JP6959258B2 - 改変された腫瘍溶解性ウイルス - Google Patents
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Description
- 本発明のウイルス及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物、
- 治療によってヒト又は動物の体を処置する方法において使用するための本発明のウイルス、
- がんを処置する方法において使用するための本発明のウイルスであって、方法が、場合により、さらなる抗がん剤を投与することを含む、ウイルス
- 本発明のウイルスを滅菌バイアル、アンプル又はシリンジ中に含む製造物、
- 治療有効量の本発明のウイルス又は医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんを処置する方法であって、方法が、さらなる抗がん剤を投与することを、場合により含み、抗がん剤が、場合により、免疫共阻害経路のアンタゴニスト、又は免疫共刺激経路のアゴニストである、方法、
- がんを処置する方法において使用するための医薬の製造における本発明のウイルスの使用であって、方法が、さらなる抗がん剤を投与することを場合により含み、抗がん剤が、場合により、免疫共阻害経路のアンタゴニスト、又は免疫共刺激経路のアゴニストである、使用、
- 治療有効量の腫瘍溶解性ウイルス、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路の阻害剤及び免疫共阻害経路のさらなるアンタゴニスト、又は免疫共刺激経路のアゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む、がんを処置する方法。
配列番号1は、マウスGM-CSFのヌクレオチド配列である。
配列番号2は、マウスGM-CSFのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号3は、ヒトGM-CSFのヌクレオチド配列である。
配列番号4は、ヒトGM-CSFのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号5は、マウスGM-CSFのアミノ酸配列である。
配列番号6は、ヒトGM-CSFのアミノ酸配列である。
配列番号7は、GALV-R-のヌクレオチド配列である。
配列番号8は、GALV-R-のコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である(最初の3つのヌクレオチドは任意である)。
配列番号9は、GALV-R-のアミノ酸配列である。
配列番号10は、CD40Lのヒト膜結合型バージョンのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号11は、CD40Lのヒト膜結合型バージョンのアミノ酸配列である。
配列番号12は、ヒトCD40Lの多量体分泌型バージョンのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号13は、ヒトCD40Lの多量体分泌型バージョンのアミノ酸配列である。
配列番号14は、マウスCD40Lの多量体分泌型バージョンのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号15は、マウスCD40Lの多量体分泌型バージョンのアミノ酸配列である。
配列番号16は、野生型ヒトCD40Lのヌクレオチド配列のコドン最適化バージョンである。
配列番号17は、野生型ヒトCD40Lのアミノ酸配列である。
配列番号18は、野生型マウスCD40Lのヌクレオチド配列のコドン最適化バージョンである。
配列番号19は、野生型マウスCD40Lのアミノ酸配列である。
配列番号20は、マウス4-1BBLのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号21は、ヒト4-1BBLのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号22は、分泌型マウス4-1BBLのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号23は、ヒト分泌型4-1BBLのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号24は、マウスGITRLのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号25は、ヒトGITRLのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号26は、分泌型マウスGITRLのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号27は、分泌型ヒトGITRLのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号28は、マウスOX40Lのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号29は、ヒトOX40Lのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号30は、分泌型マウスOX40Lのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号31は、分泌型ヒトOX40Lのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号32は、マウスICOSLのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号33は、ヒトICOSLのコドン最適化バージョンのヌクレオチド配列である。
配列番号34は、マウスscFv CTLA-4抗体のヌクレオチド配列である。最初の6ヌクレオチド及び最後の8ヌクレオチドは、クローニング目的のために付加された制限部位である。
