JP6855372B2 - その必要がある対象の飽食を誘導し、満腹を延長させる医薬組成物および食品組成物 - Google Patents
その必要がある対象の飽食を誘導し、満腹を延長させる医薬組成物および食品組成物 Download PDFInfo
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Description
本発明者らは、ClpBタンパク質またはClpBタンパク質を発現する細菌が、その必要がある対象において、飽食を誘導し、満腹を延長させ、食物摂取量を減少させ、体重増加を制御し、および/または体重減少を刺激することができることを例証した。
配列番号1:
消化液に可溶性のポリ(メタ)クリレート(塩の形成による):酸性基またはアルカリ性の基を有するEUDRAGIT(登録商標)L(メタクリル酸コポリマー)、S(メタクリル酸コポリマー)、FSおよびE(塩基性ブチル化メタクリル酸コポリマー)ポリマーは活性成分のpH依存的放出を可能にする。活性成分応用:胃液に対する単なる抵抗性による単純な味覚のマスキングから腸のすべての部分での薬剤の制御放出。
消化液に不溶性のポリ(メタ)クリレート:アルカリ性の基を有するEUDRAGIT(登録商標)RLおよびRS(アンモニオメタクリレートコポリマー)ポリマー、および中性基を有するEUDRAGIT(登録商標)NEポリマーは、pH依存性の膨張により活性成分活性成分の制御放出を可能にする。
材料および方法
定期的な栄養供給後のIn vitroでの大腸菌の増殖
大腸菌K12細菌を、50mlのFalconのバイアル中、30%のブイヨン、1.75%のカゼイン加水分解物、および0.15%のスターチを含む25℃、pH7.3のMH培地40ml(Becton, Dickinson, MD)で、37℃で培養した。ヒトにおいて予定される1日2回の食事をモデル化するために、5日間連続して12時間ごとに、細菌に新規のMH培地を与えた。MH培地の1回目の供給から2時間おき、3回目の供給から1時間おき、および5回目の供給から10分おきに、分光光度計によりλ=600nmでのODとして細菌の増殖を測定した。それぞれの12時間サイクルの終わりに、細菌を、室温(RT)で5分間、6,000rpmで遠心した。上清を廃棄し、当量(〜40ml)の新規のMH培地と交換した。MH培地の最後の補充の後、対数期およびその後の定常期において、タンパク質の抽出のため、細菌をサンプリングした。
大腸菌K12細菌を、4,000gで30分間、4℃で遠心した。細菌の残渣をトリスヒドロキシメチルアミノメタン(TRIS)バッファー(pH7.4)2mlに溶解し、超音波処理により室温で3分間ホモジナイズした。溶解していない細胞フラグメントからタンパク質を分離するために、細菌のホモジネートを、10,000gで30分間、4℃で遠心した。上清を回収し、次に60,000gで45分間、4℃で超遠心して、さらにタンパク質を、細胞質(上清)および膜(残渣)の分画に分離した。膜タンパク質をTRISバッファー(pH7.4)に溶解した。タンパク質の濃度を、2−D Quant Kit(GE Healthcare, Piscataway, NJ)を使用して測定した。
2D−PAGEのために、大腸菌タンパク質抽出物300μgを使用して、固定pH勾配(IPG)ストリップ(pH4−7;18cm;BIO−RAD, Hercules, CA)を再水和した。次にタンパク質を、IPGphor等電点電気泳動法システム(GE Healthcare)を使用することによる合計85,000V−hでの等電点電気泳動法により、第1の次元に分離した。この後、IPGストリップを、平衡バッファー(尿素6mol/L、30%(容積:容積)のグリセロール、2%(重量:容積)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、Tris−HCl50mmol/L(pH8.8)、2%(重量:容積)のジチオスレイトールを含む0.25%(重量:容積)ブロモフェノールブルー)中で、15分間インキュベートし、次に、4%(重量:容積)のヨードアセトアミドを含む平衡バッファー中で15分間アルキル化した。その後IPGストリップを、SDS−PAGEのため10%のポリアクリルアミド勾配ゲル(20cm 18cm 1mm)上に固定した。第2の次元を、25℃、12mA/ゲルで、Ettan Daltsix垂直電気泳動システム(GE Healthcare)で一晩行った。SDS−PAGEの後、2Dゲルを、2%(容積:容積)オルトリン酸および50%(容積:容積)のメタノール中、室温で2時間固定した。次にゲルを水ですすぎ、タンパク質のスポットをCBB G−250(BIO−RAD)染色[34%(容積:容積)のメタノール、17%(重量:容積)の硫酸アンモニウム、2%(容積:容積)のオルトリン酸、および0.66gのCBB G−250/L]により可視化した。
染色した2Dゲルの画像を、グレイスケールのマーカー(Kodak, Rochester, NY)で較正したImageScanner II(GE Healthcare)によりスキャンし、Labscan 6.0ソフトウェア(GE Healthcare)でデジタル化した。スポット検出、定量化、マッチング、および比較解析を含む異なるタンパク質発現の解析を、ImageMaster 2D Platinum 5.0ソフトウェア(GE Healthcare)を使用して行った。各タンパク質の試料を、実験間の変動を最小限にするために、少なくとも3回(膜タンパク質)および4回(細胞質タンパク質)、2D−PAGEに供し、3つ(または4つ)のゲルの各セットを、ImageMasterを使用して比較して、ゲルのセット内に統計学的に異なるスポットが出現していないことを確認した。各セットのうち最も代表的なゲル(ゲルの遊走、スポットの定義、およびスポット数)を使用して、対数期と定常期の大腸菌タンパク質を比較した。発現レベルを、ゲル中の各スポットの相対量により決定し、%体積として表し、スポット体積/ゲル中で分離されたすべてのスポットの体積の総和として計算した。この正規化したスポット体積は、ゲルに存在するすべてのスポットにわたる総体積を考慮することにより、タンパク質のローディングおよび染色による変動を考慮するものである。量の変動は、2つの期の間のスポットのグループに関する%体積の平均値の比率として計算した。1.5超の体積の変動を伴うスポットのみ妥当であると考慮した。ゲル中にスポットが存在しないことは、選択した実験条件下でタンパク質に関して検出可能な発現が記録できないことを示した。対応するp値を、スポット体積の対数変換後に、スチューデントt検定(有意水準p<0.05)により決定した。
