JP6931266B2 - 透析用剤充填体 - Google Patents

Description

本発明は、血液透析用人工潅流液を調製する際に使用される透析用剤充填体に関する。

血液透析療法（以下、血液透析という）は、人工透析療法とも呼ばれ、慢性腎不全患者等に対して最も一般的に採用される血液浄化方法である。血液透析では、尿毒症を避けるために、血液内の老廃物の除去に加え、血清電解質の濃度および水分量の維持が行われる。

血液透析は患者一人に対し３時間〜４時間をかけて行われ、必要とする透析用潅流液の量は患者一人、１回当たり、例えば１００リットル〜３００リットルにも及ぶ。また、このような潅流液は細菌が繁殖し易い点も指摘されており、長期間の保存は困難とされてきた。このため、現実の透析施設では、透析直前に粉状の血液透析用剤を透析用水に溶解して所望の人工潅流液を調製する実務が一般的となっている。

この人工潅流液としては、アルカリ化剤としての構成成分の１つとされてきた酢酸を使用した透析液が広く使用されてきたが、近年、透析中の不快症状を激減させる重曹（重炭酸ナトリウム）を使用するものに代替されてきている。

さらに、近年では、酢酸塩について血管拡張や心機能の抑制作用がみられるとして、酢酸塩を使用しない無酢酸透析液溶剤が使用されてきている。そのような例として、構成成分であるクエン酸類の配合割合やｐＨを所定範囲に設定する技術が知られている（特許文献１および２）。

しかし、当該炭酸水素ナトリウムを構成する重炭酸イオンは、血液透析用剤の他の構成成分であるカルシウムイオンやマグネシウムと反応して、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの不溶性化合物（炭酸金属塩）を生成することが指摘されている。このため、従来の血液透析用剤は、炭酸水素ナトリウム以外の構成成分を含有するＡ剤と、炭酸水素ナトリウムを含有するＢ剤とに分けられ、それぞれを異なる充填容器に充填されている。

また、このような血液透析用Ａ剤を充填容器に充填した充填体もまた、クエン酸と塩化物塩（例えば、塩化ナトリウム）との接触により塩化水素ガスが発生するという問題点が指摘されており、例えば、塩化ナトリウムを核粒子としてその周囲を他の塩化物で被覆する技術も知られている（特許文献３）。

一方、このような血液透析を必要とする患者は、今後も世界的規模でますます増加すると考えられている。このため、当該血液用剤充填体の汎用性を世界的規模で高めるためには、より製造効率を向上させることが必要とされる。また、充填体の長期保管を可能にすることを考慮すると、構成成分の分解や副生成物の生成も回避しなければならない。さらに、このような血液用剤充填体は、各透析施設にて人工潅流液への調製が行われるため、取扱性に一層優れるものであることが所望されている。

特開２００３−１０４８６９号公報 特開２００８−２４６２０９号公報 国際公開第２００５／０９４９１８号

本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、今後の血液透析患者の世界的規模での増加およびそれに伴う血液透析用剤の需要に即した、より汎用性に優れた透析用剤充填体を提供することにある。

本発明は、重炭酸血液透析用人工潅流液を調製するための透析用Ａ剤充填体であって、
クエン酸成分および複数の電解質成分を含むＡ剤とＡ剤充填容器とを備え、そして
該クエン酸成分と該複数の電解質成分とが、該Ａ剤充填容器により分離されている、透析用Ａ剤充填体である。

１つの実施形態では、上記Ａ剤充填容器は、上記クエン酸成分を含有する容器（Ａ−１）と、上記複数の電解質成分を含有する容器（Ａ−２）とから構成されている。

さらなる実施形態では、上記複数の電解質成分を構成する最大含量の電解質は、上記容器（Ａ−２）に配置された開封スリットの最も近傍に積層して充填されている。

またさらなる実施形態では、上記最大含量の電解質はナトリウム塩である。

１つの実施形態では、上記クエン酸成分はクエン酸無水物である。

本発明はまた、血液透析用人工潅流液を調製するための透析用剤充填体であって、上記透析用Ａ剤充填体；および重炭酸塩を含むＢ剤とＢ剤充填容器とを備える、透析用Ｂ剤充填体；を備える、透析用剤充填体である。

本発明はまた、重炭酸血液透析用人工潅流液を調製するための透析用Ａ剤充填体であって、
クエン酸成分および複数の電解質成分を含むＡ剤とＡ剤充填容器とを備え、そして
該クエン酸成分がクエン酸無水物である、透析用Ａ剤充填体である。

１つの実施形態では、上記クエン酸成分と上記複数の電解質成分とは、上記Ａ剤充填容器により分離されている。

さらなる実施形態では、上記Ａ剤充填容器は、上記クエン酸成分を含有する容器（Ａ−１）と、上記複数の電解質成分を含有する容器（Ａ−２）とから構成されている。

またさらなる実施形態では、上記複数の電解質成分を構成する最大含量の電解質は上記容器（Ａ−２）に配置された開封スリットの最も近傍に積層して充填されている。

さらに別の実施形態では、上記最大含量の電解質はナトリウム塩である。

本発明はまた、血液透析用人工潅流液を調製するための透析用剤充填体であって、上記透析用Ａ剤充填体；および重炭酸塩を含むＢ剤とＢ剤充填容器とを備える、透析用Ｂ剤充填体；を備える、透析用剤充填体である。

