EA045592B1 - Жидкий препарат, содержащий антитело к il-17 - Google Patents
Жидкий препарат, содержащий антитело к il-17 Download PDFInfo
- Publication number
- EA045592B1 EA045592B1 EA202291606 EA045592B1 EA 045592 B1 EA045592 B1 EA 045592B1 EA 202291606 EA202291606 EA 202291606 EA 045592 B1 EA045592 B1 EA 045592B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- liquid preparation
- concentration
- preparation according
- antibody
- lzm012
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 89
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims description 50
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 title claims description 37
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 title claims description 36
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 79
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 43
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 43
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 43
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 43
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 37
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 33
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 24
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 24
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 18
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 16
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229940060681 taltz Drugs 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 3
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000053162 human IL17A Human genes 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 102100035359 Cerebellar degeneration-related protein 2-like Human genes 0.000 description 2
- 101000737792 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related protein 2-like Proteins 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 229940010466 cosentyx Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 2
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000998151 Homo sapiens Interleukin-17F Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000039989 IL-17 family Human genes 0.000 description 1
- 108091069193 IL-17 family Proteins 0.000 description 1
- 102100033096 Interleukin-17D Human genes 0.000 description 1
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 description 1
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013494 PH determination Methods 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 102000053391 human F Human genes 0.000 description 1
- 108700031895 human F Proteins 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000006204 intramuscular dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006206 intraperitoneal dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001616 ion spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940125645 monoclonal antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013386 optimize process Methods 0.000 description 1
- -1 pH 6.0 was selected Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012106 screening analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006203 subcutaneous dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000013060 ultrafiltration and diafiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000012784 weak cation exchange Methods 0.000 description 1
Description
Настоящая патентная заявка испрашивает приоритет патентной заявки Китая № CN201911239277.9, поданной 6 декабря 2019 г., полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к области биофармацевтических препаратов, в частности, к стабильному жидкому фармацевтическому препарату, содержащему антитело к IL-17 (интерлейкин 17).
Предшествующий уровень техники
Известно, что лекарственные средства на основе моноклональных антител к IL-17 пригодны для лечения аутоиммунных заболеваний и воспалительных расстройств и т.п., таких как псориаз, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, остеоартрит или воспалительное заболевание кишечника и т.п., и пациентов можно эффективно лечить с помощью подкожной инъекции моноклональных антител к IL-17.
Препараты моноклональных антител к IL-17, доступные в настоящее время на рынке, включают Cosentyx, противовоспалительный лекарственный препарат от Novartis, и Taltz, противовоспалительный лекарственный препарат от Eli Lilly, каждый из которых содержит моноклональное антитело к IL-17A (подтип IL-17) и состоит из гистидиновой или цитратной буферной системы, неионогенного поверхностно-активного вещества полисорбата 80 и стабилизатора на основе сахарного спирта. Из анализа составов двух лекарственных препаратов можно сделать следующие выводы:
(1) Cosentyx: в настоящее время существует два типа продуктов: шприц-ручка или предварительно заполненная игла и лиофилизированный препарат. Препарат для шприц-ручки или предварительно заполненной иглы содержит метионин, который действует главным образом в качестве антиоксиданта. Предполагается, что молекула антитела содержит участки окисления, что является точкой риска, вызывающей нестабильность. Лиофилизированный препарат имеет недостатки в виде высокой стоимости производства, сложного производственного процесса, трудоемких этапов применения и т.п., и его применение не так удобно по сравнению с жидким препаратом.
(2) Taltz: в препарате содержится высокая концентрация (11,69 мг/мл) NaCl, что выше, чем в изотоническом солевом растворе (9 мг/мл NaCl). Кроме того, цитратная буферная система в препарате представляет собой 0,51 мг/мл безводной лимонной кислоты и 5,11 мг/мл дигидрата цитрата натрия (эквивалентно 20 мМ цитратного буфера). Осмотическое давление препарата должно быть близко к или более 400 мОсмоль/кг в соответствии с теоретическим расчетом. Гипертонический раствор при введении будет вызывать временное истощение эритроцитов и обезвоживание клеток крови и тканей, и, таким образом, с клинической точки зрения, обычно требуется, чтобы инъекция была как можно более изотоническим раствором. Таким образом, высокое осмотическое давление Taltz создает относительно большой риск и недостатки в его использовании. Кроме того, для однократного введения необходимы две дозы Taltz, поэтому Taltz неудобен для применения и его прием плохо соблюдается пациентами.
Таким образом, в данной области техники сохраняется потребность в новых жидких препаратах антител к IL-17, в частности, антител к IL-17A/F.
Краткое описание изобретения
Целью настоящего изобретения является обеспечение жидкого препарата, содержащего антитело к IL-17, который позволяет антителу стабильно присутствовать в относительно высокой концентрации и имеет как можно более низкую вязкость и осмотическое давление, близкое к изотоническому.
Настоящее изобретение обеспечивает следующие технические решения.
В одном аспекте настоящее изобретение предлагает жидкий препарат, содержащий антитело к IL17 в концентрации от 20 до 200 мг/мл, цитратный буфер в концентрации от 10 до 50 мМ, сахарозу в концентрации от 20 до 120 мг/мл или аргинин в концентрации от 50 до 250 мМ, и полисорбат 80 в концентрации от 0,1 до 5 мг/мл, где указанный жидкий препарат имеет рН 6,0±0,5.
Семейство IL-17 включает члены IL-17A, IL-17F, а также IL-17B, IL-17C, IL-17D и IL-17E. В жидком препарате, предложенном согласно настоящему изобретению, антитело к IL-17 представляет собой антитело к IL-17A/F. Что касается состава последовательностей, антитело к IL-17 по настоящему изобретению содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) и содержит в указанной вариабельной области тяжелой цепи CDR1 (область 1, определяющая комплементарность) (CDR1H), как показано в SEQ ID NO: 1, CDR2 (CDR2H), как показано в SEQ ID NO: 2, и CDR3 (CDR3H), как показано в SEQ ID NO: 3; и содержит вариабельную область легкой цепи (VL) и содержит в указанной вариабельной области легкой цепи CDR1 (CDR1L), как показано в SEQ ID NO: 4, CDR2 (CDR2L), как показано в SEQ ID NO: 5 и CDR3 (CDR3L), как показано в SEQ ID NO: 6.
Предпочтительно, антитело к IL-17 содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, как показано в SEQ ID NO: 7, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, как показано в SEQ ID NO: 8.
Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения антитело к IL-17 содержит тяжелую цепь (НС), содержащую аминокислотную последовательность, как показано в SEQ ID NO: 9, и легкую цепь (LC), содержащую аминокислотную последовательность, как показано в SEQ ID NO: 10.
Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения антитело к IL-17 пред- 1 045592 ставляет собой моноклональное антитело к IL-17A/F, содержащее две тяжелые цепи (НС), каждая из которых содержит аминокислотную последовательность, как показано в SEQ ID NO: 9, и две легкие цепи (LC), каждая из которых содержит аминокислотную последовательность, как показано в SEQ ID NO: 10.
