保湿成分の水溶液が満たされており、中実糸がこの熱処理浴を通過することで、熱的な作用を受けて収縮し、以後の工程で収縮しにくくなり、糸構造を安定させることが出来る。このときの熱処理温度は、糸素材によって異なるが、ＰＭＭＡを含む糸の場合には７５℃以上が好ましく、８２℃以上がより好ましい。また、９０℃以下が好ましく、８６℃以下がより好ましい温度として設定される。このように紡糸した繊維はカセに巻き取ることで収束する。

［吸着カラムの作製］
本発明の吸着カラムは、本発明の多孔質繊維を充填した吸着カラムである。

上記のようにして製造された芯鞘型構造の多孔質繊維を用いて、本発明の吸着カラムとする手段の一例を示すと次の通りである。

吸着カラムのケーシング形状としては、両端が開放端であり、例えば四角筒体、六角筒体等の角筒体や円筒体が挙げられ、中でも円筒体、特に断面が真円状の筒体が好ましい。これはケーシングが角をもたないことで、角部での被処理液の血液の滞留を抑制できるためである。また、両側を開放端とすることで、被処理液の流れが乱流になりにくく圧力損失を最小限に抑えやすくすることができる。

また、ケーシングはプラスチックや金属等により構成される器具であることが好ましい。前者の場合には、金型による射出成形や、素材を切削加工することにより製作される。また、後者の場合には、素材を切削加工することにより器具が製作される。中でもコストや成型性、重量、血液適合性の観点からプラスチックが好適に用いられる。

プラスチックの場合は、例えば機械的強度、熱安定性に優れる熱可塑性樹脂が用いられる。このような熱可塑性樹脂の具体例としては、ポリカーボネート系樹脂、ポリビニルアルコール系樹脂、セルロース系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリアリレート系樹脂、ポリイミド系樹脂、環状ポリオレフィン系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリエーテルスルホン系樹脂、ポリオレフィン系樹脂、ポリスチレン樹脂、ポリビニルアルコール系樹脂、及びこれらの混合物が挙げられる。これらの中でもケーシングに求められる成形性、透明性、放射線耐性の点においてポリスチレン、ポリカーボネートおよびそれらの誘導体が好ましい。透明性に優れた樹脂は、血液灌流時に内部の様子を確認できるため安全性の確保に好都合であり、放射線耐性に優れる樹脂は滅菌時に放射性照射する場合に好ましいためである。

本発明の吸着カラムのケーシング長は、１ｃｍ以上、５００ｃｍ以下であることが好ましく、より好ましくは３ｃｍ以上、５０ｃｍ以下である。ここで、ケーシング長とは、隔壁が設けられる場合や、キャップが装着される前の、筒状ケーシングの軸方向の長さのことである。吸着カラムのケーシング長が５００ｃｍ以下、より好ましくは５０ｃｍ以下であると、吸着カラム内への多孔質繊維の挿入性が良好になりやすく、吸着カラムとして実使用する際の取扱いが容易になりやすいことが考えられる。また、１ｃｍ以上、より好ましくは３ｃｍ以上であると、例えば隔壁部を形成する場合などに有利になりやすく、吸着カラム化した際の取り扱い性が良好になりやすい。

吸着カラムに内蔵する際の多孔質繊維の形状としてはストレート形状が好ましく、ストレート形状の繊維を吸着カラムケースの長手方向に対して平行に挿入することが好ましい。ストレート形状の多孔質繊維は、被処理液の流路を確保しやすいため、吸着カラム内に被処理液を均等に分配しやすく、また、流路抵抗の抑制がしやすく、被処理液中の溶質の付着などによる圧力損失の増大に対しても有利である。そのため、粘性の高い血液を被処理液とした場合においても、ケーシング内での凝固などのリスクを小さく抑えやすくなる。多孔質繊維を編物、織物、不織布などとして加工することもできる。ただし、加工に際して糸に大きな張力がかかるため、多孔質繊維の空孔率を高くできないなどの制約が生じる。さらに、多孔質繊維を加工することにより、工程数の増加やコストの増大を招く場合がある。

