JP6926025B2 - 神経再生誘導材 - Google Patents
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Description
また、本発明の別の課題は、直線状の神経の損傷部にも、神経分岐部及び/又は神経叢部の損傷部にも適用可能で、神経再生誘導効果が高く、安全で生体適合性に優れる医療用材料を提供することである。
また、本発明のまた別の課題は、縫合可能な適度な強度を備えつつ、縫合しない場合でも神経再生効果を発揮しうる、様々な場所や形状の損傷に適用しやすい非管状の神経再生誘導用材料を提供することである。
(1−1)低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類が、下記の一般式(I)で表される化合物およびその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬で共有結合架橋された架橋体を含む、神経の分岐部及び/又は神経叢部の損傷部の再生のために用いられる神経再生誘導用材料。
R1HN−(CH2)n−NHR2 (I)
[式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子または式:−COCH(NH2)−(CH2)4−NH2で表される基を示し、nは2〜18の整数を示す。]
(1−2)分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類が、アルギン酸、そのエステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも1種である(1−1)に記載の神経再生誘導用材料。
(1−3)架橋性試薬が、上記の一般式(I)で表される化合物のN−ヒドロキシコハク酸イミド塩である(1−1)または(1−2)のいずれかに記載の神経再生誘導用材料。
(1−4)上記の一般式(I)で表される化合物のN−ヒドロキシコハク酸イミド塩が、ジアミノエタンの2N−ヒドロキシコハク酸イミド塩、ジアミノヘキサンの2N−ヒドロキシコハク酸イミド塩、N,N’−ジ(リジル)−ジアミノエタンの4N−ヒドロキシコハク酸イミド塩、および、N−(リジル)−ジアミノヘキサンの3N−ヒドロキシコハク酸イミド塩からなる群から選択される少なくとも1種である(1−3)に記載の神経再生誘導用材料。
(1−5)キセロゲルの形態である、(1−1)ないし(1−4)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(1−6)分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類が、100EU/g以下のエンドトキシン含有量である、(1−1)ないし(1−5)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(1−7)神経の分岐部及び/又は神経叢部の損傷部が、前立腺、腕、脳、脊髄、顔面、頸、腰、仙骨、腰仙骨、陰部、心臓、腹腔、及び腸壁内からなる群から選択される少なくとも1種に存在する、(1−1)ないし(1−6)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(1−7a)神経の分岐部及び/又は神経叢部の損傷部が、前立腺、膀胱、陰茎海綿体、腕、四肢、脳、脊髄、顔面、頸、腰、仙骨、腰仙骨、陰部、心臓、腹腔、下下腹、骨盤、胸腔内及び腸壁内からなる群から選択される少なくとも1種に存在する、(1−1)ないし(1−6)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(1−8)リンパ節の郭清に伴う神経損傷部の再生のために用いられる(1−1)ないし(1−7a)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(1−9)低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類が、上記の一般式(I)で表される化合物及びその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬で共有結合架橋された架橋体を含む神経再生誘導用材料を、神経の分岐部及び/又は神経叢部の損傷部に適用する工程を含む、神経の再生を必要とする対象において神経の分岐部及び/又は神経叢部の損傷部の再生を誘導する方法。
(1−9a)(1−1)ないし(1−8)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料を、神経の分岐部及び/又は神経叢部の損傷部に適用する工程を含む、神経の再生を必要とする対象において神経の分岐部及び/又は神経叢部の損傷部の再生を誘導する方法。
(1−10)低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類が、上記の一般式(I)で表される化合物及びその塩から選択される架橋性試薬で共有結合架橋された架橋体を含む神経再生誘導用材料を用いる、神経の分岐部及び/又は神経叢部の損傷部の損傷部の再生において使用されるための前記低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類。
(1−10a)(1−1)ないし(1−8)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料を用いる、神経の分岐部及び/又は神経叢部の損傷部の損傷部の再生において使用されるための前記低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類。
(1−11)(1−1)ないし(1−8)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料を製造するための、前記低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類及び/又は前記一般式(I)で表される化合物およびその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬の使用であって、前記神経再生誘導用材料が神経の分岐部及び/又は神経叢部の損傷部に適用し神経を再生するように用いられる、前記使用。
(2−1)低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類が、下記の一般式(I)で表される化合物およびその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬で共有結合架橋され、電子線及び/又はγ線が照射された架橋体を含む、神経再生誘導用材料。
R1HN−(CH2)n−NHR2 (I)