SEQ ГО NO: 1 (CDR1H):
GYTFTDYNLN
SEQ ID NO: 2 (CDR2H):
VIHPDYGTTSYNQKFKD
SEQ ID NO: 3 (CDR3H):
YD YGDAMDY
SEQ ID NO: 4 (CDR1L):
RSSOSLV HSNGNTYLH
SEQ ID NO: 5 (CDR2L):
KVSNRFS
SEQ ID NO: 6 (CDR3L):
SQSTHVPLT
SEQ ID NO: 7 (VH) :
QFQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT DYNLNWVROA PGKGLEWMGV
IHPDYGTTSY NOKFKDRVTM TVDTSTSTVY MELSSLRSED TAVYYCVRYD
YGDAMDYWGO GTLVTVSS
SEQ ID NO: 8 (VL) :
| DIVMTQSPLS | LSVTPGQPAS | ISCRSSQSLV | HSNGNTYLHW | YLQKPGQPPQ |
| LLIYKVSNRF | SGVPDRFSGS | GSGTDFTLKI | SRVEAEDVGV | YYCSOSTHVP |
| LTFGQGTKLE IK SEQ ГО NO: 9 (НС) : | ||||
| QFQLVQSGAE | VKKPGASVKV | SCKASGYTFT | DYNLNWVROA | PGKGLEWMGV |
| IHPDYGTTSY | NOKFKDRVTM | TVDTSTSTVY | MELSSLRSED | TAVYYCVRYD |
| YGDAMDYWGO | GTLVTVSSAS | TKGPSVFPLA | PSSKSTSGGT | AALGCLVKDY |
| FPEPVTVSWN | SGALTSGVHT | FPAVLQSSGL | YSLSSWTVP | SSSLGTQTYI |
| CNVNHKPSNT | KVDKKVEPKS | CDKTHTCPPC | PAPELLGGPS | VFLFPPKPKD |
| TLMISRTPEV | TCVWDVSHE | DPEVKFNWYV | DGVEVHNAKT | KPREEQYNST |
| YRWSVLTVL | HQDWLNGKEY | KCKVSNKALP | APIEKTISKA | KGQPREPQVY |
| TLPPSRDELT | KNQVSLTCLV | KGFYPSDIAV | EWESNGQPEN | NYKTTPPVLD |
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQ GNVFSCSVMHEALHNHYTQK SLSLSPGK
SEQ ID NO: 10 (LC) :
| DIVMTQSPLS | LSVTPGQPAS | ISCRSSQSLV | HSNGNTYLHW | YLQKPGQPPQ |
| LLIYKVSNRF | SGVPDRFSGS | GSGTDFTLKI | SRVEAEDVGV | YYCSOSTHVP |
| LTFGQGTKLE | IKRTVAAPSV | FIFPPSDEQL | KSGTASWCL | LNNFYPREAK |
| VQWKVDNALQ | SGNSQESVTE | QDSKDSTYSL | SSTLTLSKAD | YEKHKVYACE |
VTHQGLSSPV TKSFNRGEC
Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения антитело к IL-17 согласно настоящему изобретению представляет собой моноклональное антитело, которое содержит последовательности, описанные выше, и состоит из двух тяжелых цепей и двух легких цепей, при этом тяжелая цепь антитела является такой, как показано в SEQ ID NO: 9, а легкая цепь антитела является такой, как показано в SEQ ID NO: 10. Последовательности и получение антитела раскрыты в публикации заявки PCT WO2018161340A1.
Предпочтительно, концентрация антитела к IL-17 составляет от 80 до 130 мг/мл, предпочтительно от 90 до 110 мг/мл и более предпочтительно составляет 100 мг/мл.
Предпочтительно, концентрация цитратного буфера составляет от 15 до 30 мМ, предпочтительно от
- 2 045592 до 25 мМ и более предпочтительно составляет 20 мМ. Цитратный буфер получают из лимонной кислоты и дигидрата цитрата натрия, и предпочтительно он состоит из 0,66 мг/мл лимонной кислоты и 4,95 мг/мл дигидрата цитрата натрия.
Предпочтительно концентрация сахарозы составляет от 60 до 100 мг/мл, предпочтительно от 70 до 90 мг/мл и более предпочтительно составляет 80 мг/мл; в альтернативном варианте концентрация аргинина составляет от 80 до 200 мМ, предпочтительно от 100 до 170 мМ и более предпочтительно составляет 150 мМ.
Предпочтительно, концентрация полисорбата 80 составляет от 0,1 до 2,0 мг/мл и более предпочтительно составляет 0,5 мг/мл.
Предпочтительно, жидкий препарат имеет рН 6,0±0,3, предпочтительно 6,0.
Предпочтительно жидкий препарат, предложенный в настоящем изобретении, не содержит антиоксиданта, такого как метионин; и не содержит понизителя вязкости в случае, когда жидкий препарат содержит сахарозу, и, в частности, жидкий препарат, предложенный в настоящем изобретении, не содержит хлорида натрия.
Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения жидкий препарат, предложенный в настоящем документе, содержит антитело к IL-17 в концентрации 100 мг/мл, цитратный буфер в концентрации 20 мМ, сахарозу в концентрации 80 мг/мл и полисорбат 80 в концентрации 0,5 мг/мл; где указанный жидкий препарат имеет значение рН 6,0. В альтернативном варианте жидкий препарат, предложенный в настоящем документе, содержит антитело к IL-17 в концентрации 100 мг/мл, цитратный буфер в концентрации 20 мМ, аргинин в концентрации 150 мМ и полисорбат 80 в концентрации 0,5 мг/мл; где указанный жидкий препарат имеет рН 6,0.
Кроме того, в соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения жидкий препарат, предложенный в настоящем документе, состоит из ингредиентов, описанных выше, с регулируемым рН.
Жидкий препарат, предложенный в настоящем изобретении, может представлять собой фармацевтический препарат антитела к IL-17; и жидкий препарат может быть в форме раствора, эмульсии или суспензии, предпочтительно представляет собой раствор.
Предпочтительно жидкий препарат или жидкий фармацевтический препарат может представлять собой лекарственную форму для парентерального введения, которая может, например, включать лекарственные формы для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Предпочтительно жидкий препарат согласно настоящему изобретению представляет собой препарат для инъекции, в частности, препарат для подкожной инъекции.
В контексте настоящего изобретения термин препарат антитела используется взаимозаменяемо с жидким препаратом антитела.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает применение жидкого препарата при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с IL-17A и/или IL-17F.
Предпочтительно, заболевание выбрано из группы, состоящей из псориаза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, остеоартрита и воспалительного заболевания кишечника.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения заболевания, связанного с IL-17A и/или IL-17F, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества жидкого препарата, предложенного настоящим изобретением.
Предпочтительно, заболевание выбрано из группы, состоящей из псориаза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, остеоартрита и воспалительного заболевания кишечника.
Предпочтительно, субъект является млекопитающим, таким как примат, более предпочтительно человеком.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает контейнер или набор, содержащий его, причем контейнер содержит жидкий препарат, предложенный согласно настоящему изобретению.