対象となるタンパク質のスポットを、Ettan Spot Picker(GE Healthcare)を使用して、CBB G−250で染色した2Dゲルから切除し、自動化されたゲル内のタンパク質の消化を、上述のEttan Digester(GE Healthcare)で行った(Goichon et al., 2011)。次にタンパク質の抽出物を、5%(容積:容積)のアセトニトリル/0.1%(容積:容積)のギ酸10μlに再懸濁し、ナノスプレー供給源およびHPLCチップキューブインターフェースを備える6340 Ion Trap質量分析計に接続したnano−LC1200 systemを用いて解析した(Agilent Technologies, Courtaboeuf, France)。簡潔に説明すると、ペプチドを濃縮して、40nLのRP−C18トラップカラムで脱塩し、Zorbax(30−nmの孔径、5−μmの粒径)C18カラム(長さ43mm×内径75μm、Agilent Technologies)上で分離した。流速400nl/分の9分間の線形勾配(3%〜80%のアセトニトリルを含む0.1%のギ酸)を使用し、溶離液を、イオントラップ質量分析計で解析した。
in vitroでのATP産生を、製造社の説明書に従ってATP比色分析/蛍光定量アッセイキット(BioVision, CA)を使用して測定した。簡潔に述べると、対数期または定常期の細菌タンパク質を、各濃度(ATPアッセイバッファー中1、10、および25μg/ml)に関して2個ずつ一連のウェルに入れて、ATPアッセイバッファーで50μl/ウェルに調節した。次に、異なる栄養溶液、15%のスクロースまたはMH培地10μlを、対応するウェルに添加し、ATPアッセイバッファーで50μl/ウェルに調節した;ATPバッファー50μl/ウェルのみを対照のウェルに添加した。このプレートを、37℃で2時間インキュベートした。インキュベートした後、ATP反応混合物50μl(ATPアッセイバッファー、ATPプローブ、ATPコンバーターおよび展開剤の混合物を含む)を各ウェルに添加した。室温で遮光して30分のインキュベーションの後、570nmでODを測定し、日光から保護した。
ClpB検出アッセイの設計は、線形濃度範囲における特異的かつ感受性の検出などのいくつかの基準に基づくものであった。特定の条件は、ClpB分子におけるα―MSH様エピトープの存在によって起こり得る、α―MSHの交差反応性のないClpBの検出であった。この手法およびシグナル検出を簡便にするため、本発明者らは、標準的な96ウェルELISAプレートおよび分光光度計によるODの読み取りの選択肢を使用した。ClpBのELISAおよびウェスタンブロット(WB)の詳細なプロトコルを、別の段落に提示する。
ウサギのポリクローナル抗大腸菌ClpB抗体(Delphi Genetics, Gosselies, Belgiumによりカスタム生成)を、100mNaHCO3バッファー(pH9.6)中2μg/mlの濃度100μlを使用して、96ウェルのMaxisorpプレート上に、4℃で12時間コーティングした。プレートを、0.05%のTween 20を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(pH7.4)で洗浄した(5分×3回)。組み換え大腸菌ClpBタンパク質(Delphi Geneticsによりカスタム生成)を、試料バッファー(PBS、アジ化ナトリウム0.02%,pH7.4)中で5、10、25、50、70、100、および150pMに連続希釈し、ウェルに1試料あたり2個ずつ加えて標準物質を作製した。検体試料は、マウスおよびラット由来の結腸粘膜および血漿の試料、または大腸菌K12培養物から抽出したタンパク質を含むものであった。検体試料を、残りのウェルに1試料あたり2個ずつ添加し、室温で2時間インキュベートした。プレートを、0.05%のTween 20を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(pH7.4)で洗浄した(5分×3回)。マウスモノクローナル抗大腸菌ClpB抗体(試料バッファー中1:500、Delphi Geneticsによりカスタム生成)を、ウェルに添加し、室温で90分間インキュベートした。プレートを、0.05%のTween 20を含むPBS(pH7.4)で洗浄した(5分×3回)。Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc.(West Grove, PA)製のアルカリホスファターゼコンジュゲートヤギ抗マウスIgG(試料バッファー中1:2000)をウェルに添加し、室温で90分インキュベートした。プレートを、0.05%のTween 20を含むPBS(pH7.4)で洗浄し(5分×3回)、次に100μlのp−ニトロフェニルリン酸塩溶液(Sigma, St. Louis, MO)を、アルカリホスファターゼの基質として添加した。室温での40分のインキュベーションの後、反応を、3NのNaOH50μlを添加することにより停止した。ODを、マイクロプレートリーダーMetertech 960(Metertech Inc., Taipei, Taiwan)を使用して405nmで決定した。血漿試料またはClpBタンパク質の標準希釈液を添加しなかったプレートの読み取りからもたらされるブランクのODの値を、試料のOD値から減算した。
