KR20210062027A

KR20210062027A - Csf-1r 항체 제제

Info

Publication number: KR20210062027A
Application number: KR1020217010406A
Authority: KR
Inventors: 사트야 크리쉬나 키쇼르 라부리; 케웨이 양
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2018-09-13
Filing date: 2019-09-12
Publication date: 2021-05-28
Also published as: US20210205453A1; BR112021004649A2; AU2019339740A1; AU2019339740A8; JP7475335B2; CA3111858A1; JP2022500386A; WO2020053321A1; IL281255A; EP3849518A1; MX2021002935A; CN112822999A

Abstract

본원 발명은 40 mg/ml 내지 200 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체; 0.01 %(w/v) 내지 0.1 %(w/v)의 계면활성제; 5 mM 내지 100 mM의 완충제; 및 10 mM 내지 500 mM의 한 가지 이상의 안정제를 포함하되, pH가 4.5 내지 7.0의 범위 안에 있는 안정된 액체 제약학적 제제에 관계한다.

Description

CSF-1R 항체 제제

본원 발명은 CSF-1R에 대한 항체 분자의 제제, 상기 제제의 제법 및 상기 제제의 용도에 관계한다.

인간 CSF-1 수용체(CSF-1R; 집락 자극 인자 1 수용체; 동의어: M-CSF 수용체; 대식세포 집락 자극 인자 1 수용체, Fms 원종양유전자, c-fms, 서열 번호 13)는 1986년 이후로 알려져 있다(Coussens, L., et al., Nature 320 (1986) 277-280). CSF-1R은 CSF-1(집락 자극 인자 1, 또한 M-CSF, 대식세포 집락 자극 인자로 불림)에 대한 수용체이고, 그리고 이러한 사이토킨의 생물학적 효과를 매개한다(Sherr, C.J., et al., Cell 41 (1985) 665-676). 집락 자극 인자-1 수용체(CSF-1R)(c-fms로 또한 불림)의 클로닝은 Roussel, M.F., et al., Nature 325 (1987) 549-552에서 처음으로 설명되었다. 상기 문헌에서, CSF-1R은 Cbl에 결합하여 수용체 하향조절을 조절하는 저해성 티로신 969 인산화의 상실을 포함하는 상기 단백질의 C 말단 꼬리에서 변화(Lee, P.S., et al., Embo J. 18 (1999) 3616-3628)에 의존하는 형질전환 잠재력을 갖는 것으로 밝혀졌다. 인터류킨-34(IL-34)로 명명된 CSF-1R에 대한 두 번째 리간드 또한 확인되었다(Lin, H., et al, Science 320 (2008) 807-811).

집락 자극 인자 1(CSF-1) 및 이의 수용체, CSF-1R은 대식세포 및 이들의 전구체의 이주, 분화 및 생존을 조절한다. CSF-1R은 여러 공지된 원종양유전자를 포함하는, 성장 인자 수용체의 수용체 단백질 티로신 키나아제(rPTK) 패밀리의 구성원이다. 대형 관절에 영향을 주는 희귀한 증식성 질환인, 연조직의 미만형 건활막 거대 세포 종양(TGCT)(대안으로 색소 융모결절 윤활막염 [PVNS]으로서 알려져 있음)은 CSF-1의 과다발현에 의해 특징화된다. 대다수의 TGCT 환자에서, CSF-1을 인코딩하는 유전자를 수반하는 염색체 전위가 윤활막 내층 내에 세포에 의한 이러한 사이토킨의 과다발현을 유발한다. 이것은 CSF-1R-발현 세포, 주로 벌크 종양 덩어리를 형성하는 비악성 단핵과 다핵 세포의 대량 모집을 야기한다. 변연 절제술 또는 완전한 윤활막절제술이 여전히 TGCT에 대해 선택되는 치료법이지만, 상기 장애는 때때로, 국부 파괴성 및 재발성 종양 성장으로 인해 절단 수술을 필요하게 만든다. CSF-1R에 대한 항체인 에막투주맙은 이러한 희귀 질환을 치료하는 데 성공적인 것으로 밝혀졌다(Cassier, P., et al., Lancet Oncol. 16 (2015) 949-956).

CSF-1R 신호전달의 주된 생물학적 효과는 조혈 전구체 세포의 대식세포 계통(파골세포 포함)으로의 분화, 증식, 이주 및 생존이다. CSF-1R의 활성화는 이의 리간드, CSF-1(M-CSF) 및 IL-34에 의해 매개된다. CSF-1R에 CSF-1(M-CSF)의 결합은 동종이합체의 형성 및 티로신 인산화에 의한 키나아제의 활성화를 유도한다(Li, W. et al, EMBO Journal.10 (1991) 277-288; Stanley, E.R., et al., Mol. Reprod. Dev. 46 (1997) 4-10).

생물학적으로 활성 동종이합체 CSF-1은 CSF-1 수용체의 세포외 도메인(CSF-1R-ECD)의 서브도메인 D1 내지 D3 내에서 CSF-1R에 결합한다. CSF-1R-ECD는 5개의 면역글로불린-유사 서브도메인(Dl 내지 D5로서 지정됨)을 포함한다. 상기 세포외 도메인(CSF-1R-ECD)의 서브도메인 D4 내지 D5는 CSF-1 결합에 관련되지 않는다(Wang, Z., et al Molecular and Cellular Biology 13 (1993) 5348-5359). 서브도메인 D4는 이합체화에 관련된다(Yeung, Y-G., et al Molecular & Cellular Proteomics 2 (2003) 1143-1155; Pixley, F. J., et al., Trends Cell Biol 14 (2004) 628-638). 서열 번호 11의 인간 CSF-1R 단편 delD4(인간 CSF-1R-ECD의 D4 서브도메인이 결실된 인간 CSF-1R 단편)에 결합하는 항체는 WO 2011/070024 A1에서 설명된다. 이들 항체는 D4 및 D5 내에 위치되는 에피토프와의 수용체 이합체화 인터페이스를 차단하고, 그리고 이런 이유로 고유하다. 이들 항체 중에서 한 가지는 에막투주맙 또는 RG7155이다. 이의 CDR 및 VH/VL 서열은 본원에서 개시된다.

단백질 약제의 군의 일부로서 항체 분자는 물리적 및 화학적 분해에 매우 민감하다. 화학적 분해는 새로운 화학적 실체를 산출하는, 결합 형성 또는 개열을 통한 단백질의 변형을 수반하는 임의의 과정을 포함한다. 다양한 화학 반응이 단백질에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 이들 반응은 펩티드 결합의 개열을 포함하는 가수분해뿐만 아니라 탈아미드화, 이성화, 산화 및 분해를 수반할 수 있다. 물리적 분해는 고차 구조에서 변화를 지칭하고, 그리고 변성, 표면에 흡착, 응집 및 침전을 포함한다. 단백질 안정성은 단백질 그 자체의 특징, 예를 들면 아미노산 서열, 글리코실화 패턴에 의해, 그리고 외부 영향, 예컨대 온도, 용매 pH, 부형제, 인터페이스, 또는 전단 속도에 의해 영향을 받는다. 따라서, 제조, 보관 및 투여 동안 분해 반응에 대항하여 단백질을 보호하기 위한 최적 제제 조건을 규정하는 것이 중요하다(Manning, M. C., et al. (1989), "Stability of protein pharmaceuticals", Pharm Res 6(11), 903-918; Zheng, J. Y., Janis, L. J. (2005), "Influence of pH, buffer species, and storage temperature on physicochemical stability of a humanized monoclonal antibody LA298", Int. J. Pharmaceutics 308, 46-51). 치료 항체의 안정된 액체 제제는 특히, 제제가 항체를 높은 농도로 포함해야 할 때 획득하기 어렵다.

이런 이유로, 본원 발명의 목적은 원하는 투약을 가능하게 하고 환자에게 항체의 편의한 투여를 허용하는, 가능한 적은 필요 부형제로 항-CSF-1R 항체를 위한 안정된 제제를 제공하는 것이다.

본원 발명의 제제는 가시적인 입자의 형성 없이 2 내지 8 ℃의 의도된 보관 온도에서 24 개월 동안 보관 시에 우수한 안정성을 보여주는데, 이것은 인라인 필터의 필요 없이 i.v. 투여를 허용하여 더욱 큰 투여 편의성을 가능하게 할 것이다. 의약품의 제조 또는 수송 동안 잠재적으로 발생하는 물리적 스트레스 조건을 모의하기 위해 진탕 및 복수의 동결 해동 단계가 액체 제제에 적용되었다. 본원 발명의 제제는 진탕 및 동결 해동 스트레스를 적용한 후 우수한 안정성을 보여준다.

본원 발명은 CSF-1R에 결합하는 항체의 안정된, 높은 용량 제약학적 제제, 상기 제제의 제법 및 상기 제제의 용도에 관계한다.

한 양상에서, 본원 발명은

- 40 mg/ml 내지 200 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;

- 0.01 % 내지 0.1 %(w/v)의 계면활성제;

- 5 mM 내지 100 mM의 완충제;

- 10 mM 내지 500 mM의 한 가지 이상의 안정제를 포함하되,

pH가 4.5 내지 7.0의 범위 안에 있는 제약학적 제제를 지칭한다.

