ES2935711T3 - Composiciones de Hafnia Alvei que comprenden elementos minerales - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica o nutracéutica, que comprende una composición probiótica de la cepa Hafnia alvei; dicha cepa que expresa la proteína ClpB; en asociación con bisglicinato de zinc y/o picolinato de cromo. La invención se refiere además a formas de dosificación oral que comprenden la composición según la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones de Hafnia Alvei que comprenden elementos minerales
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones de cepas probióticas, a saber composiciones de Hafnia alvei que comprenden bisglicinato de zinc y/o picolinato de cromo, y formulaciones orales de los mismos
Antecedentes de la invención
La Solicitud de la Patente Internacional WO2017/174658 divulga composiciones farmacéuticas y alimenticias que comprenden Hafnia alvei para inducir la saciedad prolongando la saciedad y mejorando la composición del peso corporal en sujetos que lo necesitan.
Las composiciones farmacéuticas y nutracéuticas destinadas a la prevención o el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo a menudo comprenden zinc y cromo. Sin embargo, tales elementos minerales pueden ser perjudiciales para las cepas probióticas, tales como Hafnia alvei, comprendidas en tales composiciones. De hecho, los datos preliminares del solicitante han demostrado que Hafnia alvei, como muchas cepas probióticas, son vulnerables a las modificaciones de la fuerza iónica en el vehículo en el que se transportan. Por lo tanto, las composiciones y formulaciones apropiadas que comprenden Hafnia alvei en asociación con sales de zinc y cromo es una necesidad insatisfecha.
Sorprendentemente, el solicitante encontró que la asociación de Hafnia alvei con sales orgánicas particulares de zinc y cromo según la presente invención, no tienen efecto en la viabilidad de la cepa probiótica.
Sumario
De este modo, esta invención se refiere a una composición farmacéutica o nutracéutica, que comprende una composición probiótica de la cepa Hafnia alvei; dicha cepa que expresa la proteína ClpB; en asociación con bisglicinato de zinc y/o picolinato de cromo.
En una realización, el picolinato de cromo está en una cantidad que oscila entre 0.01 y 0.04 % (p/p), en peso con respecto a la composición.
En una realización, el bisglicinato de zinc está en una cantidad que oscila entre 2 y 4 % (p/p), en peso con respecto a la composición.
En una realización adicional de la invención, la proteína ClpB en la composición probiótica de Hafnia alvei está en una cantidad de al menos 0.7 % (p/p) en peso con respecto al peso total de dicha composición; y la proporción del número total de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei al número total de células de Hafnia alvei es al menos 10-4 En una realización, el número de células de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei es igual o superior a 106 por gramo de la composición probiótica.
En una realización, el número total del número de células de Hafnia alvei es igual o superior a 1010 por gramo de la composición probiótica.
En una realización, la composición probiótica de Hafnia alvei es liofilizada.
En una realización, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende además al menos un excipiente farmacéutica o nutracéuticamente aceptable; preferiblemente, dicho excipiente se selecciona de al menos un antiadherente y al menos un agente texturizante. Preferiblemente, el antiadherente es estearato de magnesio y el agente texturizante es un almidón modificado.
En una realización particular, la composición comprende:
- desde 10 % a 15 % (p/p) de una composición de Hafnia alvei como se ha descrito anteriormente;
- desde 80 a 85 % (p/p) de almidón modificado;
- desde 0.5 a 1.5 % (p/p) de estearato de magnesio;
- desde 2.0 a 3.0 % (p/p) de una sal orgánica de zinc seleccionada de bisglicinato de zinc; y
- desde 0.01 a 0.03 % (p/p) de una sal orgánica de cromo seleccionada de picolinato de cromo;
La invención se refiere además a formas de dosificación oral que comprenden la composición farmacéutica o nutracéutica de la invención. Preferiblemente, la forma de dosificación se selecciona de cápsulas y comprimidos, incluso más preferiblemente, la forma de dosificación es una cápsula.
En una realización preferida, la forma de dosificación oral de la invención se recubre con un recubrimiento entérico. Preferiblemente, dicho recubrimiento entérico comprende hidroxipropilmetilcelulosa y goma gelán.
En un último aspecto, la invención se refiere a un blíster que comprende al menos una forma de dosificación oral según la invención.
Definiciones
En la presente invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados:
- "Aproximadamente" precediendo a una cifra significa más o menos el 10 % del valor de dicha cifra.
-"picolinato de cromo" designa cromo(3+); piridin-2-carboxilato C-^H-^CrNaOa. Número CAS 14281-83-5.
- "Composición de alimentos", "complementos dietéticos", "composición nutracéutica" y "comida funcional" son intercambiables y se refieren a cualquier sustancia que contenga nutrientes, ya sea para consumo humano o animal, ya sea compuesta de un solo ingrediente o una mezcla de ingredientes, ya sea líquida, que contenga líquido o sólida, ya sea principalmente carbohidrato, grasa, proteína o cualquier mezcla de los mismos, ya sea comestible per se o que requiere procesamiento como cocción, mezcla, enfriamiento, tratamiento mecánico y similares.