配列番号35はマウスscFv CTLA-4抗体のヌクレオチド配列である。最初の6ヌクレオチド及び最後の8ヌクレオチドは、クローニング目的のために付加された制限部位である。
配列番号36は、CMVプロモーターのヌクレオチド配列である。
配列番号37は、RSVプロモーターのヌクレオチド配列である。
配列番号38は、BGHポリAのヌクレオチド配列である。
配列番号39は、SV40後期ポリAのヌクレオチド配列である。
配列番号40は、SV40エンハンサープロモーターのヌクレオチド配列である。
配列番号41は、ウサギβ-グロブリン(RBG)ポリAのヌクレオチド配列である。
配列番号42は、GFPのヌクレオチド配列である。
配列番号43は、MoMuLV LTRプロモーターのヌクレオチド配列である。
配列番号44は、EF1aプロモーターのヌクレオチド配列である。
配列番号45は、HGHポリAのヌクレオチド配列である。
腫瘍溶解性ウイルス
本発明のウイルスは腫瘍溶解性である。腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍細胞に感染及び複製し、それにより腫瘍細胞を死滅させるウイルスである。したがって、本発明のウイルスは複製可能である。好ましくは、ウイルスは、腫瘍組織において選択的に複製可能である。ウイルスは、非腫瘍組織よりも腫瘍組織においてより効果的に複製する場合、腫瘍組織において選択的に複製可能である。異なる組織タイプで複製するウイルスの能力は、当該技術分野において標準的な技術を用いて決定することができる。
仮受託番号ECCAC16121904を有するRH018A株、
仮受託番号ECCAC16121902を有するRH004A株、
仮受託番号ECCAC16121907を有するRH031A株、
仮受託番号ECCAC16121908を有するRH040B株、
仮受託番号ECCAC16121903を有するRH015A株、
仮受託番号ECCAC16121905を有するRH021A株、
仮受託番号ECCAC16121906を有するRH023A株、及び
仮受託番号ECCAC16121909を有するRH047A株。
仮受託番号ECCAC16121904を有するRH018A株、
仮受託番号ECCAC16121902を有するRH004A株、
仮受託番号ECCAC16121907を有するRH031A株、
仮受託番号ECCAC16121908を有するRH040B株、及び
仮受託番号ECCAC16121903を有するRH015A株。
本発明のウイルスは、融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子を含む。融合誘導性タンパク質は、本発明のウイルスに感染した細胞の、別の細胞への融合を促進することができる任意の異種タンパク質であり得る。融合誘導性タンパク質、好ましくは野生型又は改変されたウイルス性糖タンパク質(すなわち、その融合誘導特性を高めるように改変されたもの)は、それが発現される細胞の細胞間融合(合胞体(syncitia)形成)を誘導することができるタンパク質である。融合誘導性糖タンパク質の例としては、VSV-G、シンシチン-1(ヒト内因性レトロウイルス-W(HERV-W)由来)又はシンシチン-2(HERVFRDE1由来)、パラミクソウイルスSV5-F、麻疹ウイルス-H、麻疹ウイルス-F、RSV-F、レトロウイルス又はレンチウイルス、例えば、テナガザル(gibbon ape)白血病ウイルス(GALV)、マウス白血病ウイルス(MLV)、Mason-Pfizerサルウイルス(MPMV)及びウマ感染性貧血ウイルス(EIAV)由来の糖タンパク質が挙げられ、これらは、R膜貫通ペプチドが除去されている(R-バージョン)。好ましい実施形態において、融合誘導性タンパク質はGALV由来であり、Rペプチドが除去されている(GALV-R-)。
本発明のウイルスは、1つ以上の免疫刺激分子及び/又は免疫刺激分子をコードする1つ以上の遺伝子を含む。免疫刺激分子には、免疫応答の誘導を支援し得るタンパク質、免疫応答の誘導又は有効性に対する阻害シグナルを緩和し得るタンパク質、及び免疫阻害分子の発現を阻害するRNA分子(例えば、shRNA、アンチセンスRNA、RNAi又はマイクロRNA)が含まれる。免疫刺激分子の例としては、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-24、CD40リガンド、GITRリガンド、4-1-BBリガンド、OX40リガンド、ICOSリガンド、flt3リガンド、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータを含むI型インターフェロン、インターフェロンガンマ、III型インターフェロン(IL-28、IL-29)、TNFアルファ又はGM-CSFなどの他のサイトカイン、TGFベータ又は免疫チェックポイントアンタゴニストが挙げられる。免疫チェックポイントアンタゴニストには、抗体、一本鎖抗体及びRNA1/siRNA/microRNA/アンチセンスRNAノックダウンアプローチが含まれる。免疫増強/共刺激経路のアゴニストには、突然変異型又は野生型、可溶性、分泌型及び/又は膜結合型リガンド、並びに一本鎖抗体を含むアゴニスト抗体が含まれる。免疫共阻害経路又は免疫共刺激経路の標的化に関して、CTLA-4(アンタゴニスト)、PD-1(アンタゴニスト)、PD-L1(アンタゴニスト)、LAG-3(アンタゴニスト)、TIM-3(アンタゴニスト)、VISTA(アンタゴニスト)、CSF1R(アンタゴニスト)、IDO(アンタゴニスト)、CEACAM1(アンタゴニスト)、GITR(アゴニスト)、4-1-BB(アゴニスト)、KIR(アンタゴニスト)、SLAMF7(アンタゴニスト)、OX40(アゴニスト)、CD40(アゴニスト)、ICOS(アゴニスト)又はCD47(アンタゴニスト)を標的とするタンパク質又は他の分子(場合に依存するアゴニスト又はアンタゴニスト)が特に好ましい。したがって、本発明のウイルスは、好ましくは、これらの分子の1つ以上をコードする。より好ましくは、本発明のウイルスは、GM-CSF、及び/又はCD40L、ICOSL、4-1-BBL、GITRL又はOX40Lの野生型若しくは改変されたバージョン、最も好ましくはGM-CSFをコードする。