특정한 양상에서, CSF-1R에 대한 항체는 서열 번호 1의 중쇄 CDR1(CDR-H1), 서열 번호 2의 CDR-H2 및 서열 번호 3의 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 그리고 서열 번호 4의 경쇄 CDR1(CDR-L1), 서열 번호 5의 CDR-L2 및 서열 번호 6의 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 더욱 특히, CSF-1R에 대한 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.

본원 발명에 따른 제제는 액체 형태, 동결 건조된 형태, 또는 동결 건조된 형태로부터 재구성된 액체 형태로 제공될 수 있다.

본원 발명에 따른 제약학적 제제에서 유용한 CSF-1R에 대한 항체는 아래에서 상세하게 설명된다.

바람직한 양상에서, 본원 발명에 따른 제제 내에 포함된 CSF-1R에 대한 항체의 농도는 40 내지 100 mg/ml, 바람직하게는 40 내지 75 mg/ml, 더욱 바람직하게는 40 내지 60 mg/ml의 범위 안에 있다. 특히 바람직하게는 50 mg/ml의 농도이다.

다른 양상에서, 제약학적 제제는 0.01 % 내지 0.1 %(w/v)의 농도 범위에서 계면활성제를 포함한다. 본원 발명의 제제에서, 계면활성제의 농도는 중량/용적 (w/v)으로 표현된 백분율로서 설명된다. 바람직하게는, 제약학적 제제는 0.02 % 내지 약 0.05 %(w/v)의 농도 범위에서, 가장 바람직하게는 0.04 %(w/v)의 계면활성제를 포함한다. 청구항 제1항 또는 제2항에 따른 제약학적 제제, 여기서 계면활성제는 폴리소르베이트이다. 본원 발명에서 이용을 위한 바람직한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르(다시 말하면, 폴리소르베이트), 바람직하게는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80이다. 특정한 양상에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다.

추가의 양상에서, 본원 발명에 따른 제약학적 제제는 완충제를 포함한다. 바람직하게는, 완충제는 히스티딘 완충액이다. 히스티딘 완충액은 히스티딘, 일반적으로 L-히스티딘을 완충제로서 갖는 완충액이다. L-히스티딘, 또는 L-히스티딘 및 L-히스티딘 염산염의 혼합물을 포함하고 pH 조정이 염화수소산으로 달성되는 L-히스티딘/HCl 완충액이 가장 바람직하다. 별도로 지시되지 않으면, 본원에서 완충제를 설명하는 데 이용될 때 용어 "히스티딘"은 L-히스티딘/HCl 완충액, 특히 히스티딘 염화물 완충액을 지칭한다. 한 양상에서, 완충제는 10 내지 30 mM의 범위 안에, 더욱 특히 20 mM의 농도를 갖는다.

바람직하게는, 제제의 pH는 5.0 내지 6.5의 범위 안에 있고, 특히 약 6.0이다. 따라서, 제제의 pH는 바람직하게는 6.0이다. 이용된 완충제와 상관없이, pH는 당해 분야에서 공지된 산 또는 염기, 예를 들면 염화수소산, 아세트산, 인산, 황산 및 구연산, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 조정될 수 있다.

다른 양상에서, 본원 발명에 따른 제약학적 제제는 염, 당류 및 아미노산으로 구성된 군에서 선택되는 한 가지 이상의 안정제를 포함한다. 특정한 양상에서, 한 가지 이상의 안정제는 당류, 특히 수크로오스, 트레할로스, 락토오스, 말토오스 및 라피노오스로 구성된 군에서 선택되는 올리고당류이다. 더욱 특히, 당류는 수크로오스이다. 바람직한 양상에서, 안정제 또는 당류는 140 내지 250 mM의 범위 안에, 특히 210 내지 230 mM의 범위 안에 농도로 존재한다. 바람직하게는, 당류는 220 mM의 농도로 존재한다.

또 다른 양상에서, 본원 발명에 따른 제약학적 제제는 염, 당류 및 아미노산의 군에서 선택되는 제1 안정제, 그리고 제2 안정제로서 메티오닌을 포함한다. 바람직한 양상에서, 제1 안정제는 120 내지 300 mM의 농도로 존재하고, 그리고 제2 안정제 메티오닌은 5 내지 25 mM의 농도로 존재한다. 더욱 바람직하게는, 메티오닌은 10 mM의 농도로 존재한다.

본원 발명의 제제 내에 포함된 CSF-1R에 대한 항체는 바람직하게는 1:50 또는 그 이하의 비율로 인간 CSF-1R 단편 delD4(서열 번호 11) 및 인간 CSF-1R 세포외 도메인(서열 번호 12)에 결합하는 항체이다.

한 가지 특정한 양상에서, 본원 발명은

40 내지 100 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;

20 mM L-히스티딘;

0.03 내지 0.05 %(w/v) 폴리소르베이트 20;

210 내지 230 mM 수크로오스;

임의적으로 5 내지 25 mM 메티오닌을 포함하되,

pH가 6.0 ± 0.5인 제약학적 제제에 관계한다.

한 가지 특정한 양상에서, 본원 발명에 따른 제약학적 제제는

50 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;

20 mM L-히스티딘;

0.04 %(w/v) 폴리소르베이트 20;

220 mM 수크로오스;

10 mM 메티오닌을 포함하되,

pH가 6.0 ± 0.5이다.

추가의 양상에서,

50 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;

20 mM L-히스티딘;

0.04 %(w/v) 폴리소르베이트 20;

220 mM 수크로오스를 포함하되,

pH가 6.0 ± 0.5인 제약학적 제제가 본원에서 제공된다.

다른 양상에서,

50 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;

20 mM L-히스티딘;

0.04 %(w/v) 폴록사머 188;

220 mM 수크로오스를 포함하되,

pH가 6.0 ± 0.5인 제약학적 제제가 본원에서 제공된다.

추가의 양상에서,

50 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;

20 mM L-히스티딘;

0.04 %(w/v) 폴리소르베이트 20;

130 mM 염화나트륨을 포함하되,

pH가 6.0 ± 0.5인 제약학적 제제가 본원에서 제공된다.

다른 양상에서,

50 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;

20 mM L-히스티딘;

0.04 %(w/v) 폴리소르베이트 20;

130 mM 염화나트륨;

10 mM 메티오닌을 포함하되,

pH가 6.0 ± 0.5인 제약학적 제제가 본원에서 제공된다.

추가의 양상에서,

50 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;

20 mM L-히스티딘;

0.04 %(w/v) 폴록사머 188;

130 mM 염화나트륨을 포함하되,

pH가 6.0 ± 0.5인 제약학적 제제가 본원에서 제공된다.

다른 양상에서, 본원 발명에 따른 제약학적 제제는

50 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;

20 mM L-히스티딘;

0.04 %(w/v) 폴리소르베이트 20;

220 mM 수크로오스를 포함하되,

pH가 5.5 ± 0.5이다.

다른 양상에서, 본원 발명에 따른 제약학적 제제는

50 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;

20 mM L-히스티딘;

0.04 %(w/v) 폴리소르베이트 20;

220 mM 수크로오스;

10 mM 메티오닌을 포함하되,

pH가 5.5 ± 0.5이다.

추가의 양상에서, 본원 발명에 따른 제약학적 제제는

50 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;

20 mM L-히스티딘;

0.04 %(w/v) 폴록사머 188;

220 mM 수크로오스를 포함하되,

pH가 5.5 ± 0.5이다.

추가의 양상에서,

50 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;

20 mM L-히스티딘;

0.04 %(w/v) 폴리소르베이트 20;

130 mM 염화나트륨을 포함하되,

pH가 5.5 ± 0.5인 제약학적 제제가 본원에서 제공된다.

다른 양상에서,

50 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;

20 mM L-히스티딘;

0.04 %(w/v) 폴리소르베이트 20;

130 mM 염화나트륨;

10 mM 메티오닌을 포함하되,

pH가 5.5 ± 0.5인 제약학적 제제가 본원에서 제공된다.

추가의 양상에서,

50 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;

20 mM L-히스티딘;

0.04 %(w/v) 폴록사머 188;

130 mM 염화나트륨을 포함하되,

pH가 5.5 ± 0.5인 제약학적 제제가 본원에서 제공된다.

다른 양상에서, 본원 발명에 따른 제약학적 제제는

50 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;

20 mM L-히스티딘;

0.04 %(w/v) 폴리소르베이트 20;

240 mM 트레할로스를 포함하되,

pH가 6.0 ± 0.5이다.

추가의 양상에서, 본원 발명에 따른 제약학적 제제는

50 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;

20 mM L-히스티딘;

0.04 %(w/v) 폴리소르베이트 20;

240 mM 트레할로스;

10 mM 메티오닌을 포함하되,

pH가 6.0 ± 0.5이다.

다른 양상에서, 본원 발명에 따른 제약학적 제제는

50 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;

20 mM L-히스티딘;

0.04 %(w/v) 폴록사머 188;

240 mM 트레할로스를 포함하되,

pH가 6.0 ± 0.5이다.