[式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子または式:−COCH(NH2)−(CH2)4−NH2で表される基を示し、nは2〜18の整数を示す。]
(2−2)分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類が、アルギン酸、そのエステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも1種である(2−1)に記載の神経再生誘導用材料。
(2−3)架橋性試薬が、上記の一般式(I)で表される化合物のN−ヒドロキシコハク酸イミド塩である(2−1)または(2−2)のいずれかに記載の神経再生誘導用材料。
(2−4)上記の一般式(I)で表される化合物のN−ヒドロキシコハク酸イミド塩が、ジアミノエタンの2N−ヒドロキシコハク酸イミド塩、ジアミノヘキサンの2N−ヒドロキシコハク酸イミド塩、N,N’−ジ(リジル)−ジアミノエタンの4N−ヒドロキシコハク酸イミド塩、および、N−(リジル)−ジアミノヘキサンの3N−ヒドロキシコハク酸イミド塩からなる群から選択される少なくとも1種である(2−3)に記載の神経再生誘導用材料。
(2−5)キセロゲルの形態である、(2−1)ないし(2−4)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(2−6)分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類が、100EU/g以下のエンドトキシン含有量である、(2−1)ないし(2−5)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(2−7)電子線及び/又はγ線が、吸収線量1kGy〜100kGyで照射された、(2−1)ないし(2−6)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(2−8)7日〜270日で適用部位から消失する、(2−1)ないし(2−7)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(2−9)さらにポリグリコール酸、ポリ乳酸、およびそれらの共重合体からなる群から選択される少なくとも1種を含有する、(2−1)ないし(2−8)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(2−10)末梢神経及び/又は中枢神経の損傷部の再生のために用いられる、(2−1)ないし(2−9)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(2−11)リンパ節の郭清に伴う神経損傷部の再生のために用いられる(2−1)ないし(2−10)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(2−12)体内の適用部位から消失するまでの時間が、電子線及び/又はγ線が照射されていない材料と比較して短い、(2−1)ないし(2−11)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(2−13)(2−1)ないし(2−12)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料を神経の損傷部に適用する工程を含む、神経の損傷部の再生を必要とする対象において神経の損傷部の再生を誘導する方法。
(2−13a)(2−1)ないし(2−12)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料を用いる、神経の損傷部の損傷部の再生において使用されるための前記低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類。
(2−13b)(2−1)ないし(2−12)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料を製造するための、前記低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類及び/又は前記一般式(I)で表される化合物およびその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬の使用であって、前記神経再生誘導用材料が神経の損傷部に適用し神経を再生するように用いられる、前記使用。
(2−14)低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類が、上記の一般式(I)で表される化合物及びその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬で共有結合架橋された架橋体を含む神経再生誘導用材料に対して、電子線及び/又はγ線を照射する工程を含む、神経再生誘導用材料の体内残存時間を調節する方法。
(2−15)低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類と、上記の一般式(I)で表される化合物及びその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬とを用いて共有結合架橋した架橋体を含む材料に対して電子線及び/又はγ線を照射する工程を少なくとも含む、神経再生誘導用材料を製造する方法。
(3−1)GPC−MALSにより測定された重量平均分子量が9万〜70万の低エンドトキシンのアルギン酸、そのエステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも1種が、下記の一般式(I)で表される化合物およびその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬で共有結合架橋された架橋体を含む、神経再生誘導用材料。
R1HN−(CH2)n−NHR2 (I)
[式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子または式:−COCH(NH2)−(CH2)4−NH2で表される基を示し、nは2〜18の整数を示す。]
(3−2)低エンドトキシンのアルギン酸、そのエステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも1種のM/G比が0.5〜3.0である、(3−1)に記載の神経再生誘導用材料。
(3−3)(3−1)または(3−2)に記載の神経再生誘導用材料を神経の損傷部に適用する工程を含む、神経の損傷部の再生を必要とする対象において神経の損傷部の再生を誘導する方法。