本発明のウイルスは、当該技術分野において周知の方法を用いて構築される。例えば、パッケージングされるウイルスゲノムをコードするプラスミド(より小さなウイルス及び単一及び複数のゲノム成分RNAウイルス用)又はBAC(ヘルペスウイルスを含むより大きなDNAウイルス用)は、適切な制御調節下で融合誘導性分子及び免疫刺激分子をコードする遺伝子を含み、標準的な分子生物学技術によって構築され、組換えウイルスを回収することができる許容細胞にトランスフェクトされ得る。
本発明は、ウイルス及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。適切な担体及び希釈剤は、等張性生理食塩水、例えば、リン酸緩衝化生理食塩水を含む。組成物は、製品の安定性などの特性を改善するために、糖又はタンパク質などの他の成分をさらに含み得る。あるいは、使用前に医薬として許容される担体又は希釈剤中で再構成される凍結乾燥製剤を使用し得る。
本発明は、特にがんを処置する方法において使用するための、治療によるヒト又は動物の体の処置における使用のための本発明のウイルスを提供する。がんは、典型的には、哺乳動物、好ましくはヒトに存在する。このウイルスは、感染した腫瘍細胞を溶解によって、及び感染した腫瘍細胞を互いに融合させることによって死滅させる。本発明のウイルスはまた、がん細胞も死滅させる免疫刺激分子の発現により増強された全身性抗腫瘍免疫応答を誘発する。
1.(i)融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子、及び(ii)免疫刺激分子又は免疫刺激分子をコードする遺伝子を含む腫瘍溶解性ウイルス。
2.融合誘導性タンパク質が、水疱性口内炎ウイルス(VSV)Gタンパク質、シンシチン-1、シンシチン-2、シミアンウイルス5(SV5)Fタンパク質、麻疹ウイルス(MV)Hタンパク質、MV Fタンパク質、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)Fタンパク質、及びRペプチドが欠失しているテナガザル(gibbon ape)白血病ウイルス(GALV)、マウス白血病ウイルス(MLV)、Mason-Pfizerサルウイルス(MPMV)又はウマ感染性貧血ウイルス(EIAV)由来の糖タンパク質からなる群から選択される、上記1に記載のウイルス。
3.免疫刺激分子が、GM-CSF、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-24、I型インターフェロン、インターフェロンガンマ、III型インターフェロン、TNFアルファ、TGFベータのアンタゴニスト、免疫チェックポイントアンタゴニスト、又は免疫増強経路のアゴニスト、例えば、CD40リガンド(CD40L)、ICOSリガンド、GITRリガンド、4-1-BBリガンド、OX40リガンド若しくはflt3リガンド若しくはそれらのいずれかの改変バージョンである、上記1又は2に記載のウイルス。
4.(a)融合誘導性タンパク質が、テナガザル白血病ウイルス(GALV)由来の糖タンパク質であり、R膜貫通ペプチドが突然変異又は除去されている(GALV-R-)、及び/又は
(b)免疫刺激分子が、(i)GM-CSF若しくはCD40L、GITRリガンド、4-1-BBリガンド、OX40リガンド、ICOSリガンド又はそれらのいずれかの改変バージョン、又は(ii)CTLA-4阻害剤である、上記1〜3のいずれかに記載のウイルス。
5.1を超える融合誘導性タンパク質及び/又は1を超える免疫刺激分子をコードする、上記1〜4のいずれかに記載のウイルス。
6.免疫刺激分子が、GM-CSF、並びに(i)CD40L、GITRリガンド、4-1-BBリガンド、OX40リガンド及びICOSリガンド又はそれらのいずれかの改変バージョン、及び/又は(ii)CTLA-4阻害剤、の1つ以上である、上記5に記載のウイルス。
7.CTLA-4阻害剤がCTLA-4抗体又はその断片である、上記4〜6のいずれかに記載のウイルス。
8.ウイルスの臨床分離株に由来する、上記1〜7のいずれかに記載のウイルス。
9.2つ以上の腫瘍細胞株を、同種のウイルスの1つ以上の参照臨床分離株よりも、インビトロで迅速に及び/又は低用量で死滅させる、ウイルスの改変された臨床分離株である、上記1〜8のいずれかに記載のウイルス。
10.臨床分離株が
仮受託番号ECCAC16121904を有するRH018A株、
仮受託番号ECCAC16121902を有するRH004A株、
仮受託番号ECCAC16121907を有するRH031A株、
仮受託番号ECCAC16121908を有するRH040B株、
仮受託番号ECCAC16121903を有するRH015A株、
仮受託番号ECCAC16121905を有するRH021A株、
仮受託番号ECCAC16121906を有するRH023A株、又は
仮受託番号ECCAC16121909を有するRH047A株
である、上記8又は9に記載のウイルス。
11.ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、アデノウイルス、レトロウイルス、ラブドウイルス、パラミクソウイルス及びレオウイルスからなる群から選択される、上記1〜9のいずれかに記載のウイルス。
12.単純ヘルペスウイルス(HSV)である、上記1〜11のいずれかに記載のウイルス。
13.HSV1である、上記12に記載のウイルス。
14.HSVが、
(a)機能的ICP34.5を発現しない、
(b)機能的ICP47を発現しない、及び/又は
(c)US11遺伝子を前初期遺伝子として発現する、
上記10〜13のいずれかに記載のウイルス。
15.融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子及び免疫刺激分子をコードする遺伝子が、それぞれ別々の制御調節下で、挿入、又は部分的な若しくは完全な欠失のいずれかによって、任意選択的に互いに関して背中合わせの向きで、ICP34.5をコードする遺伝子座に挿入されている、上記12〜14のいずれかに記載のウイルス。