추가의 양상에서, 본원 발명은 암 또는 전이의 치료에서 이용을 위한 전술된 바와 같은 제약학적 제제에 관계한다. 다른 양상에서, 전술된 바와 같은 제약학적 제제는 뼈 손실의 치료에서 이용을 위한 것이다. 추가의 양상에서, 전술된 바와 같은 제약학적 제제는 염증성 질환, 예컨대 염증성 장 질환의 치료에서 이용을 위한 것이다. 바람직한 양상에서, 전술된 바와 같은 제약학적 제제는 색소 융모결절 윤활막염(PVNS) 또는 건활막 거대 세포 종양(TGCT)의 치료에서 이용을 위한 것이다.

다른 양상에서, 전술된 바와 같은 제약학적 제제는 다른 치료제, 특히 다른 면역요법과 병용을 위한 것이다. 한 가지 특정한 양상에서, 제약학적 제제는 PD-L1/PD-1 상호작용을 차단하는 작용제와 병용을 위한 것이다. 다른 양상에서, 본원 발명은 암 또는 전이를 치료하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 전술된 바와 같은 제약학적 제제의 용도에 관계한다. 다른 양상에서, 뼈 손실의 치료에서 유용한 약제의 제조를 위한 전술된 바와 같은 제약학적 제제의 용도가 제공된다. 추가의 양상에서, 염증성 질환 예컨대 염증성 장 질환의 치료에서 유용한 약제의 제조를 위한 전술된 바와 같은 제약학적 제제의 용도가 제공된다. 바람직한 양상에서, 색소 융모결절 윤활막염(PVNS) 또는 건활막 거대 세포 종양(TGCT)의 치료에서 유용한 약제의 제조를 위한 전술된 바와 같은 제약학적 제제의 용도가 제공된다.

본원 발명은 CSF-1R에 대한 항체를 포함하는 안정된 제약학적 제제에 관계한다.

용어 "제약학적 제제" 또는 "제약학적 조성물"은 활성 성분의 생물학적 활성이 명백히 효과적이도록 허용하는 형태이고, 그리고 제제가 투여되는 개체에게 독성인 어떤 추가 성분도 내포하지 않는 제조물을 지칭한다.

본원 발명에 따른 제제와 관련하여 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "액체"는 대기압 하에 적어도 약 2 ℃ 내지 약 8 ℃의 온도에서 액체인 제제를 표시한다.

본원 발명에 따른 제제와 관련하여 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "동결 건조된"은 당해 분야에서 공지된 동결 건조 방법 그 자체에 의해 제조되는 제제를 표시한다. 용매(예를 들면 물)은 동결, 그 이후에 진공 하에 얼음의 승화 및 상승된 온도에서 잔류수의 이탈에 의해 제거된다. 동결건조물은 통상적으로 약 0.1 내지 5 %(w/w)의 잔류 수분을 갖고, 그리고 분말 또는 물리적으로 안정된 케이크로서 존재한다. 동결건조물은 재구성 매질의 첨가 후 빠른 용해에 의해 특징화된다.

본원 발명에 따른 제제와 관련하여 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "재구성된 형태"는 동결 건조되고 재구성 매질의 첨가에 의해 재용해된 제제를 표시한다. 적합한 재구성 매질은 주사용수(WFI), 정균성 주사용수(BWFI), 염화나트륨 용액(예를 들면 0.9 %(w/v) NaCl), 글루코오스 용액(예를 들면 5 % 글루코오스), 계면활성제-내포 용액(예를 들면 0.01 % 폴리소르베이트 20), pH-완충된 용액(예를 들면 인산염-완충된 용액)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

본원 발명에 따른 제제는 생리학적으로 충분히 용인되고, 쉽게 제조될 수 있고, 정확하게 분여될 수 있고, 그리고 반복된 동결과 해동 주기 및 기계적 스트레스 동안, 보관의 지속 기간에 걸쳐 분해 산물 및 응집체에 대하여 안정된다.

"안정된" 제제는 그 안에 단백질, 예를 들면 항체가 물리적 및 화학적 안정성, 그리고 따라서 보관 시에 생물학적 활성을 본질적으로 유지하는 것이다.

"안정된 액체 제약학적 항체 제제"는 적어도 12 개월, 특히 2 년, 그리고 더욱 특히 3 년 동안 냉장 온도(2 내지 8 ℃)에서 어떤 유의미한 변화도 관찰되지 않는 액체 항체 제제이다. 안정성에 대한 기준은 아래와 같다: 크기 배제 크로마토그래피(SEC-HPLC)에 의해 계측될 때 10%, 특히 5% 이내의 항체 단량체가 분해된다. 게다가, 용액이 시각적 분석에 의해 무색 또는 투명 내지 약간 유백색이다. 제제의 단백질 농도가 +/- 10% 이내의 변화를 갖는다. 10%, 특히 5% 이내의 응집이 형성된다. 안정성은 당해 분야에서 공지된 방법, 예를 들면 UV 분광법, 크기 배제 크로마토그래피(SEC-HPLC), 이온 교환 크로마토그래피(IE-HPLC), 혼탁도측정 및 시각적 검사에 의해 계측된다.

용어 "항체"는 전체 항체 및 항체 단편을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 형태의 항체 구조를 포괄한다. 본원 발명에 따른 항체는 특히 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 항체 단편, 또는 더욱 유전적으로 가공된 항체(본원 발명에 따른 특징적인 성질이 유지되기만 하면)이다. 더욱 특히, 항체는 인간화 단일클론 항체, 특히 재조합 인간화 항체이다. 특정한 양상에서, 인간화 항체는 인간 IgG1 아이소타입의 항체이다.

용어 "인간화 항체"는 프레임워크 또는 "상보성 결정 영역"(CDR)이 부모 면역글로불린의 것과 비교하여 상이한 특이성의 면역글로불린의 CDR을 포함하도록 변형된 항체를 지칭한다. 바람직한 구체예에서, 뮤린 CDR이 인간 항체의 프레임워크 영역 내로 합체되어 "인간화 항체"가 제조된다. 참조: 예를 들면 Riechmann, L., et al., Nature 332 (1988) 323-327; 및 Neuberger, M.S., et al., Nature 314 (1985) 268-270. 특히 바람직한 CDR은 키메라 항체에 대해 전술된 항원을 인식하는 서열을 나타내는 것들에 상응한다. 본원 발명에 의해 포괄되는 "인간화 항체"의 다른 형태는 불변 영역이 본래 항체의 것으로부터 추가적으로 변형되거나 또는 변화되어 특히 C1q 결합 및/또는 Fc 수용체(FcR) 결합에 대하여 본원 발명에 따른 성질을 산출하는 것들이다.

"CSF-1R에 대한 항체"는 인간 CSF-1R에 특이적으로 결합하는 항체이다. CSF-1R에 대한 특히 유용한 항체는 예를 들면 PCT 공개 WO 2011/070024 A1(본원에서 전체적으로 참조로서 편입됨)에서 설명된 항체이다. 이들 항체는 그들이 1:50 또는 그 이하의 비율로 인간 CSF-1R 단편 delD4(세포외 서브도메인 D1 -D3 및 D5를 포함, 서열 번호 11) 및 인간 CSF-1R 세포외 도메인(CSF-1R-ECD)(세포외 서브도메인 D1 -D5를 포함, 서열 번호 12)에 결합한다는 점에서 고유하다. 에피토프가 D4 및 D5 내에 그와 같이 위치하기 때문에, 이들은 수용체 이합체화 인터페이스를 차단할 수 있다.

"특이적 결합"은 결합이 항원에 선택적이고, 그리고 원치 않는 또는 비특이적 상호작용으로부터 차별될 수 있다는 것으로 의미된다. 특이적 항원 결정인자에 결합하는 항원 결합 모이어티의 능력은 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA), 또는 당업자에게 익숙한 다른 기술, 예를 들면 표면 플라스몬 공명(SPR) 기술(예를 들면 BIAcore 기기에서 분석됨)(Liljeblad et al., Glyco J 17, 323-329 (2000)) 및 전통적인 결합 검정(Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002))을 통해 계측될 수 있다. 한 구체예에서, 관련 없는 단백질에 대한 항원 결합 모이어티의 결합 정도는 예를 들면, SPR에 의해 계측될 때 항원에 대한 항원 결합 모이어티의 결합의 약 10%보다 적다. 일정한 구체예에서, 항원에 결합하는 항원 결합 모이어티, 또는 상기 항원 결합 모이어티를 포함하는 항체는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM(예를 들면 10^-8M 또는 그 이하, 예를 들면 10^-8M 내지 10^-13M, 예를 들면, 10^-9M 내지 10^-13 M)의 해리 상수(K_D)를 갖는다.

특정한 양상에서, CSF-1R에 대한 항체는 서열 번호 1의 중쇄 CDR1(CDR-H1), 서열 번호 2의 CDR-H2 및 서열 번호 3의 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 그리고 서열 번호 4의 경쇄 CDR1(CDR-L1), 서열 번호 5의 CDR-L2 및 서열 번호 6의 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 더욱 특히, CSF-1R에 대한 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 바람직한 양상에서, CSF-1R에 대한 항체는 인간 IgG1 항체이고, 그리고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 이러한 항체는 에막투주맙 또는 RG7155로 불린다.