Авторы настоящего изобретения успешно разработали новый жидкий препарат антитела, направленный на IL-17A и/или IL-17F человека. Жидкий препарат, предложенный в настоящем изобретении, содержит относительно высокую концентрацию антитела к IL-17A и/или IL-17F, в частности, моноклонального антитела к IL-17A/F, и при подкожном введении жидкий препарат может обеспечивать высокую дозу антитела, и однократная доза при введении жидкого препарата может удовлетворять потребность в введении, тем самым повышая эффективность лекарственного средства.
В частности, жидкий препарат, предложенный в настоящем изобретении, не содержит антиоксиданта или понизителя вязкости, но обеспечивает стабильность антитела в относительно высокой концентрации. Кроме того, сам препарат имеет низкую вязкость менее 10 сП и осмотическое давление, близкое к изотоническому, поэтому проблемы, вызванные введением гипертонических растворов, можно избежать, и можно достичь высокой комплаентности пациента.
- 3 045592
Краткое описание графических материалов
Варианты осуществления настоящего изобретения подробно описаны ниже со ссылкой на прилагаемые фигуры, на которых:
фиг. 1 показывает результаты анализа внешнего вида и осмотра видимых примесей при скрининге рН препаратов антител в примере 1;
фиг. 2 показывает результаты анализа скрининга ингредиентов препаратов антител в примере 3, где 2A: SEC-HPLC (эксклюзионная высокоэффективная жидкостная хроматография), % агрегата, 2В: WCXHPLC (слабая катионообменная HPLC), % главного пика, 2С: CE-SDS (капиллярный электрофорез в присутствии додецилсульфата натрия) (в невосстанавливающих условиях), % чистоты;
фиг. 3 показывает теоретическое осмотическое давление и вязкость препаратов антител при различных концентрациях NaCl в примере 4;
фиг. 4 показывает результаты анализа стабильности препаратов с NaCl и без него в примере 4, 4A: SEC-HPLC, % мономера, 4В: WCX-HPLC, % главного пика;
фиг. 5 показывает результаты анализа совместимости препаратов антител с сывороткой в примере 5.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Настоящее изобретение проиллюстрировано ниже со ссылкой на конкретные примеры. Специалистам в данной области техники будет понятно, что данные примеры являются просто иллюстрацией настоящего изобретения и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
Экспериментальные процедуры в следующих примерах являются общепринятыми, если не указано иное. Сырье и реагенты, используемые в следующих примерах, являются коммерчески доступными продуктами или могут быть получены в соответствии с общеизвестными способами в данной области техники, если не указано иное.
В следующих примерах использовали конкретное моноклональное антитело к IL-17A/F, в котором тяжелая цепь антитела является такой, как показано в SEQ ID NO: 9, а легкая цепь антитела является такой, как показано в SEQ ID NO: 10. Последовательности и получение антитела раскрыты в публикации заявки PCT W02018161340A1, и указанное антитело упоминается в данном документе просто как LZM012.
Жидкие препараты, содержащие антитело, получали согласно следующему способу: если исследуемый препарат содержал те же ингредиенты, что и исходный раствор LZM012, брали соответствующее количество исходного раствора LZM012, а затем регулировали рН раствора с помощью регулятора рН, например, соляной кислоты или гидроксида натрия, и непосредственно разбавляли концентрацию антитела до 100 мг/мл рецептурным буфером; и если исследуемый препарат содержал другие ингредиенты, чем исходный раствор LZM012, брали очищенный промежуточный продукт (полученный после UF/DF (ультрафильтрация/диафильтрация) и перед добавлением поверхностно-активного вещества), а затем заменяли эксципиенты в очищенном промежуточном продукте с помощью центрифугирования с ультрафильтрацией, затем добавляли исходный раствор полисорбата 80 и, наконец, доводили концентрацию антитела до 100 мг/мл соответствующим рецептурным буфером. Полученный жидкий препарат стерильно фильтровали с использованием фильтра 0,22 мкм и по мере необходимости заполняли в контейнер в соответствии с объемом наполнения, который, в свою очередь, закрывали пробкой и закупоривали крышкой.
Общие способы, используемые в примерах, включают следующие.
DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия): пробоотборную ячейку замачивали 10% раствором Decon 90 при 80°С в течение 30 мин, затем 2 раза промывали водой Milli-Q; и 2 раза промывали инжектор. Испытуемый образец разбавляли буфером LZM012 (ингредиенты: 20 мМ цитратного буфера, 80 мг/мл сахарозы, 0,5 мг/мл полисорбата 80 с рН, соответствующим значению рН в условиях скрининга) до концентрации антитела 0,5 мг/мл и затем центрифугировали при 10000 об/мин в течение 2 мин. Перед сканированием образца выполняли несколько сканирований буфера для балансировки прибора. Температура сканирования находится в диапазоне 35-95°С, а скорость сканирования составляет 90°С/ч.
SEC-HPLC: выполняли в соответствии с общим правилом 0512, том III, Фармакопея Китайской Народной Республики (издание 2015 г.). Использовали колонку TOSOH TSK G3000SWxl (5 мкм, 7,8*300 мм) с 0,1 моль/л Na2HPO4 (рН 6,5) и 0,2 моль/л NaCl в качестве подвижной фазы; и длину волны детектирования устанавливали на 280 нм. Испытуемый образец разводили до концентрации антитела около 1 мг/мл для получения испытуемого раствора. 20 мкл раствора вводили в жидкостной хроматограф и рассчитывали относительное содержание мономера (регистрируемое значение), относительное содержание агрегатов (регистрируемое значение) и относительное содержание фрагмента (регистрируемое значение) методом нормализации площади.
WCX-HPLC: выполняли в соответствии с общим правилом 0513, том III, Фармакопея Китайской Народной Республики (издание 2015 г.). Использовали колонку ProPac WCX-10 с раствором, содержащим 20 мМ MES (2-(М-морфолино)этансульфоновая кислота) и 20 мМ NaCl в качестве подвижной фазы А, и раствором, содержащим 20 мМ MES и 200 мМ NaCl в качестве подвижной фазы В. Скорость потока составляет 1 мл/мин, температура колонки составляет 25°С, а длину волны детектирования устанавлива- 4 045592 ли на 280 нм; и проводили градиентное элюирование. Процент каждого главного пика, кислотного пика и основного пика рассчитывали как процент от площади пика.
CE-SDS (в невосстанавливающих условиях): в этой процедуре антителу давали объединяться с поверхностно-активным веществом додецилсульфатом натрия (SDS); сульфидрил в антителе, содержащемся в испытуемом образце и в стандартном образце, алкилировали с использованием N-этилмалеимида, и с использованием линейного раствора геля с высокой молекулярной массой в качестве просеивающей среды, фрагменты, интактные белки и агрегаты могут быть разделены в зависимости от их молекулярной массы в CE-SDS при высоком электрическом поле. Время удержания и относительную интенсивность фрагментов, интактных белков и агрегатов определяли с помощью детектора PDA (фотодиодная матрица) с использованием капилляра без покрытия (внутренний диаметр: 50 мкм; длина пробирки: 30,2-31,0 см; эффективная длина: 20-21 см; и окно обнаружения: 100x200 мкм) и буфера (цитратно-фосфатный буфер, 1% SDS, рН 6,0). Образец вводили при 5 кВ в течение 40 с и детектировали при длине волны 220 нм.
