JP6953433B2 - Vegfアンタゴニストを含む液体医薬組成物および同医薬組成物を含有する充填済みシリンジ - Google Patents
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Description
従って、1つの実施形態では、本発明は、眼内血管新生性疾患の治療に使用するための液体医薬組成物であって、
a)ヒスチジン含有緩衝液と、
b)非イオン系界面活性剤と、
c)VEGFアンタゴニストと、
d)無機塩類と、
e)炭水化物と
を含んでなる組成物を提供する。
ヒスチジン含有緩衝液はL−ヒスチジン/塩酸ヒスチジンであってよく、かつ/又は、1mM〜40mM、好ましくは10mMの濃度で存在することができる。
無機塩類はNaClであってよく、かつ/又は、20〜100mM、好ましくは40mMの濃度で存在することができる。
炭水化物はスクロースであってよく、かつ/又は、3〜20%(w/v)、好ましくは5%(w/v)の濃度で存在することができる。
本発明の典型的な実施形態について、以下の図面を参照して下記に説明する。
用語「〜を含んでなる(comprising)」が本節の説明及び特許請求の範囲において使用される場合、該用語は他の要素を排除しない。本発明の目的上、用語「〜で構成されている(consisting of)」は、用語「〜を含んでなる(comprising of)」の好ましい実施形態であると考えられる。本明細書中以下において、群が少なくともある一定数の実施形態を含んでなるものと定義される場合、これは、それらの実施形態のみで構成されていることが好ましい群を、開示するようにも理解されることになっている。
「ヒスチジン含有緩衝液」及び「ヒスチジン緩衝液」という用語は本明細書中で互換的に使用されており、ヒスチジンを含んでなる緩衝液を指す。ヒスチジン緩衝液の例には、ヒスチジンクロリド、塩酸ヒスチジン、酢酸ヒスチジン、リン酸ヒスチジン及び硫酸ヒスチジンが含まれる。本発明の好ましいヒスチジン緩衝液はさらにL−ヒスチジンを含んでなる。さらにより好ましくは、本発明のヒスチジン緩衝液は塩酸ヒスチジンを含んでなり、最も好ましくは塩酸ヒスチジン及びL−ヒスチジンを含んでなる。好ましくは、ヒスチジン緩衝液又は塩酸ヒスチジン緩衝液若しくは塩酸ヒスチジン/L−ヒスチジン緩衝液は、約6.0〜約7.0、好ましくは約6.1〜約6.8、より好ましくは約6.0〜6.5、さらにより好ましくは約6.2〜6.5の範囲のpHを有し、最も好ましくは約6.2又は6.5のpHを有する。
別の特定の好ましい実施形態では、緩衝液は、10mMの濃度であり6.2又は6.5のpHを有する塩酸ヒスチジン/L−ヒスチジンである。
本明細書中において、「無機塩類」は、浸透圧調節性を有するイオン化合物を指す。塩化ナトリウム(NaCl)のような無機塩類は溶液中で解離してその成分イオンとなる、すなわちNaClは解離してNa+及びCl−イオンとなり、これらはいずれも溶液の浸透圧すなわちモル浸透圧濃度に影響する。本発明の医薬製剤において使用される好ましい無機塩類は、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム及び重炭酸ナトリウムである。好ましくは、無機塩類はナトリウム塩であり、より好ましくは塩化ナトリウム(NaCl)である。
さらなる実施形態では、医薬組成物は、無機塩類、好ましくはNaClを、好ましくは40mMの濃度で、ポリソルベート20を0.03%(w/v)の濃度で、スクロースを5%(w/v)の濃度で、並びに10mMの濃度及び6.5のpHの塩酸ヒスチジン/L−ヒスチジン緩衝液、又は10mMの濃度及び6.2のpHの塩酸ヒスチジン/L−ヒスチジン緩衝液を、含んでなる。
用語「抗体フラグメント」又は「抗原結合性フラグメント」は、本明細書中では最も広い意味で使用され、かつ完全長の抗体の一部分であって、好ましくはその抗原結合領域又は可変領域を含んでなるものを、含んでなる。抗体フラグメントは、もとの免疫グロブリンの元の特異性を保持している。抗体フラグメントの例には、例えばFab、Fab’、F(ab’)2、及びFvフラグメント、ダイアボディ、線状の抗体、単鎖抗体分子、及び抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体が挙げられる。好ましくは、抗体フラグメントはFabフラグメントである。
[実施例1.1:試料の調製]
アフリベルセプトの様々な製剤を表1に従って調製した。
医薬組成物はアフリベルセプトを含めずに調製し、アフリベルセプトは後に透析によって該組成物中に含めた。添加剤であるスクロース、可能性として塩化ナトリウム及び界面活性剤のポリソルベート20を、表示された濃度の、緩衝作用を有する構成要素であるL−ヒスチジン及びL−塩酸ヒスチジン又はクエン酸三ナトリウム及びクエン酸にそれぞれ溶解した。緩衝液の塩基性成分及び酸性成分の比率により、6.2または6.5のpHがそれぞれもたらされた。浸透圧重量モル濃度はゴノテック(Gonotec)のOsmomat(登録商標)030によって測定した。全ての製剤を、等張に達するように300mOsmol/kg±20mOsm/kgに調整した。