용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체를 항원에 결합시키는 데 관련되는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 선천적 항체의 중쇄와 경쇄의 가변 도메인(각각, VH와 VL)은 일반적으로 유사한 구조를 갖는데, 각 도메인이 4개의 보존된 프레임워크 영역(FRs) 및 3개의 상보성 결정 영역(CDRs)을 포함한다. 단일 VH 또는 VL 도메인이 항원 결합 특이성을 부여하는 데 충분할 수 있다. 가변 영역 서열과 관련하여 본원에서 이용된 바와 같이, "Kabat 넘버링"은 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)에 의해 진술된 넘버링 시스템을 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 서열에서 초가변성이고 항원 결합 특이성을 결정하는 항체 가변 도메인의 각 영역을 지칭한다. HVRs는 "상보성 결정 영역"("CDRs")으로부터 아미노산 잔기를 포함한다. 일반적으로, 항체는 6개 CDRs를 포함한다: VH에서 3개(CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3), 그리고 VL에서 3개(CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3). 본원에서 예시적인 CDRs는 하기를 포함한다:

(a) 아미노산 잔기 26-32(L1), 50-52(L2), 91-96(L3), 26-32(H1), 53-55(H2), 그리고 96-101(H3)에서 발생하는 초가변 루프(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));

(b) 아미노산 잔기 24-34(L1), 50-56(L2), 89-97(L3), 31-35b(H1), 50-65(H2), 그리고 95-102(H3)에서 발생하는 CDRs(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)); 그리고

(c) 아미노산 잔기 27c-36(L1), 46-55(L2), 89-96(L3), 30-35b(H1), 47-58(H2), 그리고 93-101(H3)에서 발생하는 항원 접촉(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)).

별도로 지시되지 않으면, CDRs는 Kabat et al., 위와 같음에 따라서 결정된다. 당업자는 CDR 지정이 Chotia, 위와 같음, McCallum, 위와 같음, 또는 임의의 다른 과학적으로 용인된 명명법 시스템에 따라서 또한 결정될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

"프레임워크" 또는 "FR"은 상보성 결정 영역(CDRs) 이외에 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4개의 FR 도메인: FR1, FR2, FR3 및 FR4로 구성된다. 따라서, CDR과 FR 서열은 일반적으로 VH(또는 VL)에서 하기 순서로 나타난다: FR1-CDR-H1(L1)-FR2-CDR-H2(L2)-FR3-CDR-H3(L3)-FR4.

용어 "에피토프"는 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 폴리펩티드 결정인자를 포함한다. 일정한 구체예에서, 에피토프 결정인자는 분자의 화학적으로 활성 표면 군화 예컨대 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 또는 술포닐을 포함하고, 그리고 일정한 구체예에서, 특이적인 3차원 구조적 특징 및 또는 특이적 전하 특징을 가질 수 있다. 에피토프는 항체에 의해 결합되는 항원의 영역이다.

"불변 영역" 또는 "불변 도메인"은 항체를 항원에 결합시키는 데 직접적으로 관련되진 않지만, 다양한 작동체 기능을 나타낸다. 중쇄의 불변 영역의 아미노산 서열에 따라서, 항체 또는 면역글로불린은 부류: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM로 나눠지고, 그리고 이들 중에서 몇몇은 하위부류(아이소타입), 예를 들면 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4, IgA1 및 IgA2로 더욱 나눠질 수 있다. 본원 발명에서 이용되는 항체는 특히 IgG 유형, 더욱 특히 IgG1 또는 IgG4 인간 아형이다.

본원에서 용어 "Fc 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 내포하는, 면역글로불린 중쇄의 C 말단 영역을 규정하는 데 이용된다. 상기 용어는 선천적 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 한 양상에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 중쇄의 Cys226으로부터, 또는 Pro230으로부터 카르복실 말단까지 연장된다. 하지만, 숙주 세포에 의해 생산되는 항체는 중쇄의 C 말단으로부터 하나 또는 그 이상, 특히 1개 또는 2개의 아미노산의 번역후 개열을 겪을 수 있다. 이런 이유로 전장 중쇄를 인코딩하는 특이적 핵산 분자의 발현에 의해 숙주 세포에 의해 생산되는 항체는 전장 중쇄를 포함할 수 있거나, 또는 이것은 전장 중쇄의 개열된 변이체를 포함할 수 있다. 이것은 중쇄의 최종 2개의 C 말단 아미노산이 글리신(G446) 및 리신(K447, Kabat EU 색인에 따른 넘버링)인 경우에 그러할 수 있다. 이런 이유로, Fc 영역의 C 말단 리신(Lys447), 또는 C 말단 글리신(Gly446) 및 리신(Lys447)은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 본원에서 Fc 영역을 포함하는 중쇄의 아미노산 서열은 별도로 지시되지 않으면, C 말단 글리신-리신 디펩티드가 없이 표시된다. 한 양상에서, 본원 발명에 따른 항체 내에 포함된, 본원에서 특정된 바와 같은 Fc 영역을 포함하는 중쇄는 추가의 C 말단 글리신-리신 디펩티드(G446 및 K447, Kabat의 EU 색인에 따른 넘버링)를 포함한다. 한 양상에서, 본원 발명에 따른 항체 내에 포함된, 본원에서 특정된 바와 같은 Fc 영역을 포함하는 중쇄는 추가의 C 말단 글리신 잔기(G446, Kabat의 EU 색인에 따른 넘버링)를 포함한다. 본원에서 별도로 특정되지 않으면, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에서 설명된 바와 같이, EU 색인으로 또한 불리는 EU 넘버링 시스템에 따른다.

제약학적 제제 내에 포함된 CSF-1R에 대한 항체의 농도는 40 mg/ml 내지 200 mg/ml의 범위 안에 있고, 특히 40 mg/ml 내지 100 mg/ml의 범위 안에 있고, 더욱 특히 40 mg/ml 내지 60 mg/ml의 범위 안에 있고, 그리고 가장 특히 50 mg/ml이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "계면활성제"는 제약학적으로 허용되는, 표면-활성제를 표시한다. 바람직하게는, 비이온성 계면활성제가 이용된다. 제약학적으로 허용되는 계면활성제의 실례는 폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르(Tween), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(Brij), 알킬페닐폴리옥시에틸렌 에테르(Triton X), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(Poloxamer, Pluronic), 그리고 나트륨 도데실 황산염(SDS)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 바람직한 폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르는 폴리소르베이트 20(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 상표 Tween 20™ 하에 판매됨) 및 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 상표 Tween 80™ 하에 판매됨)이다. 바람직한 폴리에틸렌-폴리프로필렌 공중합체는 명칭 Pluronic® F68 또는 Poloxamer 188™ 하에 판매되는 것들이다. 바람직한 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르는 상표 Brij™ 하에 판매되는 것들이다. 바람직한 알킬페닐폴리옥시에틸렌 에테르는 상품명 Triton X 하에 판매되고, 가장 바람직하게는 p-tert-옥틸페녹시 폴리에톡시에탄올(상품명 Triton X-100™ 하에 판매됨)이다. 본원 발명에서 이용을 위한 바람직한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르, 바람직하게는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80, 가장 바람직하게는 폴리소르베이트 20이다. 다른 바람직한 계면활성제는 폴록사머 188™이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "완충제"는 제약학적 제조물의 pH를 안정시키는 제약학적으로 허용되는 부형제를 표시한다. 적합한 완충액은 당해 분야에서 널리 알려져 있고 기존 문헌에서 발견될 수 있다. 바람직한 제약학적으로 허용되는 완충액은 히스티딘-완충액, 구연산염-완충액, 숙신산염-완충액, 아세트산염-완충액, 아르기닌-완충액, 인산염-완충액 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 완충제는 따라서 히스티딘 염, 구연산염 염, 숙신산염 염, 아세트산염 염, 말산염, 인산염 염 및 유산염 염이다. 특히 관심되는 완충제는 당해 분야에서 공지된 산 또는 염기로 pH가 조정된 L-히스티딘, 또는 L-히스티딘 및 L-히스티딘 염산염 또는 L-히스티딘 아세트산염의 혼합물을 포함한다. 전술된 완충액은 일반적으로 약 5 mM 내지 약 100 mM, 특히 약 10 mM 내지 약 30 mM, 그리고 더욱 특히 약 20 mM의 양으로 이용된다. 이용된 완충액과는 독립적으로, pH는 당해 분야에서 공지된 산 또는 염기, 예를 들면 염화수소산, 아세트산, 인산, 황산 및 구연산, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 4.5 내지 7.0의 범위에서 값, 특히 5.0 내지 6.0의 범위에서 값, 그리고 가장 특히 pH 6.0 ± 0.03으로 조정될 수 있다.

