JP6987122B2 - 飽満感を誘発し満腹感を持続させる、ハフニア・アルベイ(Hafnia alvei)ベースの医薬組成物および食品組成物 - Google Patents
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Description
本発明者らは、ClpBタンパク質またはClpBタンパク質を発現する細菌が、必要とする対象において飽満感を誘発する、満腹感を維持する、摂食量を減少させる、体重増加を制御する、体重減少を刺激するおよび/または体脂肪量/除脂肪量比を減少させることができることを証明した。驚くべきことに、本発明者らは実際に、前記細菌が発現するClpBタンパク質が、細菌投与によって誘発され得る免疫反応とは無関係に、おそらくMCR受容体を介して、飽満感、満腹感および摂食量に直接作用を及ぼすことを示した。
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i)1つまたは複数のペプチジル−C(O)NR−結合が、−CH2−カルバメート結合(−CH2OC(O)NR−)、ホスホネート結合、−CH2−スルホンアミド(−CH2−S(O)2NR−)結合、尿素(−NHC(O)NH−)結合、−CH2−二級アミン結合、またはアルキル化したペプチジル結合(−C(O)NR−)(式中、RがC1〜C4アルキルである)などの非ペプチジル結合により置換されているポリペプチド;
ii)N末端が−NRR1基、−NRC(O)R基、−NRC(O)OR基、−NRS(O)2R基、−NHC(O)NHR基(式中RおよびR1が水素、またはC1〜C4アルキルであり、但しRおよびR1の両方が水素ではない)に誘導体化されているポリペプチド;
iii)C末端が、−C(O)R2(式中、R2が、C1〜C4アルコキシおよび−NR3R4(式中R3およびR4が独立して、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)からなる群から選択される)に誘導体化されているポリペプチド
を有するポリペプチドを含む。
(i)小さな脂肪族、非極性、またはわずかに極性の残基:Ala、Ser、Thr、Pro、Gly;
(ii)極性、負に荷電した残基およびそれらのアミド:Asp、Asn、Glu、Gln;
(iii)極性、正に荷電した残基:His、Arg、Lys;
(iv)大きな脂肪族、非極性残基:Met、Leu、Ile、Val、Cys;
(v)大きな芳香族残基:Phe、Tyr、Trp
のうちの1つの中でのアミノ酸の交換としてさらに定義され得る。
−(塩形成によって)消化液に可溶性のポリ(メタ)アクリル酸:酸性またはアルカリ性の基を有するEUDRAGIT(登録商標)L(メタクリル酸コポリマー)、S(メタクリル酸コポリマー)、FSおよびE(塩基性ブチル化メタクリル酸コポリマー)ポリマーは、有効成分のpH依存性の放出を可能にする。用途:胃酸のみに対する抵抗性による単純な味のマスキングから、腸管のあらゆる区画での薬物放出の制御まで。
−消化液に不溶性のポリ(メタ)アクリル酸:アルカリ性の基を有するEUDRAGIT(登録商標)RLおよびRS(アンモニオメタクリル酸コポリマー)ポリマーならびに中性の基を有するEUDRAGIT(登録商標)NEポリマーは、pH依存性の膨潤により有効成分の持効放出の制御を可能にする。
腸溶EUDRAGIT(登録商標)コーティングにより、胃内での薬物放出からの保護が得られ、腸内での放出制御が可能となる。主な放出の基準は、胃(pH1〜5)ではなく腸の特定の区画(pH5〜7超)で起こるコーティングのpH依存性の溶解である。このような用途のために、カルボキシル基を含有するアニオン性EUDRAGIT(登録商標)グレードを互いに混合することができる。これにより溶解pHを微調整し、これにより腸内の薬物放出部位を定めることが可能となる。EUDRAGIT(登録商標)LグレードおよびSグレードは腸溶コーティングに適している。EUDRAGIT(登録商標)FS30D(アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースとするアニオン性コポリマーの水性分散液)は、特に結腸での放出制御に用いられる。
材料および方法
定期的な栄養供給後のin vitroでの大腸菌(E.coli)の増殖
牛肉浸出液30%、カゼイン加水分解物1.75%およびデンプン0.15%を含有するpH7.3、25℃のMH培地(Becton社、ディキンソン、メリーランド州)40mLを入れた50mL Falconバイアル中で大腸菌(E.coli)K12菌を37℃にて培養した。ヒトの1日2食のスケジュールを模倣するため、細菌に5日間連続で新たなMH培地を12時間毎に供給した。細菌の増殖を、MH培地の1回目の供給後は2時間毎に、3回目の供給後は1時間毎に、5回目の供給後は10分毎に、分光光度計によってλ=600nmでのODとして測定した。12時間の各サイクルの終了時、細菌を室温(RT)、6,000rpmで5分間遠心分離した。上清を捨て、代わりに等量(約40mL)の新たなMH培地に入れた。MH培地を最後に供給した後、対数期およびそれに続く定常期の細菌の試料を採取しタンパク質抽出に供した。
大腸菌(E.coli)K12菌を4℃、4,000gで30分間遠心分離した。細菌残渣をトリスヒドロキシメチルアミノメタン(TRIS)緩衝液(pH7.4)2mLに溶解し、RTで3分間、超音波処理によりホモジナイズした。未溶解の細胞断片からタンパク質を分離するため、細菌ホモジネートを10,000g、4℃で30分間遠心分離した。上清を回収した後、4℃、60,000gで45分間超遠心分離し、タンパク質を細胞質画分(上清)と膜画分(残渣)とにさらに分離した。膜タンパク質をTRIS緩衝液(pH7.4)に溶解した。2−D Quant Kit(GE Healthcare社、ピスカタウェイ、ニュージャージー州ピスカタウェイ、ニュージャージー州)を用いてタンパク質濃度を測定した。
2D−PAGEに関して、大腸菌(E.coli)タンパク質抽出物300μgを用いて固定化pH勾配(IPG)ストリップ(pH4〜7;18cm;BIO−RAD社、ハーキュリーズ、カリフォルニア州)を再水和した。次いで、IPGphor等電点電気泳動システム(GE Healthcare社)を用いて、計85,000V−hの等電点電気泳動により、タンパク質を第一次元に分離した。泳動後、IPGストリップを平衡化緩衝液[尿素6mol/L、30%(v/v)グリセロール、2%(w/v)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、トリス−HCl 50mmol/L(pH8.8)および2%(w/v)ジチオスレイトールを含有する0.25%(w/v)ブロモフェノールブルー]中で15分間インキュベートし、次いで、4%(w/v)ヨードアセトアミドを含有する平衡化緩衝液中で15分間アルキル化した。次いで、IPGストリップをSDS−PAGE用の10%ポリアクリルアミド勾配ゲル(20cm 18cm 1mm)上に貼り付けた。12mA/ゲルのEttan Daltsix垂直電気泳動システム(GE Healthcare社)を用いて25℃で一晩、第二次元を実施した。SDS−PAGE後、2Dゲルを2%(v/v)オルトリン酸中および50%(v/v)メタノール中、RTで2時間固定した。次いで、ゲルを水で洗浄し、CBB G−250(BIO−RAD社)染色[1リットル当たり34%(v/v)メタノール、17%(w/v)硫酸アンモニウム、2%(v/v)オルトリン酸およびCBB G−250 0.66g]によりタンパク質スポットを可視化した。