本発明はまた、重炭酸血液透析用人工潅流液を調製するための透析用Ａ剤充填体であって、
クエン酸成分および複数の電解質成分を含むＡ剤とＡ剤充填容器とを備え、そして
該Ａ剤充填容器が、該クエン酸成分を含有する容器（Ａ−１）と、該複数の電解質成分を含有する容器（Ａ−２）とから構成されており、そして、
該複数の電解質成分を構成する最大含量の電解質が、該容器（Ａ−２）に配置された開封スリットの最も近傍に積層して充填されている、透析用Ａ剤充填体である。

１つの実施形態では、上記最大含量の電解質はナトリウム塩である。

１つの実施形態では、上記クエン酸成分はクエン酸無水物である。

本発明はまた、血液透析用人工潅流液を調製するための透析用剤充填体であって、上記透析用Ａ剤充填体；および重炭酸塩を含むＢ剤とＢ剤充填容器とを備える、透析用Ｂ剤充填体；を備える、透析用剤充填体である。

本発明によれば、従来と比較してより簡易に血液透析用剤充填体を製造することができる。本発明の血液透析用剤充填体はまた、長期保管による構成成分の変性だけでなく、保管中の有害物質の生成をも抑制することができる。本発明の血液透析用剤充填体はまた、人工潅流液の調製において、万一開封時に構成成分の一部がこぼれ落ちたとしても、人工潅流液中に調製した後の各構成成分の濃度に大きな変化が生じ難い。これにより各透析施設において取扱性が一層優れる。これらにより、今後の血液透析患者の世界的規模での増加およびそれに伴う血液透析用剤の需要に対して充分受容し得る血液透析用剤充填体を提供することができる。

本発明の透析用剤充填体の一例を模式的に表す図である。 本発明の透析用剤充填体を構成する透析用Ａ剤充填体の一例を説明するための模式図である。 透析用Ａ剤充填体を構成する容器（Ａ−１）の一例を説明するための模式図であって、（ａ）は当該容器（Ａ−１）の正面図であり、そして（ｂ）は当該容器（Ａ−１）の縦方向断面図である。 透析用Ａ剤充填体を構成する容器（Ａ−２）の一例を説明するための模式図であって、（ａ）は当該容器（Ａ−２）の正面図であり、そして（ｂ）は当該容器（Ａ−２）の縦方向断面図である。 本発明の透析用剤充填体を構成する透析用Ａ剤充填体の他の例を説明するための模式図であって、当該透析用Ａ剤充填体の容器（Ａ−２）の正面図および縦方向断面図である。 本発明の透析用剤充填体を構成する透析用Ａ剤充填体のさらに別の例を説明するための模式図であって、（ａ）は、容器（Ａ−１）と容器（Ａ−２）とが各々の上端の一部で固着されている透析用Ａ剤充填体を表す図であり、そして（ｂ）は、容器（Ａ−１）と容器（Ａ−２）との上方の高さを揃え、かつ横に配置して一体的に成形されている透析用Ａ剤充填体を表す図である。 図１に示す透析用Ｂ剤充填体の一例を説明するための模式図であって、（ａ）は当該充填体の正面図であり、そして（ｂ）は当該充填体の縦方向断面図である。

以下、本発明について詳述する。

（透析用剤充填体）
図１は、本発明の透析用剤充填体の一例を模式的に表す図である。

本発明の透析用剤充填体は、血液透析用人工潅流液を調製するための血液透析用剤を充填させてなる複数の容器（充填体）の集合体である。図１に示す透析用剤充填体１００は、透析用Ａ剤充填体１１０と透析用Ｂ剤充填体１８０とを備える。

本発明の第一の実施形態において、透析用Ａ剤充填体１１０は、人工潅流液のうち、例えば、重炭酸血液透析用人工潅流液を調製するために必要とされる、Ａ剤（すなわち、クエン酸成分および複数の電解質成分）を主として含有し、透析用Ｂ剤充填体１８０は、透析用人工潅流液を調製するために必要とされる、Ｂ剤（すなわち、重炭酸塩）を主として含有する。充填体１１０および１８０の表示欄１１２，１８２には、それぞれの充填体に含まれる構成成分の種類、含量、使用方法等の注意事項、法令で定められた記載事項等がそれぞれの国や状況にあわせて記載されている。

透析用Ａ剤充填体１１０は、例えば、外装体１１１が樹脂成形体（例えば、袋状構造物または四方がヒートシールされた充填体）で構成されている。樹脂成形体の例としては、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）のような熱可塑性樹脂フィルム、およびアルミニウム蒸着プラスチックフィルム（例えば、ＶＭ−ＰＥＴ）、アルミパウチならびにこれらの積層体から構成されるものが挙げられる。透析用Ａ剤充填体１１０を構成する外装体１１１の大きさは特に限定されず、後述するＡ剤充填容器または構成成分を適切に充填し得る大きさとなるように当業者が任意に設計することができる。