용어 "안정제"는 활성 제약학적 성분 및/또는 제제를 제조, 보관 및 적용 동안 화학적 및/또는 물리적 분해로부터 보호하는 제약학적 허용가능 부형제를 표시한다. 안정제는 하기에 규정된 바와 같은 당류, 아미노산, 폴리올(예를 들면 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 덱스트란, 글리세롤, 아라비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 시클로덱스트린(예를 들면 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에틸-β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린), 폴리에틸렌글리콜(예를 들면 PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000), 알부민(인간 혈청 알부민(HSA), 소 혈청 알부민(BSA)), 염(예를 들면 염화나트륨(식염수), 염화마그네슘, 염화칼슘), 킬레이터(예를 들면 EDTA)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 본원 발명에서 특히 이용되는 안정제는 당류, 폴리올 및 아미노산으로 구성된 군에서 선택된다. 안정제는 약 10 mM 내지 약 500 mM의 양으로, 특히 약 140 내지 약 250 mM의 양으로, 그리고 더욱 특히 약 210 mM 내지 약 240 mM의 양으로 제제 내에 존재할 수 있다. 더욱 특히, 수크로오스 또는 트레할로스는 약 220 mM 내지 약 240 mM의 양에서 안정제로서 이용된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "당류"는 단당류 및 올리고당류를 포함한다. 단당류는 단순당 및 이들의 유도체, 예를 들면 아미노당을 비롯하여, 산에 의한 가수분해성이 아닌 단량체성 탄수화물이다. 당류는 통상적으로 그들의 D 입체형태로 존재한다. 단당류의 실례는 글루코오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 만노오스, 소르보스, 리보오스, 데옥시리보오스, 뉴라민산을 포함한다. 올리고당류는 분지된 사슬 또는 선형 사슬에서 글리코시드 결합(들)을 통해 연결된 하나 이상의 단량체성 당류 단위로 구성되는 탄수화물이다. 올리고당류 내에 단량체성 당류 단위는 동일하거나 상이할 수 있다. 단량체성 당류 단위의 숫자에 따라서 올리고당류는 디-, 트리-, 테트라- 펜타- 등의 당류이다. 다당류와는 대조적으로 단당류 및 올리고당류는 수용성이다. 올리고당류의 실례는 수크로오스, 트레할로스, 락토오스, 말토오스 및 라피노오스를 포함한다. 본원 발명에서 이용을 위한 바람직한 당류는 수크로오스 및 트레할로스(다시 말하면, α,α-D-트레할로스)이고, 가장 바람직하게는 수크로오스이다. 트레할로스는 트레할로스 이수화물로서 가용하다. 당류는 약 10 내지 약 500 mM의 양으로, 바람직하게는 약 200 내지 약 300 mM의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 220 내지 약 250 mM의 양으로, 특히 약 220 mM 또는 약 240 mM의 양으로, 가장 바람직하게는 약 220 mM의 양으로 제제 내에 존재할 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 카르복실 기의 α-위치에서 위치된 아미노 모이어티를 소유하는 제약학적으로 허용되는 유기 분자를 표시한다. 아미노산의 실례는 아르기닌, 글리신, 오르니틴, 리신, 히스티딘, 글루타민산, 아스파라긴산, 이소류신, 류신, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 메티오닌, 세린, 프롤린을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이용되는 아미노산은 바람직하게는 각 경우에 L-형태이다. 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 히스티딘, 또는 리신은 바람직하게는 그들의 무기 염의 형태에서(유리하게는 염화수소산 염의 형태에서, 다시 말하면, 아미노산 염산염으로서) 이용된다. 본원 발명에서 이용을 위한 바람직한 아미노산은 메티오닌이다. 메티오닌은 바람직하게는 약 5 내지 약 25 mM, 가장 바람직하게는 약 10 mM의 농도로 이용된다.

안정제 내에 하위군은 동결건조보호제이다. 용어 "동결건조보호제"는 불안정 활성 성분(예를 들면 단백질)을 동결 건조 과정, 차후 보관 및 재구성 동안 불안정화 조건으로부터 보호하는 제약학적으로 허용되는 부형제를 표시한다. 동결건조보호제는 당류, 폴리올(예컨대 예를 들면 당 알코올) 및 아미노산으로 구성된 군을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 바람직한 동결건조보호제는 당류 예컨대 수크로오스, 트레할로스, 락토오스, 글루코오스, 만노오스, 말토오스, 갈락토오스, 프룩토오스, 소르보스, 라피노오스, 뉴라민산, 아미노 당 예컨대 글루코사민, 갈락토사민, N-메틸글루코사민("메글루민"), 폴리올 예컨대 만니톨 및 소르비톨, 그리고 아미노산 예컨대 아르기닌 및 글리신 또는 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 동결건조보호제는 일반적으로 약 10 내지 500 mM의 양으로, 바람직하게는 약 10 내지 약 300 mM의 양으로, 그리고 더욱 바람직하게는 약 100 내지 약 300 mM의 양으로 이용된다.

안정제 내에 추가 하위군은 항산화제이다. 용어 "항산화제"는 활성 제약학적 성분의 산화를 예방하는 제약학적으로 허용되는 부형제를 표시한다. 항산화제는 아스코르빈산, 글루타티온, 시스테인, 메티오닌, 구연산, EDTA를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 항산화제는 약 0.01 내지 약 100 mM의 양으로, 바람직하게는 약 5 내지 약 50 mM의 양으로, 그리고 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 25 mM의 양으로 이용될 수 있다.

본원 발명에 따른 제제는 또한, 한 가지 또는 그 이상의 긴장성 작용제를 포함할 수 있다. 용어 "긴장성 작용제"는 제제의 긴장성을 조정하는 데 이용되는 제약학적으로 허용되는 부형제를 표시한다. 제제는 저장성, 등장성 또는 고장성일 수 있다. 등장성은 통상적으로 인간 혈청의 삼투압(대략 250-350 mOsmol/kg)에 상대적인, 용액의 삼투압에 전반적으로 관계한다. 본원 발명에 따른 제제는 저장성, 등장성 또는 고장성일 수 있지만, 바람직하게는 등장성일 것이다. 등장성 제제는 액체, 또는 고체 형태로부터, 예를 들면 동결 건조된 형태로부터 재구성된 액체이고, 그리고 이것이 비교되는 일부 다른 용액, 예컨대 생리학적 염 용액 및 혈청과 동일한 긴장성을 갖는 용액을 표시한다. 적합한 긴장성 작용제는 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린, 그리고 아미노산 또는 당의 군으로부터 임의의 성분, 특히 글루코오스를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 긴장성 작용제는 일반적으로 약 5 mM 내지 약 500 mM의 양으로 이용된다. 안정제 및 긴장성 작용제 내에는 양쪽 방식으로 기능할 수 있는 화합물의 군이 있다, 다시 말하면, 이들은 동시에 안정제 및 긴장성 작용제일 수 있다. 이들의 실례는 당, 아미노산, 폴리올, 시클로덱스트린, 폴리에틸렌글리콜 및 염의 군에서 발견될 수 있다. 동시에 안정제 및 긴장성 작용제일 수 있는 당에 대한 실례는 트레할로스이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "폴리올"은 하나 이상의 히드록시 기를 갖는 제약학적으로 허용되는 알코올을 표시한다. 적합한 폴리올은 만니톨, 소르비톨, 글리세린, 덱스트란, 글리세롤, 아라비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 폴리올은 약 10 mM 내지 약 500 mM의 양으로, 특히 약 10 내지 약 250 mM의 양으로, 그리고 더욱 특히 약 200 내지 약 250 mM의 양으로 이용될 수 있다.

제제는 또한, 어쥬번트 예컨대 보존제, 침윤제, 유화제 및 분산제를 내포할 수 있다. 미생물의 존재의 예방은 살균 절차, 그리고 다양한 항균제와 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등의 포함 둘 모두에 의해 담보될 수 있다. 보존제는 일반적으로 약 0.001 내지 약 2 %(w/v)의 양으로 이용된다. 보존제는 에탄올, 벤질 알코올, 페놀, m-크레졸, p-클로르-m-크레졸, 메틸 또는 프로필 파라벤, 염화벤잘코늄을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

제약학적 제제는 또한, 어쥬번트 예컨대 보존제, 침윤제, 유화제 및 분산제를 내포할 수 있다. 미생물의 존재의 예방은 살균 절차, 그리고 다양한 항균제와 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등의 포함 둘 모두에 의해 담보될 수 있다. 보존제는 일반적으로 약 0.001 내지 약 2 %(w/v)의 양으로 이용된다. 보존제는 에탄올, 벤질 알코올, 페놀, m-크레졸, p-클로르-m-크레졸, 메틸 또는 프로필 파라벤, 염화벤잘코늄을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

본원 발명의 제제는 당해 분야에서 공지된 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 투여의 루트 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 달라질 것이다. 본원 발명의 제제를 일정한 투여 루트에 의해 투여하기 위해, 제제를 희석제에 희석하는 것이 필요할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 희석제는 식염수, 글루코오스, 링거 및 수성 완충액을 포함한다.

바람직하게는, 본원 발명에 따른 제제는 정맥내(IV), 피하(SC), 또는 임의의 다른 비경구 투여 수단 예컨대 제약 분야에서 공지된 것들에 의해 투여된다. 바람직한 양상에서, 제약학적 제제는 IV 주입에 의해 투여된다. 정맥내 주사를 통해 투여될 때, 이것은 일시 주사로서 또는 연속 주입으로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 본원 발명의 제약학적 제제는 무균 식염수로 희석되고, 그리고 임상적 설정에서 통상적으로 이용되는 바와 같이 주입 펌프로 투여될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여된"은 경장 및 국소 투여 이외에, 통상적으로 주사에 의한 투여 방식을 의미하고, 그리고 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복막내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 거미막하, 척주내, 경막외 및 흉골내 주사와 주입을 제한 없이 포함한다.