染色した2Dゲル画像を、グレースケールマーカー(Kodak社、ロチェスター、ニューヨーク州ロチェスター、ニューヨーク州)で較正したImageScanner II(GE Healthcare社)によりスキャンし、Labscan 6.0ソフトウェア(GE Healthcare社)でデジタル化した。スポット検出、定量化、マッチングおよび比較解析を含む差次的タンパク質発現の解析は、ImageMaster 2D Platinum 5.0ソフトウェア(GE Healthcare社)を用いて実施した。実施間の変動を最小限に抑えるため、各タンパク質試料を2D−PAGEに少なくとも3回(膜タンパク質)および4回(細胞質タンパク質)供し、3個(または4個)のゲルの各組を、ImageMasterを用いて比較し、ゲルの組内に統計的に差があるスポットが出現しないことを確認した。各組の最も代表的なゲル(ゲル移動、スポットの鮮明度およびスポット数)を用いて、大腸菌(E.coli)タンパク質を対数期と定常期とで比較した。ゲル中の各スポットの相対体積により発現レベルを求め、(スポット体積)/(ゲルで分離された全スポットの総体積)で算出される%体積で表した。このスポット体積の正規化は、ゲル中に存在する全スポットの総体積を考慮に入れることにより、タンパク質のローディングおよび染色による変動を計算に入れる。存在量の変動を2つの期の間の一群のスポットの%体積の平均値の比として算出した。体積の変動比が1.5を上回るスポットのみを重要であると見なした。ゲル内にスポットが存在しなければ、選択した実験条件下ではタンパク質の検出可能な発現は報告されないことが示された。スポット体積を対数変換した後、スチューデントのt検定(有意レベルはp<0.05)により対応するp値を決定した。
目的のタンパク質スポットを、Ettan Spot Picker(GE Healthcare社)を用いて、CBB G−250染色した2Dゲルから切り出し、既に記載されている(Goichonら,2011)通りに、Ettan Digester(GE Healthcare社)で自動タンパク質ゲル内消化を実施した。次いで、タンパク質抽出物を5%(v/v)アセトニトリル/0.1%(v/v)ギ酸10μLに再懸濁させた後、ナノスプレー源とHPLCチップキューブインターフェースとを備えた6340イオントラップ質量分析計と連結したナノLC1200システム(Agilent Technologies社、クールタブフ、フランス)で分析した。簡潔に述べれば、40nL RP−C18トラップカラムでペプチドを濃縮および脱塩し、Zorbax(細孔径30nm、粒子径5μm)C18カラム(長さ43mm×内径75μm;Agilent Technologies社)で分離した。9分間の直線勾配(0.1%ギ酸中3%〜80%のアセトニトリル)を流速400nL/分で用い、溶出液をイオントラップ質量分析計で分析した。
ATP比色定量/蛍光定量アッセイキット(BioVision社、カリフォルニア州)を製造業者の指示通りに用いてin vitroのATP産生を測定した。簡潔に述べれば、対数期または定常期の細菌タンパク質を各濃度(ATPアッセイ緩衝液中1μg/mL、10μg/mLおよび25μg/mL)に関して2回の反復実験で一連のウェルに入れ、ATPアッセイ緩衝液で50μL/ウェルとなるように調整した。次いで、異なる栄養素の溶液、15%スクロースまたはMH培地10μLを対応するウェルに加え、ATPアッセイ緩衝液で50μL/ウェルとなるように調整し、対照ウェルには50μL/ウェルのATP緩衝液のみを加えた。プレートを37℃で2時間インキュベートした。インキュベーション後、各ウェルにATP反応混合物(ATPアッセイ緩衝液、ATPプローブ、ATP変換剤発色剤ミクスを含有する)50μLを加えた。昼光から保護しながらRTで30分間インキュベートした後、570nmでのODを測定した。
ClpB検出アッセイの設計は、直線濃度範囲内での特異的かつ高感度の検出など、いくつかの基準に基づいた。1つの特定の条件は、ClpB分子内にα−MSH様エピトープ(1つまたは複数)が存在することによって起こり得るα−MSH交差反応を起こさずにClpBが検出されることであった。技法およびシグナル検出を簡略化するため、本発明者らは、標準的な96ウェルELISAプレートと、分光光度計によるOD読取りの選択肢とを用いた。ClpBのELISAおよびウエスタンブロット(WB)の詳細なプロトコルについては別の節に記載する。
100mM NaHCO3緩衝液(pH9.6)中2μg/mlの濃度のウサギポリクローナル抗大腸菌(E.coli)ClpB抗体(Delphi Genetics社(ゴスリ、ベルギー)が注文により作製したもの)100μLを用いて、96ウェルMaxisorpプレート(Nunc社、ロチェスター、ニューヨーク州)を4℃で12時間コートした。0.05%Tween 20を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(pH7.4)でプレートを洗浄した(5分×3)。組換え大腸菌(E.coli)ClpBタンパク質(Delphi Genetics社が注文により作製したもの)を試料緩衝液(PBS、アジ化ナトリウム0.02%、pH7.4)で5pM、10pM、25pM、50pM、70pM、100pMおよび150pMに連続希釈し、2回の反復実験でウェルに加えて標準物質を作製した。分析物試料は、マウスおよびラットの結腸粘膜および血漿の試料または大腸菌(E.coli)K12培養物のタンパク質抽出物を含んだ。分析物試料を残りのウェルに2回の反復実験で加え、RTで2時間インキュベートした。プレートを0.05%Tween 20を含むPBS(pH7.4)で洗浄した(5分×3)。ウェルにマウスモノクローナル抗大腸菌(E.coli)ClpB抗体(試料緩衝液中1:500、Delphi Genetics社が注文により作製したもの)を加え、RTで90分間インキュベートした。0.05%Tween 20を含むPBS(pH7.4)でプレートを洗浄した(5分×3)。Jackson ImmunoResearch Laboratories社(ウエストグローブ、ペンシルベニア州)製のアルカリホスファターゼとコンジュゲートしたヤギ抗マウスIgG(試料緩衝液中1:2000)をウェルに加え、RTで90分間インキュベートした。0.05%Tween 20を含むPBS(pH7.4)でプレートを洗浄し(5分×3)、次いで、リン酸p−ニトロフェニル溶液(Sigma社、セントルイス、ミズーリ州)100μLをアルカリホスファターゼ基質として加えた。RTで40分間インキュベートした後、3N NaOHを50μL加えることにより反応を停止させた。マイクロプレートリーダーMetertech 960(Metertech社、台北、台湾)を用いて405nmでのODを決定した。血漿試料もClpBタンパク質標準物質希釈液も添加していないプレートの読みから得たブランクOD値を試料OD値から減じた。
大腸菌(E.coli)K12のタンパク質抽出物を用いてウエスタンブロットを実施した。トリス−グリシン緩衝液中20%のアクリルアミドSDSゲル上でタンパク質試料(10μg)を分離してニトロセルロース膜(GE Healthcare社、オルセー、フランス)に転写し、0.05%(w/v)Tween 20を含むTBS(10mmol/Lトリス、pH8;150mmol/L NaCl)中5%(w/v)の脱脂粉乳で少なくとも1時間、RTにてブロックした。次いで、膜をウサギポリクローナル抗大腸菌(E.coli)ClpB抗体(1:2000、Delphi Genetics社)と4℃で一晩インキュベートした。TBS/0.05%Tween 20中5%(w/v)脱脂粉乳のブロッキング溶液で3回洗浄した後、膜をペルオキシダーゼコンジュゲート抗ウサギIgG(1:3000、SantaCruz Biotechnology社)と1時間インキュベートした。3回洗浄した後、ECL検出キット(GE Healthcare社)を用いてペルオキシダーゼ反応を可視化した。タンパク質バンドを分子量標準物質(Precision Plus、BioRad社)と比較し、ImageScanner III(GE Healthcare社)を用いてフィルムをスキャンし、ImageQuant TLソフトウェア7.0(GE Healthcare社)を用いてバンドのピクセル密度を解析した。
動物
動物の飼育および実験は、米国国立衛生研究所によって確立されフランスとヨーロッパ両方の地域法令(Official Journal of the European Community L 358,18/12/1986)に準拠したガイドラインに従った。完全に整った動物施設で、制御された環境条件下(22±1℃、午前7:30に点灯する12時間の明暗サイクル)、体重200〜250gの雌性Sprague−Dawley系ラット(Janvier社、ジュネスト=サン=ティスル、フランス)を収容ケージ(1ケージ当たりラット3匹)で1週間飼育して飼育条件に馴化させた。標準的なげっ歯類用ペレット飼料(RM1 diet、SDS社、イギリス)および飲料水を自由摂取させた。
