JP6977939B2 - アルドステロン及びレニンの検出方法 - Google Patents
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Description
1.2種以上のポリマーがそれぞれ集合して形成される2種以上のポリマー相を少なくとも表面上に有する多相ポリマー微粒子であって、第1のポリマー相にアルドステロン若しくはレニン、又はこれらのいずれかと特異的に結合し得る物質が共有結合しており、第2のポリマー相が標識物質を有する、上記微粒子。
2.第1若しくは第2のポリマー相、又は第3のポリマー相が磁性体を含む、上記1記載の微粒子。
3.標識物質が蛍光色素、化学発光物質又は放射性標識物質である、上記1又は2記載の微粒子。
4.被験者由来の生物学的サンプル中のアルドステロン及び/又はレニンを検出する方法であって、以下の工程:
アルドステロン又はレニンのいずれかに特異的に結合する1種以上の捕捉用試薬を固定化した固相支持体とサンプルとを接触させる工程;
該固相支持体と上記1〜3のいずれか記載の微粒子とを接触させる工程;及び
固相支持体上の捕捉用試薬に結合した微粒子上の標識を検出する工程
を含む、上記方法。
5.微粒子がアルドステロンに共有結合した微粒子であり、サンプル中のアルドステロンが未結合の捕捉用試薬と微粒子上に存在するアルドステロンとが結合する、上記4記載の方法。
6.微粒子が抗レニン抗体に共有結合した微粒子であり、捕捉用試薬に結合したサンプル中のレニンと微粒子上に存在する抗レニン抗体とが結合する、上記4記載の方法。
7.生物学的サンプルが血液、血漿、又は血清である、上記4〜6のいずれか記載の方法。
8.捕捉用試薬がアルドステロン又はレニンに対して特異的な抗体である、上記4〜7のいずれか記載の方法。
9.生物学的サンプル中のアルドステロン及び/又はレニンの捕捉手段と、捕捉されたアルドステロン又はレニンの検出手段とを含む、サンプル中のアルドステロン及び/又はレニンの検出のためのシステムであって、上記捕捉手段が、アルドステロン又はレニンのいずれかと特異的に結合する1種以上の試薬が固定された固相支持体であって、上記検出手段が、サンプル中のアルドステロン若しくはレニンと未結合の捕捉用試薬、又は捕捉用試薬と結合したアルドステロン若しくはレニンと、上記1〜3のいずれか記載の微粒子との結合によって検出可能な標識を検出するものである、上記システム。
10.小型デバイスの形態で提供される、上記9記載のシステム。
11.固相支持体が、サンプルを通過させるデバイス内のマイクロ流路上に固定されたチップである、上記10記載のシステム。
12.検出手段が、固相支持体上に捕捉された微粒子からの蛍光を検出するCCDカメラである、上記10又は11記載のシステム。
13.アルドステロン又はレニンの量及び/又は濃度を測定する、上記9〜12のいずれか記載のシステム。
14.更に、サンプル中のアルドステロン濃度と活性型レニン濃度との比率を算出し、原発性アルドステロン症に罹患する可能性の有無を示す計測結果が表示される、上記9〜13のいずれか記載のシステム。
15.アルドステロン若しくはレニン、又はこれらのいずれかと特異的に結合し得る物質が予め結合された上記1〜3のいずれか記載の微粒子と、アルドステロン又はレニンと特異的に結合する捕捉用試薬及び捕捉されたアルドステロン若しくはレニン又はこれらのいずれかと特異的に結合し得る物質の検出器を有するデバイスと、反応のために必要な試薬とを含む、サンプル中のアルドステロン又はレニンの検出のためのキット。
本発明は、2種以上のポリマーがそれぞれ集合して形成される2種以上のポリマー相を少なくとも表面上に有する多相ポリマー微粒子であって、第1のポリマー相にアルドステロン若しくはレニン又はこれらのいずれかと特異的に結合し得る物質が共有結合しており、第2のポリマー相が標識物質を有する、上記微粒子を提供する。微粒子に含まれるポリマー相は2種以上であれば良く、必要に応じて3種、4種又はそれ以上であり得る。しかしながら、ポリマー相の数が少ない場合に微粒子の製造がより容易となるため、本発明の目的であるサンプル中のアルドステロン又はレニンの検出のためにはポリマー相は2種であれば良い。ポリマー相の識別のために、本明細書中において便宜上「第1のポリマー相」、「第2のポリマー相」等と表記するが、これらの表記はポリマーの種類を特定するものではない。
1)水溶性ポリマー、例えばN-イソプロピルアクリルアミド、ポリエチレングリコール等;
2)非水溶性ポリマー、例えば1,4-シス-イソプレン、イソプレンエラストマー、ポリスチレン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリメチルメタクリレート、ポリn-ブチルアクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリアクリロニトリル、ポリ乳酸等;
3)共重合体、例えばブタジエン:スチレン共重合体等。
