JP7020403B2 - アジド基含有Fcタンパク質 - Google Patents
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Description
特許文献2には、native chemical ligation法により、目的ペプチドのチオエステル(R1-CO-SR)をN末端にシステイン残基を有するFcタンパク質(NH2-CH(CH2SH)-R2)と反応させて、目的ペプチドとFcタンパク質との融合タンパク質(R1-CO-NH-CH(CH2SH)-R2)を調製する方法が記載されている。
特許文献3には、還元アミノ化反応により、ホルミル基を有する目的ペプチド(R1-CH2-CHO)をアミノ基を有するFcタンパク質(H2N-R2)と反応させて、目的タンパク質とFcタンパク質との融合タンパク質(R1-CH2-CH2-NH-R2)を調製する方法が記載されている。
特許文献4には、セルフリーのタンパク質発現系において、任意の位置にアジド基を導入したFcタンパク質を調製し、次いでStrain-promoted azide-alkyne cyclization(SPAAC)反応によって、目的ペプチドとFcタンパク質との融合タンパク質を調製する方法が記載されている。
特許文献2に記載されるnative chemical ligation法については、目的タンパク質のチオエステルを大過剰用いてもFcタンパク質に対する目的タンパク質のモノ付加体とジ付加体の混合物が取得されており、反応効率と精製の煩雑さの点で課題がある。
特許文献3に記載される還元アミノ化反応は、反応効率の点で課題があり、また、本反応で用いられるsodium cyanoborohydrideがタンパク質側鎖の化学変換という副反応を引き起こすという課題がある。
特許文献4に記載される方法については、セルフリーのタンパク質発現系の原料の入手性及びコスト面から、実用的な方法とは言い難いという課題がある。
〔1〕下記式(1):
N3-La-Phe-Lb-Fc (1)
〔式中、
N3は、アジド基を示し、
Laは、結合又は2価の基を示し、
Pheは、フェニルアラニン又はその誘導体の残基を示し、
Lbは、リジン残基若しくはアルギニン残基、又はリジン残基若しくはアルギニン残基をN末端に有する2個以上のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーを示し、
Fcは、Fcタンパク質を示す。〕で表される、アジド基含有Fcタンパク質。
〔2〕前記ペプチドリンカーが4~30個のアミノ酸残基からなる、〔1〕のアジド基含有Fcタンパク質。
〔3〕前記ペプチドリンカーが16個のアミノ酸残基からなる、〔2〕のアジド基含有Fcタンパク質。
〔4〕前記式(1)で表されるアジド基含有Fcタンパク質が、下記式(1-1):
N3、La、Lb及びFcは、前記式(1)と同じであり、
ベンゼン環は、さらに置換されていてもよい。〕で表される、〔1〕~〔3〕のいずれかのアジド基含有Fcタンパク質。
〔5〕Fcタンパク質が哺乳動物抗体のFc領域に由来する、〔1〕~〔4〕のいずれかのアジド基含有Fcタンパク質。
〔6〕哺乳動物抗体がヒト抗体である、〔5〕のアジド基含有Fcタンパク質。
〔7〕Fcタンパク質がIgG抗体のFc領域に由来する、〔1〕~〔6〕のいずれかのアジド基含有Fcタンパク質。
〔8〕Fcタンパク質が、下記(a)~(c)からなる群より選ばれる、〔1〕~〔7〕のいずれかのアジド基含有Fcタンパク質:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むタンパク質;
(b)配列番号1のアミノ酸配列において、アミノ酸残基の欠失、置換、付加及び挿入からなる群より選ばれる1又は数個のアミノ酸残基の変異を含むアミノ酸配列を含むタンパク質;並びに
(c)配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも90%以上の相同性を有するアミノ酸配列を含むタンパク質。
〔9〕アジド基含有Fcタンパク質の製造方法であって、
フェニルアラニルtRNA、アミノアシルtRNA合成酵素及びロイシル/フェニルアラニルtRNA転移酵素を用いて、
下記式(2):
N3-La-Phe (2)
〔式中、
N3は、アジド基を示し、
Laは、結合又は2価の基を示し、
Pheは、フェニルアラニン又はその誘導体を示す。〕で表される、アジド基を含有するフェニルアラニン誘導体を、
下記式(3):
Lb-Fc (3)
〔式中、
Lbは、リジン残基若しくはアルギニン残基、又はリジン残基若しくはアルギニン残基をN末端に有する2個以上のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーを示し、
Fcは、Fcタンパク質を示す。〕で表される、リジン残基又はアルギニン残基をN末端に有するFcタンパク質と反応させて、
下記式(1):
N3-La-Phe-Lb-Fc (1)
〔式中、
N3及びLaは、前記式(2)と同じであり、
Pheは、フェニルアラニン又はその誘導体の残基を示し、
Lb及びFcは、前記式(3)と同じである。〕で表されるアジド基含有Fcタンパク質を生成することを含む、方法。
〔10〕下記式(4):
Sは、目的物質を示し、
Lは、結合又は2価の基を示し、
環Aは、トリアゾールと縮合している環を示し、
Laは、結合又は2価の基を示し、
Pheは、フェニルアラニン又はその誘導体の残基を示し、
Lbは、リジン残基若しくはアルギニン残基、又はリジン残基若しくはアルギニン残基をN末端に有する2個以上のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーを示し、
Fcは、Fcタンパク質を示す。〕で表される、目的物質が付加されたFcタンパク質誘導体。
〔11〕環Aが、7~9員の単環、又は7~9員の単環と他の環との縮合環である、〔10〕のFcタンパク質誘導体。
〔12〕目的物質がポリマー系物質である、〔10〕又は〔11〕のFcタンパク質誘導体。
〔13〕目的物質が、ペプチド、サッカリド、又はヌクレオチドである、〔10〕~〔12〕のいずれかのFcタンパク質誘導体。
〔14〕目的物質が、システイン残基をC末端に有するペプチドである、〔10〕~〔13〕のいずれかのFcタンパク質誘導体。
〔15〕目的物質が付加されたFcタンパク質誘導体の製造方法であって、
下記式(5):
Sは、目的物質を示し、