この実験は、本発明者らのin vitro大腸菌(E.coli)増殖モデルと腸内でのin vivo細菌増殖状態との関連性を評価するべく設計した。ケタミン(75mg/kg、Virbac社、カロ、フランス)/キシラジン(5mg/kg、Bayer社、レーバークーゼン、フランス)の3:1(体積)溶液の0.1mL/100g体重I.Pによりラットに麻酔をかけた。開腹術後、結紮を2箇所、すなわち、1箇所目は盲腸結腸接合部に、2箇所目はそこから4cm下の部分に留置することにより結腸を授動した。上行結腸に挿入し1回目の結紮で固定したポリプロピレンカテーテルを用いて、結腸内注入および管腔内容物採取を実施した。結腸内にMH培地または水2mLを穏やかに注入し、その直後に回収してODの測定に供した。OD測定後、結腸内容物の試料全体を結腸内に戻した。このような結腸内容物の採取を、最初の20分間は5分毎に、その後、30分後および60分後に、新たにMH培地も水も加えずに繰り返した。細菌密度を分光光度計によりλ=600nmでのODとして測定した。1回目の注入の前、30分後および60分後、門脈から血液試料を採取した。実験終了時、結腸から糞便試料を採取し、ClpBのDNA抽出およびPCRに供した。
CFX 96 q−PCR機器(BioRad社、カリフォルニア州)を用いて定量的PCR(qPCR)を実施し、ClpB DNA発現細菌の細菌密度を解析した。QAMP DNA糞便ミニキット(QIAGEN社、フェンロー、オランダ)を用いて、ラットの糞便から全DNAを抽出した。qPCRミックスは、SYBR Green Master(QIAgen社、ウエストサセックス、イギリス)5μL、フォワードプライマーおよびリバースプライマー各0.5μM、試料由来DNA、および水を含み、総体積を10μLとした。プライマーはInvitrogen社(セルジー=ポントワーズ、フランス)から購入した。3ステップPCRを40サイクル実施した。試料を95℃で10分間変性させ、60℃で2分間アニールさせ、95℃で15秒間伸長させた。
この実験は、全身循環への腸ペプチド(GLP−1およびPYY)放出に対する大腸菌(E.coli)タンパク質の効果を評価することを目的とした。上記のようにラットに麻酔をかけて結腸を授動し、対数期(n=6)または定常期(n=6)に抽出した大腸菌(E.coli)タンパク質(PBS 2mLに溶解したタンパク質0.1μg/kg)の結腸内注入を1回、20分間かけて実施した。結腸内注入の前および20分後、門脈から血液試料を採取し、GLP−1、PYYおよびClpBのアッセイに供した。実験終了時、結腸粘膜の試料を採取し、ClpBアッセイに供した。GLP−1およびPYYのアッセイは、蛍光酵素イムノアッセイキット(Phoenix Pharmaceutical社、カリフォルニア州)を製造業者の指示通りに用いて実施した。マイクロプレートリーダーであるChameleon(HIDEX社、トゥルク、フィンランド)を用いて、325nmでの励起、420nmでの発光により蛍光を測定した。
動物
体重200〜250gの雄性Wistar系ラット(Janvier社、ジュネスト=サン=ティスル、フランス)を上記のように飼育条件に馴化させ給餌した。実験の3日前、ラットを個別の代謝ケージ(Tecniplast社、リヨン、フランス)に移し、粉末形態である以外は同じRM1 diet(SDS社)を自由摂取させた。飲料水は常時摂取可能な状態にした。馴化期間中、ラットを毎日数分間、穏やかに触れて操作に慣らした。馴化終了時、ラットを平均体重がほぼ同じになるように3つのグループに割り付け、実験1〜3に用いた。同じラットに対し、食餌制限を含む2つの実験を4日間隔で実施した。自由摂食のラットを用いた第三の実験は新たなシリーズを必要とした。
第一の実験は、対数期および定常期に抽出した大腸菌(E.coli)の膜タンパク質の効果を比較することを目的とした。ラットを一晩(18.00時〜10.00時)絶食させ、水は自由摂取とした。絶食の翌日、10.00時に大腸菌(E.coli)タンパク質をI.P.注射し、直ちにラットを予め重量を測定した飼料の入ったそれぞれの代謝ケージに戻した。1時間後、2時間後および4時間後に摂食量を測定した。第一群のラット(n=6)には、対数期に大腸菌(E.coli)から抽出した膜タンパク質をPBS 300μLに溶解して0.1mg/kg投与し、第二群のラット(n=6)には、定常期に大腸菌(E.coli)から抽出した膜タンパク質0.1mg/kgを投与し、対照群(n=6)にはPBS 300μLを投与した。
第二の実験は、対数期および定常期に抽出した大腸菌(E.coli)の細胞質タンパク質の効果を比較することを目的とした。実験1のものとほぼ同じ実験プロトコルを用いた。
この実験は、自由摂食ラットの摂食量に対する全大腸菌(E.coli)タンパク質の効果を評価するべく設計した。対数期(n=6)もしくは定常期(n=6)に抽出した大腸菌(E.coli)タンパク質(PBS 300μLに溶解したタンパク質0.1mg/kg、I.P.)の注射または対照(n=6)としてPBS単独の注射を、19時30分に実施し、ラットを予め重量を測定した飼料の入ったそれぞれの代謝ケージに戻した。2時間後、累積摂食量を測定した。その直後、ラットにペントバルビタールナトリウム(0.2mg/kg、I.P.)で麻酔をかけて、脳内のc−fos発現の免疫組織化学的試験のために灌流した。
脳を4%パラホルムアルデヒドの灌流/浸漬によって固定し、凍結させ、クリオスタット(Leica Microsystems社、ナンテール、フランス)で切片を作製し(14μm)、次いで、チラミドシグナル増幅(TSA)およびフルオレセインキット(NEN社、ボストン、マサチューセッツ州)を用いて免疫組織化学用に処理した。単染色の場合、c−fosに対するウサギポリクローナル抗血清(1:4,000、Ab−5、Calbiochem、Merck KGaA社、ダルムシュタット、ドイツ)を用いた。二重染色の場合、TSAの後、抗ウサギシアニン3抗体の1:200倍希釈液(Jackson ImmunoResearch社、ウエストグローブ、ペンシルベニア州)によって顕色されるβ−エンドルフィン(β−end)に対するウサギモノクローナル抗体の1:1,000倍希釈液(Life Technologies社、フレデリック、メリーランド州)、または抗マウスローダミンレッドコンジュゲート抗体の1:200倍希釈液(Jackson ImmunoResearch社)によって顕色されるカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)に対するマウスモノクローナルIgGの1:1,000倍希釈液(Santa Cruz Biotechnology社、テキサス州)のいずれかを使用する直接免疫蛍光技術を用いた。6枚の連続切片の視床下部の弓状核および腹内側核ならびに扁桃体中心核について、20倍の倍率で陽性細胞をカウントした。ラット1匹当たりの平均陽性細胞数を用いてグループの平均値を算出した。Adobe Photoshop 6.0ソフトウェア(Adobe Systems社、サンノゼ、カリフォルニア州)でデジタル画像の明度およびコントラストを最適化した。
2か月齢の雄性C57Bl6マウス(n=32)をJanvier Labs社から購入し、8時00分に点灯する12時間の明暗サイクルで1週間、動物施設に馴化させた。次いで、自動摂食モニターをそれぞれ備えたBioDAQマウスケージ(Research Diets社、ニューブランズウィック、ニュージャージー州)にマウスを個別に入れた。BioDAQケージに3日間馴化させた後、マウスを3つのグループ(n=8)に分け、各グループには、(i)PBS、(ii)対数期に抽出した細菌タンパク質(0.1mg/kg体重)、(iii)定常期に抽出した細菌タンパク質(0.1mg/kg体重)のいずれかを1日2回、9時00分と18時30分にI.P.注射することからなる、異なる処置を実施した。飼料(SERLAB社、モンタテール、フランス)および飲料水を自由摂取させ、体重を毎日測定した。摂食データを1週間、常時モニターし、BioDAQデータビューア2.3.07(Research Diets社)を用いて解析した。食餌パターンの解析には、食餌の間隔を300秒に設定した。食餌後の間隔の時間(秒)を前の食餌で摂取した飼料の量(g)で除して飽満度を算出した。実験後、マウスを断頭により屠殺し、脳を摘出し、視床下部を切出して神経ペプチドmRNAマイクロアレイに供した。