透析用Ｂ剤充填体１８０は、例えば、外装体（容器）１８１が樹脂成形体（例えば、袋状構造物または四方がヒートシールされた充填体）で構成されている。樹脂成形体の例としては、透析用Ａ剤充填体１１０と同じ樹脂成形体であってもよいが、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）のような熱可塑性樹脂フィルム、およびこれらの積層体から構成されるものが挙げられる。透析用Ｂ剤充填体１８０を構成する外装体１８１の大きさは特に限定されず、後述する重炭酸塩等を適切に充填し得る大きさとなるように当業者が任意に設計することができる。

（透析用Ａ剤充填体）
透析用Ａ剤充填体は、上記の通り、Ａ剤としてクエン酸成分および複数の電解質成分を含有する。クエン酸成分および複数の電解質成分は、いずれも好ましくは粉剤の形態を有する。ここで、本発明の第一の実施形態においては、透析用Ａ剤充填体は、Ａ剤充填容器を備え、当該クエン酸成分および複数の電解質成分は、当該Ａ剤充填容器により分離されている。Ａ剤充填容器によれば、クエン酸成分および複数の電解質成分を区分け（小分け）して、すなわち混合または互いに接触させることなく別々に保存可能である。本発明において、このようなＡ剤充填容器におけるクエン酸成分と複数の電解質成分との分離は、例えば、これらの成分を少なくとも２つの容器、好ましくは２つの容器（Ａ−１）および（Ａ−２）に別々に充填すること、または図１に示す透析用Ａ剤充填体１１０を構成する外装体１１１の内部にヒートシール等によって少なくとも２つ、好ましくは２つの区画を設け、これらの成分を別々に充填することによって達成され得る。

クエン酸成分としては、例えばクエン酸が挙げられ、水和物または無水物、あるいはこれらの組合せのいずれであってもよい。さらに、クエン酸成分として、クエン酸に、塩化物塩以外のクエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウムなど）を含有していてもよい。

複数の電解質成分としては、クエン酸以外の塩化物塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化カルシウムおよびこれらの組合せなど）が挙げられる。さらに、複数の電解質成分として、クエン酸ナトリウムなどのクエン酸塩を含有していてもよい。

図２は、本発明の透析用剤充填体を構成する透析用Ａ剤充填体の一例を説明するための模式図である。

図２に示すように、透析用Ａ剤充填体１１０は、容器（Ａ−１）１２２と、容器（Ａ−２）１２４とから構成されるＡ剤充填容器１２５を備える。図２において、容器（Ａ−１）１２２は、血液透析用人工潅流液の調製に用いられ得るクエン酸成分を含有する。容器（Ａ−２）１２４は、当該人工潅流液の調製に用いられ得る複数の電解質成分を含有する。本発明において、容器（Ａ−１）１２２および（Ａ−２）１２４と、クエン酸成分および電解質成分とのこのような組合せは例示に過ぎず、例えば、容器（Ａ−１）１２２に複数の電解質成分を含有し、容器（Ａ−２）１２４にクエン酸成分を含有していてもよい。

容器（Ａ−１）１２２および容器（Ａ−２）１２４の表示欄１２６，１２８には、それぞれの容器に含まれる構成成分の種類、含量、それぞれの国での法令で定められた記載事項等が記載されている。

（透析用Ａ剤充填体の構成成分）
本発明において、透析用Ａ剤充填体に含まれるクエン酸成分の例としては、クエン酸水和物およびクエン酸無水物が挙げられる。本発明の上記実施形態では、クエン酸成分は、例えば、容器（Ａ−１）に含有され得るが、容器（Ａ−１）には、クエン酸成分とともに後述する電解質成分の一部（例えば、クエン酸ナトリウムなどの使用量の一部）が含まれていてもよい。このような場合は、クエン酸成分として、クエン酸無水物を用いることが好ましい。

なお、本発明の第二の実施形態では、Ａ剤充填容器により、クエン酸成分と複数の電解質成分とを分離することなく（例えば、上記容器（Ａ−１）および（Ａ−２）で区分することなく）、１つのＡ剤充填容器の中でクエン酸成分および電解質成分を組合せて透析用Ａ剤充填体を構成することも可能である。１つのＡ剤充填容器に、クエン酸成分および複数の電解質成分を組み合わせる場合、当該Ａ剤充填容器には、例えば、図１に示すような透析用Ａ剤充填体１１０の外装体１１１をそのまま使用することができる。ただし、このような場合は、電解質成分に含まれる塩化物と反応して塩化水素が発生することを抑制するために、クエン酸成分としてクエン酸無水物が使用される。

本発明において、透析用Ａ剤充填体に含まれるクエン酸成分の含量は、使用する電解質成分の含量、調製される人工潅流液に所望される濃度等によって変化するため必ずしも限定されないが、調製される人工潅流液において、クエン酸イオン含量を基準として、例えば、１．５ｍＥｑ／Ｌ〜５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは２ｍＥｑ／Ｌ〜３ｍＥｑ／Ｌとなる含量が当業者によって設定され得る。クエン酸成分がこのような含量を有することにより、人工潅流液は、例えば７〜８．５、好ましくは７．５〜８のｐＨを有するように調製可能である。