Lは、結合又は2価の基を示し、
環aは、炭素原子間3重結合を有する環を示す。〕で表される、炭素原子間3重結合を有する環が付加されている目的物質を、
下記式(1):
N3-La-Phe-Lb-Fc (1)
〔式中、
N3は、アジド基を示し、
Laは、結合又は2価の基を示し、
Pheは、フェニルアラニン又はその誘導体の残基を示し、
Lbは、リジン残基若しくはアルギニン残基、又はリジン残基若しくはアルギニン残基をN末端に有する2個以上のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーを示し、
Fcは、Fcタンパク質を示す。〕で表されるアジド基含有Fcタンパク質と反応させて、
下記式(4):
S及びLは、前記式(5)と同じであり、
環Aは、トリアゾールと縮合している環を示し、
La、Phe、Lb、及びFcは、前記式(1)と同じである。〕で表される、目的物質が付加されたFcタンパク質誘導体を生成することを含む、方法。
〔16〕炭素原子間3重結合を有する環が、7~9員環、又は7~9員の単環と他の環との縮合環である、〔15〕の方法。
〔17〕目的物質を、炭素原子間3重結合を有する環を含む試薬と反応させて、炭素原子間3重結合を有する環が付加されている目的物質を生成することをさらに含む、〔15〕又は〔16〕の方法。
〔18〕下記(A)及び(B)を含む、目的物質が付加されたFcタンパク質誘導体の製造方法:
(A)フェニルアラニルtRNA、アミノアシルtRNA合成酵素及びロイシル/フェニルアラニルtRNA転移酵素を用いて、
下記式(2):
N3-La-Phe (2)
〔式中、
N3は、アジド基を示し、
Laは、結合又は2価の基を示し、
Pheは、フェニルアラニン又はその誘導体を示す。〕で表される、アジド基を含有するフェニルアラニン誘導体を、
下記式(3):
Lb-Fc (3)
〔式中、
Lbは、リジン残基若しくはアルギニン残基、又はリジン残基若しくはアルギニン残基をN末端に有する2個以上のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーを示し、
Fcは、Fcタンパク質を示す。〕で表される、リジン残基又はアルギニン残基をN末端に有するFcタンパク質と反応させて、
下記式(1):
N3-La-Phe-Lb-Fc (1)
〔式中、
N3及びLaは、前記式(2)と同じであり、
Pheは、フェニルアラニン又はその誘導体の残基を示し、
Lb及びFcは、前記式(3)と同じである。〕で表されるアジド基含有Fcタンパク質を生成すること;並びに
(B)下記式(5):
Sは、目的物質を示し、
Lは、結合又は2価の基を示し、
環aは、炭素原子間3重結合を有する環を示す。〕で表される、炭素原子間3重結合を有する環が付加されている目的物質を、
前記式(1)で表されるアジド基含有Fcタンパク質と反応させて、
下記式(4):
S及びLは、前記式(5)と同じであり、
環Aは、トリアゾールと縮合している環を示し、
La、Phe、Lb、及びFcは、前記式(1)と同じである。〕で表される、目的物質が付加されたFcタンパク質誘導体を生成すること。
〔19〕16個のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーをN末端に有する、Fcタンパク質。
〔20〕ペプチドリンカーのN末端アミノ酸残基が、リジン残基又はアルギニン残基である、〔19〕のFcタンパク質。
〔21〕N末端アミノ酸残基がリジン残基又はアルギニン残基である16個のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーを介して、アジド基を含有するフェニルアラニン誘導体残基をN末端に有する、アジド基含有Fcタンパク質。
〔22〕N末端アミノ酸残基がリジン残基又はアルギニン残基である16個のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーを介して、アジド基を含有するフェニルアラニン誘導体残基をN末端に有する、アジド基含有Fcタンパク質の製造方法であって、
フェニルアラニルtRNA、アミノアシルtRNA合成酵素及びロイシル/フェニルアラニルtRNA転移酵素を用いて、アジド基を含有するフェニルアラニン誘導体を、前記ペプチドリンカーをN末端に有するFcタンパク質と反応させて、前記アジド基含有Fcタンパク質を生成することを含む、方法。
16個のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーをN末端に有する本発明のFcタンパク質は、目的物質との反応効率に優れる。
本発明は、アジド基含有Fcタンパク質を提供する。
〔式中、
N3は、アジド基を示し、
Laは、結合又は2価の基を示し、
Pheは、フェニルアラニン又はその誘導体の残基を示し、
Lbは、リジン残基若しくはアルギニン残基、又はリジン残基若しくはアルギニン残基をN末端に有する2個以上のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーを示し、
Fcは、Fcタンパク質を示す。〕
(i)炭化水素基、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、グアニジノ、若しくはシアノ;
(ii)Rb-O-、Rb-C(=O)-、Rb-O-C(=O)-、若しくはRb-C(=O)-O-〔(ii)におけるRbは、水素原子、又は炭化水素基を示す〕;又は
(iii)NRb1Rb2-、NRb1Rb2-C(=O)-、NRb1Rb2-C(=O)-O-、若しくはRb1-C(=O)-NRb2-〔(iii)におけるRb1及びRb2は、同一若しくは異なって、水素原子、若しくは炭化水素基を示す〕。
(1)KVDKKVEPKSSDKTHT(配列番号8)のアミノ酸配列からなるペプチド;又は
(2)KVDKKVEPKSSDKTHT(配列番号8)のアミノ酸配列において、アミノ酸残基の欠失、置換、付加及び挿入からなる群より選ばれる1若しくは2個のアミノ酸残基の変異を含むアミノ酸配列からなるペプチド。
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むタンパク質;
(b)配列番号1のアミノ酸配列において、アミノ酸残基の欠失、置換、付加及び挿入からなる群より選ばれる1又は数個のアミノ酸残基の変異を含むアミノ酸配列を含むタンパク質;並びに
