KR20210100606A - 미네랄 성분 포함 하프니아 알베이 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하프니아 알베이 균주 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약제학적 또는 기능식품 조성물로서; 상기 균주는 아연 비스글리시네이트 및/또는 크롬 피콜리네이트와 결합된 ClpB 단백질을 발현하는 약제학적 또는 기능식품 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 경구 투여 형태에 관한 것이다.
Description
본 발명은 프로바이오틱(probiotic) 균주 조성물, 즉, 아연 및/또는 크롬을 포함하는 하프니아 알베이 (Hafnia alvei) 조성물 및 이의 경구 제형에 관한 것이다.
국제 특허 출원 WO2017/174658은 이를 필요한 대상체에서 포만감 연장 포화를 유도하고 체중 조성을 개선하기 위한 하프니아 알베이를 포함하는 약제학적 및 식품 조성물을 개시한다.
대사 관련 장애의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 약제학적 및 기능식품 조성물은 종종 아연 및 크롬을 포함한다. 그럼에도 불구하고, 이러한 미네랄 성분은 이러한 조성물에 포함된 하프니아 알베이와 같은 프로바이오틱 균주에 유해할 수 있다.
실제로, 본 출원인의 예비 데이터는 많은 프로바이오틱 균주와 같이 하프니아 알베이가 전달되는 비히클의 이온 세기 변형에 취약하다는 것을 보여주었다.
따라서, 아연 및 크롬 염과 결합된 하프니아 알베이를 포함하는 적합한 조성물 및 제형은 해결되지 않은 요구 사항이다.
본 출원인은 놀랍게도 하프니아 알베이와 본 발명에 따른 아연 및 크롬의 특정 유기 염과의 결합이 프로바이오틱 균주의 생존율에 영향을 미치지 않는다는 것을 발견하였다.
본 발명은 따라서 하프니아 알베이 균주 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약제학적 또는 기능식품 조성물로서; 상기 균주는 아연 비스글리시네이트 및/또는 크롬 피콜리네이트와 결합된 ClpB 단백질을 발현하는 약제학적 또는 기능식품 조성물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 크롬 피콜리네이트는 조성물 대비 중량으로서 0.01 내지 0.04%(w/w)의 범위의 양이다.
일 실시형태에서, 아연 비스글리시네이트는 조성물 대비 중량으로서 2 내지 4%(w/w)의 범위의 양이다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 하프니아 알베이 프로바이오틱 조성물 중 ClpB 단백질은 조성물의 총 중량 대비 중량으로서 적어도 0.7%(w/w)의 양이고; 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위의 총 수 대 하프니아 알베이 세포의 총 수의 비율은 적어도 10-4이다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위 세포의 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 106개 이상이다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포 수의 총 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 1010개 이상이다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 프로바이오틱 조성물은 동결 건조된다.
일 실시형태에서, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 적어도 하나의 약제학적 또는 기능식품적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하고; 바람직하게는 상기 부형제는 적어도 하나의 부착방지제(anti-adherent agent) 및 적어도 하나의 조직화제로부터 선택된다.
바람직하게는, 부착방지제는 스테아르산 마그네슘이고, 조직화제는 변성 전분이다.
특정의 일 실시형태에서, 본 조성물은
- 10% 내지 15%(w/w)의 상기 기재된 바와 같은 하프니아 알베이 조성물;
- 80 내지 85%(w/w)의 변성 전분;
- 0.5 내지 1.5%(w/w)의 스테아르산 마그네슘;
- 2.0 내지 3.0%(w/w)의 아연 비스글리시네이트로부터 선택되는 아연 유기 염; 및
- 0.01 내지 0.03%(w/w)의 크롬 피콜리네이트로부터 선택되는 크롬 유기 염
을 포함한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 약제학적 또는 기능식품 조성물을 포함하는 경구 투여 형태에 관한 것이다. 바람직하게는 투여 형태는 캡슐(capsule) 및 정제로부터 선택되고, 훨씬 더욱 바람직하게는 투여 형태는 캡슐이다.
바람직한 일 실시형태에서, 본 발명의 경구 투여 형태는 장용 코팅(enteric coating)으로 코팅된다. 바람직하게는 상기 장용 코팅은 하이드록시프로필 메틸-셀룰로스 및 젤란 검을 포함한다.
마지막 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 경구 투여 형태를 포함하는 블리스터 (blister)에 관한 것이다.
정의
본 발명에서 다음 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
수치 앞의 "약"은 해당 수치 값의 플러스 10% 또는 마이너스 10%를 의미한다.
"크롬 피콜리네이트"는 크롬(3+);피리딘-2-카복실레이트 C18H12CrN3O6.CAS 번호 14281-83-5를 나타낸다.
"식품 조성물", "식이 보충제", "기능식품 조성물" 및 "기능 식품"은 상호 혼용 가능하며 인간 또는 동물 소비를 위한 것인지, 단일 성분 또는 성분들의 혼합물로 구성되었는지, 액체, 고체 포함 액체 또는 고체인지, 주로 탄수화물, 지방, 단백질 또는 이의 임의의 혼합물인지, 그 자체로 식용 가능한지 또는 조리, 혼합, 냉각, 기계적 처리 등과 같은 가공이 필요한지에 상관없이 영양소를 포함하는 임의의 물질을 지칭한다.
"약제학적으로" 또는 "기능식품적으로 허용 가능한"은 적절하게 대상체, 특히 인간에게 투여될 때 부작용, 알레르기 또는 기타 비정상적인 반응을 일으키지 않는 분자 물질 및 조성물을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는 무독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형 보조제의 임의의 유형을 지칭한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적 또는 기능식품적으로 허용 가능한 부형제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 인산염, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 술페이트, 인산 수소 이나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화 나트륨, 아연 염, 실리카, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 기반 물질 (예를 들어, 카복시 메틸셀룰로스 나트륨), 변성 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)의 부분 글리세라이드 혼합물을 포함한다. 본 발명의 약제학적 또는 기능식품 조성물에서, 활성 성분은 단독으로 또는 다른 활성 성분과 조합하여, 통상적인 약제학적 또는 기능식품 지지체(nutraceutical support)와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여 형태는 정제, 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 현탁액 또는 용액과 같은 경구 경로 형태를 포함한다. 약제학적 또는 기능식품 조성물은 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, BHT, 소르브산칼륨 또는 로스마리누스 오피시날리스 (Rosmarinus officinalis) 추출물과 같은 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 추가로 당, 과일 또는 차 향미제와 같은 착향제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 프로바이오틱스를 포함하는 조성물은 겔화제, 바람직하게는 변성 전분과 함께 적절히 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 일 실시형태에서, 비히클(vehicle)은 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 비히클은 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하지 않는다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 본 명세서의 하기에 기재되는 바와 같은 흡수를 지연시키는 제제, 즉 코팅의 사용에 의해 야기될 수 있다. 투여 실시자는 임의의 경우 개별 대상체에 대한 적절한 투여량을 결정할 것이다.