また、人工潅流液用の濃縮液として調製する場合は、状況に合わせて、例えば、上記人工灌流液の３５倍〜４５倍の濃度となる含量が設定される。

本発明において、透析用Ａ剤充填体に含まれる複数の電解質成分は、血液透析用人工潅流液の調製において一般に使用され得る電解質である。このような電解質の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム（例えば、塩化カルシウム水和物）、塩化マグネシウム（例えば、塩化マグネシウム水和物）、およびクエン酸ナトリウム（例えば、クエン酸ナトリウム水和物）が挙げられる。

上記複数の電解質の含量は、使用する上記クエン酸成分の含量、調製される人工潅流液に所望される濃度および調製される量等によって変化するため、必ずしも限定されず、当業者によって任意の含量が設定され得る。なお、本発明においては、上記複数の電解質のうち、塩化ナトリウムが他の電解質（すなわち、塩化カリウム、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウム）のそれぞれと比較して最大含量を有することが好ましい。血液中の電解質濃度に合わせて設定するためである。

本発明において、透析用Ａ剤充填体に含まれ得る塩化ナトリウムの含量は、使用するクエン酸成分の含量、他の電解質成分の含量、調製される人工潅流液に所望される濃度等によって変化するため必ずしも限定されないが、調製される人工潅流液において、ナトリウムイオン含量を基準として、例えば、７５ｍＥｑ／Ｌ〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは８０ｍＥｑ／Ｌ〜１４５ｍＥｑ／Ｌとなる含量が当業者によって設定され得る。

上記透析用Ａ剤充填体はまた、上記クエン酸成分および電解質成分以外に、他の成分を含有していてもよい。他の成分の例としては、ｐＨ調整剤が挙げられる。ｐＨ調整剤の例としては、有機酸が挙げられる。有機酸のさらに例としては、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、オキサロ酢酸、グルコン酸、イソクエン酸、リンゴ酸およびピルビン酸、ならびにそれらの組合せが挙げられる。上記透析用Ａ剤充填体において、当該他の成分は、上記クエン酸成分および複数の電解質成分が奏する透析用Ａ剤としての機能を阻害しない程度において適切な量が当業者によって適宜選択され得る。

（透析用Ａ剤充填体の形態）
図３は、透析用Ａ剤充填体を構成する容器（Ａ−１）の一例を説明するための模式図であって、（ａ）は当該容器（Ａ−１）の正面図であり、そして（ｂ）は当該容器（Ａ−１）の縦方向断面図である。

容器（Ａ−１）１２２は、例えば、袋状構造物または四方がヒートシールされたものである。容器（Ａ−１）を構成し得る材料の例としては、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）のような熱可塑性樹脂フィルム、およびアルミニウム蒸着プラスチックフィルム（例えば、ＶＭ−ＰＥＴ）、ならびにこれらの積層体が挙げられる。容器（Ａ−１）１２２の大きさは特に限定されず、構成成分を適切に充填し得る大きさとなるように当業者が任意に設計することができる。

上記クエン酸成分が容器（Ａ−１）１２２に含有されている場合、図３の（ｂ）に示すように、クエン酸成分層１４２は、当該容器（Ａ−１）１２２に設けられた開封スリット１３２の付近まで容器（Ａ−１）１２２内に所定量が充填されていることが好ましい。言い換えれば、容器（Ａ−１）１２２の内部は、クエン酸成分層１４２を充填しても、図３の（ｂ）に示すような配置（図３の（ａ）に示すような表示欄１２６を正面に向けた際の配置）において、開封スリット１３２の付近でわずかな空間部１４４が設けられるような大きさに設計されていることが好ましい。ここで、空間部１４４は、空間容積を低下されるか、あるいは必要に応じて窒素ガスなどの不活性ガスが充填されている。本発明において、容器（Ａ−１）１２２内に当該空間部１４４が形成されていること（すなわち、容器（Ａ−１）１２２内のすべてをクエン酸成分層１４２で充填させないこと）により、人が開封スリット１３２を手で引き裂いた際に、構成成分のクエン酸成分層１４２が容器（Ａ−１）１２２外に誤って飛散させる可能性を低減することができる。

図４は、透析用Ａ剤充填体を構成する容器（Ａ−２）の一例を説明するための模式図であって、（ａ）は当該容器（Ａ−２）の正面図であり、そして（ｂ）は当該容器（Ａ−２）の縦方向断面図である。

容器（Ａ−２）１２４は、例えば、袋状構造物または四方がヒートシールされたものである。容器（Ａ−２）を構成し得る材料の例としては、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）のような熱可塑性樹脂フィルム、およびアルミニウム蒸着プラスチックフィルム（例えば、ＶＭ−ＰＥＴ）、ならびにこれらの積層体が挙げられる。容器（Ａ−２）１２４の大きさは特に限定されず、構成成分を適切に充填し得る大きさとなるように当業者が任意に設計することができる。