本発明の吸着カラムに内蔵する多孔質繊維の糸本数は、１０００本～５０００００本程度が好ましい。

吸着カラムのケーシング内における多孔質繊維の充填率の上限としては７０％が好ましく、更に好ましくは６３％である。多孔質繊維の充填率の下限としては１３％が好ましく、更に好ましくは３０％、特に好ましくは４５％である。多孔質繊維の充填率を１３％以上とすることにより、血液浄化に必要な血液量が低減されるため、患者の負担を軽減しやすくなる。また、多孔質繊維の充填率を７０％以下とすると、エア抜け性が良好となりやすい。さらに、多孔質繊維を充填しやすくなるため、作業効率が向上しやすくなる。なお、ここでいう充填率とは、浄化前の血流が流入する入口部と浄化後の血流が排出される出口部が設けられたケーシング体積に占める多孔質繊維体積の割合のことであり、ヘッダー部などは含まない。

充填率は、ケーシングの断面積と長さから計算されるケーシング体積（Ｖｃ）と繊維断面積およびケーシング長、繊維本数から計算される繊維体積（Ｖｆ）の比率であり、以下のように求められる。
Ｖｃ（ｃｍ^３）＝ケーシング胴部の断面積（ｃｍ^２）×有効長（ｃｍ）
Ｖｆ（ｃｍ^３）＝繊維断面積（ｃｍ^２）×繊維本数×有効長（ｃｍ）
充填率＝Ｖｆ（ｃｍ^３）／Ｖｃ（ｃｍ^３）×１００（％）
なお、ケーシング胴部の断面積については、ケーシングにテーパーがある場合は、ケーシング中央における断面積とする。

ここでいうＶｃは、多孔質繊維を含まない部材、例えばヘッダー、ヘッダーキャップと呼ばれるような被処理液の出入口ポートとなる部材についての体積は含まないものとする。また、Ｖｆについては、ケース内で多孔質繊維同士の密着を防ぐためのスペーサー繊維などを用いる場合には、その体積も含むものである。多孔質繊維の有効長とは、ケーシング長から隔壁の長さを減じた長さを指すものであるが、多孔質繊維の有効長の上限としては、繊維が湾曲しにくくなる、カラム化した際に圧力損失を低減しやすくなる等の観点から、５０００ｍｍが好ましく、より好ましくは５００ｍｍ、特に好ましくは２１０ｍｍとなる。また、多孔質繊維の有効長の下限としては、糸の長さを揃えるために吸着カラムから飛び出た余分な糸をカットする際などに廃棄する糸の量を低減でき、生産性が向上しやすくなり、また、繊維束の取り扱いが容易になりやすい等の観点から、５ｍｍが好ましく、より好ましくは２０ｍｍ、特に好ましくは３０ｍｍとなる。繊維の有効長の測定方法としては、クリンプ等の捲縮がかかった糸の場合、糸両端を伸ばしたストレートな形状の状態で糸長さを測定する。具体的には、吸着カラムから取り出した繊維の一片をテープ等で固定し、垂直に下げ、もう一片には、糸の断面積（ｍｍ^２）当たり８ｇ程度のおもりを付与し、繊維が直線状になった際の全長を速やかに測定する。この測定を吸着カラム等の内で任意に選んだ３０本の繊維について行い、３０本の平均値をｍｍ単位で算出し、小数点以下第１位を四捨五入する。

また、医療用具等に用いる際には殺菌又は滅菌して用いることが好ましい。殺菌、滅菌方法としては、種々の殺菌・滅菌方法、例えば、高圧蒸気滅菌、ガンマ線滅菌、エチレンオキサイドガス滅菌、薬剤殺菌、紫外線殺菌などが例示できる。これらの方法のうち、ガンマ線滅菌、高圧蒸気滅菌、エチレンオキサイドガス滅菌は、滅菌効率と材料に与える影響が少なく好ましい。

本発明における吸着カラムの使用用途も多種多様であり、水処理、精製、血液浄化などの用途として用いることができる。血液浄化用途の場合、処理方法には全血を直接灌流する方法と血液から血漿を分離した後に血漿を吸着カラムに通す方法とがあるが、本発明の吸着カラムはいずれの方法にも用いることができる。