"아연 비스글리시네이트" 또는 "아연 글리시네이트" 또는 "아연 비스글리시네이트 킬레이트"는 아연;2-아미노아세테이트 C4H8N2O4Zn.CAS 번호 14281-83-5를 나타낸다.
본 출원인은 특정 아연 및 크롬 염이 하프니아 알베이 생존율에 영향을 미치지 않음을 입증하였다. 결과적으로, 본 발명은 아연 및/또는 크롬을 추가로 포함하는 하프니아 알베이의 프로바이오틱 조성물을 위한 방법을 구성한다. 후자의 미네랄 성분은 대사 병태의 예방, 치료 또는 개선에 필요한 올리고미네랄로서 당업계에서 잘 확립되어 있다.
본 발명은 하프니아 알베이 균주 프로바이오틱 조성물을 포함하는 약제학적 또는 기능식품 조성물로서; 상기 균주는 아연 비스글리시네이트 및/또는 크롬 피콜리네이트와 결합된 ClpB 단백질을 발현하는 약제학적 또는 기능식품 조성물에 관한 것이다.
Zn 및 Cr의 유기물 공급원
제1 실시형태에 따르면, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 단지 아연 비스글리시네이트를 포함한다.
제2 실시형태에 따르면, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 단지 크롬 피콜리네이트를 포함한다.
바람직한 실시형태에 따르면, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 아연 비스글리시네이트 및 크롬 피콜리네이트를 포함한다.
일 실시형태에서, 크롬 피콜리네이트는 조성물 대비 중량으로서 0.01 내지 0.04%(w/w)의 범위의 양이다. 일 실시형태에서, 크롬 피콜리네이트는 조성물 대비 중량으로서 0.01 내지 0.03%(w/w)의 범위의 양이다. 일 실시형태에서, 크롬 피콜리네이트는 조성물 대비 중량으로서 약 0.01%, 약 0.02% 또는 약 0.03%(w/w)의 양이다. 바람직한 실시형태에서, 크롬 피콜리네이트는 조성물 대비 중량으로서 약 0.02%의 양이다.
일 실시형태에서, 아연 비스글리시네이트는 조성물 대비 중량으로서 2.0 내지 4.0%(w/w)의 범위의 양이다. 일 실시형태에서, 아연 비스글리시네이트는 조성물 대비 중량으로서 2.0 내지 3.0%(w/w)의 범위의 양이다. 일 실시형태에서, 아연 비스글리시네이트는 조성물 대비 중량으로서 약 2.5%, 약 2.8% 또는 약 3.0 % (w/w)의 양이다. 바람직한 실시형태에서, 아연 비스글리시네이트는 조성물 대비 중량으로서 약 2.8%의 양이다.
일 실시형태에서, 아연 비스글리시네이트는 2.0 내지 3.0%(w/w)의 범위의 양이고, 아연 비스글리시네이트는 조성물 대비 중량으로서 2.0 내지 3.0%(w/w)의 범위의 양이다.
하프니아 알베이 균주 프로바이오틱 조성물
일 실시형태에서, 프로바이오틱 조성물은 적어도 75%(w/w) 하프니아 알베이 프로바이오틱 균주로 필수적으로 이루어지거나 이를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 조성물은 적어도 75%, 적어도 80%(w/w), 적어도 85%(w/w), 적어도 90%(w/w), 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%(w/w) 또는 적어도 99%의 프로바이오틱 균주, 바람직하게는 하프니아 알베이 프로바이오틱 균주를 포함한다.
일 실시형태에서, 프로바이오틱 조성물은 고체 조성물이다.
바람직한 일 실시형태에서, 프로바이오틱 조성물은 미분 조성물 (분말)이다.
일 실시형태에서, 미분 조성물 (분말)은 500 μm 미만의 입자가 입자 크기 분포의 80% 미만을 나타내는 입자 크기 분포를 나타낸다.
특정의 일 실시형태에서, 프로바이오틱 조성물은 동결 건조된 조성물이다.
일 실시형태에서, 프로바이오틱 조성물은 총 조성물 대비 중량으로서 95%(w/w) 초과의 건조물을 제공한다.
바람직한 일 실시형태에서, 프로바이오틱 조성물은 0.05를 초과하지 않고, 바람직하게는 0.03을 초과하지 않고, 더욱 더 바람직하게는 0.02를 초과하지 않는 수분 활성 값 (Aw)을 나타낸다.
하프니아 알베이
하프니아 알베이는 장내 세균과에 속하는 선택적으로 혐기성인 막대 모양(rod-shaped)의 간균이다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이는 식품-등급 하프니아 알베이 균주이다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이는 하프니아 알베이 4597 균주이다.
ClpB
WO2017/174658은 하프니아 알베이는 ClpB-단백질-발현 프로바이오틱 균주임을 기재하고 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "ClpB"는 당업계에서의 일반적인 의미를 가지며, 또한, Hsp100/ClpB 계열의 육량체 AAA+-ATPases의 구성원인 열 충격 단백질 F84.1로 알려져 있다. ClpB는 다수의 그람 음성 및 그람 양성 박테리아 후천성 내열성(acquired thermotolerance)에 필수적인 요소로 설명되었다. 통상적으로, 샤페론 (chaperone) 단백질 ClpB의 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열과 96 내지 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 바람직하게는, ClpB의 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열 540 내지 550 (ARWTGIPVSR)과 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일하다.
일 실시형태에서, ClpB 단백질은 서열번호 1의 96 kDa 펩타이드로 지정(designating)된다.
본 출원과 관련하여, 동일성 백분율은 전체 정렬을 사용하여 계산된다 (즉, 2개의 서열을 전체 길이에 걸쳐 비교함). 2개 이상의 서열의 동일성을 비교하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 전체 길이를 고려할 때 2개의 서열의 최적 정렬 (갭 포함)을 찾기 위해 Needleman-Wunsch 전역 정렬 알고리즘 (문헌[Needleman and Wunsch, 1970 J. Mol. Biol. 48:443-453])을 사용하는 ≪니이들(needle)≫ 프로그램이 사용될 수 있다. 니이들 프로그램은, 예를 들어 ebi.ac.uk 월드 와이드 웹 사이트에서 이용 가능하다. 본 발명에 따른 동일성 백분율은 바람직하게는 10.0과 동일한 "갭 개방" 매개변수, 0.5와 동일한 "갭 확장" 매개변수 및 Blosum62 매트릭스의 EMBOSS: 니이들 (전역) 프로그램을 사용하여 계산된다.
본 발명에 따르면, ClpB 단백질은 포화를 유도하기 위해 알파-MSH 단백질을 모방한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명의 ClpB 단백질은 항-알파-MSH 항체에 의해 인식된다.
일 실시형태에서, ClpB 단백질은 서열번호 1의 96 kDa 펩타이드로 지정된다.