(3−3b)(3−1)または(3−2)に記載の神経再生誘導用材料を用いる、神経の損傷部の損傷部の再生において使用されるための前記低エンドトキシンのアルギン酸、そのエステルまたはその塩。
(3−3c)(3−1)または(3−2)に記載の神経再生誘導用材料を製造するための、前記低エンドトキシンのアルギン酸、そのエステルまたはその塩及び/又は前記一般式(I)で表される化合物およびその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬の使用であって、前記神経再生誘導用材料が神経の損傷部に適用し神経を再生するように用いられる、前記使用。
(4−1)低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類が、下記の一般式(I)で表される化合物およびその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬で共有結合架橋された架橋体を含む、神経再生誘導用材料。
R1HN−(CH2)n−NHR2 (I)
[式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子または式:−COCH(NH2)−(CH2)4−NH2で表される基を示し、nは2〜18の整数を示す。]
(4−2)分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類が、アルギン酸、そのエステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも1種である、(4−1)に記載の神経再生誘導用材料。
(4−3)架橋性試薬が、上記の一般式(I)で表される化合物のN−ヒドロキシコハク酸イミド塩である(4−1)または(4−2)のいずれかに記載の神経再生誘導用材料。
(4−4)上記の一般式(I)で表される化合物のN−ヒドロキシコハク酸イミド塩が、ジアミノエタンの2N−ヒドロキシコハク酸イミド塩、ジアミノヘキサンの2N−ヒドロキシコハク酸イミド塩、N,N’−ジ(リジル)−ジアミノエタンの4N−ヒドロキシコハク酸イミド塩、および、N−(リジル)−ジアミノヘキサンの3N−ヒドロキシコハク酸イミド塩からなる群から選択される少なくとも1種である(4−3)記載の神経再生誘導用材料。
(4−5)キセロゲルの形態である、(4−1)ないし(4−4)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(4−6)低エンドトキシンのアルギン酸、そのエステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも1種のGPC−MALSにより測定された重量平均分子量が9万〜70万である、(4−1)ないし(4−5)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(4−7)低エンドトキシンのアルギン酸、そのエステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも1種のM/G比が0.5〜3.0である、(4−1)ないし(4−6)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(4−8)分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類が、100EU/g以下のエンドトキシン含有量である、(4−1)ないし(4−7)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(4−9)さらにポリグリコール酸、ポリ乳酸、およびそれらの共重合体からなる群から選択される少なくとも1種を含有する、(4−1)ないし(4−8)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(4−10)7日〜270日で適用部位から消失する、(4−1)ないし(4−9)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(4−11)電子線及び/又はγ線が照射された、(4−1)ないし(4−10)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(4−12)電子線及び/又はγ線が、吸収線量1kGy〜100kGyで照射された、(4−11)に記載の神経再生誘導用材料。
(4−13)末梢神経および/または中枢神経の損傷部の再生のために用いられる、(4−1)ないし(4−12)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(4−14)神経の分岐部および/または神経叢の損傷部の再生のために用いられる、(4−1)ないし(4−10)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料。
(4−15)神経の分岐部および/または神経叢部の損傷部が、前立腺、腕、脳、脊髄、顔面、頸、腰、仙骨、腰仙骨、陰部、心臓、腹腔、及び腸壁内からなる群から選択される少なくとも1種に存在する、(4−14)に記載の神経再生誘導用材料。
(4−15a)神経の分岐部および/または神経叢部の損傷部が、前立腺、膀胱、陰茎海綿体、腕、四肢、脳、脊髄、顔面、頸、腰、仙骨、腰仙骨、陰部、心臓、腹腔、下下腹、骨盤、胸腔内及び腸壁内からなる群から選択される少なくとも1種に存在する、(4−14)に記載の神経再生誘導用材料。
(4−16)リンパ節の郭清に伴う神経損傷部の再生のために用いられる、(4−13)に記載の神経再生誘導用材料。
(4−17)(4−1)ないし(4−14)のいずれか1つに記載の神経再生誘導用材料を神経の損傷部に適用する工程を含む、神経の損傷部の再生を必要とする対象において神経の損傷部の再生を誘導する方法。
(4−17a)(4−1)ないし(4−14)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料を用いる、神経の損傷部の損傷部の再生において使用されるための前記低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類。
(4−17c)(4−1)ないし(4−14)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料を製造するための、前記低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類及び/又は前記一般式(I)で表される化合物およびその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬の使用であって、前記神経再生誘導用材料が神経の損傷部に適用し神経を再生するように用いられる、前記使用。