最も安定した製剤を同定するために、試料を様々な条件に供した後に分析した。
一方の組の実験では、試料を様々なストレス条件に供した。これらのストレス条件はアフリベルセプトの化学的及び物理的な分解経路を強制的に進めるように選ばれており、次の条件すなわち:
a)振盪(試料を300rpmで25℃にて7日間振盪した)、及び
b)凍結/融解(試料を±1℃/分の速さで3回凍結及び融解(25℃〜−20℃)し;各冷却/加熱ステップの後、温度(それぞれ25℃及び−20℃)を10分間一定に保った)
を備えたものであった。
サイズ排除クロマトグラフィーを、高分子量種(HMWS)すなわちアフリベルセプトの凝集体を検出するために使用した。
サイズ排除クロマトグラフィーの条件は以下すなわち:
カラム: TSKgel(登録商標)G3000SWXL
流量: 1.0mL/分、均一濃度溶離
カラム温度: 25℃
オートサンプラー温度:6℃
検出: UV 214nm/280nm
注入量: 20μL(c=0.5mg/mL)
溶離剤: 0.02Mリン酸ナトリウム+0.8M NaCl、pH6.0
実行時間: 20分
とした。
SDS−PAGEにより、表1の様々な製剤1〜7におけるアフリベルセプトの断片化及びオリゴマー化のような物理的変化を測定した。
電圧: 125V
電流: 35mA
電力: 5W
時間: 110分
であった。
25℃又は40℃で3か月間インキュベートされた全ての試料のSDS−PAGE分析では、アフリベルセプトの断片を表わすバンドを見ることができた。最も少ない量のフラグメントは、10mMのL−ヒスチジン/塩酸ヒスチジン、pH6.5、40mMのNaCl、5%のスクロース及び0.03%のポリソルベート20を含有する製剤F5について検出された。
[実施例2.1:アフリベルセプト製剤を含有している充填済みシリンジの調製]
40mg/mlのVEGFアンタゴニストであるアフリベルセプト、及び10mMのヒスチジン緩衝液、40mMの塩化ナトリウム、5%(w/v)のスクロース、0.03%(w/v)のポリソルベート20を含有している溶液(pH6.2)を165μl、表2に列挙したようなシリンジ中に充填した。
その後、試料を、タンパク質濃度についてはUV−Vis法により、高分子量種(HMWS)の存在についてはサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)及び非対称流フィールドフローフラクショネーション(AF4)により、断片及びHMWSの存在については非還元下硫酸ドデシルナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動法(SDS−PAGE)により、メチオニン酸化及び脱アミド化の存在については還元型ペプチドマッピングにより、分析した。等電点電気泳動法(IEF)は、アフリベルセプトの電荷バリアントを生じる化学修飾について試料を分析するために使用した。pHについても全インキュベーション期間の範囲内でモニタリングした。
非対称流フィールドフローフラクショネーション(asymmetric flow field flow fractionation)(AF4)は、アフリベルセプトの高分子量種をその大きさに基づいて同定及び定量する技法である。この分離は、チャネルを横切る液体の流れによって引き起こされた流動場における移動度(拡散係数)の違いによって得られる。濃度依存性の検出器としてのMALS(多角度光散乱)及びUV(280nm)の組み合わせで、アフリベルセプト凝集体を特徴付けして定量することが可能である。
シリンジのタンパク質試料を、アフリベルセプトの高分子量種を検出するためにTSKgel(登録商標)G3000SWXL(東ソー(Tosoh)、300×7.8mm、5μm)カラムに装荷した。
非還元下SDS−PAGEにより、表2による様々なシリンジシステム中でのアフリベルセプトの断片化及びオリゴマー化のような物理的変化を測定した。
電圧: 125V
電流: 35mA
電力: 5W
時間: 130分
とした。
等電点電気泳動法(IEF)は、例えば脱アミド化によるその等電点の違いに起因する、アフリベルセプトの様々なアイソフォームを分離する。使用準備済みIEFゲル(セルバ(Serva)のフォーカスゲル(Focus Gel)(pH6−11)、No.43329.01)は、ゲル内にpH勾配を含有している。投入後、タンパク質はその総電荷によりpH勾配の中を、該タンパク質の等電点(IEP、IP)と等しいpHに達するまで移動する。
還元型ペプチドマッピングにより、脱アミド化及びメチオニン酸化に関するアフリベルセプトの純度を、トリプシン消化及び質量分析に連結された液体クロマトグラフィー(LC−MS)の後に分析した。
シリンジ由来の消化されたタンパク質試料を、ウォーターズ製のアクイティ(ACQUITY)UPLC−CSH(商標)C−18カラム、100mm×2.1mm、1.7μmに装荷した。消化された試料0.25μgを、以下の表7に従った溶離剤A(水)、溶離剤B(アセトニトリル)、溶離剤C(0.25%トリフルオロ酢酸)及びD(n−プロパノール)の勾配を用いて65℃で溶離させた。