본원 발명에 따른 제약학적 제제는 적절하게는 한꺼번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 환자에게 투여되고, 그리고 진단으로부터 계속하여 임의의 시점에서 환자에게 투여될 수 있다; 이것은 유일 치료로서, 또는 전술된 바와 같은 질환을 치료하는 데 유용한 다른 약물 또는 요법과 함께 투여될 수 있다.

CSF-1R에 대한 항체는 액체 제약학적 조성물에서 유일 활성 성분일 수 있다. 대안으로, CSF-1R에 대한 항체는 한 가지 또는 그 이상의 다른 치료적으로 활성 성분과 조합으로, 예를 들면 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여될 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "활성 성분"은 유관한 용량에서 약리학적 효과, 예컨대 치료 효과를 갖는 성분을 지칭한다. 따라서, 액체 제약학적 조성물에서 CSF-1R에 대한 항체는 다른 항체 성분, 예를 들면 CD40 항체, VEGF 항체 또는 PD-L1/PD-1 상호작용을 차단하는 작용제를 비롯한 다른 활성 성분을 동반할 수 있다. 특히, PD-L1/PD-1 상호작용을 차단하는 작용제는 항-PD-L1 항체 또는 항-PD1 항체이다. 더욱 특히, PD-L1/PD-1 상호작용을 차단하는 작용제는 아테졸리주맙, 더발루맙, 펨브로리주맙 및 니볼루맙으로 구성된 군에서 선택된다. 특정한 양상에서, PD-L1/PD-1 상호작용을 차단하는 작용제는 아테졸리주맙이다. 특정한 양상에서, CD40 항체는 셀리크렐루맙이다. 다른 바람직한 양상에서, VEGF 항체는 베바시주맙(Avastin)이다.

제약학적 조성물은 적절하게는 항체의 치료 효과량을 포함한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료 효과량"은 표적화된 질환 또는 장애를 치료하거나, 개선하거나 또는 예방하는 데 필요한, 또는 검출가능한 치료적, 약리학적 또는 예방적 효과를 나타내는 데 필요한 치료제의 양을 지칭한다. 임의의 항체에 대해, 치료 효과량은 세포 배양 검정에서 또는 동물 모형에서, 통상적으로 설치류, 토끼, 개, 돼지 또는 영장류에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모형은 적합한 농도 범위 및 투여 루트를 결정하는 데에도 이용될 수 있다. 이런 정보는 이후, 인간에서 유용한 투여 용량과 루트를 결정하는 데 이용될 수 있다.

인간 개체에 대한 정확한 치료 효과량은 질환 상태의 심각도, 개체의 전반적인 건강, 개체의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 시간과 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도 및 요법에 대한 내성/반응에 좌우될 것이다. 이러한 양은 일과적인 실험에 의해 결정될 수 있고, 그리고 임상의의 판단 내에 있다. 특정한 양상에서, CSF-1R에 대한 항체는 600-1200 mg의 (고정된) 용량에서, 특히 750-1100 mg의 용량에서, 더욱 특히 750-1000 mg의 용량에서, 그리고 더더욱 특히 900-1000 mg의 용량에서 투여된다. 바람직한 양상에서, 용량은 1000 mg이다.

본원 발명의 바람직한 양상에서, 제약학적 제제는 치료 주기에서 이용을 위한 것이다. 특히, 치료 주기는 2 주 내지 4 주, 바람직하게는 18 일 내지 24 일의 길이를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 치료 주기는 (약) 3 주의 길이를 갖는다.

제약학적 제제는 미리 결정된 양의 CSF-1R에 대한 항체를 내포하는 단위 투약 형태로 편의하게 제공될 수 있다. 특정한 양상에서, 제약학적 제제는 2 내지 8 ℃에서 보관을 위한 바이알에 담겨 제공될 것이다. 바람직한 양상에서, 제약학적 제제는 20 ml의 크기의 바이알에 담겨 제공될 것이다. 다른 바람직한 양상에서, 제약학적 제제는 50 ml의 크기의 바이알에 담겨 제공될 것이다.

생체내 투여에 이용되는 안정된 제제는 무균이어야 한다. 이것은 무균 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성된다. 제제는 이러한 제제가 주사기 또는 주입 시스템에 의해 전달가능할 정도까지 유체이어야 한다. 물에 더하여, 운반체는 등장성 완충된 식염수, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 그리고 이들의 적합한 혼합물일 수 있다. 본원 발명에 따른 제약학적 제제는 그들의 높은 안정성에 비추어, 인라인 필터의 필요 없이 i.v. 투여될 수 있고, 그리고 따라서, 인라인 필터로 투여되어야 하는 전통적인 제제보다 다루기가 훨씬 편의하다. 인라인 필터 예컨대 Sterifix®는 i.v. 용액 또는 라인 내에 있을 수 있는 임의의 입자, 공기 또는 미생물의 투여를 예방하기 위해 i.v. 약제의 주입 라인에 설치되어야 한다. 5 내지 20 마이크론 및 그 이상 크기의 입자는 폐 모세관을 통한 혈류를 방해하는 능력을 갖는데, 이것은 합병증 예컨대 폐색전증을 야기할 수 있었다. 외래 입자가 또한 주사 부위에서 정맥염을 유발할 수 있고, 그리고 필터가 정맥염의 발생을 감소시키는 데 도움을 줄 수 있다.

본원 발명에 따른 안정된 제약학적 제제는 당해 분야에서 공지된 방법, 예를 들면 한외여과-정용여과, 투석, 첨가와 혼합, 동결 건조, 재구성, 그리고 이들의 조합에 의해 제조될 수 있다. 본원 발명에 따른 제제의 제조물의 실례는 아래에서 발견될 수 있다.

본원 발명은 따라서, 본원 발명에 따른 제제의 제법을 포함한다. 상기 제법은 기대되는 완충액 조성물을 내포하는 정용여과 완충액에 대해 항체를 완충액 교환하고, 그리고 필요한 경우에, 정용여과에 의해 항체를 농축하고, 그 이후에 원액으로서 부형제(예를 들면, 수크로오스, 염화나트륨, 메티오닌)를 항체 용액에 첨가하고, 그 이후에 원액으로서 계면활성제를 항체/부형제 용액에 첨가하고, 그리고 완충액을 이용하여 항체 농도를 원하는 최종 농도로 최종적으로 조정하여 최종 부형제와 계면활성제 농도 또한 도달되는 것을 포함한다.

대안으로, 부형제는 또한, 항체를 포함하는 시작 용액에 고체로서 첨가될 수 있다. 만약 항체가 고체, 예를 들면 동결건조물의 형태이면, 본원 발명에 따른 제제는 먼저 항체를 부형제 중에서 한 가지 또는 그 이상을 임의적으로 포함하는 물 또는 완충액에 용해하고, 그리고 차후에 추가 부형제를 원액 또는 고체로서 첨가함으로써 제조될 수 있다. 항체는 또한 유리하게는, 모든 추가 부형제를 포함하는 용액에서 직접적으로 용해될 수 있다. 본원 발명에 따른 제제 내에 존재하는 부형제 중에서 한 가지 또는 그 이상은 예를 들면, 항체의 제조 후 실행된 정제의 최종 단계에서 제제의 한 가지, 한 가지 이상, 또는 바람직하게는 모든 부형제를 포함하는 용액에서 항체를 직접적으로 용해함으로써, 항체의 제법 동안 또는 이것의 종결 시점에서 이미 첨가될 수 있다. 만약 항체 및 부형제를 포함하는 용액이 원하는 pH를 여전히 갖지 않으면, 이것은 산 또는 염기의 첨가에 의해, 바람직하게는 완충계 내에 이미 존재하는 산 또는 염기를 이용하여 조정된다. 이것 이후에 무균 여과가 뒤따른다.

본원 발명에 따른 안정된 액체 제약학적 제제는 또한, 동결 건조된 형태, 또는 동결 건조된 형태로부터 재구성된 액체 형태일 수 있다. "동결 건조된 형태"는 당해 분야에서 공지된 동결 건조 방법에 의해 제조된다. 동결건조물은 통상적으로 약 0.1 내지 5 %(w/w)의 잔류 수분 함량을 갖고, 그리고 분말 또는 물리적으로 안정된 케이크로서 존재한다. "재구성된 형태"는 재구성 매질의 첨가 후 빠른 용해에 의해 동결건조물로부터 획득될 수 있다. 적합한 재구성 매질은 주사용수(WFI), 정균성 주사용수(BWFI), 염화나트륨 용액(예를 들면 0.9 %(w/v) NaCl), 글루코오스 용액(예를 들면 5 %(w/v) 글루코오스), 계면활성제-내포 용액(예를 들면 0.01 %(w/v) 폴리소르베이트 20 및 pH-완충된 용액(예를 들면 인산염-완충된 용액)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