"Farmacéuticamente" o "nutracéuticamente aceptable" se refiere a entidades y composiciones moleculares que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción adversa cuando se administran a un sujeto, especialmente a un ser humano, según corresponda. Un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable se refiere a un relleno, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo sólido, semisólido o líquido no tóxico. Los excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias reguladoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica), almidones modificados, polietilenglicol, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. En las composiciones farmacéuticas o nutracéuticas de la presente invención, el principio activo, solo o en combinación con otro principio activo, se puede administrar en forma de administración unitaria, como mezcla con soportes farmacéuticos o nutracéuticos convencionales, a animales y seres humanos. Las formas de administración unitaria apropiadas comprenden formas de vía oral tales como comprimidos, cápsulas de gel, polvos, gránulos y suspensiones o soluciones orales. Las composiciones farmacéuticas o nutracéuticas pueden contener además agentes antioxidantes tales como ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, BHT, sorbato de potasio o extractos de Rosmarinus officinalis. Las composiciones farmacéuticas pueden contener además agentes saborizantes tales como azúcares, frutas o saborizantes de té. Las composiciones que comprenden probióticos según la invención se pueden preparar en agua mezclada adecuadamente con un agente gelificante, preferiblemente almidón modificado. En una realización, el vehículo comprende además hidroxipropilmetilcelulosa. En una realización, el vehículo no comprende hidroxipropilmetilcelulosa. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse mediante el uso en las composiciones de agentes que retardan la absorción, a saber, recubrimientos como se describe a continuación. La persona responsable de la administración determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.
"bisglicinato de zinc" o "glicinato de zinc" o "quelato de bisglicinato de zinc" designa zinc; 2-aminoacetato C ^ N 2 O4 Zn. Número CAS 14281-83-5.
Descripción detallada
El solicitante ha demostrado que determinadas sales de zinc y cromo no afectan a la viabilidad de Hafnia alvei. En consecuencia, la presente invención allana el camino para la composición probiótica de Hafnia alvei que comprende además zinc y/o cromo. Los últimos elementos minerales están bien establecidos en la técnica como oligominerales necesarios para la prevención, tratamiento o mejora de condiciones metabólicas.
Esta invención se refiere a una composición farmacéutica o nutracéutica, que comprende una composición probiótica de la cepa Hafnia alvei; dicha cepa que expresa la proteína ClpB; en asociación con bisglicinato de zinc y/o picolinato de cromo.
Fuentes orgánicas de Zn y Cr
Según una primera realización, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende únicamente bisglicinato de zinc
Según una segunda realización, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende únicamente picolinato de cromo.
Según una realización preferida, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende bisglicinato de zinc y picolinato de cromo.
En una realización, el picolinato de cromo está en una cantidad que oscila entre 0.01 y 0.04 % (p/p), en peso con respecto a la composición. En una realización, el picolinato de cromo está en una cantidad que oscila entre 0.01 y 0.03 % (p/p), en peso con respecto a la composición. En una realización, el picolinato de cromo está en una cantidad de aproximadamente 0.01 %, aproximadamente 0.02 % o aproximadamente 0.03 % (p/p), en peso con respecto a la composición. En una realización preferida, el picolinato de cromo está en una cantidad de aproximadamente 0.02 % en peso con respecto a la composición.
En una realización, el bisglicinato de zinc está en una cantidad que oscila entre 2.0 y 4.0 % (p/p), en peso con respecto a la composición. En una realización, el bisglicinato de zinc está en una cantidad que oscila entre 2.0 y 3.0 % (p/p), en peso con respecto a la composición. En una realización, el bisglicinato de zinc está en una cantidad de aproximadamente 2.5 %, aproximadamente 2.8 % o aproximadamente 3.0 % (p/p), en peso con respecto a la composición. En una realización preferida, el bisglicinato de zinc está en una cantidad de aproximadamente 2.8 % en peso con respecto a la composición.
En una realización, el bisglicinato de zinc está en una cantidad que oscila entre 2.0 y 3.0 % (p/p) y el bisglicinato de zinc está en una cantidad que oscila entre 2.0 y 3.0 % (p/p), en peso con respecto a la composición.
Composición probiótica de la cepa Hafnia alvei
En una realización, la composición probiótica consiste esencialmente en o comprende al menos 75 % (p/p) de cepa probiótica de Hafnia alvei. En una realización, la composición comprende al menos 75 %, al menos 80 % (p/p), al menos 85 % (p/p), al menos 90 % (p/p), al menos 95 %, al menos 96 % %, al menos 97 %, al menos 98 % (p/p) o, al menos 99 % de una cepa probiótica, preferiblemente cepa probiótica de Hafnia alvei.
En una realización, la composición probiótica es una composición sólida.
En una realización preferida, la composición probiótica es una composición pulverulenta (polvo).
En una realización, la composición pulverulenta (polvo) presenta una distribución de tamaño de partícula en la que las partículas menores de 500 pm representan menos del 80 % de la distribución de tamaño de partícula.
En una realización particular, la composición probiótica es una composición liofilizada.
En una realización, la composición probiótica presenta más del 95 % (p/p) de materia seca, en peso con respecto a la composición total.
En una realización preferida, la composición probiótica presenta un valor de actividad de agua (Aw) no superior a 0.05, preferiblemente no superior a 0.03, aún más preferiblemente no superior a 0.02.
Hafnia alvei
Hafnia alvei es un bacilo en forma de bastoncillo anaerobio facultativo perteneciente a la familia de las Enterobacteriaceae.
En una realización, Hafnia alvei es una cepa de Hafnia alvei de grado alimenticio
En una realización, Hafnia alvei es la cepa 4597 de Hafnia alvei.
ClpB
El documento WO2017/174658 describe que Hafnia alvei es una cepa probiótica que expresa la proteína ClpB. Como se usa en este documento, el término "ClpB" tiene su significado general en la técnica y también se conoce como proteína de choque térmico F84.1 que es un miembro de la familia Hsp100/ClpB de AAA+-ATPasas hexaméricas. ClpB ha sido descrito como un factor esencial para la termotolerancia adquirida en varias bacterias Gram-negativas y Gram-positivas. Por lo general, la secuencia de aminoácidos de la proteína chaperona ClpB comprende o consiste en una secuencia de aminoácidos del 96 al 100 % idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1. Preferiblemente, la secuencia de aminoácidos de ClpB es 96, 97, 98, 99 o 100 % idéntica a la secuencia de aminoácidos 540-550 (ARWTGIPVSR) de SEQ ID NO: 1.