16.融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子の配列及び/又は免疫刺激分子をコードする遺伝子の配列が、標的細胞における発現レベルを増加させるようにコドン最適化されている、上記1〜15のいずれかに記載のウイルス。
17.3つの異種遺伝子を発現するウイルスであって、3つの異種遺伝子の各々が、CMVプロモーター、RSVプロモーター、SV40プロモーター及びレトロウイルスLTRプロモーターから選択される異なるプロモーターにより駆動されるウイルス。
18.3つの異種遺伝子を発現し、3つの異種遺伝子の各々が、CMVプロモーター、RSVプロモーター、SV40プロモーター及びレトロウイルスLTRプロモーターから選択される異なるプロモーターによって駆動される、上記1〜17のいずれかに記載のウイルス。
19.CMVプロモーター、RSVプロモーター、SV40プロモーター及びレトロウイルスLTRプロモーターの各々によってそれぞれ駆動される4つの異種遺伝子を発現する、上記17又は18に記載のウイルス。
20.レトロウイルスLTRがMMLV由来である、上記17〜19のいずれかに記載のウイルス。
21.3つの異種遺伝子を発現するウイルスであって、3つの異種遺伝子の各々が、BGH、SV40、HGH及びRBGポリアデニル化配列から選択される異なるポリアデニル化配列によって終結されるウイルス。
22.3つの異種遺伝子を発現し、3つの異種遺伝子の各々が、BGH、SV40、HGH及びRBGポリアデニル化配列から選択される異なるポリアデニル化配列によって終結される、上記1〜21のいずれかに記載のウイルス。
23.BGH、SV40、HGH及びRBGポリアデニル化配列の各々によってそれぞれ終結される4つの異種遺伝子を発現する、上記21又は22に記載のウイルス。
24.(a)HSV、
(b)HSV1、又は
(c)ポックスウイルス
である、上記17〜23のいずれかに記載のウイルス。
25.上記1〜24のいずれかに記載のウイルス及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
26.治療によってヒト又は動物の体を処置する方法に使用するための、上記1〜24のいずれかに記載のウイルス。
27.がんを処置する方法に使用するための、上記1〜24のいずれかに記載のウイルス。
28.方法が、さらなる抗がん剤を投与することを含む、上記27に記載の使用のためのウイルス。
29.さらなる抗がん剤が、免疫共阻害経路又は免疫共刺激経路を標的とする薬剤、放射線療法及び/又は化学療法、腫瘍において生じる特定の遺伝子突然変異を標的とする薬剤、1つ以上の腫瘍抗原又はネオ抗原に対する免疫応答を誘導することが意図された薬剤、T細胞又はNK細胞に由来する細胞生成物、STING、cGAS、TLR又は他の自然免疫応答及び/若しくは炎症経路を刺激することが意図された薬剤、第2のウイルス、任意選択的に腫瘍溶解性ウイルス、並びにそれらの組み合わせから選択される、上記28に記載の使用のためのウイルス。
30.免疫共阻害経路を標的とする薬剤が、CTLA-4阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、LAG-3阻害剤、TIM-3阻害剤、VISTA阻害剤、aCSF1R阻害剤、IDO阻害剤、CEACAM1阻害剤、KIR阻害剤、SLAMF7若しくはCD47阻害剤であり、及び/又は免疫共刺激経路を標的とする薬剤が、GITRアゴニスト、4-1-BBアゴニスト、OX40アゴニスト、CD40アゴニスト若しくはICOSアゴニストである、上記28又は29に記載の使用のためのウイルス。
31.さらなる抗がん剤が抗体である、上記28〜30のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
32.方法が、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路の阻害剤及び免疫共阻害経路のさらなるアンタゴニスト、又は免疫共刺激経路のアゴニストを投与することを含む、上記28〜31のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
33.ウイルス及びさらなる抗がん剤が別々に投与される、上記28〜32のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
34.ウイルス及びさらなる抗がん剤が同時に投与される、上記28〜32のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
35.がんが固形腫瘍である、上記28〜34のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
36.上記1〜35のいずれかに記載のウイルスを滅菌バイアル、アンプル又はシリンジ中に含む製造物。
37.治療有効量の上記1〜24のいずれかに記載のウイルス又は上記25に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんを処置する方法。
38.治療有効量のさらなる抗がん剤を、それを必要とする患者に投与することをさらに含む、上記37に記載の方法。
39.さらなる抗がん剤が、免疫共阻害経路又は免疫共刺激経路を標的とする薬剤、放射線療法及び/又は化学療法、腫瘍において生じる特定の遺伝子突然変異を標的とする薬剤、1つ以上の腫瘍抗原又はネオ抗原に対する免疫応答を誘導することが意図された薬剤、T細胞又はNK細胞に由来する細胞生成物、STING、cGAS、TLR又は他の自然免疫応答及び/若しくは炎症経路を刺激することが意図された薬剤、第2のウイルス、任意選択的に腫瘍溶解性ウイルス、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記38に記載の方法。