NucleoSpin(登録商標)RNA IIキット(Macherey−Nagel社、デューレン、ドイツ)を製造業者のプロトコル通りに用いて、大腸菌(E.coli)タンパク質を長期投与したマウスの視床下部から全RNAを抽出した。ImProm−II(商標)Reverse Transcription Systemキット(Promega社、マディソン、ウィスコンシン州)を用いて、消化したRNAを42℃で60分間逆転写した。得られたcDNAをリアルタイムPCR反応に用いた。Primer expressソフトウェア(Life Technologies社、サントーバン、フランス)で一連の9組のプライマーペアを設計し、効率および特異性を検証した。cDNA 6μLと、濃度100nMの特異的リバースプライマーおよび特異的フォワードプライマーを含むFast SYBR Green Master Mix(Life Technologies社)6μLとからなるPCR反応物をBravo液体操作システム(Agilent社)で96ウェルプレートに分注し、QuantStudio 12K Flex(Life Technologies社)で増幅した。cDNAから発生する標的遺伝子のシグナルを、投入mRNAの量のばらつきについて参照遺伝子シグナルで内部補正した。次いで、遺伝子発現レベルを対応する対照試料群と比較し、2−ΔΔCq法で制御を求めた。
既に記載されている(Fioramontiら,2007)通りに、成体POMC−eGFPマウス(5〜7週齢;Ref:C57BL/6J−Tg(Pomc−EGFP)1Low/J、The Jackson Laboratory社)から脳切片(250μm)を作製した。切片を少なくとも60分の回復時間の間、NaCl 118mM、KCl 3mM、MgCl2 1mM、NaHCO3 25mM、NaH2PO4 1.2mM、CaCl2 1.5mM、HEPES 5mM、D−グルコース 2.5mMを含有し酸素を含ませた細胞外培地(スクロースでモル浸透圧濃度を310mOsMに調整、pH7.4)中、RTでインキュベートした。記録チャンバに入れた後、同じ細胞外培地を用いて切片を2〜3mL/分で灌流した。蛍光(フルオレセインフィルタ)およびIR−DICビデオ顕微鏡観察の装備を備えたNikon顕微鏡EF600(Nikon France社、シャンピニー=シュル=マルヌ)で切片を観察した。蛍光ビデオカメラ(Nikon社)に40倍の水浸対物レンズ(Nikon社)を用いて、生存ARC POMCニューロンを可視化した。ろ過した細胞外培地をホウケイ酸ピペット(4〜6MΩ;OD 1.5mm、Sutter Instruments社、ノバート、カリフォルニア州)に満たした。Multiclamp 700B増幅器を用いて細胞接着型の記録を行い、Digidata 1440Aインターフェースを用いてデジタル化し、pClamp 10.3ソフトウェア(Axon Instruments社、Molecular Devices社、サニーベール、カリフォルニア州)を用いて3kHzで取得した。ピペットと細胞の静電容量を完全に相殺した。安定なベースラインが確立された後、1nMのClpB(Delphi Genetics社)を5〜10分間灌流した。ClpB灌流の最後の3分間、つまり灌流から7分後〜10分後にPOMCニューロンの発火率を測定し、灌流前の3分間に測定した発火率と比較した。
GraphPad Prism 5.02(GraphPad Software社、サンディエゴ、カリフォルニア州)を用いて、データを解析しグラフをプロットした。コルモゴロフ・スミルノフ検定により正規性を評価した。正規性の結果に応じて、分散分析(ANOVA)またはノンパラメトリックなクラスカル・ウォリス(K−W)検定にチューキーまたはダンの事後検定を用いて群間差を解析した。正規性の結果に応じて必要があれば、スチューデントのt検定およびピイアソンの相関関係またはマン・ホイトニー(M−W)検定を用いて個々のグループを比較した。繰り返し測定のある(RM)ANOVAおよびボンフェローニ事後検定を用いて、連続実験の効果を解析した。データを平均±平均の標準誤差(s.e.m)で表し、いずれの検定でも、p<0.05を統計的に有意であると見なした。
定期的な栄養供給後の大腸菌(E.coli)の増殖
大腸菌(E.coli)培養物に1回目のMueller−Hinton(MH)栄養培地供給を実施したところ、3つの細菌増殖期、すなわち、1)2時間の誘導期;2)4時間の対数増殖期および3)安定状態が6時間維持された吸光度(OD)0.35の定常期が観察された。3回目および5回目のMH培地供給後では、2つの増殖期、すなわち対数期および安定期のみがみられ、前者は栄養供給直後に始まった。新たな供給サイクルはそれぞれ、対数増殖期の時間が短くなるという特徴がみられ、3回目の後が2時間、5回目の後が20分であった。5回目の栄養供給後、細菌タンパク質を抽出して膜画分と細胞質画分とに分離し、プロテオーム解析および絶食ラットのin vivo実験に用いた。新たな実験では、定期的な栄養供給を継続することによって細菌増殖の動態がさらに加速し得るかどうかを検証するため、大腸菌(E.coli)K12に栄養を9回供給した。7回目および9回目の栄養供給後、対数増殖期はそれ以上変化することはなく、ODの相対的増加が同じ(Δ0.3)で20分間継続し、それぞれの栄養供給後も細菌増殖は同じであることを反映していた。マクファーランド標準によれば、ODの0.3の増加は細菌数108〜109の増分に相当する。9回目の栄養供給後、対数期および定常期に細菌タンパク質を抽出したところ、総タンパク質濃度はそれぞれ0.088mg/mLおよび0.15mg/mLであった。抽出したタンパク質を、ClpBレベルに関して試験し、ATP産生アッセイ、ならびに自由摂食させたマウスおよびラットへの結腸内注入および全身注射を含むin vivo実験とそれに続く脳内のc−fos検出に用いた。
タンパク質発現プロファイルが栄養誘導性の細菌増殖期に応じて変化するかどうかを解析するため、5回目のMH培地添加後、それぞれ対数期および定常期に対応する10分後および2.3時間後に抽出した大腸菌(E.coli)K12タンパク質の膜画分と細胞質画分について、二次元ポリアクリルアミドゲル電気泳動(2D−PAGE)を別々に実施した。検出されたタンパク質スポットの総数は2895(膜が1367、細胞質が1528)であった。
増殖期での細菌プロテオームの変化がそのエネルギー抽出能に影響を及ぼし得るかどうかを検討するため、対数期および定常期の大腸菌(E.coli)K12タンパク質による栄養素からのATP産生をin vitroで試験した。両増殖期のタンパク質はともに、様々なエネルギー源からのATP産生を増加させることが可能であることが見出された。ATP濃度は、スクロース溶液よりもMH培地などのタンパク質含有混合エネルギー源を使用したときの方が高かった。ATP産生量は、細菌タンパク質の濃度とともに用量依存的に増加したが、タンパク質のATP産生効果については、対数期と定常期との間に有意差は見出されなかった。
本発明者らは、大腸菌(E.coli)ClpB検出するための酵素結合免疫測定法(ELISA)を開発および検証し、本研究に用いてきた。細菌増殖期の間でClpBタンパク質産生量が異なるか否かを4つの別個の大腸菌(E.coli)K12培養物で試験した。ウエスタンブロットでは、全タンパク質調製物でClpBに対応する96kDaのバンドが検出され、定常期にそのレベルが増加した。このような変化はさらに、同じ細菌タンパク質調製物においてClpB ELISAを用いて確認されており、ClpB濃度は定常期のほぼ2倍であった。
本発明者らのin vitro栄養誘導性大腸菌(E.coli)増殖モデルがin vivoでの腸内細菌の増殖動態と関連するかどうかを検証するため、麻酔ラットの結腸内にMH培地または水を注入した。MH培地の注入では、水の場合とは異なり、腸内に細菌増殖が誘導され、対数増殖期が20分間継続し、in vitroのデータとの一致がみられた。門脈で測定した血漿ClpBレベルは、MH注入から30分後または60分後で有意差は認められなかった。それでも、血漿中ClpB濃度は糞便中のClpB DNA含有量との正の相関が認められた。
全ての被験ラットおよび被験マウスの血漿中にClpBが存在していたことから、血漿中の大腸菌(E.coli)タンパク質がその全身作用を介して食欲に影響を及ぼし、その効果は細菌増殖期に関連するタンパク質によって異なり得るという可能性がある。一晩絶食させたラットを用いてこの可能性を試験することにより、定常期に抽出した大腸菌(E.coli)タンパク質の膜画分の単回腹腔内(I.P.)投与(0.1mg/kg体重)が、再給餌したときの1時間および2時間の摂食量を対照群と比較して減少させることが見出された。これに対し、対数期に抽出した大腸菌(E.coli)タンパク質(0.1mg/kg体重、I.P.)の細胞質画分の投与は、再給餌したときの4時間の摂食量を増加させた。