(5−1)(A)低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類が、下記の一般式(I)で表される化合物およびその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬で共有結合架橋された架橋体、並びに(B)生体内吸収性高分子を含む、神経の損傷部の再生のために用いられる非管状の神経再生誘導用材料。
R1HN−(CH2)n−NHR2 (I)
[式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子または式:−COCH(NH2)−(CH2)4−NH2で表される基を示し、nは2〜18の整数を示す。]
(5−2)分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類が、アルギン酸、そのエステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも1種である、(5−1)に記載の神経再生誘導用材料。
(5−3)架橋性試薬が、上記の一般式(I)で表される化合物のN−ヒドロキシコハク酸イミド塩である(5−1)または(5−2)のいずれかに記載の神経再生誘導用材料。
(5−4)上記の一般式(I)で表される化合物のN−ヒドロキシコハク酸イミド塩が、ジアミノエタンの2N−ヒドロキシコハク酸イミド塩、ジアミノヘキサンの2N−ヒドロキシコハク酸イミド塩、N,N’−ジ(リジル)−ジアミノエタンの4N−ヒドロキシコハク酸イミド塩、および、N−(リジル)−ジアミノヘキサンの3N−ヒドロキシコハク酸イミド塩からなる群から選択される少なくとも1種である(5−3)記載の神経再生誘導用材料。
(5−5)キセロゲルの形態である、(5−1)ないし(5−4)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(5−6)生体内吸収性高分子が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、およびそれらの共重合体、並びに、ポリカプロラクトンからなる群から選択される少なくとも1種である、(5−1)ないし(5−5)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(5−7)電子線及び/又はγ線が吸収線量1kGy〜100kGyで照射された、(5−1)ないし(5−6)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(5−8)前記材料を、縦2cm×横2cmのサイズ(厚さは問わない)となるように裁断し、その裁断面の1つから5mm離れた位置で該材料を挟むようにダブルクリップで把持し(把持部A)、該材料の把持部Aに相対する裁断面(B)から10mmまでの領域を生理食塩水に15分間浸漬した後、該材料の該裁断面(B)から5mm離れた位置の中央部に、針付き縫合糸を貫通させて、縫合糸の両端を器具に固定し、該把持部Aを材料の正方形面に水平に、速度10mm/分で引っ張る引き裂き試験を行ったときの最大試験力(荷重)が、0.10(N)〜10.0(N)である、(5−1)ないし(5−7)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(5−9)前記材料中のアルギン酸、そのエステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも1種の含量が、アルギン酸ナトリウムに換算して、0.2mg/cm2〜12mg/cm2である、(5−2)ないし(5−8)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(5−10)前記材料中の生体内吸収性高分子の含量が、0.05mg/cm2〜30mg/cm2である、(5−1)ないし(5−9)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(5−11)末梢神経および/または中枢神経の損傷部の再生のために用いられる、(5−1)ないし(5−10)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(5−12)神経の分岐部および/または神経叢部の損傷部の再生のために用いられる、(5−1)ないし(5−11)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(5−13)神経の分岐部および/または神経叢部の損傷部が、前立腺、膀胱、陰茎海綿体、腕、四肢、脳、脊髄、顔面、頸、腰、仙骨、腰仙骨、陰部、心臓、腹腔、下下腹、骨盤、胸腔内及び腸壁内からなる群から選択される少なくとも1種に存在する、(5−12)に記載の神経再生誘導用材料。
(5−14)腫瘍切除、リンパ節の郭清、および/または外傷に伴う神経損傷部の再生、並びに、組織再建に伴う神経損傷部の再生、からなる群から選択される少なくとも1種の神経損傷部の再生のために用いられる、請求項(5−1)ないし(5−13)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(5−15)前記低エンドトキシンのアルギン酸、そのエステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも1種は、GPC−MALS法により測定された重量平均分子量(絶対分子量)が8万以上である、(5−2)ないし(5−14)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(5−16)前記低エンドトキシンのアルギン酸、そのエステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも1種のM/G比が0.4〜3.0である、(5−2)ないし(5−15)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(5−17)(5−1)ないし(5−16)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料を、治療を必要とする対象の神経損傷部に適用する工程を含む、神経損傷部の再生を誘導する方法。
(5−18)(5−1)ないし(5−16)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料を、治療を必要とする対象の神経損傷部に適用することを含む、神経の損傷部の再生において使用されるための前記低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類。