본원 발명은 질환을 치료하는 데 이용을 위한 본원 발명에 따른 제제, 또는 질환의 치료, 특히 암의 치료에서, 그리고 색소 융모결절 윤활막염(PVNS) 또는 건활막 거대 세포 종양(TGCT)의 치료에서 유용한 약제의 제조를 위한 본원 발명에 따른 제제의 용도를 더욱 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "암"은 예를 들면 폐암, 비소세포 폐(NSCL) 암, 세기관지 세포 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 머리 또는 목의 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 영역의 암, 위암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병, 식도의 암, 소장의 암, 내분비계의 암, 갑상선의 암, 부갑상선의 암, 부신의 암, 연조직의 육종, 요도의 암, 음경의 암, 전립선암, 방광의 암, 신장 또는 요관의 암, 신장 세포 암종, 신우의 암종, 중피종, 간세포암, 담즙 암, 중추신경계(CNS)의 신생물, 척추 축 종양, 뇌간 신경교종, 다형성 아교모세포종, 성상세포종, 슈반세포종, 상의세포종, 수모세포종, 수막종, 편평상피 세포 암종, 뇌하수체 선종, 림프종, 림프성 백혈병, 그리고 상기 암 중에서 어느 것의 불응성 버전, 또는 상기 암 중에서 한 가지 또는 그 이상의 조합일 수 있다. 바람직한 양상에서, 암은 유방암, 결장직장암, 흑색종, 두경부암, 폐암 또는 전립선암이다. 다른 바람직한 양상에서, 이런 암은 유방암, 폐암, 결장암, 난소암, 흑색종 암, 방광암, 신장암, 신장암, 간암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 위 암종 암, 식도암, 중피종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 골수종이다. 한 가지 바람직한 양상에서, 이런 암은 CSF-1 또는 CSF-IR 발현 또는 과다발현에 의해 더욱 특징화된다. 다른 양상에서, 본원 발명의 제약학적 제제는 원발성 종양 및 새로운 전이의 동시적 치료에서 이용을 위한 것이다. 추가의 양상에서, 본원 발명의 제약학적 제제는 치주염, X조직구증, 골다공증, 뼈의 파제트병(PDB), 암 요법에 기인한 뼈 손실, 인공 관절 주위 골용해, 글루코코르티코이드-유도된 골다공증, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 염증성 관절염, 그리고 염증의 치료에서 이용을 위한 것이다. 다른 바람직한 양상에서, 제약학적 제제는 흑색종, 방광암(UCB), 또는 폐암(예를 들면 비소세포 폐(NSCL) 암)에서 이용을 위한 것이다. 다른 바람직한 양상에서, 제약학적 제제는 신장 세포 암종(RCC) 또는 두경부 편평상피 세포 암종(HNSCC)에서 이용을 위한 것이다. 특히 바람직한 양상에서, 본원 발명의 제약학적 제제는 색소 융모결절 윤활막염(PVNS) 또는 건활막 거대 세포 종양(TGCT)의 치료에서 이용을 위한 것이다.

[표 A]

서열

실시예

본원 발명에 따른, 정맥내(i.v.) 투여를 위한 액체 의약품 제제가 하기와 같이 개발되었다.

실시예 A: 초기 제제 선별검사를 위한 액체 제제의 제조

표 1에서 열거된 바와 같은 huMAb CSF-1R 액체 제제 F1 내지 F16이 50 mg/ml의 단백질 농도에서 제조되었다.

항-CSF-1R 항체(에막투주맙)는 재조합 단백질의 생산으로부터 전반적으로 알려져 있고 WO 2011/070024에서 설명된 바와 같은 기술에 의해 제조되었다. 실시예에 따른 제약학적 제제를 제조하기 위해 상기 항체가 대략 5.5의 pH에서 20 mM 히스티딘 완충액(L-히스티딘/HCl 완충액)에서 대략 20 mg/ml의 농도로 제공되었다. 실시예에서 이용된 CSF-1R 항체는 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 인간화 항체이다.

본원 발명에 따른 제제의 부형제는 실무에서 폭넓게 이용되고 당업자에게 알려져 있다. 이런 이유로, 이들을 여기에서 상세하게 설명할 필요가 없다.

액체 제제의 제조를 위해 항-CSF-1R 항체가 기대되는 완충액 조성물을 내포하는 정용여과 완충액에 대해 완충액 교환되고, 그리고 한외여과에 의해 대략 80 mg/ml의 항체 농도까지 농축되었다. 한외여과 작업의 완결 후, 부형제(예를 들면 수크로오스, 메티오닌)가 항체 용액에 원액으로서 첨가되었다. 계면활성제가 이후, 125-배 원액으로서 첨가되었다. 최종적으로, 단백질 농도가 완충액으로 대략 50 mg/ml의 최종 항-CSF-1R 항체 농도로 조정되었다.

모든 제제는 0.22 μm 낮은 단백질 결합 필터를 통해 무균 여과되고, 그리고 ETFE(에틸렌 및 테트라플루오로에틸렌의 공중합체)-코팅된 고무 마개 및 알루크림프 캡으로 밀폐된 무균 6 ml 유리 바이알 내로 무균 충전되었다. 충전 용적은 대략 2.4 ml이었다. 이들 제제는 상이한 시간 간격 동안 상이한 ICH 기후 조건(5 ℃, 25 ℃ 및 40 ℃)에서 보관되고, 그리고 진탕(5 ℃에서 및 25 ℃에서 200 분^-1의 진탕 빈도에서 1 주) 및 동결 해동 스트레스 방법(-80 ℃/+5 ℃에서 5회 주기)에 의해 스트레스 부하되었다.

[표 1]

다양한 제제의 개요

표본은 스트레스 검사를 적용하기 전후에, 하기의 분석법에 의해 분석되었다:

UV 분광광도법,

크기 배제 크로마토그래피(SEC),

이온 교환 크로마토그래피(IEC),

용액의 투명도 및 단백광,

분석적 단백질 A 크로마토그래피,

시각적 검사.

단백질 함량의 결정에 이용된 UV 분광법은 240 nm 내지 400 nm의 파장 범위에서 Perkin Elmer λ35 UV 분광광도계에서 수행되었다. 순수한 단백질 표본이 상응하는 조제 완충액으로 대략 0.5 mg/ml로 희석되었다. 단백질 농도는 하기 수학식 1에 따라서 계산되었다:

[수학식 1]

단백질 함량

280 nm에서 UV 광 흡수가 320 nm에서 광 산란에 대해 교정되고, 그리고 순수한 표본 및 희석 완충액의 계량된 질량과 밀도로부터 결정된 희석 인자로 곱해졌다. 분자는 큐벳의 통로 길이 d 및 흡광 계수 ε의 결과물에 의해 나눠졌다.

크기 배제 크로마토그래피(SEC)가 제제에서 가용성 고분자량 종류(응집체) 및 저분자량 가수분해 산물(LMW)을 검출하는 데 이용되었다. 상기 방법은 Waters W2487 이중 흡광도 검출기를 포함하고 Waters BioSuite 250 칼럼이 구비된 Waters Alliance 2695 HPLC 기기에서 수행되었다. 무손상 단량체, 응집체 및 가수분해 산물은 0.2M K₂HPO₄ / 0.25M KCL, pH 7.0을 이동상으로서 이용하여, 등용매성 용리 프로필에 의해 분리되었고, 그리고 280 nm의 파장에서 검출되었다.

이온 교환 크로마토그래피(IEC)가 제제에서 항체의 순전하를 변화시키는 화학적 분해 산물을 검출하기 위해 수행되었다. 상기 방법은 Waters W2487 이중 흡광도 검출기(검출 파장 280nm)를 포함하고 MabPac SCX-10, 4mm x 150mm 칼럼이 구비된 Waters Alliance 2695 HPLC 기기를 이용하였다. 5mM MES, 15mM NaCl, pH 6.5 및 5mM BICINE, 30mM NaCl, pH 8.5 및 5mM BICINE, 1M NaCl, pH 8.5가 각각, 0.5 ml/분의 유속에서 이동상 A, B 및 C로서 이용된다.

구배 프로그램:

투명도 및 단백광의 정도가 혼탁측정의 방법에 의해 포마진 탁도 단위(FTU)로서 계측되었다. 순수한 표본이 11 mm 직경 투명 유리 튜브 내로 이전되고 HACH 2100AN 혼탁도계 내로 배치되었다.

분석적 단백질 A 크로마토그래피가 항-CSF-1R 항체의 Fc 부분에서 4개의 보존된 메티오닌 측쇄의 산화 상태를 모니터링하기 위해 수행되었다. 상기 방법은 Waters W2487 이중 흡광도 검출기(검출 파장 280 nm)를 포함하고 Applied Biosystems, USA로부터 Poros A720 4.6 mm x50 mm 칼럼이 구비된 Waters Alliance 2695 HPLC 기기에서 수행되었다. Gibco, Invitrogen으로부터 PBS 및 0.1M 아세트산, 0.15M 염화나트륨, pH 2.8이 각각, 2.0 ml/분의 유속에서 이동상 A 및 B로서 이용되었다.

구배 프로그램:

표본은 Simplex 앰풀 검사 기구 OPTIMA I를 이용함으로써 가시적인 입자의 존재에 대해 검사되었다.

제제 F1 내지 F16에 대한 안정성 검사의 결과가 아래의 표에서 제공된다. 제제 F2가 최대 항체 안정성 및 입자가 없는 항체 제제를 획득하는 데 가장 우호적인 것으로 결정되었다.