上記複数の電解質成分が容器（Ａ−２）１２４に含有されている場合、図４の（ｂ）に示すように、電解質成分（クエン酸ナトリウム層１５２、塩化カリウム層１５４、塩化カルシウム層１５６、塩化マグネシウム層１５８および塩化ナトリウム層１６０）は、当該容器（Ａ−２）１２４に設けられた開封スリット１３４の付近で容器（Ａ−２）１２４内にそれぞれの所定量が充填されていることが好ましい。言い換えれば、容器（Ａ−２）１２４の内部は、当該電解質成分を充填しても、図４の（ｂ）に示すような配置（図４の（ａ）に示すような表示欄１２８を正面に向けた際の配置）において、開封スリット１３４の付近でわずかな空間部１４６が設けられるような大きさに設計されていることが好ましい。ここで、空間部１４６は、例えば、空気を抜いてできるだけ空間容積を低下させるか、あるいは必要に応じて窒素ガスなどの不活性ガスが充填されている。本発明において、容器（Ａ−２）１２４内に当該空間部１４６が形成されていること（すなわち、容器（Ａ−２）１２４内のすべてを電解質成分で充填させないこと）により、人が開封スリット１３４を手で引き裂いた際に、構成成分の電解質成分が容器（Ａ−２）１２４外に誤って飛散させる可能性を低減することができる。

なお、上記容器（Ａ−２）１２４に充填される電解質成分の層（クエン酸ナトリウム層１５２、塩化カリウム層１５４、塩化カルシウム層１５６、塩化マグネシウム層１５８および塩化ナトリウム層１６０）は、図４の（ｂ）に示すように各成分を積層して充填したものであってもよく、あるいは各成分を予め略均一となるように混合したものを充填したものであってもよい。

さらに本発明においては、図４の（ｂ）に示すように、容器（Ａ−２）１２４に充填される上記複数の電解質成分のうち、最大含量の電解質が該容器（Ａ−２）に配置された開封スリットの最も近傍に積層して充填されていることが好ましい。当該最大含量の電解質は、好ましくは塩化ナトリウムである。またさらに、最大含量の電解質をほぼ２等分し該容器（Ａ−２）の上層と下層とに分離して、これらの層で他の成分を積層するようにして充填してもよい。

本発明において、このような最大含量を有する電解質の充填方法や、上層および下層に分離して他の成分を積層する充填方法は、容器（Ａ−２）だけでなく、容器（Ａ−１）および容器Ｂについて充填する場合にも適用され得る。

本発明の透析用剤充填体は、血液透析用人工潅流液の調製のため、例えば、看護師などの様々な医療従事者によって開封される。開封は常に慎重に行われるべきであるが、開封時に一部の成分が誤って飛散してしまう事態も想定される。この場合、例えば、上記複数の電解質成分が略均一に混合されたものであれば、上記複数の電解質成分を構成する電解質のうち、微量または少量の電解質も一緒に飛散することとなる。このため、一部が飛散した充填体から血液透析用人工潅流液を仮に調製したとしても、その潅流液における当該微量または少量の電解質の濃度は著しく変動することになる。

しかし、図４の（ｂ）に示すように最大含量の電解質（塩化ナトリウム層１６０）を開封スリット１３４の近傍に積層した場合は、開封によって仮に一部の電解質成分が飛散して失われたとしても、実質的に最大含量の電解質の一部のみが失われることとなる。その結果、調製された潅流液において、当該最大含量の電解質以外の各電解質の濃度の変動はなく、かつ当該最大含量の電解質の濃度自体も（元々最大含量を有していたために）実質的な変動が少ないものとなる。

このような積層のメリットは、例えば、以下のシミュレーションを通じて、一層明確に説明することができる。

上記容器（Ａ−２）に含有させるべき複数の電解質成分とその量は、例えば、クエン酸ナトリウム１４ｇ、塩化カリウム５５ｇ、塩化カルシウム８１ｇ、塩化マグネシウム３８ｇおよび塩化ナトリウム１８３０ｇである。この例において、最大含量の電解質は塩化ナトリウム（１８３０ｇ）である。このような複数の電解質成分を、図４の（ｂ）に示す順序で容器（Ａ−２）１２４に積層した場合、最大含量の塩化ナトリウム層１６０が、容器（Ａ−２）１２４の開封スリット１３４の最も近傍に配置される。

ここで、開封スリット１３４を開封し、仮に電解質成分の３０ｇが飛散して失われたと仮定する。容器（Ａ−２）の開封スリット１３４の近傍に配置された最上層は塩化ナトリウムで構成されているため、当該３０ｇは、通常すべて塩化ナトリウムであることが明らかである。その場合、一部が飛散した透析用Ａ剤充填体の構成成分を、水に溶解して、このまま１０リットルの人工潅流液を調製すると、人工潅流液中で各電解質を構成するイオン濃度は、そのような飛散が行われなかった場合と比較して、表１のように表すことができる。

表１に示すように、図４の（ｂ）に示すような、容器（Ａ−２）１２４において、最大含量の電解質（塩化ナトリウム層１６０）を開封スリット１３４の近傍に積層した場合、３０ｇもの大量の飛散が起きたとしても、その後調製される人工潅流液における各イオン濃度は、ナトリウムイオン濃度および塩化物イオン濃度にわずかに低下するものの、血液透析への適用を妨げる程にまで低下するものではないことがわかる。