Проверка видимых примесей: проводили в соответствии с общим правилом 0904 Проверка видимых примесей, Фармакопея Китайской Народной Республики (издание 2015 г.).
Связывающая активность IL-17A: рекомбинантный белок IL-17A человека солюбилизировали при 0,5 мкг/мл в PBS (фосфатно-солевой буфер) (10 мМ, рН 7,4), и полученный раствор добавляли в количестве 100 мкл/лунка в 96-луночный планшет (Costar, кат. №: 9018), который затем герметизировали герметизирующей пленкой и оставляли при 5±3°С в течение ночи; затем планшет дважды промывали PBST (PBS с добавлением Tween), блокирующий раствор (PBST, содержащий 1% сухого обезжиренного молока) добавляли в количестве 300 мкл/лунка в планшет, и планшет встряхивали и инкубировали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Испытуемый образец, стандартный образец и контрольный образец качества разводили до 500 нг/мл с помощью PBST, соответственно, и подвергали 1,9-кратному градиентному разбавлению для получения разведений концентраций в диапазоне от 0,43 нг/мл до 500 нг/мл. Разведения испытуемого стандарта и испытуемого образца добавляли в количестве 100 мкл/лунка в заблокированный планшет, который затем встряхивали и инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем планшет промывали 4 раза промывочным раствором, а затем в планшет добавляли козьи антитела к IgG человека, меченные пероксидазой хрена (PBST, 1:80000) в количестве 100 мкл/лунка, планшет затем встряхивали и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем планшет снова промывали промывочным раствором, добавляли раствор субстрата в количестве 100 мкл/лунка и помещали планшет в темноту на 30 мин перед добавлением 50 мкл останавливающего раствора для остановки реакции. Оптическую плотность измеряли при 450 нм с помощью считывателя микропланшетов с эталонной длиной волны 620 нм. Результаты измерений регистрировали и рассчитывали удельную активность (формула: 100%хЕС50 (полумаксимальная эффективная концентрация) стандартного образца/ЕС50 образца).
FlowCAM: перед загрузкой любого образца проточную ячейку сначала промывали водой Milli-Q в течение 3-9 проходов до тех пор, когда становилось невозможно обнаружить какие-либо частицы. Испытуемый образец в 4 раза разбавляли водой Milli-Q и оставляли при комнатной температуре в течение 15 мин. Для обнаружения использовали 500 мл разведения и обнаруживали частицы в диапазоне от 2 мкм до 2000 мкм.
LC-MS (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией) (анализ окисления): отбирали соответствующее количество образца, подвергали обработке, включающей денатурирование, восстановление, алкилирование и обессоливание, а затем добавляли трипсин для расщепления; и полученный образец вводили во флакон для UPLC (сверхэффективная жидкостная хроматография) с образцом и анализировали с помощью UPLC-MS (UPLC с масс-спектрометрией). Экспериментальные данные обрабатывали с использованием программного обеспечения Waters MassLynx 4.1, а коэффициент окисления рассчитывали путем спектрометрии с экстрагированными ионами (EIC).
Анализ вязкости: Образцы анализировали с помощью реометра Brookfield DV-III. После обнуления с использованием стандарта добавляли 0,5-1,0 мл образца и выбирали соответствующую скорость для обеспечения крутящего момента в диапазоне от 10 до 100% и считывали значение вязкости.
Пример 1. Скрининг РН (LZM012 20170815-Liq1).
Эксперимент по скринингу РН для препарата LZM012 был основан на платформенном препарате (100 мг/мл LZM012, 25 мМ гистидина, 80 мг/мл трегалозы, 0,5 мг/мл полисорбата 80), и была разработана серия уровней pH (5,0, 5,5, 6,0, 6,5) для скрининга наиболее подходящего значения pH.
Состав препарата приведен в табл. 1.
- 5 045592
На ультрачистом боксе отбирали 12 мл платформенного препарата при pH 5,5 и добавляли в препарат 0-300 мкл 0,5 М HCl или 0,5 М NaOH для доведения pH до 5,0, 5,5, 6,0 или 6,5, соответственно. Препараты стерильно фильтровали с использованием фильтра 0,22 мкм, и каждый заполняли во флакон объемом 2 мл для инъекций с объемом 1 мл, который затем закупоривали и закрывали крышкой.
Результаты анализа DSC представлены в табл. 2 и показывают следующее: в диапазоне pH 5,0-6,5 Tonset (температура начала) и Tm1 (температура разворачивания 1) увеличивались с увеличением значения pH; существенной разницы в Tm2 между группами pH 5,5 до pH 6,5 по существу не наблюдалось, и наблюдалось небольшое снижение Tm2 (Fab) (1-2°С) препарата при pH 5,0. Таким образом, молекула LZM012 имеет оптимальную термическую стабильность в диапазоне pH 5,5-6,5.
Таблица 2
Результаты анализа DSC препарата LZM012
Кроме того, эксперименты по стабильности, показанные в табл. 3, проводили в условиях ускоренного старения при 40°С (40±2°С).
Результаты анализа методом SEC-HPLC показали, что при pH 6,5 и pH 5,0 было обнаружено больше агрегатов, и предпочтительный диапазон pH с меньшим количеством агрегатов составлял от pH 5,5 до pH 6,0.
Результаты анализа WCX-HPLC и nR CE-SDS не показали существенной разницы в поверхностном заряде и чистоте по сравнению с pH 5,0-6,5.
Результаты анализа внешнего вида и контроля видимых примесей показаны на фиг. 1. Результаты показали, что в условиях ускоренного старения при 40°С в течение 11 дней частицы агрегатов белка появлялись в различных степенях в препаратах при pH 5,0, pH 5,5 и pH 6,5. Среди препаратов большее количество агрегатов присутствовало в препаратах при pH 5,0 и pH 6,5, в которых была видна дымчатая агрегация; напротив, препарат при pH 6,0 был чистым и прозрачным. Таким образом, pH 6,0 является более благоприятным для поддержания нативной конформации белка.
Результаты анализа активности связывания с IL-17 не показали существенной разницы в активности препаратов при pH 5,0, pH 5,5 и pH 6,5 в момент получения и в день 11 в условиях ускоренного старения при 40°С.
Результаты обнаружения невидимых частиц (FlowCAM) не показали существенной разницы в невидимых частицах в препаратах при pH 5,0, pH 5,5 и pH 6,5 в момент после получения, а также в день 11 и день 20 в условиях ускоренного старения при 40°С. Подробные данные представлены в табл. 3.