일 실시형태에서, ClpB 단백질은 70, 60, 45, 40, 37, 35, 25 및 17 kDa 단편의 ClpB 단편으로 지정된다. 이러한 단편은 항-알파-MSH 항체에 의해 인식된다. 일 실시형태에서, ClpB 단편은 70, 40, 37 및 25 kDa 단편의 단편으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, ClpB 단백질은 알파-MSH 항체 교차 반응 이량체 또는 ClpB의 전구체(precursor) 및 그의 단편으로 지정된다. 일 실시형태에서, 이러한 이량체 또는 전구체는 100, 125, 130 및 150 kDa의 단편으로부터 선택된다.
통상적으로, 항체는 단일클론 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 다클론 토끼 항-α-MSH IgG (1:1000, Peninsula Laboratories, San Carlos, CA, USA)와 같은 다클론 항체이다. α-MSH의 아미노산 서열은 바람직하게는 아미노산 서열 SYSMEHFRWGKPV (서열번호 2)를 포함하거나 이로 이루어진다 (Gen Pept Sequence ID, PRF: 223274, 2013년 12월 2일자의 정보와 같음).
서열번호 1:
MRLDRLTNKF QLALADAQSL ALGHDNQFIE PLHLMSALLN QEGGSVSPLL TSAGINAGQL RTDINQALNR LPQVEGTGGD VQPSQDLVRV LNLCDKLAQK RGDNFISSEL FVLAALESRG TLADILKAAG ATTANITQAI EQMRGGESVN DQGAEDQRQA LKKYTIDLTE RAEQGKLDPV IGRDEEIRRT IQVLQRRTKN NPVLIGEPGV GKTAIVEGLA QRIINGEVPE GLKGRRVLAL DMGALVAGAK YRGEFEERLK GVLNDLAKQE GNVILFIDEL HTMVGAGKAD GAMDAGNMLK PALARGELHC VGATTLDEYR QYIEKDAALE RRFQKVFVAE PSVEDTIAIL RGLKERYELH HHVQITDPAI VAAATLSHRY IADRQLPDKA IDLIDEAASS IRMQIDSKPE ELDRLDRRII QLKLEQQALM KESDEASKKR LDMLNEELSD KERQYSELEE EWKAEKASLS GTQTIKAELE QAKIAIEQAR RVGDLARMSE LQYGKIPELE KQLEAATQLE GKTMRLLRNK VTDAEIAEVL ARWTGIPVSR MMESEREKLL RMEQELHHRV IGQNEAVDAV SNAIRRSRAG LADPNRPIGS FLFLGPTGVG KTELCKALAN FMFDSDEAMV RIDMSEFMEK HSVSRLVGAP PGYVGYEEGG YLTEAVRRRP YSVILLDEVE KAHPDVFNIL LQVLDDGRLT DGQGRTVDFR NTVVIMTSNL GSDLIQERFG ELDYAHMKEL VLGVVSHNFR PEFINRIDEV VVFHPLGEQH IASIAQIQLK RLYKRLEERG YEIHISDEAL KLLSENGYDP VYGARPLKRA IQQQIENPLA QQILSGELVP GKVIRLEVNE DRIVAVQ
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아미노산"은 당업계에 잘 알려진 바와 같이 이의 전체 명칭, 3문자 코드 또는 1문자 코드로 표시된다. 펩타이드의 아미노산 잔기는 다음과 같이 약칭된다: 페닐알라닌은 Phe 또는 F이고; 류신은 Leu 또는 L이고; 이소류신은 Ile 또는 I이고; 메티오닌은 Met 또는 M이고; 발린은 Val 또는 V이고; 세린은 Ser 또는 S이고; 프롤린은 Pro 또는 P이고; 트레오닌은 Thr 또는 T이고; 알라닌은 Ala 또는 A이고; 티로신은 Tyr 또는 Y이고; 히스티딘은 His 또는 H이고; 글루타민은 Gln 또는 Q이고; 아스파라긴은 Asn 또는 N이고; 리신은 Lys 또는 K이고; 아스파르트산은 Asp 또는 D이고; 글루탐산은 Glu 또는 E이고; 시스테인은 Cys 또는 C이고; 트립토판은 Trp 또는 W이고; 아르기닌은 Arg 또는 R이고; 글리신은 Gly 또는 G이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아미노산"은 천연 및 합성 아미노산, 및 D 및 L 아미노산 모두를 포함한다. "표준 아미노산" 또는 "자연 발생 아미노산"은 자연 발생 펩타이드에서 일반적으로 발견되는 20개의 표준 L-아미노산 중 임의의 것을 의미한다. "비표준 아미노산 잔기"는 합성 제조되었는지 또는 천연 공급원에서 유래되었는지에 관계없이 표준 아미노산 이외의 임의의 아미노산을 의미한다. 예를 들어, 합성을 촉진하기 위해 나프틀릴알라닌을 트립토판으로 치환할 수 있다. 치환될 수 있는 다른 합성 아미노산은 다음에 제한되는 것은 아니나, L-하이드록시프로필, L-3,4-디하이드록시페닐알라닐, 알파-아미노산, 예컨대 L-알파-하이드록실리실 및 D-알파-메틸알라닐, L-알파-메틸알라닐, 베타-아미노산 및 이소퀴놀릴을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아미노산"은 또한 다음에 제한되는 것은 아니나, 염, 아미노산 유도체 (예를 들어, 아미드화물) 및 치환을 포함하는 화학적으로 변형된 아미노산을 포함한다. 본 발명의 폴리펩타이드 내에, 특히 카복시- 또는 아미노-말단에 포함된 아미노산은 메틸화, 아미드화, 아세틸화 또는 다른 화학적 기로(chemical group)의 치환에 의해 변형될 수 있으며, 이는 이의 활성에 부정적인 영향 없이 폴리펩타이드의 순환 반감기를 변화시킬 수 있다. 추가로, 이황화물 결합은 본 발명의 폴리펩타이드에 존재하거나 부재할 수 있다.
ClpB 양
바람직하게는 하프니아 알베이의 프로바이오틱 조성물은 프로바이오틱 조성물의 총 중량 대비 중량으로서 적어도 0.7%(w/w)의 양의 ClpB 단백질을 포함한다. 통상적으로, ClpB 단백질은 프로바이오틱 조성물의 총 중량 대비 중량으로서 0.7%(w/w) 이상, 바람직하게는 0.8%(w/w) 이상, 훨씬 더욱 바람직하게는 0.9%(w/w) 이상의 양이다.
일 실시형태에서, ClpB 단백질은 프로바이오틱 조성물의 총 중량 대비 중량으로서
- 0.7% 내지 2.0 (w/w),
- 0.8% 내지 2.0 (w/w),
- 0.8% 내지 1.8 (w/w),
- 0.8% 내지 1.5 (w/w),
- 0.9% 내지 2.0 (w/w),
- 0.9% 내지 1.8 (w/w), 또는
- 0.9% 내지 1.5 (w/w)
의 범위의 양이다.