細菌タンパク質が摂食パターンに影響を及ぼし得るかどうかを決定するため、自由摂食マウスに大腸菌(E.coli)全タンパク質(0.1mg/kg体重、I.P.)を1日2回、1週間投与した。注射後第1日、定常期の細菌タンパク質を投与したマウスの体重および摂食量が対照と比較して有意に少ないが、対数期の細菌タンパク質を投与したマウスではそのようなことがないという特徴がみられた。1日の食餌量に有意な群間差は認められなかったが、定常期のタンパク質を投与したマウスでは1週間後、注射前日と比較して食餌量の減少が観察された。食餌頻度に有意な群間差は認められなかったが、定常期の細菌タンパク質を投与したマウスでは食餌頻度が増加する傾向が観察された。注射を実施した6日間の総摂食量は3つの群間で有意差がなかったが、明期と暗期について別々に総摂食量を解析したところ、対数期のタンパク質を注射したマウスでは明期の摂食量は増加するが、暗期の摂食量は減少することが示された。これに対し、定常期のタンパク質を投与したマウスでは、暗期で対照より少ない摂食量が示されたが、明期の摂食量は影響を受けなかった。注射後第1日、定常期のタンパク質を投与したマウスでは飽満度が増加し、1週間後、同じ群が飽満度の減少傾向を示した。
定常増殖期にアップレギュレートされる大腸菌(E.coli)タンパク質のマーカーであり、α−MSHの模倣体でもあるClpBがARC POMCニューロンを活性化するかどうかを明らかにするため、細胞接着型パッチクランプ電気生理学を用いて、ClpBがPOMC−eGFPマウス由来の脳切片に及ぼす影響を検討した。図2からわかるように、溶液槽にClpB(1nM)を加えると、ARC POMCニューロンの約50%(n=7/13)の活動電位頻度が229±109%(基底値:2.02±0.78Hz対ClpB:3.82±1.36Hz)増加した。全般的に、POMCニューロンの発火率が完全に基底値に戻るには、ClpB添加後少なくとも10分を要した。
本発明者らの試験は、細菌タンパク質が、腸内細菌と、それぞれ腸内での栄養誘導性細菌増殖およびその全身作用に関連する短期的機序および長期的機序の両方を含む宿主の食欲制御とを生理的に結び付け得ることを明らかにする。以下の主要な結果がこの結論を裏付けている:1)定期的な栄養供給によって、20分間持続する大腸菌(E.coli)の対数増加が促進および安定化され、このことはin vivoのデータと一致する;2)大腸菌(E.coli)の定常増殖期は、総細菌タンパク質含有量の増加、およびClpBの増加を含む異なるプロテオームプロファイルを特徴とした;3)両増殖期の大腸菌(E.coli)タンパク質がin vitroのATP産生を用量依存性に刺激した;4)血漿中のClpBレベルは、腸内での栄養誘導性の細菌増殖の後も変化しなかったが、腸内細菌叢のClpB DNAと相関したこと;5)対数増殖期および定常増殖期の大腸菌(E.coli)タンパク質を腸内に注入したところ、それぞれ血漿中のGLP−1およびPYYを刺激した。6)大腸菌(E.coli)タンパク質を全身注射すると、定常期のタンパク質にのみ、食欲抑制性のARCニューロンおよびCeAニューロンのc−fos活性化を伴って摂食量が有意に減少した、最後に7)ClpBがARC POMCニューロンの発火率を刺激した。
ヒトの消化管に生着する様々な細菌のなかでも、大腸菌(E.coli)は最も存在量の多い通性嫌気性菌であり、そのため共生腸内細菌のモデル生物となっている(Foucaultら,2009)。本発明者らは、本発明において、定期的な栄養供給の期間に大腸菌(E.coli)がその増殖動態を変化させ、5回目の供給サイクル直後に対数増殖が生じて20分間継続した後、定常期に入ることを見出した。その後、次の栄養供給後も同じように増殖サイクルが再現されることから、それが細菌機序に固有のペースメーカーセットの役割を果たしている可能性が示唆される。ラットの結腸でも栄養注入に応答して同じような細菌増殖動態がみられたことから、本発明者らのin vitroのデータがin vivoの状況、例えば定期的に食餌を摂るヒトにおいて適切であり得ることが裏付けられる。毎回新たに供給した後も細菌数の増加量が108〜109個で安定に維持されたことから、これに対応する腸内タンパク質含有量の増加を含む細菌バイオマスの安定な産生が、宿主の食餌誘導性調節因子に何らかの役割を果たしている可能性が示唆される。ヒトの平均的な食事相が定期的に栄養供給した細菌の対数増殖の持続時間と類似であることを考慮すれば、摂取した栄養分と接触してから20分後に腸内細菌が定常期に達することによって宿主の満腹感が誘発され得ると推測することは魅力的である。しかし、消化管内の細菌含有量は、胃内の103個〜結腸内の1012個の範囲内にある。さらに、摂取した栄養分が胃と小腸の中を進むのに約2時間、大腸の中を進むのに約10時間を要する。栄養分が大部分の腸内細菌に送達されるまでこれほどの遅延があることから、食事相での細菌増殖は、栄養分の一度の供給と直接接触することのほかにも、腸管内腔に栄養分が放出されることにより食物摂取に対するパブロフの脳反射によって開始され得る可能性がある。
定期的に栄養供給した大腸菌(E.coli)の増殖動態は宿主の食事相および食後相に関連し得ることから、細菌タンパク質の発現が腸内細菌と宿主の食欲制御とを結びつける可能性があるかどうかを検討した。最初に、対数増殖期と定常増殖期との間で大腸菌(E.coli)のプロテオームを比較した。この解析には、対数期の中間期、すなわち栄養供給から10分後および通常満腹感を感じることを特徴とする時間である2時間後の定常期に大腸菌(E.coli)タンパク質を抽出した。2つの増殖期の間で差次的に発現するタンパク質が少なくとも40種類あることが発見されたことから、両増殖期は、細菌増殖後にタンパク質含有量がほぼ2倍になることにより定量的に異なるのみならず、定性的にも異なることが確認された。次いで、i)細菌タンパク質がエネルギー基質を生成する能力を比較すること、およびii)細菌タンパク質が食欲調節経路に及ぼす可能性がある直接作用を決定することによって、タンパク質発現プロファイルの変化が宿主の食欲制御と関連する可能性を調べた。後者の可能性については、大腸菌(E.coli)ClpBがα−MSHのコンホメーションを模倣するタンパク質であることがプロテオミクスにより最近明らかにされており(Tennouneら,2014)、食欲抑制ペプチドまたは食欲促進ペプチドに相同なエピトープを示す腸内細菌タンパク質が交差反応性自己抗体の産生の原因であり得るとする本発明者らの以前の仮説の妥当性を確認したデータ(Fetissovら,2008)によって裏付けられている。したがって、細菌増殖期に関連するタンパク質発現プロファイルに応じて、そのような細菌模倣タンパク質が組み合わさって食欲に直接影響を及ぼし得ると考えられる。本発明者らは、大腸菌(E.coli)培養物と腸粘膜を解析することによって、ClpBレベルの増加が定常増殖期に関連することを見出した。したがって、ClpBの増加が、栄養誘導性の大腸菌(E.coli)増殖および細菌タンパク質産生量の増加後に起こる食欲抑制経路の活性化に寄与し得る。重要な疑問は、ClpBなどの細菌タンパク質が食欲調節経路のどの部分に作用するのかということである。
食物連鎖を通じたエネルギー交換は、あらゆる生物体が普遍的につながっていることを表している(Yunら,2006)。細菌および動物の栄養素の異化作用から生じるATPはともに、同化過程の主要なエネルギー基質としての役割を果たす。動物は、アデノシン−5’−一リン酸活性化プロテインキナーゼ(AMPK)の活性を介してATPの変化を感知することができ、それにより、ATPレベルが低いときは摂食量が増加し、その逆も同様に起こる(DzamkoおよびSteinberg,2009)。そこで本研究では、対数期および定常期の大腸菌(E.coli)タンパク質がin vitroでATPを生成する能力を比較した。実際、同定されたタンパク質の多くが同化特性および異化特性を示した。本発明者らは、大腸菌(E.coli)タンパク質がin vitroでATP産生を刺激することが可能であることを見出し、腸内で溶菌が起こった後も同タンパク質がATP産生を触媒し続け得ることが示唆される。対数期のタンパク質と定常期のタンパク質との間にATP産生能の差は認められなかったが、細菌タンパク質濃度依存性のATP産生は、栄養誘導性の細菌増殖後に起こる細菌タンパク質含有量の増加によってより高いATP合成が起こるはずであることを示している。腸内細菌叢が宿主の代謝のためにエネルギーを摂取する効率の関連性は、肥満および痩身のヒトおよびマウスを比較することによって既に確立されている(Turnbaughら,2006)。本発明者らのデータは、大腸菌(E.coli)タンパク質のATP生成能を示すことにより、これらの結果をさらに裏付けている。ほかにも、食餌誘導性の細菌増殖が腸内ATPの増加を引き起こし、これが管腔でのエネルギー利用率および腸弛緩の感知に寄与するはずであることが示唆されている(Glasgowら,1998)。