一方、容器（Ａ−２）１２４において、最大含量の電解質（塩化マグネシウム層１５８）を開封スリット１３４の近傍に積層した場合、３０ｇもの大量の飛散が起きたとしても、その後調製される人工潅流液における各イオン濃度のうち、マグネシウムイオン濃度は８０％失われ、血液透析への適用を大きく妨げる程にまで低下するものとなる。

なお、図４の（ｂ）では、容器（Ａ−２）中に含まれる複数の電解質は、当該容器の底部から、クエン酸ナトリウム層１５２、塩化カリウム層１５４、塩化カルシウム層１５６、塩化マグネシウム層１５８および塩化ナトリウム層１６０の順で、開封スリット１３４の最も近傍に最大含量の塩化ナトリウム層１６０が配置されている例を説明したが、本発明は、必ずしもこのような積層順序に限定されない。すなわち、本発明においては、最大含量の電解質（例えば塩化ナトリウム層１６０）が、開封スリットの最も近傍に配置されている限り、他の電解質を構成する層の積層順序は特に限定されず、当該他の電解質の全部または一部が略均一となるように混合されていてもよく、任意の順序で積層されたものであってもよい。

本発明においては、上記図４では、開封スリット１３４が、容器（Ａ−２）１２４の上方側部においてＶノッチの形態で設けられる例を説明したが、必ずしもこのような配置および形態に限定されない。開封スリットは、ハサミや刃物で切ることができるように、例えば、印刷によるマーキングが記されているのみでもよいが、例えば：
（１）図５に示すような、容器（Ａ−２）の上方側部にミシン目の開封マークまたは溝が設けられた開封部１６２を設け、当該開封部を容器（Ａ−２）内部の空間部１４６にまで到達させていないもの（図５の（ａ）および（ｂ））；
（２）容器（Ａ−２）の上方側部にミシン目の開封マークまたは溝が設けられた開封部１６４を容器（Ａ−２）内部の空間部１４６にまで到達するまで設けたもの（図５の（ｃ）および（ｄ））；ならびに
（３）容器（Ａ−２）の上端から、上方側部の方向に向かって開封マークまたは溝が設けられた開封部１６６を設け、当該開封部を容器（Ａ−２）内部の空間部１４６にまで到達させていないもの（図５の（ｅ）および（ｆ））；
であってもよい。

さらに、本発明においては、例えば、図６の（ａ）および（ｂ）に示すように、容器（Ａ−１）１２２と、容器（Ａ−２）１２４とが一体となって透析用Ａ剤充填体１１０（またはＡ剤充填容器）を構成するものであってもよい。

図６の（ａ）では、容器（Ａ−１）１２２および容器（Ａ−２）の各々の上端の一部１２７が、例えば、ヒートシールまたは接着剤によって互いに固着され、容器（Ａ−１）１２２および容器（Ａ−２）１２４に共通して、開封スリットとして上端から上方側部の方向に向かって開封部１６６が設けられている。このような構成において、開封部１６６を通じて、容器（Ａ−１）１２２および容器（Ａ−２）１２４を同時に開封することができる。

一方、図６の（ｂ）では、容器（Ａ−１）１２２と容器（Ａ−２）１２４とが、開封が予定されている上方の高さを揃えて、一体的に成形されている。さらに、容器（Ａ−１）１２２の上方側部、および容器（Ａ−２）１２４の上方側部には、それぞれＶノッチ１６３，１６５が設けられている。また、容器（Ａ−１）１２２と容器（Ａ−２）１２４との間は、必要に応じてミシン目の開封部１２９が設けられている。このような構成において、Ｖノッチ１６３または１６５のいずれかを通じて、容器（Ａ−１）１２２および容器（Ａ−２）１２４を一度に開封することができる。また、開封部１２９に沿って、容器（Ａ−１）１２２および容器（Ａ−２）１２４を必要に応じて分離することもできる。

（透析用Ｂ剤充填体）
透析用Ｂ剤充填体は、重炭酸塩を含むＢ剤とＢ剤充填容器とを備える。

本発明において、透析用Ｂ剤充填体に含まれる重炭酸塩の例としては、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。

図７は、図１に示す透析用Ｂ剤充填体の一例を説明するための模式図であって、（ａ）は当該充填体の正面図であり、そして（ｂ）は当該充填体の縦方向断面図である。

図７の（ｂ）に示すように、透析用Ｂ剤充填体１８０において、重炭酸塩層１７４は、容器（Ｂ）（外装体）１８１の底部側に配置され、そして塩化ナトリウム層１７２が、開封スリット１３６の付近で容器（Ｂ）１８１内に充填されていることが好ましい。言い換えれば、容器（Ｂ）１８１の内部は、重炭酸塩層１７４および塩化ナトリウム層１７２を充填しても、図７の（ｂ）に示すような配置（図７の（ａ）に示すような表示欄１８２を正面に向けた際の配置）において、開封スリット１３６の付近でわずかな空間部１４８が設けられるような大きさに設計されていることが好ましい。ここで、空間部１４８は、空間容積を低下させるか、あるいは必要に応じて窒素ガスなどの不活性ガスが充填されている。本発明において、容器（Ｂ）１８１内に当該空間部１４８が形成されていること（すなわち、容器（Ｂ）１８１内のすべてを重炭酸塩層１７２および塩化ナトリウム層１７４で充填させないこと）により、人が開封スリット１３６を手で引き裂いた際に、構成成分（主に重炭酸塩層１７４）が容器（Ｂ）１８１外に誤って飛散させる可能性を低減することができる。