예비 데이터는 하프니아 알베이의 생물학적 효과가 CFU (콜로니 형성 단위) 의존적이며 하프니아 알베이 세포의 총 수에 의존적이라는 것을 보여주었다.
따라서, 프로바이오틱 조성물은 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위의 수뿐만 아니라, 하프니아 알베이 세포 수의 총 수를 추가로 특징으로 할 수 있다.
비율
바람직한 일 실시형태에서, 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위의 총 수 대 하프니아 알베이 세포의 총 수의 비율은 적어도 10-4이다. 일 실시형태에서, 비율은 적어도 2.2 10-4, 바람직하게는 적어도 2.5 10-4, 적어도 3 10-4 또는 적어도 5 10-3이다.
일 실시형태에서, CFU 대 하프니아 알베이 세포의 총 수는 10-4 내지 1개의 범위이다.
일 실시형태에서, CFU 대 하프니아 알베이 세포의 총 수는 5 10-4 내지 1개의 범위이다.
일 실시형태에서, CFU 대 하프니아 알베이 세포의 총 수는 10-4 내지 0.5개의 범위이다. 일 실시형태에서, CFU 대 하프니아 알베이 세포의 총 수는 5 10-4 내지 0.5개의 범위이다.
바람직한 일 실시형태에서, CFU 대 하프니아 알베이 세포의 총 수는 10-4 내지 0.8개의 범위이다.
이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 본 발명에 따른 비율은 본 발명에 따른 조성물을 섭취한 대상체의 장 내에서 하프니아 알베이에 의한 최적의 ClpB 분비를 보장한다. 따라서 하프니아 알베이 균주는 이중 역할을 할 수 있다. 첫째, 대상체에게 투여하기 전에 균주에 의해 발현된 ClpB에 대한 보호 비히클(protective vehicle) 역할을 한다. 둘째, 대상체의 미생물군의 일부를 형성하는 하프니아 알베이는 적절한 조건 (균주 성장 단계 중 정지 단계)에서 ClpB를 지속적으로 분비한다. 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위 대 하프니아 알베이 세포의 총 수는 하프니아 알베이의 이중 역할을 최적화하고 동시에 체중 조절에 대한 적절한 유익한 효과를 최적화하는 것으로 보인다.
CFU
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위 세포의 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 106개 이상이다. 일 실시형태에서, 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위 세포의 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 5 106개 이상이다. 일 실시형태에서, 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위 세포의 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 107개 이상이다. 일 실시형태에서, 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위 세포의 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 5 107개 이상이다. 일 실시형태에서, 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위 세포의 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 108개 이상이다. 일 실시형태에서, 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위 세포의 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 5 108개 이상이다. 일 실시형태에서, 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위 세포의 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 109개 이상이다. 일 실시형태에서, 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위 세포의 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 1010개 이상이다. 일 실시형태에서, 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위 세포의 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 1011개 이상이다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위 세포의 수는 대략 프로바이오틱 조성물의 그램당 약 106 내지 약 5 1011개의 범위이다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위 세포의 수는 대략 프로바이오틱 조성물의 그램당 약 107 내지 약 5 1011개의 범위이다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위 세포의 수는 대략 프로바이오틱 조성물의 그램당 약 107 내지 약 1011개의 범위이다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위 세포의 수는 대략 프로바이오틱 조성물의 그램당 약 106 내지 약 109개의 범위이다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위 세포의 수는 대략 프로바이오틱 조성물의 그램당 약 107 내지 약 5 1011개의 범위이다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위 세포의 수는 대략 프로바이오틱 조성물의 그램당 약 107 내지 약 1011개의 범위이다.
CFU 계수 기술은 일반적으로 당업계에 알려져 있다. 일 실시형태에서, CFU의 수는 페트리 접시 상의 콜로니를 계수함으로써 계산된다.
총 세포 수
당업자는 상기 기재된 바와 같은 CFU 수 및 CFU 대 하프니아 알베이 세포 수의 총 수의 비율을 기반으로 하프니아 알베이 세포 수의 총 수를 계산할 수 있다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포 수의 총 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 적어도 108이다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포 수의 총 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 적어도 109이다.
바람직한 일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포 수의 총 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 적어도 1010이다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포 수의 총 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 적어도 5 1010이다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포 수의 총 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 1011개 이상이다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포 수의 총 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 108 내지 1011개의 범위이다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포 수의 총 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 109 내지 1011개의 범위이다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포 수의 총 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 1010 내지 1011개의 범위이다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포 수의 총 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 약 108, 약 109, 약 1010, 약 1011 또는 약 1012개이다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포의 총 수는 생존 하프니아 알베이 세포, 불활성이지만 생존하는 하프니아 알베이 세포, 파괴된 하프니아 알베이 세포, 사멸된 하프니아 알베이 세포 및 이의 혼합물을 포함한다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포의 총 수는 유세포 분석에 의해 측정된다. 이러한 실시형태에 따르면 하프니아 알베이 세포의 총 수는 온전한 하프니아 알베이 세포, 파괴된 하프니아 알베이 세포, 사멸된 하프니아 알베이 세포 및 이의 혼합물을 포함한다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포의 총 수는 총 세포 집합 대비 적어도 45%의 온전한 하프니아 알베이 세포를 포함한다. 일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포의 총 수는 총 세포 집합 대비 적어도 50%의 온전한 하프니아 알베이 세포를 포함한다. 일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포의 총 수는 총 세포 집합 대비 적어도 65%의 온전한 하프니아 알베이 세포를 포함한다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포의 총 수는 총 세포 집합 대비 적어도 45%의 온전한 하프니아 알베이 세포 및 5% 미만의 사멸된 하프니아 알베이 세포를 포함한다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포의 총 수는 총 세포 집합 대비 적어도 50%의 온전한 하프니아 알베이 세포 및 5% 미만의 사멸된 하프니아 알베이 세포를 포함한다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포의 총 수는 총 세포 집합 대비 적어도 65%의 온전한 하프니아 알베이 세포 및 5% 미만의 사멸된 하프니아 알베이 세포를 포함한다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포의 총 수는 총 세포 집합 대비 적어도 45%의 온전한 하프니아 알베이 세포 및 3% 미만의 사멸된 하프니아 알베이 세포를 포함한다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포의 총 수는 총 세포 집합 대비 적어도 50%의 온전한 하프니아 알베이 세포 및 3% 미만의 사멸된 하프니아 알베이 세포를 포함한다.
일 실시형태에서, 하프니아 알베이 세포의 총 수는 총 세포 집합 대비 적어도 65%의 온전한 하프니아 알베이 세포 및 3% 미만의 사멸된 하프니아 알베이 세포를 포함한다.