E.coli K12から抽出したタンパク質を使用して、ウェスタンブロットを行った。タンパク質の試料(10μg)を、トリス―グリシンバッファー中の20%のアクリルアミドSDSゲル上で分離し、ニトロセルロース膜(GE Healthcare, Orsay, France)に移し、TBS(10mmol/LのTris,pH8;150mmol/LのNaCl)+0.05%(重量/容積)のTween 20中5%(重量/容積)脱脂粉乳で、室温で少なくとも1時間ブロッキングした。次に、この膜を、ウサギポリクローナル抗大腸菌ClpB抗体(1:2000, Delphi Genetics)と共に、4℃で一晩インキュベートした。TBS/0.05%のTween 20中5%(重量/容積)脱脂粉乳のブロッキング溶液中で3回洗浄した後、膜を、ペルオキシダーゼコンジュゲート抗ウサギIgG(1:3000, SantaCruz Biotechnology)と共に1時間インキュベートした。3回洗浄した後、ペルオキシダーゼ反応を、ECL検出キット(GE Healthcare)を使用して顕色した。タンパク質のバンドを、分子量標準物質(Precision Plus, BioRad)と比較し、フィルムを、ImageScanner III(GE Healthcare)を使用してスキャンし、ImageQuant TL ソフトウェア7.0(GE Healthcare)を使用してバンドの画素密度を解析した。
動物
動物の飼育および実験は、米国の国立衛生研究所により確立されたガイドラインに従い、仏国および欧州の規則の両方に準拠するものであった(Official Journal of the European Community L 358, 18/12/1986)。体重200〜250gの雌性のスプラーグドーリー系ラット(Janvier, Genest−Saint−Isle, France)を、制御された環境条件(22±1℃、午前7時半に点灯する12時間の照明サイクル)下の完備された動物施設において、飼育ケージ(ケージあたり3匹のラット)に1週間収容して、収容条件にラットを順化させた。標準的なペレット状のげっ歯類固形飼料(RM1 diet, SDS, UK)および飲料水を自由に与えた。
この実験は、腸における細菌増殖のin vivoでの状況に対する、本発明者らのin vitroでの大腸菌増殖モデルの関連性を評価するために設計した。ラットに、ケタミン(75mg/kg, Virbac, Carros, France)/キシラジン(5mg/kg, Bayer, Leverkusen, France)溶液(3:1 vol.,0.1mL/100g体重 I.P)により麻酔した。開腹手術の後、2か所の結紮:1つ目:盲腸結腸接合部(caecocolonic junction)および2つ目:その4cm下を配置することにより、結腸を準備した。結腸への注入および管腔の内容物のサンプリングを、上行結腸の中に挿入したポリプロピレンカテーテルを使用して行い、1つ目の結紮術で固定した。MH培地または水2mlを、結腸にゆっくりと注入し、その直後に、OD測定のために回収した。ODの測定の後、結腸の内容物の試料のすべてを結腸に戻した。新たなMH培地または水を用いない結腸の内容物のそのようなサンプリングを、最初の20分間に5分毎、次に、30分目および60分目に繰り返した。細菌の密度を、分光光度計によりλ=600nmでのODとして測定した。血液試料を、1つ目の注入の前、注入から30分後および60分後に、門脈から採取した。糞便試料を、ClpB DNA抽出およびPCRのため、実験の最後に結腸から採取した。
CFX 96 q−PCR機器(BioRad, CA)を使用して、定量的PCR(qPCR)を行って、ClpB DNAを発現する細菌の密度を解析した。総DNAを、QAMP DNA stool mini kit(QIAGEN Venlo, Netherlands)を使用して、ラットの糞便から抽出した。qPCR混合物は、SYBR Green Master(QIAgen,West Sussex, UK)5μl、それぞれ0.5μMのフォワードおよびリバースプライマー、試料由来のDNA、および全量を10μlにするための水を含むものであった。プライマーは、Invitrogen(Cergy−Pontoise, France)から購入した。3ステップPCRを、40サイクル行った。この試料を、95℃で10分間変性し、60℃で2分間アニーリングし、95℃で15秒間伸長させた。
この実験は、全身循環への腸管ペプチド(GLP−1およびPYY)の放出に及ぼす大腸菌タンパク質の効果を評価することを目的とした。ラットを麻酔して、結腸を上述のように準備し、対数期(n=6)または定常期(n=6)に抽出した大腸菌タンパク質(PBS2ml中0.1μg/kgのタンパク質)の結腸注入を、20分間に1回行った。血液試料を、GLP−1、PYYおよびClpBのアッセイのために、20分の結腸注入の前および後に、門脈から採取した。結腸粘膜の試料を、ClpBアッセイの実験の終わりに採取した。GLP−1およびPYYのアッセイを、蛍光酵素イムノアッセイキット(Phoenix Pharmaceutical inc., CA)を使用して、製造社の説明書に従い行った。蛍光を、マイクロプレートリーダーChameleon(HIDEX Inc., Turku, Finland)を使用して、励起に関して325nm、発光に関して420nmで測定した。
動物
体重200〜250gの雄性ウィスター系ラット(Janvier, Genest−Saint−Isle, France)を、収容条件に順化させて、上述のように餌を与えた。実験の3日前に、ラットを、個々の代謝ケージ(Tecniplast, Lyon France)に移し、ここで同じRM1 dietではあるが、粉末の形態(SDS)を自由に与えた。飲料水は常に自由に与えた。ラットを処置に慣れさせるために、順化期間の間、毎日数分間、ラットを優しく扱った。順化の終わりに、ラットを、類似の平均体重となるように3つのグループに分け、実験1〜3に使用した。食物の制限を含む2つの実験を、4日間隔をあけて同じラットで行った。自由に摂食するラットにおける3番目の実験は、新規の種を含むものであった。