40.免疫共阻害経路を標的とする薬剤が、CTLA-4阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、LAG-3阻害剤、TIM-3阻害剤、VISTA阻害剤、aCSF1R阻害剤、IDO阻害剤、KIR阻害剤、SLAMF7阻害剤、CEACAM1阻害剤若しくはCD47阻害剤であり、及び/又は免疫共刺激経路を標的とする薬剤が、GITRアゴニスト、4-1-BBアゴニスト、OX40アゴニスト、CD40アゴニスト若しくはICOSアゴニストである、上記39に記載の方法。
41.さらなる抗がん剤が抗体を含む、上記38〜40のいずれかに記載の方法。
42.ウイルス及びさらなる抗がん剤が別々に投与される、上記38〜41のいずれかに記載の方法。
43.ウイルス及びさらなる抗がん剤が同時に投与される、上記38〜41のいずれかに記載の方法。
44.がんが固形腫瘍である、上記38〜43のいずれかに記載の方法。
45.がんを処置する方法において使用するための医薬の製造における、上記1〜24のいずれかに記載のウイルスの使用。
46.方法が、さらなる抗がん剤を投与することを含む、上記45に記載の使用。
本発明のウイルスの構築
本発明を例示するために使用されるウイルス種はHSVであり、具体的にはHSV1である。例示のために使用されるHSV1の株は、ヒト腫瘍由来の細胞株のパネルを死滅させる能力についてのHSV1の20を超える原発の臨床分離株の比較、及び広範囲のこれらを短時間で、及び低用量で死滅させる能力が最も高いウイルス株の選択を通じて同定される。この比較に使用される腫瘍細胞株には、U87MG(グリオーマ)、HT29(結腸直腸)、LNCaP(前立腺)、MDA-MB-231(乳房)、SK-MEL-28(メラノーマ)、Fadu(扁平上皮癌)、MCF7(乳房)、A549(肺)、MIAPACA-2(膵臓)、CAPAN-1(膵臓)、HT1080(線維肉腫)が含まれる。具体的には、HSVの各々の原発の臨床分離株は、1、0.1、0.01及び0.001などのMOIでスクリーニングするために使用される細胞株のそれぞれに滴定され、各々の用量で24及び48時間などの時間点での細胞死の程度について評価される。細胞死滅の程度は、例えば、各々の時間点での生存細胞の割合の顕微鏡評価、又は例えば代謝アッセイ、例えばMTTアッセイによって評価され得る。
融合誘導性タンパク質を発現するウイルスからの2つの免疫刺激分子の発現
上記のGALV-R-及びmGM-CSFを発現するウイルスと同様だが、さらにCD40Lのバージョンを発現するウイルスが構築される。ここで、ICP34.5隣接領域、並びにCMV及びRSVプロモーターによって駆動されるGM-CSF及びGALV-R-を含む発現カセットを含有するプラスミドを使用する代わりに、ICP34.5隣接領域、並びにCMV、RSV及びSV40プロモーターによって駆動されるGM-CSF、GALV及びCD40Lを含む発現カセットを含有するプラスミドが、ICP34.5に挿入されたGFPを含有するウイルスを用いる組換えに使用され、GFPを発現しないプラークが再度選択された。
マウス腫瘍モデルにおける腫瘍溶解性ウイルス由来の融合誘導性タンパク質及び免疫刺激分子を組み合わせた発現の効果
GALV R-タンパク質は、ヒト細胞において細胞間融合を引き起こすが、マウス細胞においては引き起こさない。これは、細胞融合を引き起こすために必要なPiT-1受容体が、マウスにおいて、細胞融合が起こらない配列を有するためである。結果として、ヒトPiT-1を発現するマウス腫瘍細胞が、当該技術分野において標準的な方法を用いて最初に調製される。ヒトPiT-1は、選択マーカー遺伝子も含むレンチウイルスベクターにクローニングされる。ベクターは、標的CT26マウス結腸直腸がん腫瘍細胞にトランスフェクトされ、選択マーカーに耐性のクローンを選択してCT26/PiT-1細胞を生成する。PiT-1発現は、トランスフェクションされていない細胞、及びPiT-1を発現するレンチウイルスでトランスフェクトされた細胞におけるウエスタンブロッティングによって、及びGALV-R-を発現するプラスミドのトランスフェクション及び細胞融合が起こることの確認によって確認される。
- 50μlの生理食塩水(1群)、
- 遺伝子が挿入されていない、50μlの105pfu/ml、106pfu、又は107pfu/mlのHSV(3群)、
- マウスGM-CSFのみが挿入されている、50μlの105pfu/ml、106pfu/ml、又は107pfu/mlのHSV(3群)、
- GALV-R-のみが挿入されている、50μlの105pfu/ml、106pfu/ml、又は107pfu/mlのウイルス(3群)、又は
- マウスGM-CSFとGALV-R-の両方が挿入されている、50μlの105pfu/ml、106pfu/ml、又は107pfu/mlのウイルス(3群)。
マウス腫瘍モデルにおける免疫チェックポイント遮断の治療効果における腫瘍溶解性ウイルス由来の融合誘導性タンパク質及び免疫刺激分子の組み合わせた発現の効果
上記の実施例3における実験を繰り返すが、マウスは、マウスPD-1を標的とする抗体(10mg/kg;ウイルス投薬と同日にBioxcell RMP-1-14)、又はマウスCTLA-4を標的とする抗体(10mg/kg;ウイルス投薬と同日にBioxcell 9H10)を用いて腹腔内経路により2週間毎に追加投薬される。抗体処置を受けない追加のマウス群が追加される。より具体的には、マウス群は、(1)生理食塩水、(2)遺伝子が挿入されていないHSV、(3)実施例3のようにGM-CSFとGALV-R-が挿入されたHSV、(4)PD-1抗体、(5)CTLA-4抗体、(6)遺伝子が挿入されていないHSV+PD-1抗体、(7)遺伝子が挿入されていないHSV+CTLA-4抗体、(8)GM-CSFとGALV-R-を伴うHSV及びPD-1抗体、又は(9)GM-CSFとGALV-R-を伴うHSV及びCTLA-4抗体を受ける。他の群と比較して、GM-CSF及びGALV-R-を発現するウイルス、と共に抗PD-1抗体又は抗CTLA-4抗体を用いた注射された腫瘍と注射されていない腫瘍の両方における、改善された用量応答曲線を通じるものを含む、優れた腫瘍制御及び縮小が観察される。
臨床分離株の回収