식품 조성물
일 실시형태에서, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 총 약제학적 또는 기능식품 조성물 대비 중량으로서 적어도 5%(w/w)의 상기 기재된 프로바이오틱 조성물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 총 약제학적 또는 기능식품 조성물 대비 중량으로서 적어도 8%(w/w)의 상기 기재된 프로바이오틱 조성물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 총 약제학적 또는 기능식품 조성물 대비 중량으로서 적어도 10%(w/w)의 상기 기재된 프로바이오틱 조성물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 총 약제학적 또는 기능식품 조성물 대비 중량으로서 5% 내지 30%(w/w)의 상기 기재된 프로바이오틱 조성물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 총 약제학적 또는 기능식품 조성물 대비 중량으로서 8% 내지 20%(w/w)의 상기 기재된 프로바이오틱 조성물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 총 약제학적 또는 기능식품 조성물 대비 중량으로서 10% 내지 15%(w/w)의 상기 기재된 프로바이오틱 조성물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 총 약제학적 또는 기능식품 조성물 대비 중량으로서 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 또는 약 15%(w/w)의 상기 기재된 프로바이오틱 조성물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 총 약제학적 또는 기능식품 조성물 대비 중량으로서 약 10%, 약 11% 또는 약 12%(w/w)의 상기 기재된 프로바이오틱 조성물을 포함한다.
부형제
일 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 또는 기능식품 조성물은 적어도 하나의 약제학적 또는 기능식품적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함한다.
본 발명의 박테리아 균주, 특히 프로바이오틱 박테리아 균주를 포함하는 약제학적 또는 기능식품 조성물은 통상적으로 담체 또는 비히클을 포함한다. "담체" 또는 "비히클"은 투여에 적합한 물질을 의미하고, 예를 들어, 무독성이고 유해한 방식으로 조성물의 임의의 구성성분, 특히 박테리아 균주와 상호작용하지 않는 임의의 액체, 겔, 용매, 액체 희석제, 가용화제 등과 같이 당업계에 공지된 임의의 물질을 포함한다. 약제학적 또는 기능식품적으로 허용 가능한 담체의 예는 예를 들어 물, 염 용액, 알코올, 실리콘, 왁스, 바셀린(petroleum jelly), 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 리포솜, 당, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 스테아르산 마그네슘, 활석, 계면활성제, 규산, 점성 파라핀, 향유, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 석유 지방산 에스테르, 하이드록시메틸-셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다.
예비 결과는 위의 산성 조건에서 하프니아 알베이 균주 생존율이 감소함을 보여주었다.
따라서, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 위산 분해로부터 프로바이오틱 균주를 보호하기 위해 조직화제, 바람직하게는 겔화제, 훨씬 더욱 바람직하게는 변성 전분을 추가로 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 적어도 하나의 약제학적 또는 기능식품적으로 허용 가능한 부형제는 변성 전분으로부터 선택되는 비히클이다. 일 실시형태에서, 비히클은 전호화 전분(pre-gelatinized starch)이다. 일 실시형태에서, 비히클은 변성 옥수수 전분이다. 일 실시형태에서, 비히클은 예를 들어 Pregeflo®과 같은 전호화 옥수수 전분이다.
일 실시형태에서, 적어도 하나의 약제학적 또는 기능식품적으로 허용 가능한 부형제는 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하는 겔화제가 아니다.
일 실시형태에서, 비히클은 총 약제학적 또는 기능식품 조성물 대비 중량으로서 70% 내지 90%(w/w)의 범위의 양이다.
일 실시형태에서, 비히클은 총 약제학적 또는 기능식품 조성물 대비 중량으로서 70% 내지 88%(w/w)의 범위의 양의 전호화된 전분이다.
일 실시형태에서, 비히클은 총 약제학적 또는 기능식품 조성물 대비 중량으로서 80% 내지 88%(w/w)의 범위의 양의 전호화된 전분이다.
일 실시형태에서, 비히클은 총 약제학적 또는 기능식품 조성물 대비 중량으로서 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 또는 약 88 %(w/w)의 양의 전호화된 전분이다.
약제학적 또는 기능식품 조성물은 약제학적 또는 기능식품 조성물의 유동성을 개선하기 위해 부착방지제를 추가로 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 총 약제학적 또는 기능식품 조성물 대비 중량으로서 적어도 0.5%(w/w)의 부착방지제를 포함한다.
일 실시형태에서, 부착방지제는 스테아르산 마그네슘이다.
일 실시형태에서, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 약 0.5 %, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 1.0%, 약 1.2% 또는 약 1.5%(w/w)의 부착방지제, 바람직하게는 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 총 약제학적 또는 기능식품 조성물 대비 중량으로서 약 1.0%(w/w)의 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 USRDA와 같은 정부 기관의 권고에 따라 미량 원소 및 비타민과 같은 미네랄 및 소량 영양소(micronutrient)를 추가로 포함한다. 예를 들어, 본 조성물은 1일 투여량당 다음 소량 영양소 아연, 크롬, 칼슘, 마그네슘, 인, 철, 구리, 요오드 셀레늄, 베타 카로틴, 비타민 C, 비타민 B1, 비타민 B6 비타민 B2, 니아신, 비타민 B12, 엽산, 비오틴, 비타민 D 또는 비타민 E 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 적어도 하나의 프리바이오틱 (Prebiotic)을 추가로 포함한다. "프리바이오틱"은 장에서 본 발명의 프로바이오틱 박테리아 균주의 성장을 촉진하기 위한 식품 물질을 의미한다. 프리바이오틱은 올리고당으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고 선택적으로 프룩토스, 갈락토스, 만노스, 대두 및/또는 이눌린 및/또는 식이 섬유을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 조성물의 총 중량 대비 중량으로서:
- 약 10% 내지 약 15%(w/w)의 상기 기재된 바와 같은 하프니아 알베이 프로바이오틱 균주 조성물;
- 약 80 내지 약 85%(w/w)의 변성 전분;
- 약 0.5 내지 약 1.5%(w/w)의 스테아르산 마그네슘;
- 약 2.0 내지 약 3.0%(w/w)의 아연 비스글리시네이트; 및
- 약 0.01 내지 약 0.03%(w/w) 크롬 피콜리네이트
를 포함한다.
단, 중량 백분율 농도의 합계는 100%를 초과하지 않는다. 당업자는 100%를 초과하지 않도록 개시된 범위 내에서 각 성분의 농도를 조정할 수 있다.
일 실시형태에서, 약제학적 또는 기능식품 조성물은 조성물의 총 중량 대비 중량으로서:
- 약 11%(w/w)의 본 발명의 하프니아 알베이 프로바이오틱 균주 조성물;
- 약 85%(w/w)의 변성 전분;
- 약 1%(w/w)의 스테아르산 마그네슘;
- 약 2.8%(w/w)의 아연 비스글리시네이트; 및
- 약 0.02%(w/w) 크롬 피콜리네이트를 포함한다.