次に、腸内の大腸菌(E.coli)タンパク質がGLP−1およびPYYなどの腸満腹ホルモンの全身放出を刺激し得るかどうかを検討した(Adrianら,1985;Batterhamら,2002;Beglinger and Degen,2006;Flintら,1998)。実際、両ホルモンとも、腸全体に存在し結腸に大量に存在する同じまたは異なる腸内分泌L細胞が産生し(Eisseleら,1992)、このため、L細胞は細菌タンパク質に直接曝される。本発明者らは、大腸菌(E.coli)タンパク質が及ぼす作用がGLP−1放出とPYY放出とで異なることを見出し、対数増殖期のタンパク質がGLP−1を刺激し、定常増殖期のタンパク質がPYYを刺激することを示した。これらの結果は、栄養誘導性の細菌増殖と、既に知られているGLP−1およびPYYの食餌誘導性の放出動態との間に何らかの類似性を指摘している。実際、ヒトで明らかにされているように、血漿GLP−1の急激なピークは胃内に流動食を注入してから15分後に起こるが、長時間持続する血漿中PYYの上昇は食後15〜30分で始まる(Edwardsら,1999;Gerspachら,2011)。GLP−1の放出時間が長くなることは、脂肪の摂取に関連した(van der Klaauwら,2013)。したがって、定期的に栄養供給した腸内細菌の増殖動態は、GLP−1およびPYYの放出動態に時間的に当てはまり、腸内細菌、特に大腸菌(E.coli)タンパク質には、腸の満腹感の食餌誘導性シグナル伝達を誘導する役割があることが示唆される。対数期の大腸菌(E.coli)タンパク質がGLP−1を刺激する差次的効果、血糖コントロールにおけるGLP−1のインクレチンとしての役割をおそらく反映し得る(Edwardsら,1999;Steinertら,2014)。最近、L細胞が機能性MC4Rを発現することが証明された(Panaroら,2014)ことは、α−MSHを模倣する細菌タンパク質によるその起こりうる活性化のバックグランドとなる。大腸菌(E.coli)の定常期にClpBの産生量が増加し、血漿中PYYレベルの増加に関連して腸粘膜のClpBレベルが上昇することは、ClpBが結腸内のPYY産生L細胞の活性化に直接的な役割を果たしていることが示唆される。他方で、対数増殖期におそらくアップレギュレートされるこれまで同定されていない大腸菌(E.coli)タンパク質がGLP−1分泌を優先的に刺激し得る。
本発明者らは本発明において、空腹または自由摂食のラットおよび自由摂食マウスに大腸菌(E.coli)タンパク質を末梢注射すると、大腸菌(E.coli)の増殖期に応じてその摂食量が変化することを明らかにした。血漿中ClpBは栄養素の腸内注入による影響は受けないが、短時間にわたって安定であったことを考えると、細菌タンパク質の全身作用は、その食欲に対する長期的調節作用と関連すると解釈できるはずである。さらに、対数期の時間が短いことから、長期間継続する定常期にアップレギュレートされる細菌タンパク質が血漿中で優勢になるはずであり、したがって、そのタンパク質を全身投与することにより、生理的状況を一層よく表すことができる。これらの実験に使用した濃度0.1mg/kgの大腸菌(E.coli)タンパク質は、ヒトまたはげっ歯類に末梢投与した後に満腹感を誘発するのに有効な量のレプチンまたはPYYなどのペプチドホルモンと同等のものであった(Batterhamら,2002;Halaasら,1995;Heymsfieldら,1999)。
この実施例は、ClpB発現細菌の摂食量に対する効果を証明する。
この実施例は、ClpB発現細菌の肥満ob/obマウスに対する効果を証明する。
この実施例では、ClpBを発現するほかの菌株の肥満ob/obマウスに対する効果を証明する。
この実施例では、ClpBの直接的な満腹感誘発作用を裏付ける。
この実施例は、肥満ob/obマウスに及ぼすClpBを発現するハフニア・アルベイ(Hafnia alvei)の効果を実証するものである。
この実施例は、高脂肪食誘導性肥満マウスにおけるClpBを発現するハフニア・アルベイの効果を示すものである。
この実施例は、肥満fa/fa ZuckerラットにおけるClBpを発現するハフニア・アルベイの効果を示すものである。
本願全体を通じて、様々な参考文献により本発明に関連する最新技術が記載されている。これらの参考文献の開示は参照により本開示に組み込まれる。
Atasoy,D.,Betley,J.N.,Su,H.H.,and Sternson,S.M.(2012).Deconstruction of a neural circuit for hunger.Nature 488,172−177.
Baird,J.−P.,Choe,A.,Loveland,J.L.,Beck,J.,Mahoney,C.E.,Lord,J.S.,and Grigg,L.A.(2009).Orexin−A hyperphagia:hindbrain participation in consummatory feeding responses.Endocrinology 150,1202−1216.
Batterham,R.L.,Cowley,M.A.,Small,C.J.,Herzog,H.,Cohen,M.A.,Dakin,C.L.,Wren,A.M.,Brynes,A.E.,Low,M.J.,Ghatei,M.A.,et al.(2002).Gut hormone PYY(3−36)physiologically inhibits food intake.Nature 418,650−654.
Beglinger,C.,and Degen,L.(2006).Gastrointestinal satiety signals in humans−Physiologic roles for GLP−1 and PYY ? Physiology & Behavior 89,460−464.
Berthoud,H.−R.(2011).Metabolic and hedonic drives in the neural control of appetite:who is the boss? Current Opinion in Neurobiology 21,888−896.
Cani,P.D.,Amar,J.,Iglesias,M.A.,Poggi,M.,Knauf,C.,Bastelica,D.,Neyrinck,A.M.,Fava,F.,Tuohy,K.M.,Chabo,C.,et al.(2007).Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance.Diabetes 56,1761−1772.
Carter,M.E.,Soden,M.E.,Zweifel,L.S.,and Palmiter,R.D.(2013).Genetic identification of a neural circuit that suppresses appetite.Nature 503,111−114.
Challis,B.G.,Coll,A.P.,Yeo,G.S.H.,Pinnock,S.B.,Dickson,S.L.,Thresher,R.R.,Dixon,J.,Zahn,D.,Rochford,J.J.,White,A.,et al.(2004).Mice lacking pro−opiomelanocortin are sensitive to high−fat feeding but respond normally to the acute anorectic effects of peptide−YY3−36.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101,4695−4700.