第1の実験は、対数期および定常期で抽出した大腸菌の膜タンパク質の効果を比較することを目的とした。ラットを、水を自由に与えつつ、一晩(18.00時間〜10.00時間)絶食させた。絶食後に、大腸菌タンパク質を、10.00時間目にI.P注射し、すぐにラットを、あらかじめ重量計測した量の食物を備える代謝ケージに戻した。食物摂取量を、1時間、2時間、および4時間目に測定した。第1のグループのラット(n=6)には、PBS300μl中対数期の大腸菌から抽出した膜タンパク質0.1mg/kgを投与し、第2のグループのラット(n=6)には、定常期の大腸菌から抽出した膜タンパク質0.1mg/kgを投与し、対照のグループ(n=6)には、PBS300μlを投与した。
第2の実験は、対数期および定常期で抽出した大腸菌の細胞質タンパク質の効果を比較することを目的とした。実験♯1と同様の実験プロトコルを使用した。
この実験は、自由に摂食するラットにおける食物摂取量に及ぼす総大腸菌タンパク質の効果を評価するために設計した。対数期(n=6)もしくは定常期(n=6)で抽出した大腸菌タンパク質(300μlのPBS中0.1mg/kgのタンパク質、I.P.)、または対照(n=6)としてのPBSのみの注射を、19.30時間目に行い、動物をあらかじめ重量計測した量の食物を備える代謝ケージに戻した。累積食物摂取量を2時間後に測定した。その直後に、ナトリウムペントバルビタール(0.2mg/kg, I.P.)によりラットを麻酔して、脳におけるc−fos発現の免疫組織化学的試験のため灌流した。
脳を、4%のパラホルムアルデヒドでの灌流/浸漬により固定し、クリオスタット(Leica Microsystems, Nanterre, France)上で凍結かつ切断(14μm)し、次に、チラミドシグナル増幅(TSA)+フルオレセインキット(NEN, Boston, MA)を使用して免疫組織化学のために処理した。単染色の場合、cfosに対するウサギのポリクローナル抗血清(1:4,000, Ab−5, Calbiochem, Merck KGaA, Darmstadt, Germany)を使用した。二重染色の場合、TSAの後に、抗ウサギシアニン‐3抗体1:200(Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA)により顕色するβ‐エンドルフィン(β−end)に対するウサギモノクローナル抗体(Life Technologies, Frederick, MD)の1,000倍希釈液、または抗マウスローダミンレッドコンジュゲート抗体1:200(Jackson ImmunoResearch)により顕色するカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)に対するマウスモノクローナルIgG(Santa Cruz Biotechnology, inc., TX)の1,000倍希釈液のいずれかを使用して、直接免疫蛍光技術を適用した。視床下部弓状核および視床下部腹内側核、および扁桃体中心核において、陽性細胞を、6つの連続した切片から倍率20倍で計数した。ラットあたりの陽性細胞の平均数を使用して、グループの平均値を計算した。デジタル画像を、Adobe Photoshop 6.0ソフトウェア(Adobe Systems, San Jose, CA)において輝度およびコントラストに関して最適化した。
2ケ月齢の雄性C57Bl6マウス(n=32)をJanvier Labsから購入し、8:00に点灯する12時間の照明サイクルで1週間動物施設に順化させた。次に、マウスを、それぞれ自動摂食モニターを備えたBioDAQマウスケージ(Research Diets, Inc., New Brunswick, NJ)に個別に収容した。BioDAQケージに3日間順化させた後、マウスを3つのグループ(n=8)に分け、それぞれに(i)PBS、(ii)対数期で抽出した細菌タンパク質(0.1mg/kg体重)、(iii)定常期で抽出した細菌タンパク質(0.1mg/kg体重)を、9:00および18:30に毎日2回I.P.注射することからなる異なる治療を行った。食物(SERLAB, Montataire, France)および飲料水を自由に与え、体重を毎日測定した。摂食データを1週間連続的にモニタリングし、BioDAQ data viewer 2.3.07(Research Diets)を使用して解析した。食事パターンの解析のため、食事間隔を300秒に設定した。満腹の比率を、その前の食事で消費された食物の量(g)により除算した食後間隔の時間(s)として計算した。実験の後、マウスを断頭により屠殺し、脳を摘出し、ニューロペプチドmRNAのマイクロアレイのため視床下部を精査した。
総RNAを、製造社のプロトコルに従いNucleoSpin(登録商標)RNA II kit(Macherey−Nagel, Duren, Germany)を使用して、大腸菌タンパク質の長期投与を行ったマウスの視床下部から抽出した。消化されたRNAを、ImProm−II(商標)Reverse Transcription System kit(Promega, Madison, WI)を使用して、42℃で60分間逆転写した。得られたcDNAを、リアルタイムPCR反応に使用した。9個のプライマー対のパネルを、Primer expressソフトウェア(Life Technologies, Saint−Aubin, France)を用いて設計し、有効性および特異性に関して検証した。cDNA6μl、および100nMの濃度の特異的なリバースプライマーおよびフォワードプライマーを含むFast SYBR Green Master Mix(Life Technologies)6μlで構成されるPCR反応物を、Bravo liquid handling system (Agilent)を用いて96ウェルプレートに分配し、QuantStudio 12K Flex(Life Technologies)で増幅させた。標的遺伝子に関するcDNA生成シグナルを、投入されたmRNA量の変動のために、参照遺伝子シグナルによって内部補正した。次に、遺伝子発現レベルを、対照試料のグループと比較し、2 −ΔΔCq 法を使用して調節を決定した。