本発明を例示するために使用されるウイルス種はHSVであり、具体的にはHSV1である。本発明を例示するために、再発性口唇ヘルペス(cold sore)を患った181名のボランティアを募集した。これらのボランティアに試料回収キット(Sigma Virovult回収チューブを含む)を与え、これらを用いて、口唇ヘルペスが出現した場合にそれを拭き取り、その後、これらの試料をReplimune(オックスフォード、英国)に出荷した。2015年6月から2016年2月まで、72人のボランティアから拭き取りを受け取った。各々の拭き取りの試料を用いて、BHK細胞を感染させた。これらのうち、36個の生きたウイルス試料は、BHK細胞上に播種し及び増殖させた後に回収された。これらの試料は表1に詳述されている。
抗腫瘍効果が改善された臨床分離株の同定
ヒト腫瘍由来の細胞株のパネルを死滅させるためのHSV1の原発の臨床分離株の能力を試験した。この比較のために用いられた腫瘍細胞株は、HT29(結腸直腸)、MDA-MB-231(乳房)、SK-MEL-28(メラノーマ)、Fadu(扁平上皮癌)、MCF7(乳房)、A549(肺)、MIAPACA-2(膵臓)及びHT1080(線維肉腫)であった。細胞株を使用して、原発の臨床分離株の各々について、ある範囲のMOI及び感染後の時間で達成されたCPEレベルを試験した。
臨床分離株の改変
この実施例において、実施例6で選択された臨床分離株は、その間にGFP及びGALV-R-融合誘導性糖タンパク質をコードする、ICP34.5をコードする遺伝子(ヌクレオチド143680-145300及び145,582-147,083;HSV1株17配列GenbankファイルNC 001806.2)に隣接する領域を含有するプラスミドを用いた相同組換により、ウイルスゲノムからICP34.5を欠失させることによって改変された。このウイルス(ウイルス10)の構造を図5に示す。
腫瘍溶解の使用のために改変され、融合誘導性糖タンパク質を発現する本発明のウイルスは、融合誘導性糖タンパク質を発現しないウイルスと比較して、インビトロで増大された腫瘍細胞死滅を示す
ICP34.5が欠失し、GALVR-及びGFPを発現する臨床株RH018Aに基づくウイルス10(図5参照)は、インビトロでGFPのみを発現するウイルス(ウイルス12)と比較された。図7に示されるように、ウイルス10は、ウイルス12と比較して、ヒト腫瘍細胞株のパネルで増大された死滅を示した。
腫瘍溶解の使用ために改変された本発明のウイルスは、本発明ではない同様に改変されたウイルスと比較して、増大された腫瘍細胞死滅を示す
ICP34.5及びICP47が欠失し、GALVR-及びGM-CSFを発現する臨床株RH018Aに基づくウイルス17(図5参照)は、インビトロで、やはりICP34.5及びICP47が欠失しているが、本発明の株由来ではなく、GM-CSFのみを発現する公知のウイルスと比較された。図8に示されように、ウイルス17は、以前のウイルスと比較して、ヒト腫瘍細胞株のパネルで増大された死滅を示した。
腫瘍溶解の使用のために改変された本発明のウイルスは、インビボでマウス腫瘍を効果的に処置する
ウイルス16は、左右の側面にA20リンパ腫腫瘍を有するマウスにおいて試験された。100万個の腫瘍細胞をBalb/cマウスの両側面に最初に移植し、腫瘍を直径0.5〜0.7cmまで増殖させた。次に、右側面の腫瘍は、ビヒクル(10匹のマウス)又はウイルス16の5×106pfu(10匹のマウス)のいずれかで3回(1日おき)注射され、腫瘍サイズに対する効果をさらに30日間観察した。これは、注射された腫瘍と注射されていない腫瘍の両方がウイルス16で効果的に処置されたことを実証した(図9参照)。
ラット腫瘍モデルにおける本発明の腫瘍溶解性ウイルスからの融合誘導性タンパク質と免疫刺激分子を組み合わせた発現の効果
GALV R-タンパク質は、ヒト細胞において細胞間融合を引き起こすが、マウス細胞においては引き起こさない。しかしながら、GALV R-はラット細胞において融合を引き起こす。
- 50μlのビヒクル、
- 50μlの107pfu/mlのウイルス19(mGM-CSFを発現するが、GALV R-を発現しない)、
- 50μlの107pfu/mlのウイルス16(マウスGM-CSFとGALV-R-の両方を発現する)。
腫瘍溶解の使用のために改変された本発明のウイルスは、マウス腫瘍モデルにおける免疫チェックポイント遮断と相乗的である
ウイルス16は、左右の側面にCT26腫瘍を有するマウスにおいて試験された。100万個の腫瘍細胞をBalb/cマウスの両側面に最初に移植し、腫瘍を直径0.5〜0.6cmまで増殖させた。
- ビヒクル(1日おきに右側面の腫瘍に3回注射)、
- 1日おきに右側面の腫瘍に注射される5×106pfuのウイルス16、
- 抗マウスPD1単独(10mg/kg i.p.、3日毎、BioXCellクローンRMP1-14)、
- 抗マウスCTLA-4(3mg/kg i.p.、3日毎、BioXCellクローン9D9)、
- 抗マウスPD1と共にウイルス16、
- 抗マウスCTLA4と共にウイルス16、
- 1-メチルトリプトファン(trypotophan)(IDO阻害剤(飲料水中5mg/ml))、
- 抗マウスPD1と共に1-メチルトリプトファン、
- 抗マウスPD1と共に1-メチルトリプトファン及びウイルス16。
免疫不全マウスにおけるヒト異種移植モデルでの本発明の腫瘍溶解性ウイルス由来の融合誘導性タンパク質の発現の効果
GALV R-タンパク質は、ヒト細胞において細胞間融合を引き起こすが、マウス細胞においては引き起こさない。しかしながら、免疫不全マウスにおいて増殖させたヒト異種移植腫瘍を用いて、抗腫瘍効果に対するGALV発現の効果を評価することができる。
- 50μlのビヒクル、
- 50μlの107pfu/mlのウイルス16(マウスGM-CSFとGALV-R-の両方を発現する)、
- 50μlの106pfu/mlのウイルス16、
- 50μlの105pfu/mlのウイルス16、
- 50μlの107pfu/mlのウイルス19(マウスGM-CSFのみを発現する)、