En una realización, la proteína ClpB designa el péptido de 96 kDa de SEQ ID NO: 1.
En el contexto de la presente solicitud, el porcentaje de identidad se calcula usando una alineación global (es decir, las dos secuencias se comparan en toda su longitud). Los métodos para comparar la identidad de dos o más
secuencias son bien conocidos en la técnica. El programa «needle», que usa el algoritmo de alineación global de Needleman-Wunsch (Needleman and Wunsch, 1970 J. Mol. Biol. 48:443-453) para encontrar la alineación óptima (incluidos las brechas) de dos secuencias cuando se considera su longitud total, por ejemplo, se puede usar. El programa needle está, por ejemplo, disponible en el sitio web mundial ebi.ac.uk. El porcentaje de identidad de acuerdo con la invención se calcula preferiblemente usando el programa EMBOSS: needle (global) con un parámetro "Brecha Abierta" igual a 10.0, un parámetro "Brecha Extendida" igual a 0.5 y una matriz Blosum62.
Según la invención, la proteína ClpB imita a la proteína alfa-MSH para inducir saciedad. Por tanto, en algunas realizaciones, la proteína ClpB de la presente invención es reconocida por un anticuerpo anti-alfa-MSH.
En una realización, la proteína ClpB designa el péptido de 96 kDa de SEQ ID NO: 1.
En una realización, la proteína ClpB designa los fragmentos ClpB de 70, 60, 45, 40, 37, 35, 25 y 17 kDa. Tales fragmentos son reconocidos por un anticuerpo anti-alfa-MSH. En una realización, los fragmentos de ClpB se seleccionan de los fragmentos de 70, 40, 37 y 25 kDa.
En una realización, la proteína ClpB designa dímeros de reacción cruzada de anticuerpos alfa-MSH o precursores de ClpB y fragmentos de los mismos. En una realización, Tales dímeros o precursores se seleccionan de los fragmentos de 100,125,130 y 150 kDa.
Por lo general, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo policlonal tal como IgG anti-a-MSH policlonal de conejo (1:1000, Peninsula Laboratories, San Carlos, CA, EE. UU.). La secuencia de aminoácidos de a-MSH preferiblemente comprende o consiste en la secuencia de aminoácidos SYSMEHFRWGKPV (SEQ ID NO: 2) (ID de secuencia de Pept Gen, PRF: 223274, disponible el 2 de diciembre de 2013).
SEQ ID NO: 1:
MRLDRLTNKF QLALADAQSL ALGHDNQFIE PLHLMSALLN QEGGSVSPLL TSAGINAGQL RTDINQALNR LPQVEGTGGD VQPSQDLVRV LNLCDKLAQK RGDNFISSEL FVLAALESRG TLADILKAAG ATTANITQAI EQMRGGESVN DQGAEDQRQA LKKYTIDLTE RAEQGKLDPV IGRDEEIRRT IQVLQRRTKN NPVEIGEPGV GK.TAIVEGLA QR1INGEVPE GLKGRRVLAL DMGALVAGAK
YRGEFEERLK GVLNDLAKQE GNVILFIDEL HTMVGAGKAD GAMDAGNMLK PALARGELHC VGATTLDEYR QYIEKDAALE RRFQKVFVAE PSVEDTIAIL RGLKERYELH HHVQITDPAI VAAATLSHRY IADRQLPDKA IDLIDEAASS TRMQIDSKPE ELDRLDRRIT QLKLEQQALM KESDEASKKR EDMLNEELSD KERQYSELEE EWKAEKASLS GTQTIKAELE QAKIAIEQAR RVGDLARMSE LQYGKJPELE KQLEAATQLE GKTMRLERNK VTDAE1AEVL ARWTGIPVSR
MMESEREKLL RMEQELHHRV IGQNEAVDAV SNA1RRSRAG LADPNRPIGS
FLFLGPTGVG KTELCKALAN FMFDSDEAMV RIDMSEFMEK HSVSRLVGAP PGYVGYEEGG YLTEAVRRRP YSVILLDEVE KAHPDVFNIL LQVLDDGRLT DGQGRTVDFR NTVVIMTSNL GSDEIQERFG ELDYAHMKEL VLGVVSHNFR PEFINRIDEV VVFHPLGEQH IASIAQIQLK RLYK.RLEERG YEIHISDEAL
KLLSENGYDP VYGARPLKRA IQQQIENPLA QQILSGELVP GKVIRLEVNE DRJVAVQ
Como se usa en este documento, los "aminoácidos" se representan por su nombre completo, su código de tres letras o su código de una letra, como se conoce en la técnica. Los residuos de aminoácidos en los péptidos se abrevian de la siguiente manera: fenilalanina es Phe o F; leucina es Leu o L; isoleucina es Ile o I; metionina es Met o M; valina es Val o V; serina es Ser o S; prolina es Pro o P; treonina es Thr o T; alanina es Ala o A; tirosina es Tyr o Y; histidina es His o H; glutamina es Gln o Q; asparagina es Asn o N; lisina es Lys o K; el ácido aspártico es Asp o D; ácido glutámico es Glu o E; cisteína es Cys o C; triptófano es Trp o W; arginina es Arg o R; y glicina es Gly o G.