(c)配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも90%以上の相同性を有するアミノ酸配列を含むタンパク質。
N3は、アジド基を示し、
Laは、結合又は2価の基を示し、
Lbは、リジン残基若しくはアルギニン残基、又はリジン残基若しくはアルギニン残基をN末端に有する2個以上のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーを示し、
Fcは、Fcタンパク質を示し、
ベンゼン環は、さらに置換されていてもよい。〕
〔式中、
N3は、アジド基を示し、
Laは、結合又は2価の基を示し、
Pheは、フェニルアラニン又はその誘導体を示す。〕
〔式中、
Lbは、リジン残基若しくはアルギニン残基、又はリジン残基若しくはアルギニン残基をN末端に有する2個以上のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーを示し、
Fcは、Fcタンパク質を示す。〕
本発明はさらに、目的物質が付加されたFcタンパク質誘導体を提供する。
Sは、目的物質を示し、
Lは、結合又は2価の基を示し、
環Aは、トリアゾールと縮合している環を示し、
Laは、結合又は2価の基を示し、
Pheは、フェニルアラニン又はその誘導体の残基を示し、
Lbは、リジン残基若しくはアルギニン残基、又はリジン残基若しくはアルギニン残基をN末端に有する2個以上のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーを示し、
Fcは、Fcタンパク質を示す。〕
Sは、目的物質を示し、
Lは、結合又は2価の基を示し、
環Aは、トリアゾールと縮合している環を示し、
Laは、結合又は2価の基を示し、
Lbは、リジン残基若しくはアルギニン残基、又はリジン残基若しくはアルギニン残基をN末端に有する2個以上のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーを示し、
Fcは、Fcタンパク質を示す。〕
Sは、目的物質を示し、
Lは、結合又は2価の基を示し、
環A’は、トリアゾールと縮合している8員環を示し、
X及びYの一方は、CH2を示し、他方はCH2、NH、O、又はSを示し、
R1~R4は、同一又は異なって、水素原子、又は置換基を示し、
あるいは、R1及びR2は一緒になって、置換基を有する環を形成していてもよく、R3及びR4は一緒になって、置換基を有する環を形成していてもよく、
環A’における実線及び破線からなる二重線は、単結合又は二重結合を示し、
Laは、結合又は2価の基を示し、
Lbは、リジン残基若しくはアルギニン残基、又はリジン残基若しくはアルギニン残基をN末端に有する2個以上のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーを示し、
Fcは、Fcタンパク質を示す。〕
Sは、目的物質を示し、
Lは、結合又は2価の基を示し、
環a’は、炭素原子間3重結合を有する8員環を示し、
X及びYの一方は、CH2を示し、他方はCH2、NH、O、又はSを示し、
R1~R4は、同一又は異なって、水素原子、又は置換基を示し、
あるいは、R1及びR2は一緒になって、置換基を有する環を形成していてもよく、R3及びR4は一緒になって、置換基を有する環を形成していてもよく、
環A’における実線及び破線からなる二重線は、単結合又は二重結合を示す。〕
(A)フェニルアラニルtRNA、アミノアシルtRNA合成酵素及びロイシル/フェニルアラニルtRNA転移酵素を用いて、アジド基を含有するフェニルアラニン誘導体を、リジン残基又はアルギニン残基をN末端に有するFcタンパク質と反応させて、アジド基含有Fcタンパク質を生成すること;並びに
(B)炭素原子間3重結合を有する環が付加されている目的物質を、アジド基含有Fcタンパク質と反応させて、Fcタンパク質誘導体を生成すること。
本発明は、16個のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーをN末端に有する、Fcタンパク質を提供する。
HEK293細胞にてCys-Fc(配列番号1のアミノ酸配列からなるヒトIgG1由来ポリペプチド)の発現を行なった。HEK293細胞を、pSecTag2/HygroA(Thermofisher Scientific)に配列番号2のアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードする遺伝子を導入した発現ベクターでOpti-MEMI(Thermofisher Scientific)培地中で形質転換した。配列番号2のアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードする遺伝子は、配列番号1のアミノ酸配列からなるポリペプチドのN末端にリーダー配列〔METDTLLLWVLLLWVPGSTG(配列番号3)〕が付加されたタンパク質をコードする。形質転換細胞から分泌されるタンパク質は、リーダー配列直後のシグナル切断部位で切断されるので、培養上清中にはCys-Fc(配列番号1のアミノ酸配列からなるポリペプチド)が分泌される。得られた形質転換細胞を、37℃、CO2濃度8%の条件下で5日間回転培養(125rpm)した。遠心分離により培養上清を取得し、HiTrap Protein A FF (1mL,GE Healthcare)にて精製した。その溶出液をSDS-PAGE(Mini-PROTEAN TGX gel、還元条件下、Bio-safe CBB G-250染色)で分析した結果を図2に示す。また、得られたCys-Fcを、以下の手順によりESI-TOFMS分析した。得られたCys-FcをPNGase F(NEW ENGLAND BioLabs,カタログ番号P0704)を用い、製造者プロトコルに従って糖鎖切断を行なった。Cys-Fc(40μg)の溶液にキット添付のGlycoBuffer2(10x、8μL)を添加し、水を添加して80μLとした。ここに、水で10倍希釈したPNGase F溶液を4μL加え、混合した後に37℃で24時間インキュベートした。ここに終濃度0.2%となるようTFA(トリフルオロ酢酸)を加え、37℃で30分間インキュベートした後、これを限外濾過(Vivaspin500,10k MWCO)を用いて20mM 酢酸アンモニウム(pH6.5)へ緩衝液置換した。その溶液5μLに2mM TCEP(トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン)水溶液(3.5μL)と水(11.5μL)を加えて混合し、室温にて1時間静置した後にESI-TOFMS分析した。結果を以下に示す。