Chartrel,N.,Dujardin,C.,Anouar,Y.,Leprince,J.,Decker,A.,Clerens,S.,Do−Rego,J.C.,Vandesande,F.,Llorens−Cortes,C.,Costentin,J.,et al.(2003).Identification of 26RFa,a hypothalamic neuropeptide of the RFamide peptide family with orexigenic activity.Proc Natl Acad Sci U S A 100,15247−15252.
Cone,R.D.(2005).Anatomy and regulation of the central melanocortin system.Nat Neurosci 8,571−578.
Cowley,M.A.,Pronchuk,N.,Fan,W.,Dinulescu,D.M.,Colmers,W.F.,and Cone,R.D.(1999).Integration of NPY,AGRP,and melanocortin signals in the hypothalamic paraventricular nucleus:evidence of a cellular basis for the adipostat.Neuron 24,155−163.
Cowley,M.A.,Smart,J.L.,Rubinstein,M.,Cerdan,M.G.,Diano,S.,Horvath,T.L.,Cone,R.D.,and Low,M.J.(2001).Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus.Nature 411,480−484.
Dinan,T.G.,Stilling,R.M.,Stanton,C.,and Cryan,J.F.(2015).Collective unconscious:How gut microbes shape human behavior.Journal of Psychiatric Research 63,1−9.
Dzamko,N.L.,and Steinberg,G.R.(2009).AMPK−dependent hormonal regulation of whole−body energy metabolism.Acta Physiologica 196,115−127.
Edwards,C.M.,Todd,J.F.,Mahmoudi,M.,Wang,Z.,Wang,R.M.,Ghatei,M.A.,and Bloom,S.R.(1999).Glucagon−like peptide 1 has a physiological role in the control of postprandial glucose in humans:studies with the antagonist exendin 9−39.Diabetes 48,86−93.
Eissele,R.,Goke,R.,Willemer,S.,Harthus,H.P.,Vermeer,H.,Arnold,R.,and Goke,B.(1992).Glucagon−like peptide−1 cells in the gastrointestinal tract and pancreas of rat,pig and man.European journal of clinical investigation 22,283−291.
Fetissov,S.O.,and Dechelotte,P.(2011).The new link between gut−brain axis and neuropsychiatric disorders.Curr Opin Clin Nutr Metab Care 14,477−482.
Fetissov,S.O.,Hamze Sinno,M.,Coeffier,M.,Bole−Feysot,C.,Ducrotte,P.,Hokfelt,T.,and Dechelotte,P.(2008).Autoantibodies against appetite−regulating peptide hormones and neuropeptides:putative modulation by gut microflora.Nutrition 24,348−359.
Fioramonti,X.,Contie,S.,Song,Z.,Routh,V.H.,Lorsignol,A.,and Penicaud,L.(2007).Characterization of glucosensing neuron subpopulations in the arcuate nucleus:integration in neuropeptide Y and pro−opio melanocortin networks? Diabetes 56,1219−1227.
Flint,A.,Raben,A.,Astrup,A.,and Holst,J.J.(1998).Glucagon−like peptide 1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans.The Journal of Clinical Investigation 101,515−520.
Forsythe,P.,and Kunze,W.(2013).Voices from within:gut microbes and the CNS.Cellular and Molecular Life Sciences 70,55−69.
Foucault,M.−L.,Thomas,L.,Goussard,S.,Branchini,B.R.,and Grillot−Courvalin,C.(2009).In vivo bioluminescence imaging for the study of intestinal colonization by Escherichia coli in mice.Applied and Environmental Microbiology 76,264−274.
Garfield,A.S.,Li,C.,Madara,J.C.,Shah,B.P.,Webber,E.,Steger,J.S.,Campbell,J.N.,Gavrilova,O.,Lee,C.E.,Olson,D.P.,et al.(2015).A neural basis for melanocortin−4 receptor−regulated appetite.Nat Neurosci doi:10.1038/nn.4011.
Gerspach,A.C.,Steinert,R.E.,Schonenberger,L.,Graber−Maier,A.,and Beglinger,C.(2011).The role of the gut sweet taste receptor in regulating GLP−1,PYY,and CCK release in humans.Am J Physiol Endocrinol Metab 301,E317−E325.
Glasgow,I.,Mattar,K.,and Krantis,A.(1998).Rat gastroduodenal motility in vivo:involvement of NO and ATP in spontaneous motor activity.Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol 275,G889−G896.
Goichon,A.,Coeffier,M.,Claeyssens,S.,Lecleire,S.,Cailleux,A.−F.,Bole−Feysot,C.,Chan,P.,Donnadieu,N.,Lerebours,E.,Lavoinne,A.,et al.(2011).Effects of an enteral glucose supply on protein synthesis,proteolytic pathways,and proteome in human duodenal mucosa.The American Journal of Clinical Nutrition 94,784−794.
Haange,S.B.,Oberbach,A.,Schlichting,N.,Hugenholtz,F.,Smidt,H.,von Bergen,M.,Till,H.,and Seifert,J.(2012).Metaproteome analysis and molecular genetics of rat intestinal microbiota reveals section and localization resolved species distribution and enzymatic functionalities.J Proteome Res 11,5406−5417.
Halaas,J.L.,Gajiwala,K.S.,Maffei,M.,Cohen,S.L.,Chait,B.T.,Rabinowitz,D.,Lallone,R.L.,Burley,S.K.,and Friedman,J.M.(1995).Weight−reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene.Science 269,543−546.
Harte,A.L.,Varma,M.C.,Tripathi,G.,McGee,K.C.,Al−Daghri,N.M.,Al−Attas,O.S.,Sabico,S.,O’Hare,J.P.,Ceriello,A.,Saravanan,P.,et al.(2012).High fat intake leads to acute postprandial exposure to circulating endotoxin in type 2 diabetic subjects.Diabetes Care 35,375−382.
Herzog,H.(2003).Neuropeptide Y and energy homeostasis:insights from Y receptor knockout models.Eur J Pharmacol 480,21−29.
Heymsfield,S.B.,Greenberg,A.S.,Fujioka,K.,Dixon,R.M.,Kushner,R.,Hunt,T.,Lubina,J.A.,Patane,J.,Self,B.,Hunt,P.,et al.(1999).Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults:A randomized,controlled,dose−escalation trial.JAMA 282,1568−1575.
Inui,A.(1999).Feeding and body−weight regulation by hypothalamic neuropeptides−−mediation of the actions of leptin.Trends Neurosci 22,62−67.
Johnstone,L.E.,Fong,T.M.,and Leng,G.(2006).Neuronal activation in the hypothalamus and brainstem during feeding in rats.Cell Metabolism 4,313−321.
Ley,R.E.,Turnbaugh,P.J.,Klein,S.,and Gordon,J.I.(2006).Microbial ecology:Human gut microbes associated with obesity.Nature 444,1022−1023.
Lim,P.L.,and Rowley,D.(1985).Intestinal absorption of bacterial antigens in normal adult mice.II.A comparative study of techniques.Int Arch Allergy Appl Immunol 76,30−36.
Lin,S.,Shi,Y.−C.,Yulyaningsih,E.,Aljanova,A.,Zhang,L.,Macia,L.,Nguyen,A.D.,Lin,E.−J.D.,During,M.J.,Herzog,H.,et al.(2009).Critical role of arcuate Y4 receptors and the melanocortin system in pancreatic polypeptide−induced reduction in food intake in mice.PLoS One 4,e8488.
Lu,X.Y.,Barsh,G.S.,Akil,H.,and Watson,S.J.(2003).Interaction between alpha−melanocyte−stimulating hormone and corticotropin−releasing hormone in the regulation of feeding and hypothalamo−pituitary−adrenal responses.J Neurosci 23,7863−7872.
Manning,S.,and Batterham,Rachel L.(2014).Enteroendocrine MC4R and energy balance:linking the long and the short of it.Cell Metabolism 20,929−931.
Meguid,M.M.,Laviano,A.,and Rossi−Fanelli,F.(1998).Food intake equals meal size times mean number.Appetite 31,404.
Mounien,L.,Bizet,P.,Boutelet,I.,Vaudry,H.,and Jegou,S.(2005).Expression of melanocortin MC3 and MC4 receptor mRNAs by neuropeptide Y neurons in the rat arcuate nucleus.Neuroendocrinology 82,164−170.