Como se usa en este documento, el término "aminoácidos" incluye tanto aminoácidos tanto naturales como sintéticos, y aminoácidos tanto D como L. “Aminoácido estándar” o “aminoácido de origen natural” significa cualquiera de los veinte L-aminoácidos estándar que se encuentran comúnmente en los péptidos de origen natural. "Residuo de aminoácido no estándar" significa cualquier aminoácido, distinto de los aminoácidos estándar, independientemente de si se prepara sintéticamente o se deriva de una fuente natural. Por ejemplo, la naftilalanina se puede sustituir por triptófano para facilitar la síntesis. Otros aminoácidos sintéticos que se pueden sustituir incluyen, pero no se limitan a, L-hidroxipropilo, L-3,4-dihidroxifenilalanilo, alfa-aminoácidos tales como L-alfa-hidroxilisil y D-alfa-metilalanilo, L-alfametilalanilo, beta-aminoácidos e isoquinolilo.
Como se usa en este documento, "aminoácidos" también abarca aminoácidos modificados químicamente, incluyendo, pero no se limitan a, sales, derivados de aminoácidos (tales como amidas) y sustituciones. Los aminoácidos contenidos en los polipéptidos de la presente invención, y particularmente en el extremo carboxi o amino, pueden modificarse mediante metilación, amidación, acetilación o sustitución con otros grupos químicos que pueden cambiar la semivida circulante del polipéptido sin afectar negativamente su actividad. Además, un enlace disulfuro puede estar presente o ausente en los polipéptidos de la invención.
Cantidad de CLpB
Preferiblemente la composición probiótica de Hafnia alvei que comprende proteína ClpB en una cantidad de al menos 0.7 % (p/p) en peso con respecto al peso total de la composición probiótica. Por lo general, la proteína ClpB se encuentra en una cantidad igual o superior al 0.7 % (p/p), preferiblemente igual o superior al 0.8 % (p/p), aún más preferiblemente igual o superior al 0.9 % (p/p) en peso con respecto al peso total de la composición probiótica. En una realización, la proteína ClpB está en una cantidad que varía:
- desde 0.7 % a 2.0 (p/p),
- desde 0.8 % a 2.0 (p/p),
- desde 0.8 % al 1.8 (p/p),
- desde 0.8 % al 1.5 (p/p),
- desde 0.9 % a 2.0 (p/p),
- desde 0.9 % al 1.8 (p/p), o
- desde 0.9 % al 1.5 (p/p),
en peso con respecto al peso total de la composición probiótica.
Los datos preliminares han demostrado que los efectos biológicos de Hafnia alvei son CFU (unidades formadoras de colonias) dependientes y el número total dependiente del número de células Hafnia alvei.
De este modo, la composición probiótica se puede caracterizar además por el número de unidades formadoras de colonias Hafnia alvei, así como el número total del número de células de Hafnia alvei.
Proporción
En una realización preferida, la proporción del número total de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei al número total de células Hafnia alvei es al menos 10'4. En una realización, la proporción es al menos 2.2 10'4, preferiblemente al menos 2.5 10'4, al menos 310'4 o al menos 510-3.
En una realización, la CFU al número total de células de Hafnia alvei varía desde 10'4 a 1.
En una realización, la CFU al número total de células de Hafnia alvei varía desde 510'4 a 1.
En una realización, la CFU al número total de células de Hafnia alvei varía desde 10'4 a 0.5. En una realización, la CFU al número total de células de Hafnia alvei varía desde 510'4 a 0.5.
En una realización preferida, la CFU al número total de células de Hafnia alvei varía desde 10'4 a 0.8.
Sin querer ceñirse a ninguna teoría, la proporción según la presente invención garantiza la secreción óptima de ClpB por Hafnia alvei dentro del tracto intestinal del sujeto que consumió la composición según la invención. De este modo, las cepas Hafnia alvei pueden tener un doble papel. En primer lugar, actuar como vehículo protector de la ClpB expresada por la cepa antes de su administración al sujeto. En segundo lugar, la Hafnia alvei que forma parte de la microbiota del sujeto, seguirá secretando ClpB en las condiciones apropiadas (fase estacionaria de la fase de crecimiento de la cepa). Parece que las unidades formadoras de colonias Hafnia alvei al número total de células de Hafnia alvei optimiza dicho papel dual de Hafnia alvei y concomitantemente los efectos beneficiosos deseados sobre el control del peso corporal.
CFU
En una realización, el número de células de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei es igual o superior a 106 por gramo de la composición probiótica. En una realización, el número de células de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei es igual o superior a 5106 por gramo de la composición probiótica. En una realización, el número de células de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei es igual o superior a 107 por gramo de la composición probiótica. En una realización, el número de células de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei es igual o superior a 5 107 por gramo de la composición probiótica. En una realización, el número de células de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei es igual o superior a 108 por gramo de la composición probiótica. En una realización, el número de células de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei es igual o superior a 5108 por gramo de la composición probiótica. En una realización, el número de células de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei es igual o superior a 109 por gramo de la composición probiótica. En una realización, el número de células de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei es igual o superior a 1010 por gramo de la composición probiótica. En una realización, el número de células de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei es igual o superior a 1011 por gramo de la composición probiótica
En una realización, el número de células de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei varía desde aproximadamente 106 a aproximadamente 51011 aproximadamente por gramo de la composición probiótica.
En una realización, el número de células de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei varía desde aproximadamente 107 a aproximadamente 51011 aproximadamente por gramo de la composición probiótica.
En una realización, el número de células de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei varía desde aproximadamente 107 a aproximadamente 1011 aproximadamente por gramo de la composición probiótica.
En una realización, el número de células de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei varía desde aproximadamente 106 a aproximadamente 109 aproximadamente por gramo de la composición probiótica.
En una realización, el número de células de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei varía desde aproximadamente 107 a aproximadamente 51011 aproximadamente por gramo de la composición probiótica.