Cys-Fcの分子量:
理論値:24836.9
実測値:24834.5
下記に示したペプチドリンカーチオエステルは、全て同様の方法にて調製した。Fmoc法による2-クロロトリチル樹脂を用いたペプチド固相合成によって、N末端Boc保護の保護ペプチドを調製し、20%HFIP(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール)/ジクロロメタン溶液にて保護ペプチドを切り出した。これを濃縮し、ジクロロメタン溶液とした上で、HOSu(N-ヒドロキシスクシンイミド)(10モル当量)、DIPCI(N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド)(10モル当量)、チオフェノール(30モル当量)、DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)(10モル当量)を加え、室温にて2晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄した後に濃縮した。この反応混合物をTFA/TIS(トリイソプロピルシラン)/水=95/2.5/2.5に溶解させ、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後に、ジクロロメタンと水を加えて混合し、水層を分取HPLCにて精製し、ペプチドリンカーチオエステルを取得した。
Fc(4)用リンカー: KTHT(配列番号4)-SPh
Fc(8)用リンカー: KSSDKTHT(配列番号5)-SPh
Fc(12)用リンカー: KVEPKSSDKTHT(配列番号6)-SPh
Fc(13)用リンカー: KKVEPKSSDKTHT(配列番号7)-SPh
Fc(16)用リンカー:KVDKKVEPKSSDKTHT(配列番号8)-SPh
(Phは、フェニルを示し、SPhは、フェニルチオを示す)
Fcタンパク質は、特許文献(米国特許第7,404,956号明細書)および非特許文献(Proc.Jap.Acad.Ser.B,2011,603)に従って調製した。1.0mM TCEP-HClと10mM MPAA(4-メルカプトフェニル酢酸)を含む50mM MES緩衝液(pH6.5)に、0.02mM Cys-Fc(実施例1で調製したもの)と0.4mM ペプチドリンカーチオエステル(実施例2で調製したもの)を溶解し、25℃にて1晩混合した。反応液をVivaspin 500(10k MWCO, Sartorius)にて20mM 酢酸緩衝液(pH5.5)に置換し、Resource S(1mL,GE Healthcare)にて精製した。
Fc(4):KTHT(配列番号4)-Fcタンパク質(配列番号1)
Fc(8):KSSDKTHT(配列番号5)-Fcタンパク質(配列番号1)
Fc(12):KVEPKSSDKTHT(配列番号6)-Fcタンパク質(配列番号1)
Fc(13):KKVEPKSSDKTHT(配列番号7)-Fcタンパク質(配列番号1)
Fc(16):KVDKKVEPKSSDKTHT(配列番号8)-Fcタンパク質(配列番号1)
(ペプチドリンカーとFcタンパク質はアミド結合を介して結合している。ペプチドリンカーチオエステルとFcタンパク質のN末端システイン残基のアミノ基とが反応して、アミド結合を生じるためである。)
N末端にリジン残基を有するFcタンパク質とフェニルアラニン誘導体との反応に用いる二種の酵素およびtRNAを調製した。具体的には、Leucyl/phenylalanyl-tRNA-protein transferase(L/F-Transferase)は、非特許文献(ChemBioChem 2006,1676;J.Biol.Chem.1995,20631)記載の方法で調製した。Double-mutated ARSは、非特許文献(ChemBioChem 2009,2460;J.Am.Chem.Soc.2002,5652;ChemBioChem 1991,99)に従って調製した。tRNAPheは、非特許文献(ChemBioChem 2009,2460;Nucleic Acids Res 1996,907)に従って調製した。
(5-1)炭素原子間3重結合を有する環が付加されている目的物質の調製
PEGを目的物質として、炭素原子間3重結合を有する環が付加されている目的物質(PEG-DIBAC)を以下の手順で調製した。DIBAC acid(5-(5,6-Dihydro-11,12-didehydrodibenzo[b,f]azocin-5(6H)-yl)-5-oxopentanoic acid)16.1mgをジクロロメタン1mLに溶解し、EDC-HCl 14.7mg、HOBt-H2O 11.7mg、ジイソプロピルエチルアミン 17.5μLを加え、メトキシポリエチレングリコールプロピルアミン(SUNBRIGHT MEPA-20H)102.2mgを加え、室温にて一晩混合した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水にて洗浄した後に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、PEG-DIBACを94mg取得した。
反応容器に、溶液A(500mM HEPES、pH7.6、100mM MgCl2、10mMスペルミジン)4μLと溶液B(25mM ATP、200mM KCl)4μLを取り、ここにtRNAPhe水溶液(0.10 O.D./μL)2μL、double-mutant aminoacyl-tRNA synthetase溶液(17.8μM)4.5μL、L/F-transferase(39μM)2.1μL、4-アジドフェニルアラニン(1mM)14.5μL、水3.4μLを加え、混合した。ここに実施例3で得られた各種鎖長の上記ペプチドリンカーを有するFcタンパク質溶液(1.2~2.3mg/mL)を5.5μL加えて混合し、37℃にて5時間振とうした。これにより、4-アジドフェニルアラニンと上記Fcタンパク質とが反応したアジド基含有Fcタンパク質が得られた。