また、血液浄化器として用いる場合、１回の処理量や操作の簡便性などの観点から体外循環回路に組み込みオンラインで吸着除去を行う手法が好ましい。この場合、本発明の吸着カラムを単独で用いても良いし、透析時などに人工腎臓と直列に繋いで用いることもできる。このような手法を用いることで、透析と同時に人工腎臓のみでは除去が不十分である物質を除去することができる。特に人工腎臓では除去不足である無機リンやβ２ＭＧを、本発明に係る吸着カラムを用いて吸着除去することで人工腎臓の機能を補完できる。

また、人工腎臓と同時に用いる場合には、回路内において、人工腎臓の前に接続しても良いし人工腎臓の後に接続しても良い。人工腎臓の前に接続するメリットとしては、人工腎臓による透析の影響を受けにくいため、吸着カラムの本来の性能を発揮し易いことがある。一方で人工腎臓の後に接続するメリットとしては、人工腎臓で除水を行った後の血液等を処理するため、溶質濃度が高く、無機リンの吸着除去効率の増加が期待できる。

紡糸性は以下の様に評価した。
１：５ｈｒの連続紡糸を行い、紡糸時の断糸が何ら発生せず、紡糸性が極めて良好である
２：５ｈｒの連続紡糸を行い、紡糸時の断糸が３回よりも多く発生するか、ノズル圧力が２０ｋＰａ以上となるなど紡糸性が極めて不良である。

［血液浄化システム］
本発明の血液浄化システムは、本発明の吸着カラムと除水カラムを連結した血液浄化システムである。

本発明の血液浄化システムとして、例えば、本発明の吸着カラムと除水カラムを直列に連結して、体外循環を行うことができる。除水カラムとは、血液中の水分を除去するカラムであり、人工腎臓を用いることができる。この際、中空糸の内側であるＢ側は透析と同様に血液を流すが、中空糸の外側であるＤ側は透析液を流せず、ろ過により水分を除去する。このような手法を用いることで、透析液を使用せずに、人工透析と同様に水分および、水分以外の老廃物を除去することができる。人工透析は老廃物を拡散原理で除去するが、本発明においては、水分はろ過、水分以外の老廃物は吸着で除去する。

現在の人工透析は一回１００Ｌ以上の透析液を使用する必要があるが、本手法は透析液を使用せずに人工透析と同様な効果が期待できる。

除水に用いる人工腎臓の血液容量として上限としては、好ましくは６０ｍＬ、より好ましくは５０ｍＬ、特に好ましくは４０ｍＬであり、一方、下限としては、好ましくは１０ｍＬ、より好ましくは２０ｍＬ、特に好ましくは３０ｍＬである。血液容量が多いと、一回に体内から持ち出す血液量が多くなるため、血圧低下が起こることがある。一方、血液容量が少ないと、除水効果を十分に果たせない可能性がある。

また、除水カラム内には中空糸が内蔵されているが、中空糸材料は特に限定されるものではなく、既に臨床で使用されている、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、セルロース、セルローストリアセテート、エチレン－ビニルアルコール共重合体等を用いることができる。

以下、実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例では、粉粒体として各種粒子を用いた。また、除去対象物質において、低分子化合物のモデル物質として無機リンを選び、高分子化合物のモデル物質としてβ２ＭＧを選んだ。ただし、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。

［実施例１～２］
＜芯液紡糸原液調製＞
まず、２１質量％ＰＭＭＡ原液の調製を行った。質量平均分子量が４０万のシンジオタクティック－ＰＭＭＡ（ｓｙｎ－ＰＭＭＡ、三菱レイヨン株式会社製、“ダイヤナール”ＢＲ－８５）を３１．７質量部、質量平均分子量が１４０万のｓｙｎ－ＰＭＭＡ（住友化学株式会社製、“スミペックス”ＡＫ－１５０）を３１．７質量部、質量平均分子量が５０万のアイソタクティック－ＰＭＭＡ（ｉｓｏ－ＰＭＭＡ、東レ株式会社製）を１６．７質量部、パラスチレンスルホン酸ソーダを１．５ｍｏｌ％含む分子量３０万のＰＭＭＡ共重合体（東レ株式会社製）２０質量部をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）３７６質量部と混合し、１１０℃で８時間撹拌し紡糸原液を調製した。