경구 투여 형태
추가의 양상에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 약제학적 또는 기능식품 조성물을 포함하는 경구 투여 형태에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 경구 투여 형태는 정제 및 캡슐로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 경구 투여 형태는 장용 코팅으로 코팅된다.
일 실시형태에서, 경구 투여 형태는 장용 코팅된 정제 및 장용 코팅된 캡슐로부터 선택된다.
이러한 투여 형태에 적합한 코팅은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 일 실시형태에서, 장용 코팅은 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셸락(shellac), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 알긴산 나트륨 및 제인(zein)로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 장용 코팅은 알기신산 및 이의 염, 한천-한천, 젤라틴, 카라기난, 로커스트 베나 검 및 젤란 검으로부터 선택된 전분, 펙틴 및 다당류로부터 선택된 증점제를 추가로 포함할 수 있다.
본 출원인은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 젤란 검을 포함하는 장용 코팅이 특히 유리하다는 것을 발견하였다. 실제로, 본 발명에 따른 장용 코팅 캡슐은 표준 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 장용 코팅과 비교하여 생활성 ClpB 및 이의 단편에 개선된 안정성을 제공하였다.
바람직한 일 실시형태에서, 경구 투여 형태는 장용 코팅된 정제 및 장용 코팅된 캡슐으로부터 선택되고, 장용-코팅은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 젤란 검을 포함하는 혼합물이다.
바람직한 일 실시형태에서, 경구 투여 형태는 장용 코팅된 캡슐이고, 장용-코팅은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 젤란 검을 포함하는 혼합물이다.
바람직한 일 실시형태에서, 경구 투여 형태는 장용 코팅된 캡슐이고, 장용-코팅은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 젤란 검을 포함하는 혼합물이다.
일 실시형태에서, 장용 코팅은 캡슐 자체이다.
일 실시형태에서, 장용 코팅은 장용 코팅 또는 캡슐 중량 대비 중량으로서 85 내지 95% 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 5 내지 15% 젤란 검 (w/w)을 포함한다.
일 실시형태에서, 장용 코팅은 장용 코팅 또는 캡슐 중량 대비 중량으로서 약 95% 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 약 5% 젤란 검 (w/w)을 포함한다.
일 실시형태에서, 장용-코팅은 Capsugel®에 의해 시판되는 DRcaps™ 캡슐이다.
마지막 양상에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 경구 투여 형태를 포함하는 블리스터(blister)에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 블리스터는 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 캡슐을 포함한다.
일 실시형태에서, 블리스터는 상기 기재된 바와 같은 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 또는 60개의 캡슐을 포함한다.
일 실시형태에서, 블리스터는 상기 기재된 바와 같은 30개의 캡슐을 포함한다.
본 발명의 하나의 추가의 양상은:
- 지방 대 제지방(lean mass) 비율을 감소시키거나,
- 식품 섭취를 감소시키거나,
- 포화를 유도하거나,
- 중량 손실을 자극하거나,
- 중량 획득을 제한하는
방법으로서, 필요한 대상체에서 본 발명에 따른 조성물, 약제학적 또는 기능식품 조성물 또는 경구 투여 형태의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 방법은 비-치료적 방법이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예 1: 액체 배지 제조
아연 및 크롬의 상이한 공급원이 하프니아 알베이 프로바이오틱 균주 세포 온전성에 미치는 이들의 영향에 대해 평가되었다. 첫째, 하프니아 알베이의 세포 온전성을 액체 배지에서 평가하였다.
미네랄의 농도는 약 120 mL (통상적인 물의 컵)에서 추정 농도를 기반으로 한다. 그러나 하프니아 알베이 균주 발달을 관찰하기 위해 아연 및 크롬 공급원을 Luria Browth 배지 (LB)에 용해시켰다. LB의 조성은 다음과 같다: 트립톤 10 g/L, 효모 추출물 5g/L(Biokar Diagnostic®) 및 NaCl 0.5 g/L (Fluka®).
표 1에 제시된 바와 같이 하기 시험 배지를 제조하였다.
시험 배지 | 미네랄 공급원 | 미네랄 공급원 농도 (μg/mL) |
1 | LB 배지, 대조군 | - |
2 | LB 배지, 크롬 피콜리네이트 | 0.7 |
3 | LB 배지, 크롬 Hypori® | 9.3 |
4 | LB 배지, 아연 비스글리시네이트 | 104 |
5 | LB 배지, 아연 Hypori® | 189 |
6 | LB 배지, 아연 글루코네이트 | 148 |
Hypori® 아연 및 크롬 조성물은 각각 아연 및 크롬에 대한 담체로서 가수분해된 쌀 단백질(rice protein)을 포함한다. Hypori®는 Pileje Industrie®에 의해 시판된다.
실시예 2: 탁도(turbidity) 평가
하프니아 알베이 4597을 실시예 1의 시험 배지 1 내지 6과 함께 인큐베이션하고 배양 배지의 탁도를 광학 밀도 측정을 사용하여 48시간 동안 모니터링(monitoring)하였다 (640 nm의 OD).
1. 크롬 공급원:
크롬 피콜리네이트 용액은 대조군 (LB) 배지와 동일한 탁도를 유도하였다.
결과적으로, 크롬 피콜리네이트는 균주 발달에 영향을 미치지 않는다.
이와 달리, 크롬 Hypori® 미네랄 공급원에서 더 낮은 OD 값이 관찰되었으며, 이는 크롬 Hypori®가 하프니아 알베이 균주의 발달을 억제함을 의미한다.
2. 아연 공급원:
배지 1 (대조군, LB) 및 4 내지 6 (아연 포함 배지)의 배양물의 탁도 간에는 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 추가 조사를 유세포 분석을 사용하여 수행하였다.
실시예 3: 유세포 분석
추가로 배양 배지 1 내지 6의 샘플을 요오드화 프로피듐 및 Syto® 24를 마커(marker)로 사용하여 유세포 분석에 의해 세포 온전성에 대해 평가하였다. 유세포 분석에 의해 세포막 온전성이 손상된 세포 집합 대비 온전한 세포의 수를 측정하였다.
1. 크롬 공급원:
유세포 분석에 의해 실시예 2의 관찰을 확인하였다. 실제로, 크롬 피콜리네이트 포함 배지는 배양 배지당 대조군 용액과 동일한 농도의 온전한 세포를 유도하였다 (인큐베이션 24시간째에 약 1.1 109).
결과적으로, 크롬 피콜리네이트는 균주 발달에 영향을 미치지 않는다.
이와 달리, 크롬 Hypori® 미네랄 공급원은 대조군 배지와 비교하여 배양 배지 g당 온전한 세포의 상당한 감소를 유도하였다 (배지 5의 경우 24시간째에 약 9 108).
크롬 피콜리네이트는 본 발명의 조성물을 위한 최적의 후보로 유지되었다.