(5-2)で得られた反応液に(5-1)で得られたPEG-DIBACのDMSO溶液(2mM)30μLを加え、25℃にて一晩振とうした。これにより、アジド基含有Fcタンパク質とPEG-DIBACとが反応してPEG化Fcタンパク質が生成した(DIBACに対するアジド基の付加様式は下記式に示す2とおりが考えられる)。
目的物質として、配列番号9のアミノ酸配列からなるペプチド(Exenatide-Cys:Exenatideというペプチド医薬のC末端にシステインを付加したペプチド)を、ペプチド固相合成法により調製した。
(6-1)アジド基含有Fcタンパク質の調製
反応容器に、溶液A(500mM HEPES、pH7.6、100mM MgCl2、10mMスペルミジン)16μLと溶液B(25mM ATP、200mM KCl)16μLを取り、ここにtRNAPhe水溶液(0.10 O.D./μL)8μL、double-mutant aminoacyl-tRNA synthetase溶液(17.8μM) 18μL、L/F-transferase(39μM)8.2μL、4-アジドフェニルアラニン(11mM)58.2μL、水19μLを加え、混合した。ここにFc(16)溶液(2.5mg/mL)を16.6μL加えて混合し、37℃にて6時間振とうした。これにより、下記式に示す4-アジドフェニルアラニンとFc(16)とが反応したアジド基含有Fcタンパク質が得られた。
Fc(16)の分子量:
理論値:26645.9
実測値:26643.8
アジド基含有Fcタンパク質の分子量:
理論値:26834.1
(アジド基還元体の理論値:26808.1)
実測値:26805.7
配列番号9のアミノ酸配列からなるペプチドを目的物質として、炭素原子間3重結合を有する環が付加されている目的物質(ペプチド-DBCO付加体)を以下の手順で調製した。配列番号9のアミノ酸配列からなるペプチド7.6mgに、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)818μLを加え、ここにDBCO(ジベンゾシクロオクチン)-マレイミド(Tokyo Chemical Industries,40mM in DMSO)88μLを加えて混合し、25℃にて4時間振とうした。これを限外濾過(Amicon Ultra-4, 3k MWCO)にて濃縮と水希釈を4回繰り返し、得られた水溶液を凍結乾燥してペプチド-DBCO付加体を7.1mg取得した。
ESI-MS(positive mode) m/z;1572.5、1179.9、944.0、786.9
(6-1)で取得したアジド基含有Fcタンパク質の溶液4μLに、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)7.6μLと、(6-2)で取得した0.10mMペプチド(配列番号9)-DBCO付加体溶液1.5μL(アジド基含有Fcタンパク質の量に対して2当量のペプチド(配列番号9)-DBCO付加体を含有)を加え、25℃にて一晩振とうした。これにより、アジド基含有Fcタンパク質とペプチド(配列番号9)-DBCO付加体とが反応した、ペプチド(配列番号9)が付加されたFcタンパク質誘導体が得られた(DBCOに対するアジド基の付加様式は下記式に示す2とおりが考えられる)。
ペプチド(配列番号9)が付加されたFcタンパク質誘導体の分子量:
理論値:31551.3
(加水分解体の理論値:31569.3)
実測値:31567.3
(7-1)YDK0107株の構築
国際公開第2014/126260号に記載の、生理活性ペプチドであるTeriparatideの分泌発現プラスミドpPKK50TEV-Teriを用いて、国際公開第2002/081694号に記載のC.glutamicum YDK010株を形質転換した。なお、pPKK50TEV-Teriは生理活性ペプチドであるTeriparatideの分泌発現用ベクターであって、C.glutamicum ATCC13869株のcspB遺伝子のプロモーター領域、同プロモーターの下流に発現可能に連結された同株のCspBシグナルペプチド、同株の成熟CspBのN末端50アミノ酸残基、ProTEVプロテアーゼの認識配列ENLYFQ(配列番号10)、およびTeriparatideの融合タンパク質(以下、CspB50TEV-Teriと表記する)をコードする塩基配列を有するプラスミドである(国際公開第2014/126260号)。C.glutamicum YDK010株は、C.glutamicum AJ12036(FERM BP-734)の細胞表層タンパク質CspBの欠損株である(国際公開第2002/081694号)。得られた形質転換体を、25mg/Lのカナマイシンを含むCMDex寒天培地(グルコース 5g、硫酸マグネシウム七水和物 0.4g、硫酸鉄七水和物 0.01g、硫酸マンガン五水和物 0.01g、リン酸二水素カリウム 1g、ビオチン 10μg、DifcoTM Select Soytone(Becton Dickinson) 10g、BactoTM Yeast Extract(Becton Dickinson) 10g、尿素 3g、大豆塩酸加水分解液(全窒素量 1.2g)、寒天抹 20g、水で1LにしてpH6.5に調整)上で30℃で培養してコロニーを形成させた。
(a)pPK4ベクター中のNaeI認識サイトを改変したベクター(pPK5)の構築
特開平9-322774号公報に記載のpPK4の中には、制限酵素NaeIの認識配列が一ヵ所存在する。この配列を改変するため、NaeI認識配列gccggcをgcaggcに改変した配列とpPK4におけるその周辺配列を含む配列番号11および配列番号12に記載のプライマーを合成した。次に、pPK4を鋳型として、配列番号11と配列番号12に記載のプライマーを用いて、約5.6kbpのプラスミド全長をPCR法によって増幅した。PCR反応にはPyrobest(登録商標) DNA polymerase(Takara Bio)を用い、反応条件は95℃ 5分、(95℃ 30秒、55℃ 1分、72℃ 12分)x12cycleで行った。