ここで、実施例１では、上記で得られた紡糸原液４７６ｇに、ジメチルスルホキシド１９０ｇ、粉粒体としてリン吸着剤となる酸化チタン粒子を１００ｇ添加し、該粉粒体が５０質量％含まれた酸化チタン/ＰＭＭＡ原液を調製し、１１０℃で５時間撹拌し、芯液とした。得られた原液の粘度は７５０ｐｏｉｓｅであった。

一方、実施例２では、上記で得られた紡糸原液４７６ｇに、粉粒体としてリン吸着剤となる炭酸ネオジムを５０ｇ添加し、該粉流体が５０質量％含まれた炭酸ネオジム／ＰＭＭＡ原液を調製し、１１０℃で５時間撹拌し、芯液とした。得られた原液の粘度は１２００ｐｏｉｓｅであった。

＜鞘液紡糸原液調製＞
質量平均分子量が４０万のｓｙｎ－ＰＭＭＡを３２．４質量部、質量平均分子量が１４０万のｓｙｎ－ＰＭＭＡを３２．４質量部、質量平均分子量が５０万のｉｓｏ－ＰＭＭＡ１６．７質量部をジメチルスルホキシド３５５質量部と混合し、１１０℃で８時間撹拌し紡糸原液を調製した。得られた原液の粘度は２６５０ｐｏｉｓｅであった。

＜紡糸＞
外径／内径＝２．１／１．９５ｍｍφの環状スリット型口金を用いた。口金は１００℃に加温し、スリット部から鞘液を０．６７３ｇ／ｍｉｎの割合で、中心部から、芯液を０．７３５ｇ／ｍｉｎの割合で吐出した。吐出した原液を、空中部分を５００ｍｍ走行させた後、凝固浴に導いた。凝固浴には水を用いており、水温（凝固浴温度）は４２℃であった。糸は、水洗浴にて洗浄し、保湿剤としてグリセリンを７０質量％含む水溶液から成る浴槽に導いた後、温度を８４℃とした熱処理浴内を通過させて１６ｍ／ｍｉｎでカセに巻き取った。

得られた芯鞘型構造の多孔質繊維を洗浄した後、洗浄液を純水で完全に置換し、スライドグラスとカバーガラスの間に挟み、投影機（たとえばＮｉｋｏｎ社製Ｖ－１０Ａ）を用いて同一の糸について任意に２箇所ずつ糸の外径（最外周の直径）を測定してその平均値を採り、小数点以下第１位を四捨五入し、糸径とした。

［比較例１］
実施例１と同様な原液組成及び口金で紡糸した。その際、口金スリット部から吐出する鞘の吐出量を０ｇ／ｍｉｎとした。

［比較例２］
実施例２と同様な原液組成及び口金で紡糸した。その際、口金スリット部から吐出する鞘の吐出量を０ｇ／ｍｉｎとした。

［比較例３］
多孔質繊維の代わりに、非多孔質繊維であるナイロンを用いた。

実施例１～２、比較例１～３の多孔質繊維および非多孔質繊維の無機リン及びβ２ＭＧ吸着性能の評価結果を表１、２に示す。

＜測定方法＞
（１）被処理液調製方法
被処理液は、以下のように牛血液を処理して用いた。

まず、クエン酸（テルモ株式会社ＡＣＤ－Ａ液）を牛血１００ｍLに対し１５ｍL添加し採血した牛血液を、３０００ｒｐｍで３０分、遠心分離することによってウシ血漿を得た。該ウシ血漿について、総タンパク量（ＴＰ）が６．５±０．５ｇ／ｄＬとなるように調整した。尚、ウシ血漿は、採血後５日以内のものを用いた。

次に、上記ウシ血漿1００ｍＬあたりに無機リン濃度が６ｍｇ/ｄＬとなるように、７．８５ｍｇのリン酸一水素ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）及び３．４５ｍｇのリン酸二水素カリウム（ＫＨ_２ＰＯ_４）を添加した。

さらに、上記ウシ血漿１００ｍＬあたりにβ２ＭＧ濃度が１ｍｇ／Ｌとなるように、β２ＭＧを添加して、被処理液とした。

被処理液の無機リン濃度測定は、以下の方法により行った。すなわち、被処理液２００μＬを－２０℃以下の冷凍庫で保存した後、オリエンタル酵母工業株式会社の長浜ライフサイエンスラボラトリーに送付し、デタミナーＬ ＩＰＩＩを用いた酵素法で無機リン濃度を測定し、Ｃ１（ｍｇ／ｄＬ）とした。