Mul,J.D.,Spruijt,B.M.,Brakkee,J.H.,and Adan,R.A.H.(2013).Melanocortin MC4 receptor−mediated feeding and grooming in rodents.European Journal of Pharmacology 719,192−201.
Murphy,K.G.,and Bloom,S.R.(2006).Gut hormones and the regulation of energy homeostasis.Nature 444,854−859.
Neunlist,M.,Van Landeghem,L.,Mahe,M.M.,Derkinderen,P.,Bruley des Varannes,S.B.,and Rolli−Derkinderen,M.(2012).The digestive neuronal−glial−epithelial unit:a new actor in gut health and disease.Nat Rev Gastroenterol Hepatol 10,90−100.
Panaro,B.L.,Tough,I.R.,Engelstoft,M.S.,Matthews,R.T.,Digby,G.J.,Moller,C.L.,Svendsen,B.,Gribble,F.,Reimann,F.,Holst,J.J.,et al.(2014).The melanocortin−4 receptor is expressed in enteroendocrine L cells and regulates the release of peptide YY and glucagon−like peptide 1 in vivo.Cell Metab 20,1018−1029.
Parks,B.W.,Nam,E.,Org,E.,Kostem,E.,Norheim,F.,Hui,S.T.,Pan,C.,Civelek,M.,Rau,C.D.,Bennett,B.J.,et al.(2013).Genetic control of obesity and gut microbiota composition in response to high−fat,high−sucrose diet in mice.Cell Metabolism 17,141−152.
Power,M.L.,and Schulkin,J.(2008).Anticipatory physiological regulation in feeding biology:Cephalic phase responses.Appetite 50,194−206.
Rice,K.C.,and Bayles,K.W.(2008).Molecular control of bacterial death and lysis.Microbiology and Molecular Biology Reviews 72,85−109.
Sharon,G.,Garg,N.,Debelius,J.,Knight,R.,Dorrestein,Pieter C.,and Mazmanian,Sarkis K.(2014).Specialized metabolites from the microbiome in health and disease.Cell Metabolism 20,719−730.
Shi,Y.−C.,Lau,J.,Lin,Z.,Zhang,H.,Zhai,L.,Sperk,G.,Heilbronn,R.,Mietzsch,M.,Weger,S.,Huang,X.−F.,et al.(2013).Arcuate NPY controls sympathetic output and BAT function via a relay of tyrosine hydroxylase neurons in the PVN.Cell Metabolism 17,236−248.
Smith,M.A.,Hisadome,K.,Al−Qassab,H.,Heffron,H.,Withers,D.J.,and Ashford,M.L.(2007).Melanocortins and agouti−related protein modulate the excitability of two arcuate nucleus neuron populations by alteration of resting potassium conductances.J Physiol 578,425−438.
Steinert,R.E.,Schirra,J.,Meyer−Gerspach,A.C.,Kienle,P.,Fischer,H.,Schulte,F.,Goeke,B.,and Beglinger,C.(2014).Effect of glucagon−like peptide−1 receptor antagonism on appetite and food intake in healthy men.The American Journal of Clinical Nutrition 100,514−523.
Sternson,S.M.,Shepherd,G.M.G.,and Friedman,J.M.(2005).Topographic mapping of VMH−arcuate nucleus microcircuits and their reorganization by fasting.Nat Neurosci 8,1356−1363.
Takagi,K.,Legrand,R.,Asakawa,A.,Amitani,H.,Francois,M.,Tennoune,N.,Coeffier,M.,Claeyssens,S.,do Rego,J.−C.,Dechelotte,P.,et al.(2013).Anti−ghrelin immunoglobulins modulate ghrelin stability and its orexigenic effect in obese mice and humans.Nat Commun 4:2685.
Tennoune,N.,Chan,P.,Breton,J.,Legrand,R.,Chabane,Y.N.,Akkermann,K.,Jarv,A.,Ouelaa,W.,Takagi,K.,Ghouzali,I.,et al.(2014).Bacterial ClpB heat−shock protein,an antigen−mimetic of the anorexigenic peptide[alpha]−MSH,at the origin of eating disorders.Transl Psychiatry 4,e458.
Tennoune,N.,Legrand,R.,Ouelaa,W.,Breton,J.,Lucas,N.,Bole−Feysot,C.,Rego,J.−C.d.,Dechelotte,P.,and Fetissov,S.O.(2015).Sex−related effects of nutritional supplementation of Escherichia coli:Relevance to eating disorders.Nutrition 31,498−507.
Turnbaugh,P.J.,Ley,R.E.,Mahowald,M.A.,Magrini,V.,Mardis,E.R.,and Gordon,J.I.(2006).An obesity−associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest.Nature 444,1027−1131.
van der Klaauw,A.A.,Keogh,J.M.,Henning,E.,Trowse,V.M.,Dhillo,W.S.,Ghatei,M.A.,and Farooqi,I.S.(2013).High protein intake stimulates postprandial GLP1 and PYY release.Obesity 21,1602−1607.
Vijay−Kumar,M.,Aitken,J.D.,Carvalho,F.A.,Cullender,T.C.,Mwangi,S.,Srinivasan,S.,Sitaraman,S.V.,Knight,R.,Ley,R.E.,and Gewirtz,A.T.(2010).Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking toll−like receptor 5.Science 328,228−231.
Wick,L.M.,Quadroni,M.,and Egli,T.(2001).Short−and long−term changes in proteome composition and kinetic properties in a culture of Escherichia coli during transition from glucose−excess to glucose−limited growth conditions in continuous culture and vice versa.Environ Microbiol 3,588−599.
Xu,B.,Goulding,E.H.,Zang,K.,Cepoi,D.,Cone,R.D.,Jones,K.R.,Tecott,L.H.,and Reichardt,L.F.(2003).Brain−derived neurotrophic factor regulates energy balance downstream of melanocortin−4 receptor.Nat Neurosci 6,736−742.
Yun,A.J.,Lee,P.Y.,Doux,J.D.,and Conley,B.R.(2006).A general theory of evolution based on energy efficiency:its implications for diseases.Medical Hypotheses 66,664−670.
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- 必要とする対象において体重減少を刺激することに使用するための、有効量のハフニア・アルベイ(Hafnia alvei)を含む、経口用組成物。
- 必要とする対象において体重増加を減少させることに使用するための、有効量のハフニア・アルベイを含む、経口用組成物。
- ハフニア・アルベイが、医薬組成物の形態で前記対象に投与される、請求項1または2に記載の経口用組成物。
- ハフニア・アルベイが、発酵乳製品および乳製品を主体とする製品から選択される食品組成物の形態で前記対象に投与される、請求項1または2に記載の経口用組成物。
- 前記食品組成物が、完全食品組成物、栄養補助食品、および栄養補給組成物を含む群から選択される、請求項4に記載の経口用組成物。
- 前記食品組成物が、少なくとも1つのプレバイオティクスを含む、請求項4に記載の経口用組成物。
- 前記少なくとも1つのプレバイオティクスが、食物繊維である、請求項6に記載の経口用組成物。
- 必要とする対象において飽満感を誘発することに使用するための、有効量のハフニア・アルベイを含む、経口用組成物であって、前記組成物は、医薬組成物または栄養補給組成物の形態である、経口用組成物。
- 必要とする対象において満腹感を持続させることに使用するための、有効量のハフニア・アルベイを含む、経口用組成物であって、前記組成物は、医薬組成物、栄養補助食品または栄養補給組成物の形態である、経口用組成物。
- 必要とする対象において食物摂食量を減少させることに使用するための、有効量のハフニア・アルベイを含む、経口用組成物であって、前記組成物は、医薬組成物、栄養補助食品または栄養補給組成物の形態である、経口用組成物。
- 前記対象が、肥満ではない、請求項1〜10のいずれか1項に記載の経口用組成物。
- 前記対象が、肥満である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の経口用組成物。
- ハフニア・アルベイが、プロバイオティクスである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の経口用組成物。
- ハフニア・アルベイが、不活化されている、請求項1〜12のいずれか1項に記載の経口用組成物。
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