脳の切片(250μm)を、既に記述されているように(Fioramonti et al., 2007)、成年のPOMC−eGFPマウス(5〜7週齢、Ref: C57BL/6J−Tg(Pomc−EGFP)1Low/J, The Jackson Laboratory)から調製した。切片を、118mM NaCl、3mM KCl、1mM MgCl 2 、25mM NaHCO 3 、1.2mM NaH 2 PO 4 、1.5mM CaCl 2 、5mM Hepes、2.5mM D−グルコース(スクロースで310 mOsMに調節したモル浸透圧濃度、PH7.4)を含む酸素付加した細胞外培地中、室温で、少なくとも60分の回収期間の間インキュベートした。記録チャンバーに入れた後、切片を同じ細胞外培地で2〜3ml/分で還流した。切片を、蛍光(フルオレセインフィルター)を備えたNikon顕微鏡EF600(Nikon France, Champigny sur Marne)およびIR−DICビデオ顕微鏡を用いて観察した。生きているARC POMCニューロンを、蛍光ビデオカメラ(Nikon)を用いて40倍の水浸対物レンズ(Nikon)を使用して可視化した。ホウケイ酸ピペット(4〜6MΩ;1.5mm OD, Sutter Instruments, Novato, CA)に、ろ過した細胞外培地を充填した。セルアタッチ記録を、Multiclamp 700B増幅器を使用して行い、Digidata 1440Aインターフェースを使用してデジタル化し、pClamp 10.3ソフトウェア(Axon Instruments, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)を使用して3kHzで得た。ピペットおよび細胞の容量は、完全に相殺された。安定したベースラインを確立した後、1nMのClpB(Delphi Genetics)を、5〜10分間灌流した。POMCのニューロンの発火頻度(firing rate)を、灌流から7〜10分後の、ClpBの灌流の最後の3分間にわたり測定し、灌流前に3分に測定した発火頻度と比較した。
GraphPad Prism 5.02(GraphPad Software Inc., San Diego, CA)を使用してデータを解析し、グラフをプロットした。正規性を、コルモゴロフ−スミルノフ検定により評価した。グループの差異を、正規性の結果に従い、分散分析(ANOVA)またはテューキーもしくはダンの事後検定を伴うノンパラメトリッククラスカル・ワリス(K−W)検定により、解析した。適宜、正規性の結果に従い、スチューデントt検定およびピアソン相関またはマン・ホイットニー(M−W)検定を使用して個々のグループを比較した。連続した実験の効果を、反復測定(RM)ANOVAおよびボンフェローニの事後検定を使用して解析した。データを平均値±平均値の標準誤差(s.e.m)として示し、すべての検定に関して、p<0.05は統計学的に有意であると考えられた。
定期的な栄養供給後の大腸菌の増殖
大腸菌培養物へのMueller−Hinton(MH)栄養培地の1回目の供給の後、3つの大腸菌増殖相:1)2時間の誘導期;2)4時間の対数増殖期、および3)6時間安定して0.35の光学密度(OD)を維持する定常期が、観察された。3回目および5回目のMH培地の供給後では、2つの増殖相:対数期および定常期のみが見いだされ、最初の増殖期は、栄養供給の直後に始まった。それぞれの新たな摂食サイクルは、より短い持続期間の対数増殖期、すなわち3回目の供給後から2時間および5回目の供給後から20分を特徴とした。5回目の栄養供給の後に、細菌タンパク質を抽出し、膜および細胞質の分画に分離して、絶食したラットにおけるプロテオミクス解析およびin vivoでの実験に使用した。新規の実験では、持続的な定期的な栄養供給が細菌増殖の動態をさらに促進し得るかどうかを検証するために、大腸菌K12に栄養を9回供給した。本発明者らは、7回目および9回目の栄養供給の後に、対数増殖期がこれ以上変化せず、ODの同じ相対的な増加(Δ0.3)を伴い20分間持続することを見出したが、これは各栄養供給後の細菌増殖が同一であることを反映するものであった。マクファーランド濁度標準液により、0.3のODの増加は、細菌の10 8 〜10 9 個の増分に対応する。9回目の栄養供給の後、細菌タンパク質を対数期および定常期で抽出したところ、それぞれ0.088mg/mlおよび0.15mg/mlの総タンパク質濃度を示した。抽出したタンパク質をClpBレベルに関して試験し、ATP産生アッセイ、ならびに自由に摂食するマウスおよびラットでの結腸内の注入および全身注射後に、脳でのc−fosの検出を含むin vivoでの実験に使用した。
タンパク質の発現プロファイルが、栄養によって誘導された細菌の増殖相により変動するかどうかを解析するために、二次元ポリアクリルアミドゲル電気泳動(2D−PAGE)を、対数期および定常期に対応する、5回目のMH培地の添加から10分後および2.3時間後に抽出した大腸菌K12の膜および細胞質分画について個別に行った。検出したタンパク質のスポットの合計数は2895(膜では1367個および細胞質では1528個)であった。
増殖相の間の細菌のプロテオ―ムの変化が、そのエネルギー抽出能力に影響を及ぼしうるかどうかを試験するために、対数期および定常期の大腸菌K12のタンパク質による栄養素からのATP産生をin vitroで試験した。本発明者らは、両方の増殖相由来のタンパク質が異なるエネルギー供給源からのATP産生を増加させることができることを見出した。ATPの濃度は、スクロース溶液と比較して、MH培地などのタンパク質含有混合エネルギー供給源を使用する場合ではより高かった。ATPの産生は、細菌タンパク質の濃度に伴い用量依存的に増加したが、対数期または定常期からのタンパク質のATP産生効果の間では、有意差は見られなかった。