- 6 045592
Таблица 3
Результаты ускоренного теста стабильности при 40°С
| День 0 | 40 °C, день 11 | 40 °C, день 20 | |||||||||||
| F1 pH 5,0 | F2 pH 5,5 | F3 pH 6,0 | F4 pH 6,5 | F1 pH 5,0 | F2 pH 5,5 | F3 pH 6,0 | F4 pH 6,5 | F1 pH 5,0 | F2 pH 5,5 | F3 pH 6,0 | F4 pH 6,5 | ||
| SEC- HPLC (%) | Мономер | 98,8 | 99,7 | 99,5 | 99,1 | 94,9 | 96,0 | 95,2 | 94,3 | 91,2 | 92,0 | 90,8 | 88,8 |
| Агрегат | 1,2 | о,з | 0,5 | 0,9 | 3,1 | 2,2 | 2,2 | 2,5 | 5,4 | 4,6 | 4,9 | 5,2 | |
| Разложен не | N.D. (нет данн ых) | N.D. | N.D. | N.D. | 2,0 | 1,8 | 2,7 | 3,2 | 3,4 | 3,4 | 4,3 | 6,0 | |
| CE-SDS в невосста навливаю щих условиях (%) | Чистота | 97,1 | 97,0 | 97,2 | 97,0 | 94,4 | 95,2 | 94,1 | 92,1 | 91,1 | 90,7 | 89,3 | 88,1 |
| Фрагмен т | 2,9 | 2,9 | 2,8 | з,о | 5,1 | 4,4 | 5,5 | 7,5 | 7,1 | 7,5 | 8,9 | 10,2 | |
| Агрегат | N.D. | N.D. | N.D. | N.D. | 0,6 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 1,8 | 1,8 | 1,9 | 1,7 | |
| WCXHPLC перед фермента тивным расщепле нием (%) | Г лавный пик | 62,6 | 63,3 | 62,6 | 62,51 | 48,7 | 48,5 | 49,3 | 49,7 | 41,3 | 40,7 | 41,5 | 40,5 |
| Кислотн ый пик | 16,7 | 16,9 | 17,2 | 17,6 | 30,2 | 32,8 | 32,7 | 33,1 | 38,2 | 41,3 | 41,9 | 43,9 | |
| Основно й пик | 20,7 | 19,8 | 20,2 | 19,9 | 21,1 | 18,6 | 18,0 | 17,3 | 20,5 | 17,9 | 16,6 | 15,6 | |
| Связывающая активность с IL-17 (%) | 102 | 105 | 103 | 93 | 103 | 101 | 103 | 102 | / | / | / | / | |
| FlowCAM | 2-10 | 3161 | 6141, | 7026 | 9875, | 28511 | 7622 | 17389 | 8980 | 1542 | 5155 | 9280 | 9092 |
| (%) | МКМ | 5 | 5 | ||||||||||
| 10-25 МКМ | 151 | 433 | 254,5 | 564 | 1733 | 568 | 970,5 | 719 | 363 | 446 | 522 | 658 | |
| более 25 МКМ | 10 | 0 | 22 | 60,5 | 194,5 | 86,5 | 108 | 72 | 76 | 53 | 15 | 38 |
Таким образом, из всестороннего анализа вышеуказанных результатов видно, что лучшая термостабильность молекулы достигается в диапазоне pH 5,5-6,5, согласно результатам DSC; в то время как лучшая чистота и внешний вид достигаются при pH 5,5-6,0. Таким образом, в целом pH должен находиться в диапазоне pH 5,5-6,0, а значение pH как можно ближе к 6,0 является лучшим. Таким образом, можно определить pH 6,0±0,3.
Пример 2. Исследование вязкости (LZM012 20170829-Liq3).
Исследование показало, что LZM012 продемонстрировал высокую гидрофобность белка, а платформенный препарат (100 мг/мл LZM012, 25 мМ гистидина, 80 мг/мл трегалозы, 0,5 мг/мл полисорбата 80, pH 6,0) содержал относительно высокую концентрацию LZM012 и имел вязкость 14 сП, превышающей внутренний контрольный стандарт, который составлял 10 сП. Таким образом, считалось, что в препарат добавлен понизитель вязкости для снижения вязкости препарата.
В настоящем примере представлены исследования способности двух эксципиентов, NaCl и аргинина снижать вязкость. Препараты и результаты анализа вязкости представлены в табл. 4.
- 7 045592
Таблица 4
Результаты анализа вязкости в LZM012 20170829-Liq3
| F | Препарат | Вязкость (сП) |
| Fl-NaCl | 100 мг/мл LZM012, 25 мМ гистидина, 80 мг/мл трегалозы, 9 мг/мл NaCl, 0,5 мг/мл полисорбата 80 | 5,8 |
| Р2-аргинин | 100 мг/мл LZM012, 25 мМ гистидина, 80 мг/мл трегалозы, 100 мМ аргинина, 0,5 мг/мл полисорбата 80 | 5,5 |
| F3-контроль | 100 мг/мл LZM012, 25 мМ гистидина, 80 мг/мл трегалозы, 0,5 мг/мл полисорбата 80 | 13,9 |
Препараты F1, F2 и F3, показанные в табл. 4, получали путем добавления соответствующих количеств исходного раствора LZM012 (130 мг/мл LZM012, 25 мМ гистидина, 80 мг/мл трегалозы, 0,5 мг/мл полисорбата 80) в рецептурный буфер 1 (25 мМ гистидина, 80 мг/мл трегалозы, 39,15 мг/мл NaCl, 0,5 мг/мл полисорбата 80), рецептурный буфер 2 (25 мМ гистидина, 80 мг/мл трегалозы, 432 мМ аргинина, 0,5 мг/мл полисорбата 80) и рецептурный буфер 3 (25 мМ гистидина, 80 мг/мл трегалозы, 0,5 мг/мл полисорбата 80), соответственно.
Результаты анализа показали, что как 9 мг/мл NaCl, так и 100 мМ аргинина способны снижать вязкость препаратов LZM012 до уровня ниже 10 сП, при этом не показано существенной разницы в их способности снижать вязкость. Таким образом, как NaCl, так и аргинин были выбраны для использования в качестве понизителя вязкости для препарата LZM012.
Пример 3. Скрининг ингредиентов (LZM012 20170925-Liq4).
Известно, что в биологических продуктах, продаваемых как внутри страны, так и за рубежом, полисорбат 80 (PS80) часто используется в концентрации от 0,05 до 2 мг/мл. В соответствии с этим диапазоном концентраций, была выбрана концентрация PS80 0,5 мг/мл, которая была добавлена в препарат LZM012, чтобы солюбилизировать белок и предотвратить агрегацию и адсорбцию белка.
На основании определения pH 6,0 и 0,5 мг/мл PS80, типы буферной системы и стабилизатора были подвергнуты следующему скринингу. В основном исследовали 3 буферные системы, то есть гистидин, цитрат и ацетат (НАс), и 3 стабилизатора, то есть трегалозу, сахарозу и аргинин. Поскольку LZM012 имел высокую вязкость, в настоящем примере 9 мг/мл NaCl добавляли к препаратам, не содержащим аргинина, для снижения вязкости. Ингредиенты препаратов подробно представлены в табл. 5.