En una realización, el número de células de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei varía desde aproximadamente 107 a aproximadamente 1011 aproximadamente por gramo de la composición probiótica.
Las técnicas de recuento de CFU son generalmente conocidas en la técnica. En una realización, el número de CFU se calcula contando las colonias en las placas de Petri.
Número total de células
Un experto en la técnica puede calcular el número total del número de células de Hafnia alvei basado en el número de CFU y la proporción de CFU al número total del número de células de Hafnia alvei, como se describió anteriormente.
En una realización, el número total del número de células de Hafnia alvei es al menos 108 por gramo de la composición probiótica.
En una realización, el número total del número de células de Hafnia alvei es al menos 109 por gramo de la composición probiótica.
En una realización preferida, el número total del número de células de Hafnia alvei es al menos 1010 por gramo de la composición probiótica.
En una realización, el número total del número de células de Hafnia alvei es al menos 5 1010 por gramo de la composición probiótica.
En una realización, el número total del número de células de Hafnia alvei es igual o superior a 1011 por gramo de la composición probiótica.
En una realización, el número total del número de células de Hafnia alvei varía desde 108 a 1011 por gramo de la composición probiótica.
En una realización, el número total del número de células de Hafnia alvei varía desde 109 a 1011 por gramo de la composición probiótica.
En una realización, el número total del número de células de Hafnia alvei varía desde 1010 a 1011 por gramo de la composición probiótica.
En una realización, el número total del número de células de Hafnia alvei es aproximadamente 108, aproximadamente 109, aproximadamente 1010, aproximadamente 1011 o aproximadamente 1012, por gramo de la composición probiótica.
En una realización, el número total de células de Hafnia alvei comprende células vivas de Hafnia alvei, células de Hafnia alvei vivas pero inactivas, células interrumpidas de Hafnia alvei, células muertas de Hafnia alvei y mezclas de las mismas.
En una realización, el número total de células de Hafnia alvei se mide por citometría de flujo. Según tal realización, el número total de células de Hafnia alvei comprenden, células intactas de Hafnia alvei, células interrumpidas de Hafnia alvei, células muertas Hafnia alvei y mezclas de los mismos.
En una realización, el número total de células de Hafnia alvei comprende al menos el 45 % de las células intactas de Hafnia alvei con respecto a la población total de células. En una realización, el número total de células de Hafnia alvei comprende al menos el 50 % de las células intactas de Hafnia alvei con respecto a la población total de células. En una realización, el número total de células de Hafnia alvei comprende al menos el 65 % de las células intactas de Hafnia alvei con respecto a la población total de células.
En una realización, el número total de células de Hafnia alvei comprende al menos el 45 % de las células intactas de Hafnia alvei y menos del 5 % de células muertas de Hafnia alvei, con respecto a la población total de células.
En una realización, el número total de células de Hafnia alvei comprende al menos el 50 % de las células intactas de Hafnia alvei y menos del 5 % de células muertas de Hafnia alvei, con respecto a la población total de células.
En una realización, el número total de células de Hafnia alvei comprende al menos el 65 % de las células intactas de Hafnia alvei y menos del 5 % de células muertas de Hafnia alvei, con respecto a la población total de células.
En una realización, el número total de células de Hafnia alvei comprende al menos el 45 % de las células intactas de Hafnia alvei y menos del 3 % de células muertas de Hafnia alvei, con respecto a la población total de células.
En una realización, el número total de células de Hafnia alvei comprende al menos el 50 % de las células intactas de Hafnia alvei y menos del 3 % de células muertas de Hafnia alvei, con respecto a la población total de células.
En una realización, el número total de células de Hafnia alvei comprende al menos el 65 % de las células intactas de Hafnia alvei y menos del 3 % de células muertas de Hafnia alvei, con respecto a la población total de células.
Composición de los alimentos
En una realización, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende al menos el 5 % (p/p) de la composición probiótica descrita anteriormente, en peso con respecto a la composición farmacéutica o nutracéutica total.
En una realización, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende al menos el 8 % (p/p) de la composición probiótica descrita anteriormente, en peso con respecto a la composición farmacéutica o nutracéutica total.
En una realización, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende al menos el 10 % (p/p) de la composición probiótica descrita anteriormente, en peso con respecto a la composición farmacéutica o nutracéutica total.
En una realización, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende desde 5 % a 30 % (p/p) de la composición probiótica descrita anteriormente, en peso con respecto a la composición farmacéutica o nutracéutica total.
En una realización, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende desde 8 % al 20 % (p/p) de la composición probiótica descrita anteriormente, en peso con respecto a la composición farmacéutica o nutracéutica total.
En una realización, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende desde 10 % a 15 % (p/p) de la composición probiótica descrita anteriormente, en peso con respecto a la composición farmacéutica o nutracéutica total.
En una realización, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 % o aproximadamente 15 % (p/p) de la composición probiótica descrita anteriormente, en peso con respecto a la composición farmacéutica o nutracéutica total. En una realización, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 % o aproximadamente 12 % (p/p) de la composición probiótica descrita anteriormente, en peso con respecto a la composición farmacéutica o nutracéutica total.
Excipiente
En una realización, la composición farmacéutica o nutracéutica de la invención comprende además al menos un excipiente farmacéutica o nutracéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica o nutracéutica que comprende la cepa bacteriana, en particular la cepa bacteriana probiótica, de la presente invención por lo general comprende portadores o vehículos. Los "portadores" o "vehículos" significan materiales apropiados para la administración e incluyen cualquier material conocido en la técnica tal como, por ejemplo, cualquier líquido, gel, disolvente, diluyente líquido, solubilizante o similares, que no sea tóxico y que no interactúa con ningún componente, en particular con la cepa bacteriana, de la composición de manera perjudicial. Los
ejemplos de portadores farmacéutica o nutracéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, agua, soluciones salinas, alcohol, silicona, ceras, vaselina, aceites vegetales, polietilenglicoles, propilenglicol, liposomas, azúcares, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, surfactantes, ácido silícico, parafina viscosa, aceite de perfume, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos petroetrales, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares.