本発明者らは、この試験に使用されている、大腸菌ClpBの検出のための酵素結合免疫吸着法(ELISA)を開発および検証した。ClpBタンパク質の産生が細菌の増殖期の間で異なるかどうかを、4つの別々の大腸菌K12培養物で試験した。ウェスタンブロットは、すべてのタンパク質の調製物においてClpBに対応する96kDaのバンドを検出し、レベルは定常期の間増加した。これらの変化は、同じ細菌タンパク質の調製物においてClpBのELSAを使用してさらに確認されており、定常期においてClpBの濃度がほぼ倍化することが示された。
本発明者らの栄養誘導性の大腸菌の増殖のin vitroモデルがin vivoでの腸内細菌の増殖の動態に関連するかどうかを検証するために、MH培地または水を、麻酔したラットの結腸に注入した。本発明者らは、水ではなく、MH培地の滴下が、腸における細菌の増殖を誘導し、対数増殖期が20分間持続し、これがin vitroでのデータと一致することを見出した。門脈で測定した血漿中のClpBレベルは、MH注入から30または60分後に有意差はなかった。しかしながら、血漿中ClpBの濃度は、糞便のClpB DNA含有量と正の相関を示した。
試験したすべてのラットおよびマウスにおいて、ClpBが血漿中に存在したため、血漿中の大腸菌タンパク質が、全身性作用を介して食欲に影響を及ぼす可能性があり、このような効果が、細菌の増殖相に関連するタンパク質で異なり得る可能性がある。一晩絶食させたラットでこの可能性を試験することにより、本発明者らは、定常期で抽出した大腸菌タンパク質の膜分画の単回腹腔内(I.P.)投与(0.1mg/kg体重)が、対照のグループと比較して再度摂食するまでの間、1時間および2時間食物摂取を減少させたことを見出した。対照的に、対数期で抽出した大腸菌タンパク質(0.1mg/kg体重、I.P.)の細胞質分画の投与は、再度摂食するまでの間、4時間食物摂取を増加させた。
細菌タンパク質が摂食パターンに影響を与えることができるかどうかを判定するために、大腸菌の総タンパク質の1日2回の注射(0.1mg/kg体重、I.P.)を、自由に摂食するマウスに1週間行った。注射後1日目は、対照と比較して、対数期ではなく定常期由来の細菌タンパク質を投与したマウスにおいて、有意に少ない体重および食物摂取量を特徴とした。毎日の食事量はグループ間で有意差はなかったが、注射の前日と比較したこの減少は、定常期のタンパク質を投与したマウスにおいて、1週間後に観察された。増加傾向が、定常期由来の細菌タンパク質を投与したマウスで観察されたが、食事の頻度はグループ間で有意差はなかった。3つのグループ間の総食物摂取量は、6日間の注射の間有意差はなかったが、明暗期に関して別々に解析すると、対数期のタンパク質を注射したマウスでは、点灯期の間食物摂取量が増加し、消灯期の間は減少したことが示された。対照的に、定常期のタンパク質を投与したマウスは、点灯期では全く効果を示さず、消灯期の食物摂取量が対照より少なかった。注射後1日目の間、満腹の比率は、定常期由来のタンパク質を投与したマウスで増加し、同じグループが、1週間後に減少傾向を示した。
定常期でアップレギュレートされる大腸菌のタンパク質のマーカーおよびα‐MSHの模倣体としてのClpBが、ARC POMCニューロンを活性化するかどうかを判定するために、ClpBの効果を、セルアタッチパッチクランプの電気生理学を使用して、POMC−eGFPマウス由来の脳の切片上で試験した。ClpB(1μM)をバスに適用すると、ARC POMCニューロン(n=7/13)の〜50%の活動電位の頻度を229±109%(基底値:2.02±0.78Hz対ClpB:3.82±1.36Hz)増加させた。一般的に、POMCニューロンは、ClpBの適用から少なくとも10分後まで基底の発火頻度に完全に戻ることはなかった。
本発明者らの試験から、細菌タンパク質は、腸における栄養誘導性の細菌増殖及びその全身効果にそれぞれ関連する短期間および長期間の機構の両方を含む宿主の食欲の制御に、腸内細菌を生理的に関連させることができることを明らかにする。以下の主な結果は、この結論の裏付けとなる:1)定期的な栄養の供給が、in vivoでのデータと一致して、20分間持続する大腸菌の対数的な増殖を促進し、安定化する;2)定常期の大腸菌は、総細菌タンパク質含有量およびClpBの増加を含む異なるプロテオ―ムプロファイルを特徴とした;3)両方の増殖相由来の大腸菌タンパク質は、in vitroでのATP産生を用量依存的に刺激した;4)ClpBの血漿中レベルは、腸での栄養誘導性の細菌増殖後に変化しなかったが、腸内細菌叢におけるClpB DNAと相関した;5)対数期および定常期由来の大腸菌タンパク質の腸管注入は、それぞれ血漿中のGLP−1およびPYYを刺激した。6)大腸菌タンパク質の全身注射は、定常期由来のタンパク質によってのみ食物摂取量を有意に減少させ、食欲不振誘発性ARCおよびCeAニューロンにおけるc−fosの活性化を伴った。7)ClpBは、ARC POMCニューロンの発火頻度を刺激した。