Таблица 5
Препараты в LZM012 20170925-Liq4
| F | LZM012 | pH | Буфер | Стабилизирующий агент | Поверхностно-активное вещество |
| F1 | 100 мг/мл | 6,0 | 25 мМ гистидина | 80 мг/мл трегалозы, 0,9% NaCl | 0,5 мг/мл полисорбата 80 |
| F2 | 100 мг/мл | 6,0 | 25 мМ гистидина | 80 мг/мл сахарозы, 0,9% NaCl | 0,5 мг/мл полисорбата 80 |
| F3 | 100 мг/мл | 6,0 | 25 мМ гистидина | 150 мМ аргинина | 0,5 мг/мл полисорбата 80 |
| F4 | 100 мг/мл | 6,0 | 20 мМ цитрата | 80 мг/мл трегалозы, 0,9% NaCl | 0,5 мг/мл полисорбата 80 |
| F5 | 100 мг/мл | 6,0 | 20 мМ цитрата | 80 мг/мл сахарозы, 0,9% NaCl | 0,5 мг/мл полисорбата 80 |
| F6 | 100 мг/мл | 6,0 | 20 мМ цитрата | 150 мМ аргинина | 0,5 мг/мл полисорбата 80 |
| F7 | 100 мг/мл | 6,0 | 20мМНАс | 80 мг/мл трегалозы, 0,9% NaCl | 0,5 мг/мл полисорбата 80 |
| F8 | 100 мг/мл | 6,0 | 20 мМ НАс | 80 мг/мл сахарозы, 0,9% NaCl | 0,5 мг/мл полисорбата 80 |
| F9 | 100 мг/мл | 6,0 | 20 мМ НАс | 150 мМ аргинина | 0,5 мг/мл полисорбата 80 |
- 8 045592
Соответствующее количество очищенного промежуточного соединения LZM012 отбирали и подвергали замене буфера с использованием ультрафильтрационного центрифугирования в соответствии с табл. 5. Концентрацию белка в растворе, полученном после замены буфера, доводили соответственно до 100 мг/мл с использованием соответствующих рецептурных буферов. Каждый из полученных препаратов стерильно фильтровали через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм и помещали во флакон для инъекций, который затем закупоривали и закрывали крышкой.
Эксперименты по стабильности проводили в условиях ускоренного старения при 40°С (40±2°С).
Результаты анализа способом SEC-HPLC показаны на 2А, где показано, что содержание агрегатов в препаратах, содержащих гистидиновые и ацетатные буферные системы, было значительно выше, чем в препаратах, содержащих цитратный буфер, что указывает на то, что цитратная буферная система была более благоприятной для стабильности молекул LZM012; кроме того, между препаратами, содержащими 3 различных стабилизатора с цитратной буферной системой, не наблюдалось существенной разницы в содержании агрегатов.
Результаты анализа WCX-HPLC показаны на 2В, где показано, что процентное содержание главного пика препаратов, содержащих гистидиновую и ацетатную буферные системы, было значительно ниже, чем у препаратов, содержащих цитрат; кроме того, не наблюдалось существенной разницы в процентном содержании главного пика между препаратами, содержащими 3 различных стабилизатора с цитратной буферной системой.
Результаты анализа CE-SDS в невосстанавливающих условиях показаны на 2С, где показано, что чистота препаратов, содержащих гистидиновые и ацетатные буферные системы, была значительно ниже, чем у препаратов, содержащих цитрат; кроме того, не наблюдалось существенной разницы в чистоте между препаратами, содержащими 3 различных стабилизатора с цитратной буферной системой.
Таким образом, в качестве буфера для препарата LZM012 была выбрана цитратная буферная система. Три стабилизатора существенно не отличаются в поддержании стабильности белка LZM012, но когда цитратный буфер идентифицируют как буферную систему, подлежащую использованию, сахарид может несколько облегчить боль при инъекции, вызванную цитратным буфером. Следовательно, сахарозу или трегалозу предпочтительно использовали в качестве стабилизатора для препарата LZM012; но также можно использовать аргинин. По сравнению с трегалозой сахароза стоит дешевле, поэтому, исходя из экономических преимуществ, сахароза может быть выбрана в качестве стабилизатора для препарата LZM012.
Пример 4. Исследование, относящееся к понизителю вязкости в цитратной буферной системе.
4.1. Влияние различных концентраций NaCl на вязкость препарата LZM012.
Предпочтительный препарат анализировали с помощью скрининга ингредиентов в Liq4, представленном в примере 3: 100 мг/мл LZM012, 20 мМ цитратного буфера, 80 мг/мл сахарозы, 9 мг/мл NaCl, 0,5 мг/мл PS80, pH 6,0, и осмотическое давление препарата составляло 666 мОсм/кг. В настоящем примере представлены исследования влияния различных концентраций хлорида натрия (9, 6, 3 и 0 мг/мл NaCl) на вязкость препарата LZM012, который был основан на предпочтительном препарате.
Препарат из 100 мг/мл LZM012, 20 мМ цитратного буфера, 80 мг/мл сахарозы, 0,5 мг/мл PS80, был выбран pH 6,0, и твердый NaCl был добавлен в препарат для доведения содержания NaCl в препарате до 9, 6, 3 или 0 мг/мл.
Результаты анализа вязкости препаратов, содержащих различные концентрации хлорида натрия, показаны на фиг. 3, где показано, что вязкость препарата увеличивалась с увеличением концентрации NaCl. При полном отсутствии хлорида натрия вязкость раствора составляла 8,48 сП, а теоретическое осмотическое давление раствора было близко к изотоническому. В сравнении с результатами эксперимента для Liq3, представленными в примере 2 (препарат содержал 100 мг/мл LZM012, 25 мМ гистидина, 80 мг/мл трегалозы, 0,5 мг/мл полисорбата 80, pH 6,0, и имел вязкость 14 сП), результаты показали, что цитратный буфер сам по себе обладает способностью к снижению вязкости. Таким образом, в препарат LZM012 не нужно добавлять понизитель вязкости, такой как NaCl или т.п., если цитрат используется в качестве буферной системы для LZM012, и вязкость препарата может соответствовать стандарту внутреннего контроля (10 сП или менее).
4.2. Влияние на стабильность при отсутствии NaCl (LZM012 20171115-Liq5).
На основании препарата, выбранного при скрининге ингредиентов для Liq4, сравнивали стабильность препарата, содержащего 9 мг/мл NaCl, и препарата, не содержащего NaCl, чтобы исследовать, повлияет ли отсутствие NaCl на стабильность молекулы LZM012.
Препарат F1: 100 мг/мл LZM012, 20 мМ цитратного буфера, 80 мг/мл сахарозы, 9 мг/мл NaCl, 0,5 мг/мл PS80, pH 6,0.
Препарат F2: 100 мг/мл LZM012, 20 мМ цитратного буфера, 80 мг/мл сахарозы, 0,5 мг/мл PS80, pH 6,0.
Соответствующее количество NaCl добавляли в препарат LZM012 (100 мг/мл LZM012, 20 мМ цитратного буфера, 80 мг/мл сахарозы, 0,5 мг/мл PS80, pH 6,0) для доведения концентрации NaCl до 9 мг/мл, и затем получали препарат F1. Ингредиенты препарата F2 аналогичны ингредиентам препарата LZM012.
Результаты анализов SEC-HPLC и WCX-HPLC показаны на 4А и 4В, соответственно, где показано,
- 9 045592 что присутствие или отсутствие хлорида натрия не оказывало очевидного влияния на стабильность молекулы LZM012.