Los resultados preliminares mostraron que la viabilidad de la cepa de Hafnia alvei se reduce en las condiciones ácidas del estómago.
De este modo, la composición farmacéutica o nutracéutica puede comprender además un agente texturizante, preferiblemente un agente gelificante, incluso más preferiblemente un almidón modificado para proteger la cepa probiótica de la degradación del ácido gástrico.
En una realización, el al menos un excipiente farmacéutica o nutracéuticamente aceptable es un vehículo seleccionado de almidones modificados. En una realización, el vehículo es un almidón pregelatinizado. En una realización, el vehículo es un almidón de maíz modificado. En una realización, el vehículo es un almidón de maíz pregelatinizado, como por ejemplo Pregeflo®.
En una realización, el al menos un excipiente farmacéutica o nutracéuticamente aceptable no es un agente gelificante que comprende hidroxipropilmetilcelulosa.
En una realización, el vehículo está en una cantidad que oscila entre el 70 % y el 90 % (p/p), en peso con respecto a la composición farmacéutica o nutracéutica total.
En una realización, el vehículo es almidón pregelatinizado en una cantidad que oscila entre el 70 % y el 88 % (p/p), en peso con respecto a la composición farmacéutica o nutracéutica total.
En una realización, el vehículo es almidón pregelatinizado en una cantidad que oscila entre el 80 % y el 88 % (p/p), en peso con respecto a la composición farmacéutica o nutracéutica total.
En una realización, el vehículo es almidón pregelatinizado en una cantidad de aproximadamente 81 %, aproximadamente 82 %, aproximadamente 83 %, aproximadamente 84 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 86 %, aproximadamente 87 % o aproximadamente 88 % (p/v), en peso con respecto a la composición farmacéutica o nutracéutica total.
La composición farmacéutica o nutracéutica puede comprender además un agente antiadherente para mejorar las propiedades reológicas de la composición farmacéutica o nutracéutica.
En una realización, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende al menos 0.5 % (p/p) de un agente antiadherente, en peso con respecto a la composición farmacéutica o nutracéutica total.
En una realización, el agente antiadherente es estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende aproximadamente 0.5 %, aproximadamente 0.7 %, aproximadamente 0.8 %, aproximadamente 1.0 %, aproximadamente 1.2 % o aproximadamente 1.5 % (p/p) de un agente antiadherente, preferiblemente estearato de magnesio. En una realización, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende aproximadamente el 1.0 % (p/p) de estearato de magnesio, en peso con respecto a la composición farmacéutica o nutracéutica total.
En una realización, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende además minerales y micronutrientes tales como oligoelementos y vitaminas de acuerdo con las recomendaciones de organismos gubernamentales tales como la USRDA. Por ejemplo, la composición puede contener por dosis diaria uno o más de los siguientes micronutrientes zinc, cromo, calcio, magnesio, fósforo, hierro, cobre, yodo, selenio, betacaroteno, vitamina C, vitamina B1, vitamina B6, vitamina B2, niacina, Vitamina B12, ácido fólico, biotina, vitamina D o vitamina E.
En una realización, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende además al menos un prebiótico. "Prebiótico" significa sustancias alimenticias destinadas a promover el crecimiento de la cepa bacteriana probiótica de la presente invención en los intestinos. El prebiótico puede seleccionarse del grupo que consiste en oligosacáridos y opcionalmente contiene fructosa, galactosa, manosa, soja y/o inulina; y/o fibras dietéticas.
En una realización, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende:
desde 10 % a 15 % (p/p) de una composición de la cepa probiótica de Hafnia alvei como se describió previamente;
desde 80 a 85 % (p/p) de almidón modificado;
desde 0.5 a 1.5 % (p/p) de estearato de magnesio;
desde 2.0 a 3.0 % (p/p) de bisglicinato de zinc; y
desde 0.01 a 0.03 % (p/p) de picolinato de cromo:
en peso con respecto al peso total de la composición.
Con la condición de que las concentraciones totales en porcentaje en peso no superen el 100 %. Un experto en la técnica puede adaptar la concentración de cada ingrediente dentro de los rangos divulgados para que no exceda el 100 %.
En una realización, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende:
aproximadamente 11 % (p/p) de una composición de cepa probiótica de Hafnia alvei de la invención; aproximadamente 85 % (p/p) de almidón modificado;
aproximadamente 1 % (p/p) de estearato de magnesio;
aproximadamente 2.8 % (p/p) de bisglicinato de zinc; y
aproximadamente 0.02 % (p/p) de picolinato de cromo;
en peso con respecto al peso total de la composición.
Forma de dosificación oral
En un aspecto adicional, la invención se refiere a formas de dosificación oral que comprenden la composición farmacéutica o nutracéutica como se describió anteriormente.
En una realización, la forma de dosificación oral se selecciona de comprimidos y cápsulas.
En una realización, la forma de dosificación oral se recubre con un recubrimiento entérico.
En una realización, la forma de dosificación oral se selecciona de comprimidos con recubrimiento entérico y cápsulas con recubrimiento entérico.