次に、国際公開第2005/103278号に記載のTat系分泌装置の増幅プラスミドであるpVtatABCを鋳型にして、配列番号13および配列番号14に記載のプライマーを用いて、tatABC遺伝子をコードする配列を含む約3.7kbpのDNA断片をPCR法によって増幅した。配列番号14に記載のプライマーには制限酵素KpnIとApaIの認識配列がデザインしてある。PCRにはPyrobest(登録商標) DNA polymerase(Takara Bio)を用い、反応条件は業者の推奨するプロトコルに従った。このDNA断片の末端をBKL Kit(Takara Bio)を用いてリン酸化し、別途KpnI処理し、さらにBKL Kit(TakaraBio)を用いて平滑末端化し、さらにCIAP(Takara Bio)を用いて末端を脱リン酸化処理したpPK5ベクターに挿入することによって、tatABC遺伝子搭載ベクターであるpPK5-tatABCを構築した。ライゲーション反応にはDNA Ligation Kit Ver.2.1(Takara Bio)を用い、反応条件は業者の推奨するプロトコルに従った。挿入断片の塩基配列決定の結果、予想通りの遺伝子が挿入されていることを確認した。塩基配列の決定はBigDye(登録商標) Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit(Applied Biosystems)と3130 Genetic Analyzer(Applied Biosystems)を用いて行った。
前項で構築したpPK5-tatABCプラスミド中のtatABC遺伝子領域の中には、制限酵素KpnIおよびXbaIの認識配列が1ヵ所ずつ存在する。これらの配列を改変するため、KpnI認識配列ggtaccをggaaccに改変した配列とpPK5-tatABCにおけるその周辺配列を含む配列番号15および配列番号16に記載のプライマーと、XbaI認識配列tctagaをtgtagaに改変した配列とpPK5-tatABCにおけるその周辺配列を含む配列番号17および配列番号18に記載のプライマーを合成した。
(7-2)に記されているpPK6にLys-Fcの遺伝子(配列番号19および配列番号20)を導入した発現ベクターを作製し、これを用いて(7-1)で得られたCorynebacterium glutamicum YDK0107株を形質転換した。得られた各形質転換体を、25mg/Lのカナマイシンを含むMMTG液体培地(グルコース 120g、硫酸マグネシウム七水和物 3g、硫酸アンモニウム 30g、リン酸二水素カリウム 1.5g、硫酸鉄七水和物 0.03g、硫酸マンガン五水和物 0.03g、チアミン塩酸塩 0.45mg、ビオチン 0.45mg、DL-メチオニン 0.15g、大豆塩酸加水分解液(全窒素量 0.2g)、炭酸カルシウム 50g、水で1LにしてpH7.0に調整)で30℃、72時間培養した。培養終了後、各培養液を遠心分離して培養上清を取得した。
(8-1)炭素原子間3重結合を有する環が付加されている目的物質(非天然環状ペプチド-DBCO付加体)の調製
アジド基含有Fcタンパク質の溶液6.6μL(アジド基含有Fcタンパク質50μg含有)に、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)24.4μLと、2.5mMの(8-1)で得られた非天然環状ペプチド-DBCO付加体の水溶液7.4μLを加え、25℃にて一晩振とうした。これにより、アジド基含有Fcタンパク質と非天然環状ペプチド-DBCO付加体とが反応し、非天然環状ペプチドが付加されたFcタンパク質誘導体が得られた(DBCOに対するアジド基の付加様式は下記式に示す2とおりが考えられる)。
非天然環状ペプチドが付加されたFcタンパク質誘導体(G0糖鎖付き)の分子量:
理論計算値 :29413.7
ESI-TOFMS測定値:29412.5
(9-1)炭素原子間3重結合を有する環が付加されている目的物質(非天然直鎖ペプチド-DBCO付加体)の調製
アジド基含有Fcタンパク質の溶液6.6μL(アジド基含有Fcタンパク質50μg含有)に、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)4.8μLおよび水20μLと、2.5mMの(9-1)で得られた非天然直鎖ペプチド-DBCO付加体の溶液7.4μLを加え、25℃にて19時間振とうした。その後更に水20μLとDMSO6μLを加えて25℃にて4時間振とうした。これにより、アジド基含有Fcタンパク質と非天然直鎖ペプチド-DBCO付加体とが反応し、非天然直鎖ペプチドが付加されたFcタンパク質誘導体が得られた(DBCOに対するアジド基の付加様式は下記式に示す2とおりが考えられる)。
非天然直鎖ペプチドが付加されたFcタンパク質誘導体(G0糖鎖付き)の分子量:
理論計算値 :30340.2
ESI-TOFMS測定値:30339.5
(10-1)炭素原子間3重結合を有する環が付加されている目的物質(オリゴ核酸-DBCO付加体)の調製
アジド基含有Fcタンパク質の溶液6.6μL(アジド基含有Fcタンパク質50μg含有)に、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)24.4μLと2.5mMの(10-1)で得られた付加体の溶液7.4μLを加え、25℃にて一晩振とうした。これにより、アジド基含有Fcタンパク質とオリゴ核酸-DBCO付加体とが反応し、目的物質が付加されたFcタンパク質誘導体が得られた(DBCOに対するアジド基の付加様式は下記式に示す2とおりが考えられる)。
(11-1)炭素原子間3重結合を有する環が付加されている目的物質(オリゴ核酸-DBCO付加体)の調製
アジド基含有Fcタンパク質の溶液6.6μL(アジド基含有Fcタンパク質50μg含有)に、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)24.4μLと2.5mMの(11-1)で得られた付加体の溶液7.4μLを加え、25℃にて一晩振とうした。これにより、アジド基含有Fcタンパク質とオリゴ核酸-DBCO付加体とが反応し、目的物質が付加されたFcタンパク質誘導体が得られた(DBCOに対するアジド基の付加様式は下記式に示す2とおりが考えられる)。
本発明のアジド基含有Fcタンパク質は、例えば、本発明のFcタンパク質誘導体の製造における中間体として有用である。
16個のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーをN末端に有する本発明のFcタンパク質は、例えば、本発明のFcタンパク質誘導体の製造における中間体として有用である。
Claims (18)
- 下記式(1):
N3-La-Phe-Lb-Fc (1)
〔式中、
N3は、アジド基を示し、
Laは、結合又は2価の基を示し、
Pheは、フェニルアラニン又はその誘導体の残基を示し、
Lbは、配列番号8のアミノ酸配列からなるペプチドリンカーを示し、