次いで、目的のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを単離・培養して、培養上清から抗体を精製することができる。
本発明はまた、被験者由来の生物学的サンプル中のアルドステロン又はレニンを検出する方法を提供する。
アルドステロン又はレニンのいずれかに特異的に結合する1種以上の捕捉用試薬を固定化した固相支持体とサンプルとを接触させる工程;
該固相支持体と上記本発明の多相ポリマー微粒子とを接触させる工程;及び
固相支持体上の捕捉用試薬に結合した微粒子上の標識を検出する工程
を含む。
本発明はまた、サンプル中のアルドステロン又はレニンの捕捉手段と、捕捉されたアルドステロン又はレニンの検出手段とを含む、サンプル中のアルドステロン又はレニンの検出のためのシステムを提供する。
また、本発明のシステムは、洗浄することで繰り返し使用可能であり、またディスポーサブルタイプとすることができる。
本発明は更に、アルドステロン若しくはレニン又はこれらのいずれかと特異的に結合し得る物質が共有結合された本発明の多相ポリマー微粒子と、サンプル中のアルドステロン又はレニンと特異的に結合する捕捉用試薬、及び捕捉されたアルドステロン又はレニンの検出器を有するデバイスと、アルドステロン又はレニンと捕捉用試薬との結合反応、多相ポリマー微粒子の結合反応、及び検出のために必要な試薬とを含む、サンプル中のアルドステロン又はレニンの検出のためのキットを提供することができる。検出手段として化学発光物質を用いる場合には、酵素反応のために必要な基質等もキットに含めることができる。
末端にピレニル基を有するポリスチレン(PS-Pyr、Mn=3,500、Polymer Source社)の0.1、1.0又は5.0mg/mL THF溶液0.5mL、及び末端にアミノ基を有するポリブタジエン(PB-NH2、Mn=1,700、Polymer Source社)の0.1、1.0又は5.0mg/mL THF溶液0.5mlを12 mlのシランカップリング剤で処理した褐色疎水化バイアル中で混合した後、水を1ml/分の速度で1.0ml添加し、ボルテックスで撹拌した。得られた混合液を真空オーブン中で常温で2時間加熱してTHFを蒸発させ、冷却後に0.2%の四酸化オスミウム水溶液を添加して15分間染色し、透過型及び走査型電子顕微鏡で粒子を観察した。上記の製造工程を図6(1)に模式的に示す。
酸化第二鉄(Fe2O3)粉末(粒径50nm以下)90 mgを10 mlの透明バイアル中のDMF 5mlに分散し、ホモジナイザー(強度30%)で10分間ホモジナイズした。これにMacromolecular Rapid Communications, 35(20), 1763-1769 (2014)に記載の方法で合成したドデシルアクリルアミドとドーパミンメタクリルアミドの4:1ランダム共重合体(D41)又は8:1ランダム共重合体(D81)30mg、及びTHF 1mlを添加して更に10分間ホモジナイズした後、最大振とう速度にて12時間、振とうしながら反応させた。反応液をテフロン(登録商標)製遠心管に移し、10,000rpmで15分間遠心分離し、上清を除去した。これにクロロホルム10mlを添加して約30秒間ボルテックスして同様に遠心分離することで3回洗浄した。ペレットにクロロホルムを添加した分散液を再度10 mlの透明バイアルに移し、常温で2時間真空乾燥したのち、重量を測定し、10g/l又は1g/lの粒子濃度のTHF分散液とし、透過型電子顕微鏡(TEM)により粒子を観察すると共にファイバー光学動的光散乱光度計(Fiber-optic Dynamic Light Scattering、FDLS)により粒径分布を測定した。
アルドステロン(Toronto Research Chemicals Inc.)25mg(0.038 mM)、
調製例3では、アルドステロンへのO-(カルボキシメチル)ヒドロキシルアミンの結合部位及び結合分子数が異なる複数の生成物の混合物が得られた。これらの混合物を精製することで目的の置換体を得ることは可能であるが、次いで、以下に示す構造を有する一置換体の3-オキシムを選択的に合成することを検討した。
10mL透明バイアル中で、調製例1で得られたヤヌス粒子1 mgの水分散液1mLに、調製例4で得られたアルドステロン-3-オキシム 5mg/mLメタノール溶液1mLを添加し、縮合剤として1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-カルボジイミド(EDC)約3mgを用いて、室温で一晩、振とうしながら反応させた。その結果、アルドステロン-CMOが蛍光標識されたポリスチレン領域ではないポリブタジエン領域に選択的に結合することが確認された。また、アルドステロン-CMOとの結合反応後、ポリスチレン領域からの蛍光も保持されていることが確認された(データは示さない)。上記の製造工程を図6(3)に模式的に示す。
調製例2で得られた磁性ヤヌス粒子を用い、実施例1と同様にしてアルドステロン-3-オキシムを固定した。