Los recubrimientos apropiados para tales formas de dosificación son generalmente conocidos en la técnica. En una realización, el recubrimiento entérico se selecciona de copolímeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico, ftalato de acetato de celulosa (CAP), succinato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (succinato de acetato de hipromelosa), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), copolímeros de metacrilato de metilo-ácido metacrílico, goma laca, trimelitato de acetato de celulosa, alginato de sodio y zeína. En una realización, el recubrimiento entérico puede comprender además un agente espesante seleccionado de almidones, pectinas y polisacáridos seleccionados de ácido algicínico y sales del mismo, agar-agar, gelatina, carragenina, goma de algarroba y goma gelán.
Los solicitantes descubrieron que el recubrimiento entérico que comprende hidroxipropilmetilcelulosa y goma gelán es particularmente ventajoso. De hecho, las cápsulas con recubrimiento entérico según la invención proporcionaron una estabilidad mejorada al ClpB bioactivo y sus fragmentos, en comparación con los recubrimientos entéricos de hidroxipropilmetilcelulosa estándar.
En una realización preferida, la forma de dosificación oral se selecciona de comprimidos con recubrimiento entérico y cápsulas con recubrimiento entérico, en las que el recubrimiento entérico es una mezcla que comprende hidroxipropilmetilcelulosa y goma gelán.
En una realización preferida, la forma de dosificación oral es una cápsula con recubrimiento entérico, en la que el recubrimiento entérico es una mezcla que comprende hidroxipropilmetilcelulosa y goma gelán.
En una realización preferida, la forma de dosificación oral es una cápsula con recubrimiento entérico, en la que el recubrimiento entérico es una mezcla que comprende hidroxipropilmetilcelulosa y goma gelán.
En una realización, el recubrimiento entérico es la propia cápsula.
En una realización, el recubrimiento entérico comprende desde 85 a 95 % de hidroxipropilmetilcelulosa y desde 5 a 15 % de goma gelán (p/p) en peso con respecto al peso del recubrimiento entérico o de la cápsula.
En una realización, el recubrimiento entérico comprende aproximadamente 95 % de hidroxipropilmetilcelulosa y aproximadamente 5 % de goma gelán (p/p) en peso con respecto a el peso del recubrimiento entérico o de la cápsula. En una realización, el recubrimiento entérico es una cápsula DRcaps™ comercializada por Capsugel®.
En un último aspecto, la invención se refiere a un blíster que comprende al menos una forma de dosificación oral como se ha descrito anteriormente.
En una realización, el blíster comprende al menos una cápsula como se ha descrito anteriormente. En una realización, el blíster comprende 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o 60 cápsulas como se ha descrito anteriormente. En una realización, el blíster comprende 30 cápsulas como se ha descrito anteriormente.
Un aspecto adicional de la presente invención, que no se reivindica, se refiere a un método de:
reducción de la masa grasa en la proporción de masa magra
reducción de la ingesta de alimentos,
inducción de la saciedad,
estimulación de la pérdida de peso, o
limitación del aumento de peso
en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de la composición, la composición farmacéutica o nutracéutica o la forma de dosificación oral según la invención.
En una realización, el método es un método no terapéutico.
Ejemplos
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: Preparación de medios líquidos
Se evaluaron diferentes fuentes de zinc y cromo por su impacto en la integridad celular de la cepa probiótica de Hafnia alvei. En primer lugar, la integridad celular de Hafnia alvei se evaluó en medio líquido.
La concentración de los minerales se basó en su concentración estimada en ~120 mL (vaso de agua típico). Sin embargo, en vista de observar el desarrollo de la cepa de Hafnia alvei, las fuentes de zinc y cromo se solubilizaron en un medio Luria Browth (LB). La composición de LB es la siguiente: Triptona 10g/L, extracto de levadura 5 g/L (Biokar Diagnostic®) y NaCl 0.5 g/L (Fluka®).
Los siguientes medios de prueba se prepararon como se presenta en la tabla 1.
Tabla 1. composición de medios de cultivo de prueba de Hafnia alvei.
Las composiciones de Hypori® de zinc y cromo comprenden proteínas de arroz hidrolizadas como portadores para zinc y cromo, respectivamente. Hypori® son comercializados por Pileje Industrie®.
Ejemplo 2: Evaluación de la turbidez
Hafnia alvei 4597 se incubó con Test medial-6 del ejemplo 1 y se controló la turbidez de los medios de cultivo durante 48 horas mediante densitometría óptica (OD a 640nm).
1. Fuentes de cromo:
La solución de picolinato de cromo indujo la misma turbidez que el medio de control (LB).
En consecuencia, el picolinato de cromo no influye en el desarrollo de la cepa.
Por el contrario, se observaron valores inferiores de OD con fuente mineral Hypori® de cromo, lo que implica que Hypori® de cromo inhibe el desarrollo de la cepa Hafnia alvei.
2. Fuentes de zinc:
No se observaron diferencias significativas entre la turbidez de los cultivos del medio 1 (control, LB) y 4-6 (medios que comprenden zinc). Se llevó a cabo una investigación adicional por medio de citometría de flujo.
Ejemplo 3: Citometría de flujo
Las muestras de los medios de cultivo 1-6 se evaluaron adicionalmente en cuanto a la integridad celular por medio de citometría de flujo usando como marcadores yoduro de propidio y Syto® 24 La citometría de flujo midió el número de células intactas frente a la población de células cuya integridad de la membrana celular se había visto comprometida.
1. Fuentes de cromo:
El ensayo de citometría de flujo confirmó las observaciones del ejemplo 2. De hecho, el medio que contenía picolinato de cromo indujo la misma concentración de células intactas por g de medio de cultivo que la solución de control (aproximadamente 1.1 x 109 a las 24 horas de incubación).
En consecuencia, el picolinato de cromo no influye en el desarrollo de la cepa.