Fcは、Fcタンパク質を示す。〕で表されるものであり、かつ
前記フェニルアラニン又はその誘導体における誘導体が、フェニルアラニン中のベンジル基に1~5個の置換基を有するフェニルアラニン誘導体であり、
前記置換基が、以下;
(i)炭化水素基、ハロゲン原子、グアニジノ、若しくはシアノ;
(ii)Rb-O-、Rb-C(=O)-、Rb-O-C(=O)-、若しくはRb-C(=O)-O-(ここで、Rbは、水素原子、又は炭化水素基を示す);又は
(iii)NRb1Rb2-、NRb1Rb2-C(=O)-、NRb1Rb2-C(=O)-O-、若しくはRb1-C(=O)-NRb2-(ここで、Rb1及びRb2は、同一若しくは異なって、水素原子、若しくは炭化水素基を示す);
であり、
前記炭化水素基が、炭素原子数1~12のアルキル、炭素原子数2~12のアルケニル、又は炭素原子数2~12のアルキニルである、アジド基含有Fcタンパク質。 - Fcタンパク質が哺乳動物抗体のFc領域に由来する、請求項1または2記載のアジド基含有Fcタンパク質。
- 哺乳動物抗体がヒト抗体である、請求項3記載のアジド基含有Fcタンパク質。
- Fcタンパク質がIgG抗体のFc領域に由来する、請求項1~4のいずれか一項記載のアジド基含有Fcタンパク質。
- Fcタンパク質が、下記(a)~(c)からなる群より選ばれる、請求項1~5のいずれか一項記載のアジド基含有Fcタンパク質:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むタンパク質;
(b)配列番号1のアミノ酸配列において、アミノ酸残基の欠失、置換、付加及び挿入からなる群より選ばれる1又は数個のアミノ酸残基の変異を含むアミノ酸配列を含むタンパク質;並びに
(c)配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含むタンパク質。 - アジド基含有Fcタンパク質の製造方法であって、
フェニルアラニルtRNA、アミノアシルtRNA合成酵素及びロイシル/フェニルアラニルtRNA転移酵素を用いて、
下記式(2):
N3-La-Phe (2)
〔式中、
N3は、アジド基を示し、
Laは、結合又は2価の基を示し、
Pheは、フェニルアラニン又はその誘導体を示す。〕で表される、アジド基を含有するフェニルアラニン誘導体を、
下記式(3):
Lb-Fc (3)
〔式中、
Lbは、配列番号8のアミノ酸配列からなるペプチドリンカーを示し、
Fcは、Fcタンパク質を示す。〕で表される、リジン残基又はアルギニン残基をN末端に有するFcタンパク質と反応させて、
下記式(1):
N3-La-Phe-Lb-Fc (1)
〔式中、
N3及びLaは、前記式(2)と同じであり、
Pheは、フェニルアラニン又はその誘導体の残基を示し、
Lb及びFcは、前記式(3)と同じである。〕で表されるアジド基含有Fcタンパク質を生成することを含むものであり、かつ
前記フェニルアラニン又はその誘導体における誘導体が、フェニルアラニン中のベンジル基に1~5個の置換基を有するフェニルアラニン誘導体であり、
前記置換基が、以下;
(i)炭化水素基、ハロゲン原子、グアニジノ、若しくはシアノ;
(ii)Rb-O-、Rb-C(=O)-、Rb-O-C(=O)-、若しくはRb-C(=O)-O-(ここで、Rbは、水素原子、又は炭化水素基を示す);又は
(iii)NRb1Rb2-、NRb1Rb2-C(=O)-、NRb1Rb2-C(=O)-O-、若しくはRb1-C(=O)-NRb2-(ここで、Rb1及びRb2は、同一若しくは異なって、水素原子、若しくは炭化水素基を示す);
であり、
前記炭化水素基が、炭素原子数1~12のアルキル、炭素原子数2~12のアルケニル、又は炭素原子数2~12のアルキニルである、方法。 - 下記式(4):
Sは、目的物質を示し、
Lは、結合又は2価の基を示し、
環Aは、トリアゾールと縮合している環を示し、
Laは、結合又は2価の基を示し、
Pheは、フェニルアラニン又はその誘導体の残基を示し、
Lbは、配列番号8のアミノ酸配列からなるペプチドリンカーを示し、
Fcは、Fcタンパク質を示す。〕で表されるものであり、かつ
前記フェニルアラニン又はその誘導体における誘導体が、フェニルアラニン中のベンジル基に1~5個の置換基を有するフェニルアラニン誘導体であり、
前記置換基が、以下;
(i)炭化水素基、ハロゲン原子、グアニジノ、若しくはシアノ;
(ii)Rb-O-、Rb-C(=O)-、Rb-O-C(=O)-、若しくはRb-C(=O)-O-(ここで、Rbは、水素原子、又は炭化水素基を示す);又は
(iii)NRb1Rb2-、NRb1Rb2-C(=O)-、NRb1Rb2-C(=O)-O-、若しくはRb1-C(=O)-NRb2-(ここで、Rb1及びRb2は、同一若しくは異なって、水素原子、若しくは炭化水素基を示す);
であり、
前記炭化水素基が、炭素原子数1~12のアルキル、炭素原子数2~12のアルケニル、又は炭素原子数2~12のアルキニルである、目的物質が付加されたFcタンパク質誘導体。 - 環Aが、7員若しくは8員環、又は7員若しくは8員環と他の環との縮合環である、請求項8記載のFcタンパク質誘導体。
- 目的物質がポリマー系物質である、請求項8又は9記載のFcタンパク質誘導体。
- 目的物質が、ペプチド、サッカリド、又はヌクレオチドである、請求項8~10のいずれか一項記載のFcタンパク質誘導体。
- 目的物質が、システイン残基をC末端に有するペプチドである、請求項8~11のいずれか一項記載のFcタンパク質誘導体。
- 目的物質が付加されたFcタンパク質誘導体の製造方法であって、
下記式(5):
Sは、目的物質を示し、
Lは、結合又は2価の基を示し、
環aは、炭素原子間3重結合を有する環を示す。〕で表される、炭素原子間3重結合を有する環が付加されている目的物質を、
下記式(1):
N3-La-Phe-Lb-Fc (1)
〔式中、
N3は、アジド基を示し、
Laは、結合又は2価の基を示し、
Pheは、フェニルアラニン又はその誘導体の残基を示し、
Lbは、配列番号8のアミノ酸配列からなるペプチドリンカーを示し、
Fcは、Fcタンパク質を示す。〕で表されるアジド基含有Fcタンパク質と反応させて、
下記式(4):
S及びLは、前記式(5)と同じであり、
環Aは、トリアゾールと縮合している環を示し、
La、Phe、Lb、及びFcは、前記式(1)と同じである。〕で表される、目的物質が付加されたFcタンパク質誘導体を生成することを含むものであり、かつ