2. 아연 공급원:
아연 포함 배지의 효과에 대한 결과는 표 2에 제시되어 있다.
시험 용액 | 아연 공급원 | 온전한 세포/g 배지 |
1 | LB 배지, 대조군 | 1.1 109 |
4 | 아연 비스글리시네이트 | 1.0 109 |
5 | 아연 Hypori® | 9.0 108 |
6 | 아연 글루코네이트 | 7.5 108 |
아연 비스글리시네이트는 글루코네이트 및 Hypori® 아연 공급원과는 달리 대조군 배지와 비교하여 현저한 발달 억제를 유도하지 않는 것으로 나타났다.
실시예 4: 하프니아 알베이와 아연 및 크롬 결합
실시예 2 및 3의 결과를 고려하여 새로운 시험 배지를 제조하였다. 새로운 배지 (배지 7)는 상기 기재된 바와 같이 LB 배지, 0.7 μg/mL의 크롬 피콜리네이트 및 104 μg/mL의 아연 비스글리시네이트를 포함한다.
이 새로운 배지에서 하프니아 알베이의 발달을 광학 밀도 측정 및 유세포 분석으로 모니터링하였다. 아연 또는 크롬이 첨가되지 않은 LB 배지를 대조군으로 사용하였다.
대조군과 비교하여 배지 7에서 탁도의 감소는 관찰되지 않았다.
하프니아 알베이 발달 억제의 부재를 유세포 분석에 의해 추가로 확인하였다 (대조군 배지 및 배지 7 모두에 대해 24시간 인큐베이션에서 배양 배지 g당 약 1.2 109개의 온전한 세포).
실시예 5: 고체 조성물에서 하프니아 알베이와 아연 및 크롬 결합
다음 실시예는 크롬 피콜리네이트 및 아연 비스글리시네이트와 하프니아 알베이 분말의 인큐베이션이 하프니아 알베이의 내부 발달을 억제하지 않음을 보여준다.
표 3에 따른 프로바이오틱 조성물을 콜로니 형성 단위 (CFU)의 수를 측정하는 하프니아 알베이 발달 평가 전에 24시간 동안 유지시켰다. 결과를 임의의 아연 또는 크롬 공급원을 포함하지 않는 하프니아 알베이 프로바이오틱 조성물 (임상 배치)과 비교하였다.
구성성분 | %(w/w) |
하프니아 알베이 4597 | 11.2 |
Pregeflo® | 84.9 |
스테아르산 마그네슘 | 1.0 |
크롬 피콜리네이트 | 0.018 |
아연 비스글리시네이트 | 2.8 |
24시간 후 CFU 계수는 임상 배치 프로바이오틱 조성물의 그램당 2.7 1010 CFU를 나타냈다.
흥미롭게도, 24시간 후 CFU 계수는 시험된 프로바이오틱 조성물 그램당 4.2 1010 CFU를 나타냈다.
결론적으로, 다른 크롬 및 아연 공급원과 달리, 크롬 피콜리네이트 및 아연 비스글리시네이트는 하프니아 알베이 프로바이오틱 균주의 성장에 영향을 미치지 않는다.
SEQUENCE LISTING
<110> TARGEDYS
Cl챕mentine PICOLO
<120> MINERAL ELEMENTS COMPRISING HAFNIA ALVEI COMPOSITIONS
<130> CDM - 1175/PCT
<160> 2
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 857
<212> PRT
<213> Escherichia coli
<400> 1
Met Arg Leu Asp Arg Leu Thr Asn Lys Phe Gln Leu Ala Leu Ala Asp
1 5 10 15
Ala Gln Ser Leu Ala Leu Gly His Asp Asn Gln Phe Ile Glu Pro Leu
20 25 30
His Leu Met Ser Ala Leu Leu Asn Gln Glu Gly Gly Ser Val Ser Pro
35 40 45
Leu Leu Thr Ser Ala Gly Ile Asn Ala Gly Gln Leu Arg Thr Asp Ile
50 55 60
Asn Gln Ala Leu Asn Arg Leu Pro Gln Val Glu Gly Thr Gly Gly Asp
65 70 75 80
Val Gln Pro Ser Gln Asp Leu Val Arg Val Leu Asn Leu Cys Asp Lys
85 90 95
Leu Ala Gln Lys Arg Gly Asp Asn Phe Ile Ser Ser Glu Leu Phe Val
100 105 110
Leu Ala Ala Leu Glu Ser Arg Gly Thr Leu Ala Asp Ile Leu Lys Ala
115 120 125
Ala Gly Ala Thr Thr Ala Asn Ile Thr Gln Ala Ile Glu Gln Met Arg
130 135 140
Gly Gly Glu Ser Val Asn Asp Gln Gly Ala Glu Asp Gln Arg Gln Ala
145 150 155 160
Leu Lys Lys Tyr Thr Ile Asp Leu Thr Glu Arg Ala Glu Gln Gly Lys
165 170 175
Leu Asp Pro Val Ile Gly Arg Asp Glu Glu Ile Arg Arg Thr Ile Gln
180 185 190
Val Leu Gln Arg Arg Thr Lys Asn Asn Pro Val Leu Ile Gly Glu Pro
195 200 205
Gly Val Gly Lys Thr Ala Ile Val Glu Gly Leu Ala Gln Arg Ile Ile
210 215 220
Asn Gly Glu Val Pro Glu Gly Leu Lys Gly Arg Arg Val Leu Ala Leu
225 230 235 240
Asp Met Gly Ala Leu Val Ala Gly Ala Lys Tyr Arg Gly Glu Phe Glu
245 250 255
Glu Arg Leu Lys Gly Val Leu Asn Asp Leu Ala Lys Gln Glu Gly Asn
260 265 270
Val Ile Leu Phe Ile Asp Glu Leu His Thr Met Val Gly Ala Gly Lys
275 280 285
Ala Asp Gly Ala Met Asp Ala Gly Asn Met Leu Lys Pro Ala Leu Ala
290 295 300
Arg Gly Glu Leu His Cys Val Gly Ala Thr Thr Leu Asp Glu Tyr Arg
305 310 315 320
Gln Tyr Ile Glu Lys Asp Ala Ala Leu Glu Arg Arg Phe Gln Lys Val
325 330 335
Phe Val Ala Glu Pro Ser Val Glu Asp Thr Ile Ala Ile Leu Arg Gly
340 345 350
Leu Lys Glu Arg Tyr Glu Leu His His His Val Gln Ile Thr Asp Pro
355 360 365
Ala Ile Val Ala Ala Ala Thr Leu Ser His Arg Tyr Ile Ala Asp Arg
370 375 380
Gln Leu Pro Asp Lys Ala Ile Asp Leu Ile Asp Glu Ala Ala Ser Ser
385 390 395 400
Ile Arg Met Gln Ile Asp Ser Lys Pro Glu Glu Leu Asp Arg Leu Asp
405 410 415
Arg Arg Ile Ile Gln Leu Lys Leu Glu Gln Gln Ala Leu Met Lys Glu
420 425 430
Ser Asp Glu Ala Ser Lys Lys Arg Leu Asp Met Leu Asn Glu Glu Leu
435 440 445
Ser Asp Lys Glu Arg Gln Tyr Ser Glu Leu Glu Glu Glu Trp Lys Ala
450 455 460
Glu Lys Ala Ser Leu Ser Gly Thr Gln Thr Ile Lys Ala Glu Leu Glu
465 470 475 480
Gln Ala Lys Ile Ala Ile Glu Gln Ala Arg Arg Val Gly Asp Leu Ala
485 490 495
Arg Met Ser Glu Leu Gln Tyr Gly Lys Ile Pro Glu Leu Glu Lys Gln
500 505 510
Leu Glu Ala Ala Thr Gln Leu Glu Gly Lys Thr Met Arg Leu Leu Arg