一方、被処理液中のβ２ＭＧ濃度測定は、以下の方法により行った。すなわち、被処理液１ｍＬを－２０℃以下の冷凍庫で保存した後、株式会社エスアールエルに送付し、ラテックス凝集法でβ２ＭＧ濃度を測定し、Ｃ２（ｍｇ／ｍＬ）とした。

（２）吸着性能
実施例１～２、比較例１～２で得られた多孔質繊維及び比較例３のナイロンを長さ８ｃｍの束にカットし、繊維の体積が０．０９０５ｃｍ^３となるように、グライナー社製の１５ｍＬの遠沈管に入れた。そこへ上記被処理液１２ｍＬを入れ、シーソーシェーカー等、本実施例ではＴＡＩＴＥＣ社製Ｗａｖｅ－ＳＩを用いて、目盛り３８、角度最大（１．７秒で１往復）と設定し、室温（２０～２５℃）で１ｈ撹拌した。撹拌後の無機リンの濃度Ｃ３（ｍｇ／ｄＬ）、β２ＭＧ濃度Ｃ４（ｍｇ／ｍＬ）を測定するため、各々１．５ｍｌずつサンプリングし、９０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上澄みを回収した。撹拌前、撹拌後のサンプルは－２０℃以下の冷凍庫で保存した。無機リン濃度はオリエンタル酵母工業株式会社の長浜ライフサイエンスラボラトリーに送付し、上澄み中の無機リン濃度を測定した。また、β２ＭＧ濃度は株式会社エスアールエルに送付し、ラテックス凝集法で測定し、式４から繊維体積あたりの無機リンの吸着量、式５から繊維表面積あたりのβ２ＭＧ吸着量を算出した。
式４ 繊維体積あたりの吸着量〔ｍｇ／ｇ〕＝〔（Ｃ１－Ｃ２）×０．１２（ｄＬ）〕／多孔質繊総体積（ｃｍ^３）
式５ 繊維表面積あたりの吸着量（μｇ／ｃｍ^２）＝（Ｃ３－Ｃ４）×１２／繊維の総表面積（ｃｍ^２）×１０００多孔質繊維
（３）粉粒体溶出量測定
実施例１～２、比較例１～２で得られた多孔質繊維及び比較例３のナイロンを１０ｃｍ長さにカットし、２５０本をグライナー社製の５０ｍＬの遠沈管に入れ、まず大塚注射用水４０ｍＬで５回洗浄し、５回目の洗浄液をサンプルリング、撹拌前とした（Ｎ１）。その後、さらに４０ｍＬの注射用水を入れ、シーソーシェーカー等、例えばＴＡＩＴＥＣ社製Ｗａｖｅ－ＳＩを用いて、目盛り３８、角度最大（１．７秒で１往復）と設定し、室温（２０～２５℃）で１ｈ撹拌し、撹拌後の溶出液とし（Ｎ２）。洗浄液及び溶出液は、微粒子カウンター（ＲＩＯＮ社製ＫＬ－０４）を用いて測定し、式６から溶出した粉粒体数を計算した。
式６ 溶出した微粒子数＝Ｎ２―Ｎ１
（４）糸径測定
スライドグラスとカバーガラスの間に挟み、Ｎｉｋｏｎ社製Ｖ－１０を用いて測定した。

（５）平均細孔径
示差走査熱量計（ＤＳＣ）により測定した。

（６）粉粒体面積占有率
前述のとおりの方法で、電子顕微鏡（ＳＥＭ）（株式会社日立ハイテクノロジーズ社製、Ｓ－５５００）により測定し、計算した。

［実施例３］
＜吸着カラムの作製＞
実施例１で得られた多孔質繊維複数本をそれぞれ内径１０ｍｍ、軸方向長さ１７．８ｍｍのポリカーボネート製円筒状ケーシング内に充填した。