(5−18a)(5−1)ないし(5−16)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料を製造するための、前記低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類及び/又は前記一般式(I)で表される化合物およびその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬の使用であって、前記神経再生誘導用材料が神経の損傷部に適用し神経を再生するように用いられる、前記使用。
(5−19)少なくとも以下の工程を含む神経再生誘導用材料の体内残存時間を調節する方法。
(A)低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類が、上記の一般式(I)で表される化合物およびその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬で共有結合架橋された架橋体、並びに(B)生体内吸収性高分子を含む架橋体に対して、電子線および/またはγ線を照射する工程。
(6−1)少なくとも以下の工程を含む神経再生誘導用材料を製造する方法。
(1)低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類を含む溶液と、上記の一般式(I)で表される化合物およびその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬とを混合する工程、
(2)(1)で得られた混合物と、生体内吸収性高分子とを型に入れて一定時間静置し、架橋体とする工程、
(3)(2)で得られた架橋体を洗浄し、その後、凍結乾燥する工程、
(4)(3)で得られた架橋体に対して、電子線および/またはγ線を照射する工程。
(7−1)低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類が、下記の一般式(I)で表される化合物およびその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬で共有結合架橋された架橋体を含む、非管状の神経再生誘導用材料であって、
R1HN−(CH2)n−NHR2 (I)
[式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子または式:−COCH(NH2)−(CH2)4−NH2で表される基を示し、nは2〜18の整数を示す。]
前記材料を縦1cm×横1cmのサイズ(厚さは問わない)となるように裁断した該材料4個と生理食塩水25mLを50mLの容遠沈管に入れて、恒温振とう水槽で、振とう数を往復120回/分、温度50℃で振とうする分解性試験を行うとき、振とう開始から72時間後の材料の残存率が10%〜80%である、該材料。
(7−2)前記分解性試験において、開始から72時間後の残存率が、開始から4時間後の残存率と比較して低下を示す、(7−1)に記載の神経再生誘導用材料。
(7−3)前記分解性試験において、開始から4時間後の残存率が55%以上である、(7−1)または(7−2)のいずれかに記載の神経再生誘導用材料。
(7−4)分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類が、アルギン酸、そのエステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも1種である、(7−1)ないし(7−3)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(7−5)架橋性試薬が、上記の一般式(I)で表される化合物のN−ヒドロキシコハク酸イミド塩である(7−1)ないし(7−4)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(7−6)上記の一般式(I)で表される化合物のN−ヒドロキシコハク酸イミド塩が、ジアミノエタンの2N−ヒドロキシコハク酸イミド塩、ジアミノヘキサンの2N−ヒドロキシコハク酸イミド塩、N,N’−ジ(リジル)−ジアミノエタンの4N−ヒドロキシコハク酸イミド塩、および、N−(リジル)−ジアミノヘキサンの3N−ヒドロキシコハク酸イミド塩からなる群から選択される少なくとも1種である(7−5)記載の神経再生誘導用材料。
(7−7)キセロゲルの形態である、(7−1)ないし(7−6)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(7−8)電子線及び/又はγ線が、吸収線量1kGy〜100kGyで照射された、(7−1)ないし(7−7)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(7−9)さらに、生体内吸収性高分子を含有する、(7−1)ないし(7−8)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(7−10)生体内吸収性高分子が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、およびそれらの共重合体、並びにポリカプロラクトンからなる群から選択される少なくとも1種である、(7−9)に記載の神経再生誘導用材料。
(7−11)前記材料を、縦2cm×横2cmのサイズ(厚さは問わない)となるように裁断し、その裁断面の1つから5mm離れた位置で該材料を挟むようにダブルクリップで把持し(把持部A)、該材料の把持部Aに相対する裁断面(B)から10mmまでの領域を生理食塩水に15分間浸漬した後、該材料の該裁断面(B)から5mm離れた位置の中央部に、針付き縫合糸を貫通させて、縫合糸の両端を器具に固定し、該把持部Aを材料の正方形面に水平に、速度10mm/分で引っ張る引き裂き試験を行ったときの最大試験力(荷重)が、0.10(N)〜10.0(N)である、(7−1)ないし(7−10)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(7−12)前記材料中のアルギン酸、そのエステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも1種の含量が、アルギン酸ナトリウムに換算して、0.2mg/cm2〜12mg/cm2である、(7−4)ないし(7−11)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(7−13)前記材料中の生体内吸収性高分子の含量が、0.05mg/cm2〜30mg/cm2である、(7−1)ないし(7−12)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(7−14)末梢神経および/または中枢神経の損傷部の再生のために用いられる、(7−1)ないし(7−13)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(7−15)神経の分岐部および/または神経叢部の損傷部の再生のために用いられる、(7−1)ないし(7−14)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(7−16)神経の分岐部および/または神経叢部の損傷部が、前立腺、膀胱、陰茎海綿体、腕、四肢、脳、脊髄、顔面、頸、腰、仙骨、腰仙骨、陰部、心臓、腹腔、下下腹、骨盤、胸腔内及び腸壁内からなる群から選択される少なくとも1種に存在する、(7−15)に記載の神経再生誘導用材料。