4.3. Краткое описание восстановителя вязкости NaCl.
Из исследований вязкости и стабильности можно определить, что в препарате LZM012, содержащем 100 мг/мл антитела, когда в качестве буферной системы в нем используют цитрат, не нужно добавлять понизитель вязкости, такой как NaCl или тому подобное. Таким образом, препарат LZM012 окончательно определяется как: 100 мг/мл LZM012, 20 мМ цитратного буфера, 80 мг/мл сахарозы, 0,5 мг/мл PS80, pH 6,0; или 100 мг/мл LZM012, 20 мМ цитратного буфера, 150 мМ аргинина, 0,5 мг/мл PS80, pH 6,0.
Пример 5. Исследование совместимости сыворотки (LZM012 20171129-Liq7).
После того, как инъекция, содержащая лекарственный препарат, подкожно вводится в организм человека, она мгновенно разбавляется сывороткой, после чего постепенно абсорбируется организмом человека, и концентрация лекарственного препарата постепенно снижается. В исследовании, представленном в настоящем примере, сыворотку крови человека использовали для разбавления препарата 100 мг/мл LZM012 до серии концентраций белка (20 мг/мл, 12 мг/мл, 8 мг/мл, 4 мг/мл, 2 мг/мл, 0 мг/мл), чтобы имитировать процесс, посредством которого лекарственная форма 100 мг/мл LZM012 постепенно абсорбируется после подкожной инъекции. Изменения образцов при 37±2°С контролировали с помощью проверки видимых примесей для исследования совместимости белка LZM012 с человеческой сывороткой.
Результаты обнаружения видимых примесей в образцах, подвергнувшихся условиям ускоренного старения, при 37±2°С в течение 48 ч и в течение 7 дней, показаны на фиг. 5, где показано, что в диапазоне от 2 до 20 мг/мл LZM012, не наблюдалось существенной разницы во внешнем виде между растворами LZM012, полученными с человеческой сывороткой, и контрольной сывороткой в течение периода исследования, и все растворы LZM012 были прозрачными без осаждения. Таким образом, в разработанном препарате (100 мг/мл LZM012, 20 мМ цитратный буфер, 80 мг/мл сахарозы, 0,5 мг/мл PS80, pH 6,0) молекула LZM012 демонстрирует хорошую совместимость с человеческой сывороткой.
В заключение, препарат LZM012 в конечном итоге определен следующим образом: 100 мг/мл рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела к IL-17A/F человека LZM012, 20 мМ цитратного буфера (0,66 мг/мл лимонной кислоты (С6Н8О7-Н2О), 4,95 мг/мл цитрата натрия (C6H5O7Na3-2H2O)), 80 мг/мл сахарозы (С12Н22О11) и 0,5 мг/мл полисорбата 80, pH 6,0±0,3.
Пример 6. Исследование окисления (LZM012 20170829-Liq 2).
Препарат LZM012 представляет собой препарат для подкожной инъекции, который будет подвергаться воздействию воздуха в течение длительного периода времени во время получения и хранения. В настоящем примере представлены исследования влияния кислорода на стабильность молекулы в препарате LZM012, результаты которых были использованы в качестве эталона для принятия решения о том, следует ли добавлять антиоксидант в препарат.
Пилотный производственный образец был получен с конечным препаратом LZM012 (100 мг/мл LZM012, 20 мМ цитратного буфера, 80 мг/мл сахарозы, 0,5 мг/мл полисорбата 80, pH 6,0), и чистый кислород был подан в производственный образец LZM012 (F1). Процесс подачи кислорода продолжался 20 мин для насыщения кислородом препарата, а затем полученный образец помещали в инкубатор при 25±2°С вместе с необработанным контролем (F2) для испытания стабильности.
Результаты испытаний стабильности представлены в табл. 6.
Таблица 6
Данные по стабильности препарата LZM012 (окончательный препарат) в условиях ускоренного окисления
| Объекты испытания | День 0 | 25 °C, день 2 | 25 °C, 1 неделя | |||
| Fl-O2 | F2контрольн ый образец | Fl-O2 | F2- контрольны й образец | |||
| SEC (%) | Мономер | 99,2 | 99,2 | 99,2 | 99,2 | 99,2 |
| Агрегат | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 | |
| Разложение | менее 0,4 | менее 0,4 (LOD) | менее 0,4 | менее 0,4 | менее 0,4 |
- 10 045592
| (LOD, предел обнаружения ) | (LOD) | (LOD) | (LOD) | |||
| CE-SDS в невосстанав ливающих условиях (%) | Чистота | 96,7 | 96,6 | 96,6 | 96,5 | 96,5 |
| Фрагмент | з,з | 3,4 | 3,4 | 3,5 | 3,5 | |
| Агрегат | N.D. | N.D. | N.D. | N.D. | N.D. | |
| WCX-HPLC перед ферментати вным расщеплени ем (%) | Главный пик | 59,8 | 59,8 | 60 | 59,8 | 59,3 |
| Кислотный пик | 19,5 | 19,5 | 19,7 | 20,1 | 19,8 | |
| Основной пик | 20,8 | 20,7 | 20,4 | 20,1 | 20,9 | |
| FlowCAM (ч/мл) | 2-10 мкм | 1129 | 492 | 178 | 110 | 153 |
| 10-25 мкм | 59 | 34 | 34 | 0 | 0 | |
| более 25 мкм | 0 | 8 | 0 | 0 | 0 | |
| Окисление* | М105 (2Т11) | 5,0% | 5,0% | 5,0% | 5,0% | 5,0% |
| М253 (2Т20) | 6,4% | 6,7% | 7,0% | 6,8% | 6,5% |
*: числа, следующие за М, представляют собой положения метионина в пептидных цепях, числа, предшествующие Т, представляют собой легкую или тяжелую цепь (1 представляет собой легкую цепь, и 2 представляет собой тяжелую цепь), а Т и числа, следующие за Т, представляют собой пептидный фрагмент, полученный ферментативным расщеплением. Например: 1Т1 означает первый пептидный фрагмент легкой цепи.
Результаты не показали существенной разницы в отношении этих физико-химических аналитических показателей между экспериментальной группой, подвергавшейся обработке кислородом, (F1-O2) и контрольной группой (Е2-контроль); и масс-спектрометрический анализ показал, что для 2 молекул Met (метионин) в LZM012, которые относительно релевантны процессу окисления, не наблюдалось существенной разницы в окислении между двумя группами (изменение выше 2% означает существенную разницу). Следовательно, в препарат LZM012 не нужно добавлять антиоксидант.
Пример 7. Анализ активности препарата LZM012.
Три опытных производственных образца были получены с окончательным препаратом с помощью оптимизированного процесса, и их активность была проанализирована и представлена в табл. 7. Можно увидеть, что препарат по-прежнему эффективен и обладает биологической активностью в долгосрочных условиях и условиях ускоренного старения.