イオン化法: ESI 極性: ポジティブ
分析器モード: 感度 実験タイプ: MS
開始時質量: 50m/z コーンガス流: 30L/h
終了時質量: 2000m/z 脱溶媒和ガス流: 1000L/h
ソース温度: 120℃ 走査時間: 0.5s
脱溶媒和温度: 450℃ キャピラリー電圧: 3.0kV
コーン電圧: 35V
[LockSpray(商標)のプロファイル]
基準化合物: ロイシンエンケファリン
MSロックマス: 556.2766m/z
走査時間: 0.5s
間隔: 30s
アフリベルセプト中の4つの酸化したメチオニン残基をペプチド中に同定することができたが(1:T1_AS20、1:T22、1:T28、1:T48)、これらを全体の酸化の評価のためにまとめた(表8を参照)。アフリベルセプトの6つの脱アミド化部位をペプチド中に同定することができたが(1:T10_AS12;1:T11;1:T10_AS12;1:T12_AS3;1:T12_AS3;1:T30_AS12;1:T30_AS?;1:T33_AS14)、これらを全体の脱アミド化の評価のためにまとめた(表8を参照)。
[実施例3.1:試料調製]
EU市販品のEylea(登録商標)由来のアフリベルセプトを、3ステップ透析により、3つの異なる製剤であって表9に示されるように(a)10mMヒスチジン/塩酸ヒスチジン、40mM塩化ナトリウム、5%(w/v)スクロース、0.03%(w/v)ポリソルベート20、pH6.2(b)10mMヒスチジン/塩酸ヒスチジン、40mM塩化ナトリウム、5%(w/v)スクロース、0.03%(w/v)ポリソルベート20、pH6.5及び(c)10mMリン酸ナトリウム、40mM塩化ナトリウム、5%(w/v)スクロース、0.03%(w/v)ポリソルベート20、pH6.2を含有している製剤中に移行させた。
安定性プログラム全体をとおして、タンパク質濃度(280nmでの分光学的定量;n=3)及び外観(目に見える粒子状物質、変色)の著しい変化はいずれの試料においても検出されなかった。
安定性研究のタンパク質試料を、アフリベルセプトの高分子量種を検出するためにTSKgel(登録商標)G3000SWXL(東ソー、300×7.8mm、5μm)カラムに装荷した。
非還元下SDS−PAGEを、各々の保管温度で3か月間保管された試料を用いて実施例2.4に記載の条件を使用して実施した。
還元下SDS−PAGEによって、表9の様々な製剤におけるアフリベルセプトの断片化及びオリゴマー化のような物理的変化を測定した。
電圧: 125V
電流: 35mA
電力: 5W
時間: 200分
とした。
5℃又は25℃/60%相対湿度での試料の保管は、全ての製剤においてバンド生成パターンの著明な変化をもたらさなかった。特に、新しい不純物バンドの生成又は既存の不純物バンドの有意な増加は、全インキュベーション期間にわたって表9に示した全ての試料で検出不可能であった。40℃/75%相対湿度での試料の保管は、より低い温度で保管された試料と比較してより強い不純物バンドをもたらした。これらの不純物バンドは、反応速度論及び不純物の同一性のいずれにおいても表9に示された全ての試験した製剤の間で同等であった。40℃/75%相対湿度で3か月間インキュベートされた試料の還元下SDS PAGE分析の結果は図5に示されている。
FTIR(フーリエ変換赤外分光法)分光法は、タンパク質の二次構造についての情報を提供し、赤外線照射を用いた試料の励起及びタンパク質に吸収された波長の検出によって機能する。
分解能: 4cm−1
試料の走査時間: 30スキャン
バックグラウンドの走査時間: 30スキャン
結果のスペクトル: 吸収度
光源の設定: MIR
ビームスプリッタ: KBr
検出器の設定: LN−MCT光起電力型12H
走査器速度: 20kHz
水バッチ(Water batch ): 25℃
表9に示されたアフリベルセプト含有製剤のFTIRによる二次構造に関する分析からは、安定性プログラム全体を通して変質は明らかにならなかった。全ての試料が約10%のαらせん及び40%のβシートという同等の一定した割合(%)を示した。
還元型ペプチドマッピングによって、アスパラギン脱アミド化及びメチオニン酸化に関するアフリベルセプトの純度を、様々な温度で3か月間保管されたか又は5回の凍結/融解サイクルに供された表9の全ての製剤について分析した。分析の条件は実施例2.6で使用されたものと同一とした。
アフリベルセプトの相対的な力値を、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)へのアフリベルセプトの結合に基づくELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)によって測定した。