실시예 1: 액체 항-CSF-1R 항체 제제의 조성과 안정성 데이터

F1은 pH 6.0에서 50 mg/ml 항-CSF-1R 항체, 20 mM 히스티딘 HCl, 220 mM 수크로오스, 0.04% 폴리소르베이트 20의 조성을 갖는 액체 제제이다:

F2는 pH 6.0에서 50 mg/ml 항-CSF-1R 항체, 20 mM 히스티딘 HCl, 220 mM 수크로오스, 0.04% 폴리소르베이트 20, 10mM 메티오닌의 조성을 갖는 액체 제제이다:

F3은 pH 6.0에서 50 mg/ml 항-CSF-1R 항체, 20 mM 히스티딘 HCl, 220 mM 수크로오스, 0.04% 폴록사머 188의 조성을 갖는 액체 제제이다:

F4는 pH 6.0에서 50 mg/ml 항-CSF-1R 항체, 20 mM 히스티딘 HCl, 130 mM NaCl, 0.04% 폴리소르베이트 20의 조성을 갖는 액체 제제이다:

F5는 pH 6.0에서 50 mg/ml 항-CSF-1R 항체, 20 mM 히스티딘 HCl, 130 mM NaCl, 0.04% 폴리소르베이트 20, 10mM 메티오닌의 조성을 갖는 액체 제제이다:

F6은 pH 6.0에서 50 mg/ml 항-CSF-1R 항체, 20 mM 히스티딘 HCl, 130 mM NaCl, 0.04% 폴록사머 188의 조성을 갖는 액체 제제이다:

F7은 pH 5.5에서 50 mg/ml 항-CSF-1R 항체, 20 mM 히스티딘 아세트산염, 220mM 수크로오스, 0.04% 폴리소르베이트 20의 조성을 갖는 액체 제제이다:

F8은 pH 5.5에서 50 mg/ml 항-CSF-1R 항체, 20 mM 히스티딘 아세트산염, 220mM 수크로오스, 0.04% 폴리소르베이트 20, 10mM 메티오닌의 조성을 갖는 액체 제제이다:

F9는 pH 5.5에서 50 mg/ml 항-CSF-1R 항체, 20 mM 히스티딘 아세트산염, 220mM 수크로오스, 0.04% 폴록사머 188의 조성을 갖는 액체 제제이다:

F10은 pH 5.5에서 50 mg/ml 항- CSF-1R 항체, 20 mM 히스티딘 아세트산염, 130 mM NaCl, 0.04% 폴리소르베이트 20의 조성을 갖는 액체 제제이다:

F11은 pH 5.5에서 50 mg/ml 항-CSF-1R 항체, 20 mM 히스티딘 아세트산염, 130 mM NaCl, 0.04% 폴리소르베이트 20, 10mM 메티오닌의 조성을 갖는 액체 제제이다:

F12는 pH 5.5에서 50 mg/ml 항-CSF-1R 항체, 20 mM 히스티딘 아세트산염, 130 mM NaCl, 0.04% 폴록사머 188의 조성을 갖는 액체 제제이다:

F13은 pH 6.0에서 25 mg/ml 항-CSF-1R 항체, 20 mM 히스티딘 HCl, 240 mM 트레할로스, 0.02% 폴리소르베이트 20의 조성을 갖는 액체 제제이다:

F14는 pH 6.0에서 50 mg/ml 항-CSF-1R 항체, 20 mM 히스티딘 HCl, 240 mM 트레할로스, 0.04% 폴리소르베이트 20의 조성을 갖는 액체 제제이다:

F15는 pH 6.0에서 50 mg/ml 항-CSF-1R 항체, 20 mM 히스티딘 HCl, 240 mM 트레할로스, 0.04% 폴리소르베이트 20, 10mM 메티오닌의 조성을 갖는 액체 제제이다:

F16은 pH 6.0에서 50 mg/ml 항-CSF-1R 항체, 20 mM 히스티딘 HCl, 240 mM 트레할로스, 0.04% 폴록사머 188의 조성을 갖는 액체 제제이다:

실시예 2: 바이알에서 제제 F2를 포함하는 액체 항-CSF-1R 항체 의약품의 조성과 안정성 데이터

제제 F2에 기초된 2가지 의약품이 제조되었고, 우수한 안정성이 입증되었다. 의약품 1은 20 ml 유리 바이알에서 9.0 ml 제제 F2를 내포하고, 의약품 2는 50 ml 유리 바이알에서 46.4 ml 제제 F2를 내포한다.

의약품 1(F2) 안정성 데이터

의약품 2(F2) 안정성 데이터

SEQUENCE LISTING <110> F. Hoffmann-La Roche AG <120> CSF-1R antibody formulation <130> P35018-WO <140> PCT/EP2019/074303 <141> 2019-09-12 <150> EP 18194145.1 <151> 2018-09-13 <160> 13 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CSF-1R CDR-H1 <400> 1 Ser Tyr Asp Ile Ser 1 5 <210> 2 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CSF-1R CDR-H2 <400> 2 Val Ile Trp Thr Asp Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln Gly 1 5 10 15 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CSF-1R CDR-H3 <400> 3 Asp Gln Arg Leu Tyr Phe Asp Val 1 5 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CSF-1R CDR-L1 <400> 4 Arg Ala Ser Glu Asp Val Asn Thr Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CSF-1R CDR-L2 <400> 5 Ala Ala Ser Asn Arg Tyr Thr 1 5 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CSF-1R CDR-L3 <400> 6 Gln Gln Ser Phe Ser Tyr Pro Thr 1 5 <210> 7 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial 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Claims

하기 성분을 포함하고 4.5 내지 7.0의 범위의 pH를 갖는 제약학적 제제:
40 mg/ml 내지 200 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;
0.01 % 내지 0.1 %(w/v)의 계면활성제;
5 mM 내지 100 mM의 완충제;
10 mM 내지 500 mM의 한 가지 이상의 안정제.
청구항 제1항에 있어서, CSF-1R에 대한 항체는 서열 번호 1의 중쇄 CDR1(CDR-H1), 서열 번호 2의 CDR-H2 및 서열 번호 3의 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 4의 경쇄 CDR1(CDR-L1), 서열 번호 5의 CDR-L2 및 서열 번호 6의 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 제약학적 제제.
청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, CSF-1R에 대한 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 제약학적 제제.
청구항 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CSF-1R에 대한 항체의 농도는 40 mg/ml 내지 100 mg/ml의 범위, 특히 50 mg/ml인, 제약학적 제제.
청구항 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트인, 제약학적 제제.
청구항 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리소르베이트는 0.01% 내지 0.1 %(w/v)의 범위, 특히 0.04 %(w/v)의 농도로 존재하는, 제약학적 제제.
청구항 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제는 히스티딘 완충액, 특히 히스티딘 염화물 완충액인, 제약학적 제제.
청구항 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제는 10 내지 30 mM의 범위, 특히 20 mM의 농도를 갖는, 제약학적 제제.
청구항 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 pH는 5.0 내지 6.5의 범위, 특히 6.0인, 제약학적 제제.
청구항 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 한 가지 이상의 안정제는 염, 당류 및 아미노산으로 구성된 군에서 선택되는, 제약학적 제제.
청구항 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 한 가지 이상의 안정제는 당류, 특히 수크로오스인, 제약학적 제제.
청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 한 가지 이상의 안정제는 140 내지 250 mM의 범위, 특히 210 내지 230 mM의 범위의 농도로 존재하는, 제약학적 제제.
청구항 제10항에 있어서, 염, 당류 및 아미노산의 군에서 선택되는 제1 안정제, 및 제2 안정제로서 메티오닌을 포함하는, 제약학적 제제.
청구항 제13항에 있어서, 제1 안정제는 120 내지 300 mM의 농도로 존재하고, 제2 안정제 메티오닌은 5 내지 25 mM의 농도로 존재하는, 제약학적 제제.
청구항 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, CSF-1R에 대한 항체는 1:50 또는 그 이하의 비율로 인간 CSF-1R 단편 delD4(서열 번호 11) 및 인간 CSF-1R 세포외 도메인(서열 번호 12)에 결합하는, 제약학적 제제.
청구항 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 성분을 포함하고 6.0 ± 0.5의 pH를 갖는, 제약학적 제제:
40 내지 100 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;
20 mM의 L-히스티딘;
0.03 내지 0.05 %(w/v)의 폴리소르베이트 20;
210 내지 230 mM의 수크로오스;
임의적으로 5 내지 25 mM의 메티오닌.
청구항 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 성분을 포함하고 6.0 ± 0.5의 pH를 갖는, 제약학적 제제:
50 mg/ml의 CSF-1R에 대한 항체;
20 mM의 L-히스티딘;
0.04 %(w/v)의 폴리소르베이트 20;
220 mM의 수크로오스;
10 mM의 메티오닌.
청구항 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 형태, 동결 건조된 형태, 또는 동결 건조된 형태로부터 재구성된 액체 형태인, 제약학적 제제.
청구항 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 치료하는 데 이용하기 위한, 제약학적 제제.
청구항 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 치료제, 특히 PD-L1/PD-1 상호작용을 차단하는 작용제와 병용하기 위한, 제약학적 제제.
청구항 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 색소 융모결절 윤활막염(PVNS) 또는 건활막 거대 세포 종양(TGCT)을 치료하는 데 이용하기 위한, 제약학적 제제.
암을 치료하거나, 색소 융모결절 윤활막염(PVNS) 또는 건활막 거대 세포 종양(TGCT)을 치료하는 데 유용한 약제의 제조를 위한 청구항 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 제제의 용도.