本発明において、透析用Ｂ剤充填体に含まれる重炭酸塩の含量は、使用する上記クエン酸成分および電解質成分の含量、調製される人工潅流液に所望される濃度および調製される量等によって変化するため必ずしも限定されないが、調製される人工潅流液において、例えば、１５ｍＥｑ／Ｌ〜４５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは２５ｍＥｑ／Ｌ〜４０ｍＥｑ／Ｌとなる含量が当業者によって設定され得る。

また、上記において塩化ナトリウム層１７４が設けられる場合、その含有量は、上記透析Ａ剤充填体に含まれ得る塩化ナトリウムとの合計が、本発明の透析用剤充填体に必要とされる塩化ナトリウムの量を満足する量となるように当業者によって適宜選択され得る。

（血液透析用人工潅流液の調製）
本発明の透析用剤充填体は、使用直前まで例えば、高湿を避けた暗所にて保管される。透析用人工潅流液の調製にあたっては、例えば、所定のエンドトキシン濃度未満を有する透析用水に上記透析用Ａ剤充填体の構成成分を添加して溶解され、一方他の透析用水に透析用Ｂ剤充填体の構成成分を添加して溶解される。その後、所定の濃度までの希釈や所定比率での両溶液の混合が行われ、人工潅流液が調製される。

調製された人工潅流液は、透析時間により異なるが、例えば１００Ｌ〜３００Ｌの用量で透析患者に当業者に公知の手段を用いて慎重に処置される。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

＜実施例１：クエン酸無水物を用いたＡ剤充填体の作製＞
ポリエチレンテレフタレートフィルムと、アルミ蒸着ポリエチレンテレフタレートフィルムと、ポリエチレンフィルムとを積層して得られた樹脂製袋（約０．３リットル）に、底部から順に、１４ｇのクエン酸ナトリウム、５５ｇの塩化カリウム、８１ｇの塩化カルシウム、３８ｇの塩化マグネシウムおよび３９ｇのクエン酸無水物を積層しながら充填し、開口部をヒートシールして、Ａ剤充填体（１）を得た。

得られたＡ剤充填体（１）を、４０℃かつ７５％ＲＨの加速条件下に１週間放置した。その後、Ａ剤充填体（１）内の塩化水素濃度を、ガス検知管（株式会社ガステック製ＧＶ−１００Ｓ）を備えるガス検知器（株式会社ガステック製１４Ｍ）により測定した（１回目）。同様の操作および測定を第２回目として行った。得られた第１回目および第２回目の結果をそれぞれ表２に示す。

＜比較例１：クエン酸水和物を用いたＡ剤充填体の作製＞
クエン酸無水物の代わりに４２ｇのクエン酸水和物を用いたこと以外は、実施例１と同様にして複数個のＡ剤充填体（２）を得た。

得られたＡ剤充填体（２）の他の１つを、４０℃かつ７５％ＲＨの加速条件下に１週間放置した。その後、Ａ剤充填体（２）内の塩化水素濃度を、上記と同様にして測定した（第１回目）。同様の操作および測定を第２回目として行った。得られた第１回目および第２回目の結果を表２に示す。

＜実施例２：クエン酸無水物の別包Ａ−１充填体の作製＞
ポリエチレン製樹脂製袋（約０．１リットル）に、３９ｇのクエン酸無水物を充填し、開口部をヒートシールして、Ａ−１剤充填体（３）を得た。

また、ポリエチレン製樹脂製袋（約０．２リットル）に、底部から順に、１４ｇのクエン酸ナトリウム、５５ｇの塩化カリウム、８１ｇの塩化カルシウム、３８ｇの塩化マグネシウムを積層しながら充填し、開口部をヒートシールして、Ａ−２剤充填体（３）を得た。

上記Ａ−１剤充填体（３）およびＡ−２剤充填体（３）をポリエチレンテレフタレートフィルムと、アルミ蒸着ポリエチレンテレフタレートフィルムと、ポリエチレンフィルムとを積層して得られた樹脂製袋（約０．３リットル）に入れ、開口部をヒートシールして、Ａ剤充填体（３）を得た。得られたＡ剤充填体（３）を、４０℃かつ７５％ＲＨの加速条件下に１週間放置した。その後、Ａ剤充填体（３）袋内、Ａ−１剤充填体（３）袋内およびＡ−２剤充填体（３）袋内のそれぞれの塩化水素濃度を、ガス検知管（株式会社ガステック製ＧＶ−１００Ｓ）を備えるガス検知器（株式会社ガステック製１４Ｍ）により測定した（１回目）。同様の操作および測定を第２回目として行った。得られた第１回目および第２回目の結果をそれぞれ表２に示す。

表２に示すように、Ａ剤充填体として、クエン酸成分にクエン酸無水物を用いた場合、当該Ａ剤充填体の保存中に発生する塩化水素濃度を著しく低下させることができたことがわかる。また、クエン酸成分と複数の電解質成分とを分離することで、塩化水素ガスの発生を抑制できたことがわかる。