5℃及び25℃/60%相対湿度での3か月のインキュベーションの間、相対的な力値の有意な喪失は出発物質と比較した表9に示す全ての製剤において検出不可能であった。凍結/融解サイクルも、試験した製剤の各々においてアフリベルセプトの相対的な力値に影響を及ぼさなかった。40℃/75%相対湿度での3か月間のインキュベーションは、全ての製剤において相対的な力値の同程度の減少をもたらした。
安定性アッセイの際の、胎児性Fc受容体(FcRn)と表9に示す製剤中のアフリベルセプトとの間の相互作用に関する、バイオレイヤー干渉法技術(ポール・フォルテバイオ(Pall−ForteBIO)のOctet(登録商標)RED96)を使用した速度論的パラメータ(KD、kon、kdis)の評価は、同様の状況を示した。
計測パラメータ:
*プレート温度:30℃
*振盪速度:1000rpm
*取得速度:標準的反応速度論(5.0Hz、20で平均化)。
Claims (15)
- 眼内血管新生性疾患の治療に使用するための液体の医薬組成物であって、
a)ヒスチジン含有緩衝液と、
b)非イオン系界面活性剤と、
c)VEGF受容体融合タンパク質であるVEGFアンタゴニストと、
d)無機塩類と、
e)炭水化物と
を含み、
前記組成物のpHは6.2〜6.5であり、
前記非イオン系界面活性剤はポリソルベート20であり、前記VEGFアンタゴニストはアフリベルセプトであり、前記無機塩類はNaClであり、前記炭水化物はスクロースである医薬組成物。 - ヒスチジン含有緩衝液はL−ヒスチジン/塩酸ヒスチジンである、請求項1に記載の医薬組成物。
- ヒスチジン含有緩衝液は1mM〜40mMの濃度で存在する、請求項1または請求項2に記載の医薬組成物。
- ヒスチジン含有緩衝液は10mMの濃度で存在する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記ポリソルベート20は0.01〜0.08%(w/v)の濃度で存在する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ポリソルベート20は0.03%(w/v)の濃度で存在する、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記NaClは20〜100mMの濃度で存在する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記NaClは40mMの濃度で存在する、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記アフリベルセプトは6〜45mg/mlの濃度で存在する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記スクロースは3〜20%(w/v)の濃度で存在する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記スクロースは5%(w/v)の濃度で存在する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 塩酸ヒスチジン/L−ヒスチジン、ポリソルベート20、NaCl、アフリベルセプト、スクロース及び水で構成されており、かつ6.2又は6.5のpHを有している、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 10mMの塩酸ヒスチジン/L−ヒスチジン、0.03%のポリソルベート20(w/v)、40mMのNaCl、40mg/mlのアフリベルセプト、5%のスクロース及び水で構成されており、かつ6.2又は6.5のpHを有している、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記眼内血管新生性疾患は、加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病性の黄斑浮腫(DME)による視力障害、網膜静脈閉塞症(分枝RVO若しくは中心RVO)に続発する黄斑浮腫による視力障害、又は病的近視に続発する脈絡膜新生血管形成(CNV)による視力障害である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物を含有する充填済みシリンジ。
Applications Claiming Priority (5)
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---|---|---|---|
EP16152767 | 2016-01-26 | ||
EP16152767.6 | 2016-01-26 | ||
EP16199497 | 2016-11-18 | ||
EP16199497.5 | 2016-11-18 | ||
PCT/EP2017/051662 WO2017129685A1 (en) | 2016-01-26 | 2017-01-26 | Liquid formulation of a vegf antagonist |
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