前記フェニルアラニン又はその誘導体における誘導体が、フェニルアラニン中のベンジル基に1~5個の置換基を有するフェニルアラニン誘導体であり、
前記置換基が、以下;
(i)炭化水素基、ハロゲン原子、グアニジノ、若しくはシアノ;
(ii)Rb-O-、Rb-C(=O)-、Rb-O-C(=O)-、若しくはRb-C(=O)-O-(ここで、Rbは、水素原子、又は炭化水素基を示す);又は
(iii)NRb1Rb2-、NRb1Rb2-C(=O)-、NRb1Rb2-C(=O)-O-、若しくはRb1-C(=O)-NRb2-(ここで、Rb1及びRb2は、同一若しくは異なって、水素原子、若しくは炭化水素基を示す);
であり、
前記炭化水素基が、炭素原子数1~12のアルキル、炭素原子数2~12のアルケニル、又は炭素原子数2~12のアルキニルである、方法。 - 炭素原子間3重結合を有する環が、7員若しくは8員環、又は7員若しくは8員環と他の環との縮合環である、請求項13記載の方法。
- 目的物質を、炭素原子間3重結合を有する環を含む試薬と反応させて、炭素原子間3重結合を有する環が付加されている目的物質を生成することをさらに含む、請求項13又は14記載の方法。
- 下記(A)及び(B)を含む、目的物質が付加されたFcタンパク質誘導体の製造方法:
(A)フェニルアラニルtRNA、アミノアシルtRNA合成酵素及びロイシル/フェニルアラニルtRNA転移酵素を用いて、
下記式(2):
N3-La-Phe (2)
〔式中、
N3は、アジド基を示し、
Laは、結合又は2価の基を示し、
Pheは、フェニルアラニン又はその誘導体を示す。〕で表される、アジド基を含有するフェニルアラニン誘導体を、
下記式(3):
Lb-Fc (3)
〔式中、
Lbは、配列番号8のアミノ酸配列からなるペプチドリンカーを示し、
Fcは、Fcタンパク質を示す。〕で表される、リジン残基又はアルギニン残基をN末端に有するFcタンパク質と反応させて、
下記式(1):
N3-La-Phe-Lb-Fc (1)
〔式中、
N3及びLaは、前記式(2)と同じであり、
Pheは、フェニルアラニン又はその誘導体の残基を示し、
Lb及びFcは、前記式(3)と同じである。〕で表されるアジド基含有Fcタンパク質を生成すること;並びに
(B)下記式(5):
Sは、目的物質を示し、
Lは、結合又は2価の基を示し、
環aは、炭素原子間3重結合を有する環を示す。〕で表される、炭素原子間3重結合を有する環が付加されている目的物質を、
前記式(1)で表されるアジド基含有Fcタンパク質と反応させて、
下記式(4):
S及びLは、前記式(5)と同じであり、
環Aは、トリアゾールと縮合している環を示し、
La、Phe、Lb、及びFcは、前記式(1)と同じである。〕で表される、目的物質が付加されたFcタンパク質誘導体を生成すること;
ここで、前記フェニルアラニン又はその誘導体における誘導体が、フェニルアラニン中のベンジル基に1~5個の置換基を有するフェニルアラニン誘導体であり、
前記置換基が、以下;
(i)炭化水素基、ハロゲン原子、グアニジノ、若しくはシアノ;
(ii)Rb-O-、Rb-C(=O)-、Rb-O-C(=O)-、若しくはRb-C(=O)-O-(ここで、Rbは、水素原子、又は炭化水素基を示す);又は
(iii)NRb1Rb2-、NRb1Rb2-C(=O)-、NRb1Rb2-C(=O)-O-、若しくはRb1-C(=O)-NRb2-(ここで、Rb1及びRb2は、同一若しくは異なって、水素原子、若しくは炭化水素基を示す);
であり、
前記炭化水素基が、炭素原子数1~12のアルキル、炭素原子数2~12のアルケニル、又は炭素原子数2~12のアルキニルである。 - 配列番号8のアミノ酸配列からなるペプチドリンカーを介して、アジド基を含有するフェニルアラニン誘導体残基をN末端に有するものであり、かつ
前記アジド基を含有するフェニルアラニン誘導体残基が、アジド基を含有するフェニルアラニンまたはその誘導体の残基であり、
前記フェニルアラニン又はその誘導体における誘導体が、フェニルアラニン中のベンジル基に1~5個の置換基を有するフェニルアラニン誘導体であり、
前記置換基が、以下;
(i)炭化水素基、ハロゲン原子、グアニジノ、若しくはシアノ;
(ii)Rb-O-、Rb-C(=O)-、Rb-O-C(=O)-、若しくはRb-C(=O)-O-(ここで、Rbは、水素原子、又は炭化水素基を示す);又は
(iii)NRb1Rb2-、NRb1Rb2-C(=O)-、NRb1Rb2-C(=O)-O-、若しくはRb1-C(=O)-NRb2-(ここで、Rb1及びRb2は、同一若しくは異なって、水素原子、若しくは炭化水素基を示す);
であり、
前記炭化水素基が、炭素原子数1~12のアルキル、炭素原子数2~12のアルケニル、又は炭素原子数2~12のアルキニルである、アジド基含有Fcタンパク質。 - 配列番号8のアミノ酸配列からなるペプチドリンカーを介して、アジド基を含有するフェニルアラニン誘導体残基をN末端に有する、アジド基含有Fcタンパク質の製造方法であって、
フェニルアラニルtRNA、アミノアシルtRNA合成酵素及びロイシル/フェニルアラニルtRNA転移酵素を用いて、アジド基を含有するフェニルアラニン誘導体を、前記ペプチドリンカーをN末端に有するFcタンパク質と反応させて、前記アジド基含有Fcタンパク質を生成することを含むものであり、かつ
前記アジド基を含有するフェニルアラニン誘導体残基が、アジド基を含有するフェニルアラニンまたはその誘導体の残基であり、
前記フェニルアラニン又はその誘導体における誘導体が、フェニルアラニン中のベンジル基に1~5個の置換基を有するフェニルアラニン誘導体であり、
前記置換基が、以下;
(i)炭化水素基、ハロゲン原子、グアニジノ、若しくはシアノ;
(ii)Rb-O-、Rb-C(=O)-、Rb-O-C(=O)-、若しくはRb-C(=O)-O-(ここで、Rbは、水素原子、又は炭化水素基を示す);又は
(iii)NRb1Rb2-、NRb1Rb2-C(=O)-、NRb1Rb2-C(=O)-O-、若しくはRb1-C(=O)-NRb2-(ここで、Rb1及びRb2は、同一若しくは異なって、水素原子、若しくは炭化水素基を示す);
であり、
前記炭化水素基が、炭素原子数1~12のアルキル、炭素原子数2~12のアルケニル、又は炭素原子数2~12のアルキニルである、方法。
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