515 520 525
Asn Lys Val Thr Asp Ala Glu Ile Ala Glu Val Leu Ala Arg Trp Thr
530 535 540
Gly Ile Pro Val Ser Arg Met Met Glu Ser Glu Arg Glu Lys Leu Leu
545 550 555 560
Arg Met Glu Gln Glu Leu His His Arg Val Ile Gly Gln Asn Glu Ala
565 570 575
Val Asp Ala Val Ser Asn Ala Ile Arg Arg Ser Arg Ala Gly Leu Ala
580 585 590
Asp Pro Asn Arg Pro Ile Gly Ser Phe Leu Phe Leu Gly Pro Thr Gly
595 600 605
Val Gly Lys Thr Glu Leu Cys Lys Ala Leu Ala Asn Phe Met Phe Asp
610 615 620
Ser Asp Glu Ala Met Val Arg Ile Asp Met Ser Glu Phe Met Glu Lys
625 630 635 640
His Ser Val Ser Arg Leu Val Gly Ala Pro Pro Gly Tyr Val Gly Tyr
645 650 655
Glu Glu Gly Gly Tyr Leu Thr Glu Ala Val Arg Arg Arg Pro Tyr Ser
660 665 670
Val Ile Leu Leu Asp Glu Val Glu Lys Ala His Pro Asp Val Phe Asn
675 680 685
Ile Leu Leu Gln Val Leu Asp Asp Gly Arg Leu Thr Asp Gly Gln Gly
690 695 700
Arg Thr Val Asp Phe Arg Asn Thr Val Val Ile Met Thr Ser Asn Leu
705 710 715 720
Gly Ser Asp Leu Ile Gln Glu Arg Phe Gly Glu Leu Asp Tyr Ala His
725 730 735
Met Lys Glu Leu Val Leu Gly Val Val Ser His Asn Phe Arg Pro Glu
740 745 750
Phe Ile Asn Arg Ile Asp Glu Val Val Val Phe His Pro Leu Gly Glu
755 760 765
Gln His Ile Ala Ser Ile Ala Gln Ile Gln Leu Lys Arg Leu Tyr Lys
770 775 780
Arg Leu Glu Glu Arg Gly Tyr Glu Ile His Ile Ser Asp Glu Ala Leu
785 790 795 800
Lys Leu Leu Ser Glu Asn Gly Tyr Asp Pro Val Tyr Gly Ala Arg Pro
805 810 815
Leu Lys Arg Ala Ile Gln Gln Gln Ile Glu Asn Pro Leu Ala Gln Gln
820 825 830
Ile Leu Ser Gly Glu Leu Val Pro Gly Lys Val Ile Arg Leu Glu Val
835 840 845
Asn Glu Asp Arg Ile Val Ala Val Gln
850 855
<210> 2
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val
1 5 10
Claims (15)
- 하프니아 알베이 (Hafnia alvei) 균주 프로바이오틱(probiotic) 조성물을 포함하는 약제학적 또는 기능식품(neutraceutical) 조성물로서; 상기 균주는 아연 비스글리시네이트 및/또는 크롬 피콜리네이트와 결합(association)된 ClpB 단백질을 발현하는 약제학적 또는 기능식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 크롬 피콜리네이트는 조성물에 대한 중량으로서 0.01 내지 0.04%(w/w)의 범위의 양인, 약제학적 또는 기능식품 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 아연 비스글리시네이트는 조성물에 대한 중량으로서 2 내지 4%(w/w)의 범위의 양인, 약제학적 또는 기능식품 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
- 하프니아 알베이 프로바이오틱 조성물 중 ClpB 단백질은 상기 조성물의 총 중량에 대한 중량으로서 적어도 0.7%(w/w)의 양이고;
- 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위(Colony Forming Unit)의 총 수 대 하프니아 알베이 세포의 총 수의 비율은 적어도 10-4인, 약제학적 또는 기능식품 조성물. - 제4항에 있어서, 하프니아 알베이 콜로니 형성 단위 세포의 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 106개 이상인, 약제학적 또는 기능식품 조성물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 하프니아 알베이 세포 수의 총 수는 프로바이오틱 조성물의 그램당 1010개 이상인, 약제학적 또는 기능식품 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하프니아 알베이 프로바이오틱 조성물은 동결 건조되는, 약제학적 또는 기능식품 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 또는 기능식품 조성물은 적어도 하나의 약제학적 또는 기능식품적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하고; 바람직하게는 상기 부형제는 적어도 하나의 부착방지제(anti-adherent) 및 적어도 하나의 조직화제(texturizing agent)로부터 선택되는, 약제학적 또는 기능식품 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 적어도 하나의 부착방지제는 스테아르산 마그네슘인, 약제학적 또는 기능식품 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 적어도 하나의 조직화제는 변성 전분(modified starch)인, 약제학적 또는 기능식품 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서; 상기 조성물은
약제학적 또는 기능식품 조성물의 총 중량에 대한 중량으로서,
10% 내지 15%(w/w)의 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 하프니아 알베이 조성물;
80 내지 85%(w/w)의 변성 전분;
0.5 내지 1.5%(w/w)의 스테아르산 마그네슘;
2.0 내지 3.0%(w/w)의 아연 비스글리시네이트로부터 선택되는 아연 유기 염; 및
0.01 내지 0.03%(w/w)의 크롬 피콜리네이트로부터 선택되는 크롬 유기 염
을 포함하는, 약제학적 또는 기능식품 조성물. - 캡슐 및 정제, 바람직하게는 캡슐로부터 선택되는 경구 투여 형태로서; 상기 투여 형태는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 또는 기능식품 조성물을 포함하는, 경구 투여 형태.
- 제12항에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 장용 코팅(enteric coating)으로 코팅되는, 경구 투여 형태.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 장용 코팅은 하이드록시프로필 메틸-셀룰로스 및 젤란 검(gellan gum)을 포함하는, 경구 투여 형태.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 경구 투여 형태를 포함하는 블리스터 (blister).
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