- 50μlの106pfu/mlのウイルス19、
- 50μlの105pfu/mlのウイルス19。
融合誘導性タンパク質を発現するウイルスからの2つの免疫刺激分子の発現
上記されるGALV-R-及びmGM-CSFを発現するウイルス(ウイルス16)に類似するが、CD40L(ウイルス32)、ICOSL(ウイルス36)、OX40L(ウイルス35)、4-1BBL(ウイルス33)及びGITRL(ウイルス34)のマウスバージョンをさらに発現するウイルスを構築した。ここで、ICP34.5隣接領域、並びにCMV及びRSVプロモーターによって駆動されるGM-CSF及びGALV-R-を含む発現カセットを含有するプラスミドを使用する代わりに、ICP34.5隣接領域、並びにそれぞれCMV、RSV及びMMLVプロモーターによって駆動されるGM-CSF、GALV及び追加のタンパク質を含む発現カセットを含有するプラスミドが、ICP34.5に挿入されたGM-CSF、GALV及びGFPを含有するウイルスを用いる組換えに使用された。GFPを発現しないプラークが再度選択された。正確な挿入をPCRによって確認し、発現を追加の挿入遺伝子についてウエスタンブロッティング及び/又はELISAによって確認した。これらのウイルスを図5に示す。同様に、GALV及びmGM-CSFに加えて抗マウス及び抗ヒトCTLA-4を発現するウイルスもまた構築した(図5におけるウイルス27及び31、並びに図13も参照されたい)。インビボでのmGM-CSF及びGALVR-に加えて、抗マウスCTLA-4(ウイルス27)、mCD40L(ウイルス32)、m4-1BBL(ウイルス33)又はmOX40L(ウイルス35)を発現するウイルスの効果を図16に示す。これは、ウイルス16(mGM-CSF及びGALVR-を発現する)と比較して、A20腫瘍において強化された活性を示した。これらの実験において、腫瘍はマウスの両側面に誘導され、ウイルス又はビヒクルは右側面の腫瘍にのみ注射された。使用されたウイルスの用量は、5×104pfu(各々の場合において50μlの1×106pfu/ml)であり、1週間にわたって3回与えられた。この用量レベルのウイルスは、ウイルス16について注射されていない腫瘍に対して治療量以下で、これによって、ウイルス27、32、33及び35によってコードされる追加の分子の送達の利点が明確に見出され得る。
以下のHSV1株は、Replimune Limitedによって2016年12月19日に英国ソールズベリーのポートンダウンSP4 0JGにあるECACC, Culture Collections, Public Health Englandに寄託され、指定された仮受託番号が割り当てられた。
RH004A-仮受託番号16121902
RH015A-仮受託番号16121903
RH018A-仮受託番号16121904
RH021A-仮受託番号16121905
RH023A-仮受託番号16121906
RH031A-仮受託番号16121907
RH040B-仮受託番号16121908
RH047A-仮受託番号16121909
Claims (17)
- (i)融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子、及び(ii)免疫刺激分子をコードする遺伝子を含む腫瘍溶解性ウイルスを含む、元の腫瘍の部位から転移した腫瘍を処置する方法に使用するための組成物。
- 融合誘導性タンパク質が、ウイルスに感染した細胞の、別の細胞への融合を促進することができる異種タンパク質である、請求項1に記載の組成物。
- ウイルスが選択的複製コンピテントウイルスであり、融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子及び免疫刺激分子をコードする遺伝子がウイルスのゲノムに挿入された異種遺伝子であり、各々の遺伝子がプロモーター配列の調節下にある、請求項1又は2に記載の組成物。
- (a)融合誘導性タンパク質が、
(i)水疱性口内炎ウイルス(VSV)Gタンパク質、シンシチン-1、シンシチン-2、シミアンウイルス5(SV5)Fタンパク質、麻疹ウイルス(MV)Hタンパク質、MV Fタンパク質、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)Fタンパク質、及びRペプチドが欠失しているテナガザル(gibbon ape)白血病ウイルス(GALV)、マウス白血病ウイルス(MLV)、Mason-Pfizerサルウイルス(MPMV)、及びウマ感染性貧血ウイルス(EIAV)由来の糖タンパク質からなる群から選択されるか、又は
(ii)テナガザル白血病ウイルス(GALV)由来の糖タンパク質であり、R膜貫通ペプチドが突然変異又は除去されている(GALV-R-)、及び/又は
(b)免疫刺激分子が、
(i)GM-CSF、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-24、I型インターフェロン、インターフェロンガンマ、III型インターフェロン、TNFアルファ、TGFベータのアンタゴニスト、免疫チェックポイントアンタゴニスト、又は免疫増強経路のアゴニスト、例えば、CD40、ICOS、GITR、4-1-BB、OX40又はflt3のアゴニスト、任意選択的にCD40リガンド(CD40L)、ICOSリガンド、GITRリガンド、4-1-BBリガンド、OX40リガンド若しくはflt3リガンドである、
(ii)GM-CSF、又はCD40、ICOS、GITR、4-1-BB、OX40若しくはflt3のアゴニスト、任意選択的にCD40L、GITRリガンド、4-1-BBリガンド、OX40リガンド、ICOSリガンドである、又は
(iii)CTLA-4抗体又はその断片などのCTLA-4阻害剤である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。 - ウイルスが、1を超える融合誘導性タンパク質及び/又は1を超える免疫刺激分子をコードする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 免疫刺激分子が、GM-CSF、並びに(i)CD40、ICOS、GITR、4-1-BB、OX40若しくはflt3のアゴニスト、任意選択的にCD40L、GITRリガンド、4-1-BBリガンド、OX40リガンド若しくはICOSリガンド、及び/又は(ii)CTLA-4抗体又はその断片などのCTLA-4阻害剤、の1つ以上である、請求項5に記載の組成物。