本発明によれば、より簡易に血液透析用剤充填体を製造することができ、長期保存や、開封の際の万一の構成成分の飛散に対しても、許容し得る血液透析用人工潅流液を調製することができる。すなわち、より安価で大量生産が可能となり、移送および保管のための時間を拡張することができる。これにより、国内の透析患者への使用だけでなく、より大多数の外国の透析患者に対しても適切な血液透析用人工潅流液を提供することができる点で有用である。

１００ 透析用剤充填体
１１０ 透析用Ａ剤充填体
１１１ 透析用Ａ剤外装体
１１２，１２６，１２８，１８２ 表示欄
１２２ 容器（Ａ−１）
１２４ 容器（Ａ−２）
１２５ Ａ剤充填容器
１４２ クエン酸成分層
１３２，１３４，１３６ 開封スリット
１４４，１４６，１４８ 空間部
１５２ クエン酸ナトリウム層
１５４ 塩化カリウム層
１５６ 塩化カルシウム層
１５８ 塩化マグネシウム層
１６０，１７４ 塩化ナトリウム層
１６２，１６４，１６６ 開封部
１７２ 重炭酸塩層
１８０ 透析用Ｂ剤充填体
１８１ 容器（Ｂ）（外装体）

Claims (15)

1. 重炭酸血液透析用人工潅流液を調製するための透析用Ａ剤充填体であって、
   クエン酸成分および複数の電解質成分を含むＡ剤とＡ剤充填容器とを備え、そして
   該クエン酸成分と該複数の電解質成分とが、該Ａ剤充填容器により分離されている、透析用Ａ剤充填体（但し、Ａ剤が液剤である場合を除く）。
2. 前記Ａ剤充填容器が、前記クエン酸成分を含有する容器（Ａ−１）と、前記複数の電解質成分を含有する容器（Ａ−２）とから構成されている、請求項１に記載の透析用Ａ剤充填体。
3. 前記複数の電解質成分を構成する最大含量の電解質が、前記容器（Ａ−２）に配置された開封スリットの最も近傍に積層して充填されている、請求項２に記載の透析用Ａ剤充填体。
4. 前記最大含量の電解質がナトリウム塩である、請求項３に記載の透析用Ａ剤充填体。
5. 前記クエン酸成分がクエン酸無水物である、請求項１から４のいずれかに記載の透析用Ａ剤充填体。
6. 血液透析用人工潅流液を調製するための透析用剤充填体であって、
   請求項１から５のいずれかに記載の透析用Ａ剤充填体；および
   重炭酸塩を含むＢ剤とＢ剤充填容器とを備える、透析用Ｂ剤充填体；
   を備える、透析用剤充填体。
7. 重炭酸血液透析用人工潅流液を調製するための透析用Ａ剤充填体であって、
   クエン酸成分および複数の電解質成分を含むＡ剤とＡ剤充填容器とを備え、そして
   該クエン酸成分がクエン酸無水物であり、
   該クエン酸成分と該複数の電解質成分とが、該Ａ剤充填容器により分離されている、透析用Ａ剤充填体（但し、Ａ剤が液剤である場合を除く）。
8. 前記Ａ剤充填容器が、前記クエン酸成分を含有する容器（Ａ−１）と、前記複数の電解質成分を含有する容器（Ａ−２）とから構成されている、請求項７に記載の透析用Ａ剤充填体。
9. 前記複数の電解質成分を構成する最大含量の電解質が、前記容器（Ａ−２）に配置された開封スリットの最も近傍に積層して充填されている、請求項８に記載の透析用Ａ剤充填体。
10. 前記最大含量の電解質がナトリウム塩である、請求項９に記載の透析用Ａ剤充填体。
11. 血液透析用人工潅流液を調製するための透析用剤充填体であって
    請求項７から１０のいずれかに記載の透析用Ａ剤充填体；および
    重炭酸塩を含むＢ剤とＢ剤充填容器とを備える、透析用Ｂ剤充填体；
    を備える、透析用剤充填体。
12. 重炭酸血液透析用人工潅流液を調製するための透析用Ａ剤充填体であって、
    クエン酸成分および複数の電解質成分を含むＡ剤とＡ剤充填容器とを備え、そして
    該Ａ剤充填容器が、該クエン酸成分を含有する容器（Ａ−１）と、該複数の電解質成分を含有する容器（Ａ−２）とから構成されており、そして、
    該複数の電解質成分を構成する最大含量の電解質が、該容器（Ａ−２）に配置された開封スリットの最も近傍に積層して充填されている、透析用Ａ剤充填体（但し、Ａ剤が液剤である場合を除く）。
13. 前記最大含量の電解質がナトリウム塩である、請求項１２に記載の透析用Ａ剤充填体。
14. 前記クエン酸成分がクエン酸無水物である、請求項１２または１３に記載の透析用Ａ剤充填体。
15. 血液透析用人工潅流液を調製するための透析用剤充填体であって、
    請求項１２から１４のいずれかに記載の透析用Ａ剤充填体；および
    重炭酸塩を含むＢ剤とＢ剤充填容器とを備える、透析用Ｂ剤充填体；
    を備える、透析用剤充填体。

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