より具体的には、実施例１で得られた糸径２９０μｍの糸を長さ１７．８ｍｍにカットしたものを合計６５５本充填し、充填率が５５．１％のカラムを得た。次にカラムの両側端面の被処理液の流出入口に、ケーシング内径と同等の径にカットした目開き相当直径８４μｍ、開口率３６％のポリプロピレン製メッシュフィルタを装着した。最後に、ケーシング端部に被処理液の流入口、流出口をもつヘッダーと呼ばれるキャップをとりつけて吸着カラムを得た。得られた吸着カラムについて、下記＜吸着カラムのリン吸着性能測定＞に基づいて評価を行った。結果を表３に示す。

［実施例４］
実施例２で得られた糸径１７０μｍの糸を長さ１７．８ｍｍにカットしたものを実施例３と同様な吸着カラムに合計７６０本充填し、充填率が２２．２％の吸着カラムを得た。得られた吸着カラムについて、下記＜吸着カラムのリン吸着性能測定＞に基づいて評価を行った。結果を表３に示す。

＜吸着カラムのリン吸着性能測定＞
吸着性能評価として、吸着カラムのリン吸着性能を測定した。上記実施例１～２、比較例１～３の吸着性能評価と同様にしてウシ血漿を得た。該ウシ血漿について、総タンパク量が６．５±０．５ｇ／ｄＬとなるように調整した。尚、ウシ血漿は、採血後５日以内のものを用いた。次に、上記ウシ血漿１００ｍＬあたりに、７．８５ｍｇのリン酸一水素ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）及び３．４５ｍｇのリン酸二水素カリウム（ＫＨ_２ＰＯ_４）を溶解し、高リン血症を模倣した被処理液を作成した。

吸着カラムの入口、出口にシリコーンチューブを取り付け、入口、出口とも被処理液に漬けて循環系とした。被処理液は流速２．５ｍＬ／ｍｉｎで流し、吸着カラム入口から吸着カラムを通液後、出口から浄化済み液を被処理液に戻す。被処理液および出口の浄化済み液をサンプルリングし、サンプル中の無機リン濃度を測定した。

Claims (14)

1. 中実形状の繊維により形成された３次元細孔構造を有し、前記３次元細孔構造における平均細孔半径が０．５ｎｍ以上１００ｎｍ以下の範囲内であり、前記３次元細孔構造における細孔が、分子量１０００以上の高分子化合物を選択的に吸着するものであり、次の要件をすべて満たす多孔質繊維。
   （１）直径２００μｍ以下の粉粒体を有するものであり、前記直径２００μｍ以下の粉粒体の、前記３次元細孔構造の横断面における面積占有率が３．０％以上である
   （２）最表面から深さ方向に１．０μｍ以内の領域には前記直径２００μｍ以下の粉粒体を含まないものである
2. 表面開孔率が０．５％以上３０．０％以下の範囲内である、請求項１に記載の多孔質繊維。
3. 前記３次元細孔構造における細孔の比表面積が１０ｍ^２／ｇ以上である、請求項１または２に記載の多孔質繊維。
4. 芯鞘型構造または海島型構造である、請求項１～３のいずれかに記載の多孔質繊維。
5. 前記中実形状の繊維の糸径が２０μｍ以上１０００μｍ以下の範囲内である、請求項１～４のいずれかに記載の多孔質繊維。
6. 前記粉粒体が、無機粒子である、請求項１～５のいずれかに記載の多孔質繊維。
7. 前記粉粒体が、活性炭、カーボンナノチューブ、グラフェン、グラファイトおよび酸化グラフェンからなる群から選択される１種類以上を含む、請求項１～５のいずれかに記載の多孔質繊維。
8. 前記粉粒体が、分子量１０００未満の低分子化合物を選択的に吸着するものである、請求項１～７のいずれかに記載の多孔質繊維。
9. 前記粉粒体が無機粒子であって、かつリン吸着性能を有する、請求項１～８のいずれかに記載の多孔質繊維。
10. ポリメチルメタクリレートで構成される、請求項１～９のいずれかに記載の多孔質繊維。
11. ｐＨ変化が－１以上＋１以下である、請求項１～１０のいずれかに記載の多孔質繊維。
12. 医療用途に用いられる、請求項１～１１のいずれかに記載の多孔質繊維。
13. 請求項１～１２のいずれかに記載の多孔質繊維を充填した吸着カラム。
14. 請求項１３記載の吸着カラムと除水カラムを連結した血液浄化システム。