ヒトの消化管でコロニー形成する幅広く様々な細菌のうち、大腸菌は、最も多い通性嫌気性菌であり、これを共生腸内細菌のモデル生物として使用することは正当である(Foucault et al., 2009)。本明細書において、本発明者らは、大腸菌が定期的な栄養供給の間に増殖の動態を変化させることが、20分間持続する即時型対数増殖期の後に定常期が続くサイクルにおいて、5回目の供給サイクルの後にもたらされることを見出した。次に、増殖周期が、次の栄養供給後でも同一に再現され、このことは、細菌の機構に内因性に設定されるペースメーカーの役割を果たすことができることを示唆している。栄養素の注入に応答する細菌増殖の同様の動態はラットの結腸で観察され、これは、本発明者らのin vitroでのデータが、たとえばヒトの通常の食事の摂取といったin vivoでの状況に関連し得ることの裏付けとなる。10 8 〜10 9 個の細菌数の増加は、それぞれの新たな供給後も安定したままであり、このことは、腸におけるタンパク質含有量の増加を含む対応する細菌バイオマスの安定した生成が、宿主にとっての食事誘導性の制御因子の役割を果たし得ることを示唆している。平均的なヒトの食事の期間が、定期的に栄養を供給される大腸菌の対数増殖の持続時間と類似である場合、宿主の満腹は、摂取した栄養と接触してから20分後に、定常期に達する腸内細菌により引き起こされ得ると推測される。しかしながら、消化管での細菌の含有量は、胃で10 3 個であり、結腸で10 12 個である。さらに、胃および小腸を介して摂取した栄養が通過するのに約2時間が必要であり、大腸を通過するには約10時間が必要である。このように、大部分の腸内細菌への栄養送達が遅れるため、栄養素の大量と直接接触する場合と比較すると、食事の間の細菌増殖は、摂取に対するパブロフ型の頭相反射により腸管内腔に放出された栄養素により開始される場合がある可能性がある。
定期的に栄養を供給される大腸菌の増殖動態は、宿主の食事および食事後の期間と関連し得ることから、本発明者らは、細菌タンパク質の発現が、腸内細菌および宿主の食欲の制御と潜在的に関連し得るかどうかを試験した。まず。本発明者らは、対数期対定常期の大腸菌のプロテオ―ムを比較した。この解析のため、対数期の最中、すなわち栄養供給から10分後、および、通常満腹感を特徴とする時間である、2時間後の定常期において、大腸菌タンパク質を抽出した。2つの増殖相の間で、異なるように発現されたタンパク質が少なくとも40個発見されたことは、これらが、単に、細菌増殖後にほぼ倍化したタンパク質含有量によって定量的に異なるだけでなく、定性的にも異なるものであったことが確認された。次に、宿主の食欲の制御に対する修正されたタンパク質の発現プロファイルの潜在的な関連性は、i)エネルギー基質を作製する細菌タンパク質の能力を比較することにより、ii)食欲制御経路に及ぼす細菌タンパク質の潜在的な直接の効果を決定することにより、試験されている。後者の潜在性は、近年の、α‐MSHの立体構造上のタンパク質の模倣体として大腸菌ClpBがプロテオミクスにより同定されたこと(Tennoune et al., 2014)によって裏付けられる。このデータは、食欲不振誘発性または食欲促進性ペプチドと相同なエピトープを提示する腸内細菌のタンパク質が、交差反応性の自己抗体の産生の原因であり得るという本発明者らの早期の仮説を検証したものである(Fetissov et al., 2008)。よって、このような細菌の模倣タンパク質の組み合わせが細菌の増殖相に関連するタンパク質の発現プロファイルに応じて直接食欲に影響し得ることを、考慮することができる。大腸菌の培養物および腸粘膜を解析することにより、本発明者らは、定常期に関連するClpBレベルの増加を見出した。よって、ClpBの増加は、栄養誘導性の大腸菌の増殖後の食欲不振誘発性経路の活性化および細菌タンパク質産生の増加に寄与し得る。重要な問題は、ClpBなどの細菌タンパク質が食欲調節経路に作用し得ることである。
食物連鎖を介したエネルギーの変化は、すべての生物間の普遍的な連鎖を表す(Yun et al., 2006)。細菌および動物の両方における栄養の異化に由来するATPは、同化工程の主なエネルギー基質として作用する。動物は、ATPレベルが低い場合、食物摂取量の増加をもたらすアデノシン‐5´‐一リン酸−活性化プロテインキナーゼ(AMPK)の活性を介したATPの変化を検知することができ、またこの反対もあり得る(Dzamko and Steinberg, 2009)。よって本研究では、本発明者らは、対数期および定常期の大腸菌タンパク質がin vitroでATPを生成する能力を比較した。実際に、多くの同定されたタンパク質は、同化または異化の特性を示した。本発明者らは、大腸菌タンパク質がin vitroでATP産生を刺激できることを見出し、このことは、これらが腸での細菌の溶解後にATPの産生を触媒し続けることができることを示唆している。ATPを産生する能力の差は、対数期および定常期由来のタンパク質の間で見いだされなかったが、細菌タンパク質濃度に依存的なATP産生は、栄養誘導性の細菌増殖後の細菌タンパク質の含有量の増加によって、より多くのATP合成が起こるはずであることを示している。腸内細菌叢が、宿主の代謝のためのエネルギーを収集する効率の関連性は、肥満のヒトおよびラットを痩身のヒトおよびラットと比較することにより以前より確立されている(Turnbaugh et al., 2006)。本発明者らのデータは、大腸菌タンパク質がATPを生成できることを示すことによりこれらの結果をさらに実証している。また、食事誘導性の細菌増殖によって、腸菅のATPの増加が起こり、このことはエネルギーの利用および腸弛緩の管腔での検知に寄与するはずであることも示唆している(Glasgow et al., 1998)。
次に、本発明者は、腸の大腸菌タンパク質が、GLP−1およびPYYなどの腸の満腹ホルモンの全身の放出を刺激し得るかどうかを試験した(Adrian et al., 1985; Batterham et al., 2002; Beglinger and Degen, 2006; Flint et al., 1998)。実際に、両方のホルモンが、腸全体および結腸に豊富に存在する同じまたは別々の腸内分泌L細胞により産生されており(Eissele et al., 1992)、よってL細胞は、細菌タンパク質に直接曝露されている。本発明者らは、対数期由来のタンパク質によりGLP−1、および定常期由来のPYYの刺激を示す、GLP−1およびPYYの放出に及ぼす大腸菌細胞の効果が異なることを見出した。これらの結果は、栄養誘導性の細菌増殖と、GLP−1およびPYYの食事誘導性の放出の既知の動態との間のいくつかの類似性を指摘するものである。