- ウイルスが、
(a)ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、アデノウイルス、レトロウイルス、ラブドウイルス、パラミクソウイルス及びレオウイルスからなる群から選択される、
(b)単純ヘルペスウイルス(HSV)である、
(c)HSV1である、又は
(d)HSVであって、
(i)機能的ICP34.5を発現しない、
(ii)機能的ICP47を発現しない、
(iii)US11遺伝子を前初期遺伝子として発現する、及び/又は
(iv)融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子及び免疫刺激分子をコードする遺伝子が、それぞれ別々の制御調節下で、挿入、又は部分的な若しくは完全な欠失のいずれかによって、任意選択的に互いに関して背中合わせの向きで、ICP34.5をコードする遺伝子座に挿入されている、HSVである、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。 - ウイルスが、ウイルスの改変された臨床分離株であって、任意選択的に前記臨床分離株が2つ以上の腫瘍細胞株を、同種のウイルスの1つ以上の参照臨床分離株よりも、インビトロで迅速に及び/又は低用量で死滅させる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 臨床分離株が、HSV1の、
受託番号ECCAC16121904を有するRH018A株、
受託番号ECCAC16121902を有するRH004A株、
受託番号ECCAC16121907を有するRH031A株、
受託番号ECCAC16121908を有するRH040B株、
受託番号ECCAC16121903を有するRH015A株、
受託番号ECCAC16121905を有するRH021A株、
受託番号ECCAC16121906を有するRH023A株、又は
受託番号ECCAC16121909を有するRH047A株
である、請求項8に記載の組成物。 - 融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子の配列及び/又は免疫刺激分子をコードする遺伝子の配列が、標的細胞における発現レベルを増加させるようにコドン最適化されている、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- ウイルスが、
(i)3つの異種遺伝子を発現し、3つの異種遺伝子の各々が、CMVプロモーター、RSVプロモーター、SV40プロモーター及びMMLV由来などのレトロウイルスLTRプロモーターから選択される異なるプロモーターによって駆動される、及び/又は3つの異種遺伝子の各々が、BGH、SV40、HGH及びRBGポリアデニル化配列から選択される異なるポリアデニル化配列によって終結される、又は
(ii)CMVプロモーター、RSVプロモーター、SV40プロモーター及びMMLV由来などのレトロウイルスLTRプロモーターの各々によってそれぞれ駆動される、及び/又はBGH、SV40、HGH及びRBGポリアデニル化配列の各々によってそれぞれ終結される4つの異種遺伝子を発現する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。 - 医薬として許容される担体又は希釈剤をさらに含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 方法が、さらなる抗がん剤を投与することを含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- さらなる抗がん剤が、免疫共阻害経路又は免疫共刺激経路を標的とする薬剤、放射線療法及び/又は化学療法、腫瘍において生じる特定の遺伝子突然変異を標的とする薬剤、1つ以上の腫瘍抗原又はネオ抗原に対する免疫応答を誘導することが意図された薬剤、T細胞又はNK細胞に由来する細胞生成物、STING、cGAS、TLR又は他の自然免疫応答及び/若しくは炎症経路を刺激することが意図された薬剤、第2のウイルス、任意選択的に腫瘍溶解性ウイルス、並びにそれらの組み合わせから選択され、任意選択的に免疫共阻害経路を標的とする薬剤が、CTLA-4阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、LAG-3阻害剤、TIM-3阻害剤、VISTA阻害剤、aCSF1R阻害剤、IDO阻害剤、CEACAM1阻害剤、KIR阻害剤、SLAMF7若しくはCD47阻害剤であり、及び/又は免疫共刺激経路を標的とする薬剤が、GITRアゴニスト、4-1-BBアゴニスト、OX40アゴニスト、CD40アゴニスト若しくはICOSアゴニストである、請求項13に記載の組成物。
- (a)さらなる抗がん剤が抗体である、
(b)方法が、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路の阻害剤及び免疫共阻害経路のさらなるアンタゴニスト、又は免疫共刺激経路のアゴニストを投与することを含む、
(c)ウイルス及びさらなる抗がん剤が別々又は同時に投与される、及び/又は
(d)がんが固形腫瘍である、
請求項13又は14に記載の組成物。 - 元の腫瘍の部位から転移した腫瘍を処置する方法において使用するための医薬の製造における、(i)融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子、及び(ii)免疫刺激分子をコードする遺伝子を含む腫瘍溶解性ウイルスの使用。
- 方法が、さらなる抗がん剤を投与することを含む、請求項16に記載の使用。
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