Таблица 7
Данные по активности связывания LZM012 в пилотных партиях с IL-17A
| Партия № | Момент получени я | Долгосрочная стабильность (5±3 °C) | Стабильность в условиях ускоренного старения (25±2 °C) | |||||
| 3 месяца | 6 месяцев | 9 месяцев | 1 месяц | 2 месяца | 3 месяца | 6 месяцев | ||
| 201801003 | 99% | 96% | 99% | 101% | 102% | 94% | 95% | 96% |
| 201804009 | 93% | 105% | 97% | 96% | 105% | 97% | 97% | 96% |
| 201804010 | 102% | 99% | 100% | 99% | 98% | 101% | 99% | 94% |
Примечание: приемлемым стандартом активности является следующий: относительная активность по сравнению с аналитическим стандартным образцом должна составлять от 70 до 130%.
Вышеприведенное описание вариантов осуществления настоящего изобретения не предназначено для ограничения настоящего изобретения, и специалисты в данной области техники могут вносить раз-
Claims (24)
- личные изменения и модификации в настоящее изобретение без отступления от сущности настоящего изобретения, которые будут подпадать в объем прилагаемой формулы изобретения.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Жидкий препарат для лечения заболевания, связанного с IL-17A и/или IL-17F, содержащий:антитело к IL-17 (интерлейкин 17) в концентрации от 90 до 110 мг/мл, причем антитело к IL-17 представляет собой моноклональное антитело к IL-17A/F, содержащее две тяжелые цепи (НС), каждая из которых содержит аминокислотную последовательность, как показано в SEQ ID NO: 9, и две легкие цепи (LC), каждая из которых содержит аминокислотную последовательность, как показано в SEQ ID NO: 10;цитратный буфер в концентрации от 15 до 25 мМ;сахарозу в концентрации от 70 до 90 мг/мл или аргинин в концентрации от 100 до 150 мМ; и полисорбат 80 в концентрации от 0,1 до 0,5 мг/мл; и указанный жидкий препарат имеет pH 6,0±0,3 и не содержит хлорид натрия.
- 2. Жидкий препарат по п.1, где концентрация антитела к IL-17 составляет 100 мг/мл.
- 3. Жидкий препарат по п.1 или 2, где концентрация цитратного буфера составляет 20 мМ.
- 4. Жидкий препарат по п.3, где цитратный буфер состоит из 0,66 мг/мл лимонной кислоты и 4,95 мг/мл дигидрата цитрата натрия.
- 5. Жидкий препарат по любому из пп.1-4, где концентрация сахарозы составляет 80 мг/мл; альтернативно, концентрация аргинина составляет 150 мМ.
- 6. Жидкий препарат по любому из пп.1-4, где концентрация полисорбата 80 составляет 0,5 мг/мл.
- 7. Жидкий препарат по любому из пп.1-6, имеющий pH 6,0.
- 8. Жидкий препарат по любому из пп.1-7, не содержащий антиоксиданта, такого как метионин; и/или не содержащий понизителя вязкости.
- 9. Жидкий препарат по любому из пп.1-8, содержащий:антитело к IL-17 в концентрации 100 мг/мл;цитратный буфер в концентрации 20 мМ;сахарозу в концентрации 80 мг/мл или аргинин в концентрации 150 мМ; и полисорбат 80 в концентрации 0,5 мг/мл; и имеющий pH 6,0.
- 10. Жидкий препарат по любому из пп.1-9, представляющий собой фармацевтический препарат антитела к IL-17.
- 11. Жидкий препарат по любому из пп.1-10, находящийся в форме раствора, эмульсии или суспензии.
- 12. Жидкий препарат по любому из пп.1-11, представляющий собой раствор.
- 13. Жидкий препарат по любому из пп.10-12, где фармацевтический препарат вводят парентерально.
- 14. Жидкий препарат по любому из пп.10-13, где фармацевтический препарат представляет собой инъекцию.
- 15. Жидкий препарат по любому из пп.10-14, где фармацевтический препарат представляет собой подкожную инъекцию.
- 16. Применение жидкого препарата по любому из пп.1-15 при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с IL-17A и/или IL-17F.
- 17. Применение по п.16, где заболевание выбрано из группы, состоящей из псориаза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, остеоартрита и воспалительного заболевания кишечника.
- 18. Способ лечения заболевания, связанного с IL-17A и/или IL-17F, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества жидкого препарата по любому из пп.1-15.
- 19. Способ по п.18, где заболевание выбрано из группы, состоящей из псориаза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, остеоартрита и воспалительного заболевания кишечника.
- 20. Способ по п.18 или 19, где субъект является млекопитающим.
- 21. Способ по любому из пп.18-20, где субъект является приматом.
- 22. Способ по любому из пп.18-21, где субъект является человеком.
- 23. Контейнер для лечения заболевания, связанного с IL-17A и/или IL-17F, содержащий жидкий препарат по любому из пп.1-15.
- 24. Набор для лечения заболевания, связанного с IL-17A и/или IL-17F, включающий контейнер по п.23.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911239277.9 | 2019-12-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045592B1 true EA045592B1 (ru) | 2023-12-08 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI764097B (zh) | 包含抗ｃｄ４７抗體的製劑及其製備方法和用途 | |
| TW202104270A (zh) | 包含抗ｃｄ４７／ｐｄ－ｌ１雙特異性抗體的製劑及其製備方法和用途 | |
| WO2022017468A1 (zh) | Pd-l1/lag-3双特异性抗体制剂及其制备方法和用途 | |
| CN114146174B (zh) | 抗pd-l1/ox40双特异性抗体制剂及其制备方法和用途 | |
| CN111375057A (zh) | 一种包含抗Her2单克隆抗体的药物配制剂 | |
| KR20040018458A (ko) | Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산에스테르를 포함하는 액형 제제 | |
| US20210101974A1 (en) | Anti-connexin antibody formulations | |
| CN112516090B (zh) | 抗体偶联药物的药物组合、冷冻干燥剂及制备方法、用途 | |
| TWI782397B (zh) | 重組全人源抗ｔｉｇｉｔ單株抗體製劑及其製備方法和用途 | |
| EA045592B1 (ru) | Жидкий препарат, содержащий антитело к il-17 | |
| US20230042795A1 (en) | Liquid preparation containing anti-il-17 antibody | |
| CN115867579A (zh) | 乐维利单抗的水性药用组合物及其用途 | |
| TWI802882B (zh) | 包含抗IL-23p19抗體的製劑、其製備方法和用途 | |
| FI129383B (en) | STABLE ANTI-CLEVER-1 ANTIBODY FORMULATION | |
| WO2020259593A1 (zh) | 包含抗lag-3抗体的制剂、其制备方法及其用途 | |
| US20230036928A1 (en) | Anti-tgf-beta antibody formulations and their use | |
| CN116077646A (zh) | 一种抗冠状病毒s蛋白的抗体制剂及其制备方法和用途 | |
| TW202128221A (zh) | 抗體配製物 | |
| TW202114639A (zh) | 包含抗ｐｄ－１／ｈｅｒ２雙特異性抗體的製劑及其製備方法和用途 | |
| JP2023526024A (ja) | Ｉｌ－２融合ポリペプチド組成物ならびにその作製及び使用方法 | |
| CN117731771A (zh) | 液体抗体组合物及其应用 |