得られた粒子は、実施例1の粒子と同様に、ポリスチレン領域からの蛍光が確認され、かつポリブタジエン領域に選択的なアルドステロン-CMOの結合が確認され、また、磁性を有するため、磁石を用いて回収することができる。
96ウェルプレート(Nunc社)の各ウェル表面に抗アルドステロン抗体(A2E11)を固相化し、0.1〜100pg/mL濃度のアルドステロン(Toronto Research Chemicals Inc.)を含有するサンプルを添加し、室温で5分間インキュベートした。次いで、実施例1で調製したアルドステロン結合ヤヌス粒子1.0mg/mLを添加し、室温で一晩インキュベートした。
調製例1で得られたヤヌス粒子に縮合剤の存在下で抗マウスレニン抗体(#AF4277, R&D systems社)を共有結合させ、ヤヌス粒子を調製した。
次いで、上記の抗マウスレニン抗体結合ヤヌス粒子(4×106個/mL, 100μL)を添加し、4℃で一晩インキュベートした。
2 蛍光物質
3 磁性体
4 固相支持体
5 捕捉用試薬
6 検出手段
7 磁場
Claims (16)
- 2種以上のポリマーがそれぞれ集合して形成される2種以上のポリマー相を少なくとも表面上に有する多相ポリマー微粒子であって、第1のポリマー相にアルドステロン若しくはレニン、又はこれらのいずれかと特異的に結合し得る物質が共有結合しており、第2のポリマー相が標識物質を有し、該2種以上のポリマーが、いずれも
1)N-イソプロピルアクリルアミド若しくはポリエチレングリコールである水溶性ポリマー、
2)非水溶性ポリマー、及び
3)共重合体
から選択される、上記微粒子。 - 第1及び第2のポリマー相のポリマーの組合せが、ポリエチレングリコールとN-イソプロピルアクリルアミド、ポリスチレンとポリイソプレン、ポリスチレンとポリブタジエン、ポリスチレンとポリ乳酸、又はポリスチレンとポリブチルアクリレートである、請求項1記載の微粒子。
- 第1若しくは第2のポリマー相、又は第3のポリマー相が磁性体を含む、請求項1又は2記載の微粒子。
- 標識物質が蛍光色素、化学発光物質又は放射性標識物質である、請求項1〜3のいずれか1項記載の微粒子。
- 被験者由来の生物学的サンプル中のアルドステロン及び/又はレニンを検出する方法であって、以下の工程:
アルドステロン又はレニンのいずれかに特異的に結合する1種以上の捕捉用試薬を固定化した固相支持体とサンプルとを接触させる工程;
該固相支持体と請求項1〜4のいずれか1項記載の微粒子とを接触させる工程;及び
固相支持体上の捕捉用試薬に結合した微粒子上の標識を検出する工程
を含む、上記方法。 - 微粒子がアルドステロンに共有結合した微粒子であり、サンプル中のアルドステロンが未結合の捕捉用試薬と微粒子上に存在するアルドステロンとが結合する、請求項5記載の方法。
- 微粒子が抗レニン抗体に共有結合した微粒子であり、捕捉用試薬に結合したサンプル中のレニンと微粒子上に存在する抗レニン抗体とが結合する、請求項5記載の方法。
- 生物学的サンプルが血液、血漿、又は血清である、請求項5〜7のいずれか1項記載の方法。
- 捕捉用試薬がアルドステロン又はレニンに対して特異的な抗体である、請求項5〜8のいずれか1項記載の方法。
- 生物学的サンプル中のアルドステロン及び/又はレニンの捕捉手段と、捕捉されたアルドステロン又はレニンの検出手段とを含む、サンプル中のアルドステロン及び/又はレニンの検出のためのシステムであって、上記捕捉手段が、アルドステロン又はレニンのいずれかと特異的に結合する1種以上の試薬が固定された固相支持体であって、上記検出手段が、サンプル中のアルドステロン若しくはレニンと未結合の捕捉用試薬、又は捕捉用試薬と結合したアルドステロン若しくはレニンと、請求項1〜4のいずれか1項記載の微粒子との結合によって検出可能な標識を検出するものである、上記システム。
- 小型デバイスの形態で提供される、請求項10記載のシステム。
- 固相支持体が、サンプルを通過させるデバイス内のマイクロ流路上に固定されたチップである、請求項11記載のシステム。
- 検出手段が、CCDカメラ、フォトダイオード、フォトマルチプライヤー、又はシンチレーション検出器である、請求項10〜12のいずれか1項記載のシステム。
- アルドステロン又はレニンの量及び/又は濃度を測定する、請求項10〜13のいずれか1項記載のシステム。
- 更に、サンプル中のアルドステロン濃度と活性型レニン濃度との比率を算出し、原発性アルドステロン症に罹患する可能性の有無を示す計測結果が表示される、請求項10〜14のいずれか1項記載のシステム。
- アルドステロン若しくはレニン、又はこれらのいずれかと特異的に結合し得る物質が予め結合された請求項1〜4のいずれか1項記載の微粒子と、アルドステロン又はレニンと特異的に結合する捕捉用試薬及び捕捉されたアルドステロン若しくはレニン又はこれらのいずれかと特異的に結合し得る物質の検出器を有するデバイスと、反応のために必要な試薬とを含む、サンプル中のアルドステロン又はレニンの検出のためのキット。
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