Por el contrario, la fuente mineral Hypori® de cromo indujo una reducción considerable de células intactas por g de medio de cultivo en comparación con el medio de control (aproximadamente 9108 a las 24h para el medio 5).
El picolinato de cromo se mantuvo como el candidato óptimo para las composiciones de la invención.
2. Fuentes de zinc:
Los resultados con respecto al efecto de los medios que contienen zinc se presentan en la tabla 2.
Tabla 2. Resultados de citometría de flujo a las 24 h para los medios que contienen zinc.
Se demostró que el bisglicinato de zinc no induce una inhibición significativa del desarrollo en comparación con el medio de control, a diferencia de las fuentes de zinc, gluconato e Hypori.®
Ejemplo 4: Asociación de zinc y cromo con Hafnia alvei
Dados los resultados de los ejemplos 2 y 3, se preparó un nuevo medio de prueba. El nuevo medio (medio 7) comprende medio LB como se describió anteriormente, 0.7 pg/mL de picolinato de cromo y 104 pg/mL de bisglicinato de zinc.
El desarrollo de Hafnia alvei en este nuevo medio fue controlado por densitometría óptica y citometría de flujo. Como control se usó el medio LB sin agregar zinc ni cromo.
No se observó reducción de la turbidez con el medio 7 en comparación con el control.
La ausencia de inhibición del desarrollo de Hafnia alvei fue confirmada además por un análisis de citometría de flujo (aproximadamente 1.2 109 células intactas por g de medio de cultivo a las 24 horas de incubación tanto para medio control como para medio 7).
Ejemplo 5: Asociación de zinc y cromo con Hafnia alvei en una composición sólida
El siguiente ejemplo muestra que la incubación de picolinato de cromo y bisglicinato de zinc con un polvo de Hafnia alvei no inhibe el desarrollo ulterior de Hafnia alvei.
La composición probiótica según la tabla 3 se mantuvo durante 24 horas antes de la evaluación del desarrollo de Hafnia alvei midiendo el número de unidades formadoras de colonias (CFU). Los resultados se compararon con una composición probiótica de Hafnia alvei que no comprendía ninguna fuente de zinc o cromo (lote clínico).
Después de 24 h el recuento de CFU mostró 2.7 1010 CFU por gramo de la composición probiótica del lote clínico. Curiosamente, después de 24 h, el recuento de CFU mostró 4.2 1010 CFU por gramo de la composición probiótica probada.
En conclusión, a diferencia de otras fuentes de cromo y zinc, el picolinato de cromo y el bisglicinato de zinc no afectan el crecimiento de la cepa probiótica de Hafnia alvei.
Claims (15)
1. Una composición farmacéutica o nutracéutica, que comprende una composición probiótica de la cepa Hafnia alvei; dicha cepa que expresa la proteína ClpB; en asociación con bisglicinato de zinc y/o picolinato de cromo.
2. La composición farmacéutica o nutracéutica según la reivindicación 1, en la que el picolinato de cromo se encuentra en una cantidad que oscila entre 0.01 a 0.04 % (p/p), en peso con respecto a la composición.
3. La composición farmacéutica o nutracéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el bisglicinato de zinc se encuentra en una cantidad que oscila entre 2 a 4 % (p/p), en peso con respecto a la composición.
4. La composición farmacéutica o nutracéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que:
- la proteína ClpB en la composición probiótica de Hafnia alvei está en una cantidad de al menos 0.7 % (p/p) en peso con respecto al peso total de dicha composición; y
- la proporción del número total de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei al número total de células de Hafnia alvei es al menos 10'4.
5. La composición farmacéutica o nutracéutica según la reivindicación 4, en la que el número de células de unidades formadoras de colonias de Hafnia alvei es igual o superior a 106 por gramo de la composición probiótica.
6. La composición farmacéutica o nutracéutica según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en la que el número total del número de células de Hafnia alvei es igual o superior a 1010 por gramo de la composición probiótica.
7. La composición farmacéutica o nutracéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la composición probiótica de Hafnia alvei es liofilizada.
8. La composición farmacéutica o nutracéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, comprendiendo además dicha composición farmacéutica o nutracéutica al menos un excipiente farmacéutica o nutracéuticamente aceptable; preferiblemente, dicho excipiente se selecciona de al menos un antiadherente y al menos un agente texturizante.
9. La composición farmacéutica o nutracéutica según la reivindicación 8, en la que dicho al menos un antiadherente es estearato de magnesio.
10. La composición farmacéutica o nutracéutica según la reivindicación 8, en la que dicho al menos un agente texturizante es un almidón modificado.
11. La composición farmacéutica o nutracéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10; comprendiendo dicha composición:
- desde 10 % a 15 % (p/p) de una composición de Hafnia alvei según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7; - desde 80 a 85 % (p/p) de almidón modificado;
- desde 0.5 a 1.5 % (p/p) de estearato de magnesio;
- desde 2.0 a 3.0 % (p/p) de una sal orgánica de zinc seleccionada de bisglicinato de zinc; y
- desde 0.01 a 0.03 % (p/p) de una sal orgánica de cromo seleccionada de picolinato de cromo;
en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica o nutracéutica.
12. Una forma de dosificación oral seleccionada de cápsulas y comprimidos, preferiblemente cápsulas; comprendiendo dicha forma de dosificación la composición farmacéutica o nutracéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
13. La forma de dosificación oral según la reivindicación 12, estando dicha forma de dosificación oral recubierta con un recubrimiento entérico.
14. La forma de dosificación oral según la reivindicación 12 o la reivindicación 13, comprendiendo dicho recubrimiento entérico hidroxipropilmetilcelulosa y goma gelán.
15. Un blíster que comprende al menos una forma de dosificación oral según una cualquiera de las reivindicaciones.
12 a 14.
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