実際に、ヒトで示されているように、血漿中のGLP−1の急激なピークは、液体の食事の胃内注入の15分後に起こり、長期間持続して血漿中PYYの上昇は、食事から15〜30分後に始まる(Edwards et al., 1999; Gerspach et al., 2011)。GLP−1のより長い放出は、脂肪の摂取に関連するものであった(van der Klaauw et al., 2013)。よって、定期的に栄養を供給された腸内細菌の増殖動態は、一時的にGLP−1およびPYYの放出の動態に適合するものであり、これは、腸管での満腹の食事誘導性のシグナリングにおける腸内細菌の、特に大腸菌タンパク質の誘導性の役割を示唆するものである。GLP−1を刺激する対数期由来の大腸菌タンパク質の効果が異なることは、血糖制御におけるGLP−1のインクレチンの役割をおそらく反映し得る(Edwards et al., 1999; Steinert et al., 2014)。L細胞により発現される機能的なMC4Rが最近証明されたこと(Panaro et al., 2014)は、α‐MSH模倣性細菌タンパク質による潜在的な活性化のバックグラウンドを提供するものである。大腸菌の定常期の間のClpB産生の増加、および腸管粘膜におけるClpBレベルの増加は、血漿中PYYレベルの増加に関連しており、これにより、結腸におけるPYY産生L細胞の活性化におけるClpBの直接的な役割が示唆される。他方で、対数増殖期の間に潜在的にアップレギュレートされたこれまで同定されていない大腸菌タンパク質は、GLP‐1の分泌を優先的に刺激し得る。
本明細書において、本発明者らは、空腹なラットまたは自由に摂食するラットおよび自由に摂食するマウスの末梢に大腸菌タンパク質を注射すると、大腸菌の増殖相に応じてその食物摂取量が変化することを示した。血漿中ClpBが栄養素の腸管注入により影響されないが、短期間安定であったことを考慮すると、細菌タンパク質の全身作用は、食欲に及ぼす長期間の制御作用に関連すると解釈すべきである。さらに、対数期の短い持続期間のため、長期間持続する定常期の間にアップレギュレートされた細菌タンパク質が血漿中で多くを占めて、よってそれらの全身投与は、生理的な状況をより良好に表すことができる。これらの実験に使用した大腸菌タンパク質の0.1mg/kgの濃度は、ヒトまたはげっ歯類での末梢の投与後のレプチンまたはPYYなどのペプチドホルモンの有効な満腹用量(satietogenic dose)と類似であった(Batterham et al., 2002; Halaas et al., 1995; Heymsfield et al., 1999)。
1ケ月齢の雄性C57Bl6マウス(Janvier Laboratories)を、1週間動物施設に順化させ、上述のように維持した。マウスを以下の3つのグループ:(i)10 8 個の大腸菌K12細菌の強制経口投与を行うグループ;(ii)ClpB欠損大腸菌K12細菌の10 8 個の強制経口投与を行うグループ;(iii)いずれの処置も行っていない対照グループに分けた。ClpB変異菌株は、Bernd Bukau’s Laboratory(ZMBH, Heidelberg University, Heidelberg, Germany)で作製され、Dr Axel Mogkにより、対応する野生型(WT)大腸菌5と共に快く提供された。マウスを、BioDAQケージ(Research Diets)の中に個別に収容し、細菌を含むLB培地0.5mlを、消灯期前に毎日21日間、胃内に強制経口投与を行った。強制経口投与の初日は、ClpBタンパク質を発現しない細菌とは対照的に、WTの大腸菌を投与したマウスにおいて体重および食物摂取量の減少が付随して起こった(図1)。
Claims (10)
- ClpBタンパク質の有効量またはClpBタンパク質を発現する細菌の有効量を含む、その必要がある対象の満腹を延長させるのに使用するための経口組成物であって、
前記ClpBタンパク質が、配列番号1と少なくとも96%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記細菌が、天然に存在する細菌株であるか、または前記ClpBタンパク質を発現するように遺伝子改変された細菌株である、
経口組成物。 - ClpBタンパク質の有効量またはClpBタンパク質を発現する細菌の有効量を含む、その必要がある対象の食物摂取量を減少させるのに使用するための経口組成物であって、
前記ClpBタンパク質が、配列番号1と少なくとも96%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記細菌が、天然に存在する細菌株であるか、または前記ClpBタンパク質を発現するように遺伝子改変された細菌株である、
経口組成物。 - 前記対象が肥満である、請求項1または2に記載の経口組成物。
- 医薬組成物である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の経口組成物。
- 食品組成物である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の経口組成物。
- 前記ClpBタンパク質を発現する細菌が、プロバイオティック細菌株である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の経口組成物。
- 前記プロバイオティック細菌株が、食品グレードの細菌から選択される、請求項6に記載の経口組成物。
- 前記プロバイオティック細菌株が、腸内細菌科の一員である、請求項5または6に記載の経口組成物。
- 前記プロバイオティック細菌株は、食品組成物の形態で投与される、請求項5〜8のいずれか1項に記載の経口組成物。
- 前記食品組成物が少なくとも1つのプレバイオティックをさらに含む、請求項9に記載の経口組成物。
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