(7−17)腫瘍切除、リンパ節の郭清、および/または外傷に伴う神経損傷部の再生、並びに、組織再建に伴う神経損傷部の再生からなる群から選択される少なくとも1種の神経損傷部の再生のために用いられる、(7−1)ないし(7−16)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(7−18)前記低エンドトキシンのアルギン酸、そのエステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも1種は、GPC−MALS法により測定された重量平均分子量(絶対分子量)が8万以上である、(7−4)ないし(7−17)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(7−19)前記低エンドトキシンのアルギン酸、そのエステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも1種のM/G比が0.4〜3.0である、(7−4)ないし(7−18)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
(7−20)(7−1)ないし(7−19)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料を、治療を必要とする対象の神経損傷部に適用する工程を含む、神経損傷部の再生を誘導する方法。
(7−21)(7−1)ないし(7−19)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料を、治療を必要とする対象の神経損傷部に適用することを含む、神経の損傷部の再生誘導方法において使用されるための前記低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類。
(7−21a)(7−1)ないし(7−19)のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料を製造するための、前記低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類及び/又は前記一般式(I)で表される化合物およびその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬の使用であって、前記神経再生誘導用材料が神経の損傷部に適用し神経を再生するように用いられる、前記使用。
(7−22)少なくとも以下の工程を含む神経再生誘導用材料の体内残存時間を調節する方法。
低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類が、上記の一般式(I)で表される化合物およびその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬で共有結合架橋された架橋体を含む材料に対して、電子線および/またはγ線を照射する工程。
また、本発明の態様のひとつでは、神経再生誘導用材料は、体内消失時間がコントロールされており、神経再生誘導効果に優れる。
本発明の神経再生誘導用材料は、神経の損傷部が、直線状であっても、分岐部及び/又は神経叢部であっても、あるいは、欠損部の断端部が視認できない場合にも適用でき、神経再生を誘導するため、臨床上応用範囲が広い。
本発明のいくつかの態様では、神経再生誘導用材料はキセロゲル状及び/又はシート状であり柔軟性に富むため、神経の断端部や接合部を神経再生誘導用材料で覆うように包むことができる。キセロゲル状及び/又はシート状であるため、使用する患部に適した大きさに、その場で切断して使用できるため、予め神経の内径に応じた規格を複数用意する必要が無い。また、内視鏡下、腹腔鏡下等で本発明の材料を神経の損傷部へ適用することも可能である。
本発明のいくつかの態様のひとつでは、さらに生体内吸収性高分子を含む神経再生誘導用材料は、適度な強度を備え、患部への適用時に縫合糸で縫合して用いることも可能である。一方で、本発明の材料は縫合しなくても使用でき、縫合しない場合には、比較的簡易に施術を行うことができるという利点がある。
本発明の神経再生誘導用材料は、一定期間経過後は体内から消失するため、安全性及び生体適合性に優れる。
本発明の態様のひとつでは、さらに生体内吸収性高分子を含む神経再生誘導用材料は、適度な強度を有し、膝などの可動部でも該材料がちぎれにくく、安定的に神経損傷部を再生することが可能である。また、製造過程で、形状が変形しにくく、取扱い性に優れ、製造効率も高いという利点を有する。
本発明の神経再生誘導用材料は、上記のいずれか1以上の効果を満たす。
本発明のいくつかの態様のひとつでは、分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類を1種又は2種以上用いて神経再生誘導用材料を作製することができる。分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類は、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルデンプン、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース等の多糖類、そのエステルおよびその塩が挙げられる。生体内吸収性多糖類は、生体内で分解され吸収されることが好ましい。また、多糖類は、細胞接着性のない生体内吸収性の多糖類であることが好ましい。好ましくは、アルギン酸、そのエステル及びその塩から選択される少なくとも1種である。なお、本明細書において、「神経再生誘導用材料」は「本発明の材料」という場合がある。
本発明で用いられる「アルギン酸」「アルギン酸エステル」「アルギン酸塩」は、天然由来でも合成物であってもよく、天然由来であるのが好ましい。本明細書において「アルギン酸、そのエステルおよびその塩から選択される少なくとも1種」を「アルギン酸類」と記載する場合がある。本発明で好ましく用いられるアルギン酸類は、レッソニア、マクロシスティス、ラミナリア、アスコフィラム、ダービリア、カジカ、アラメ、コンブなどの褐藻類から抽出される生体内吸収性の多糖類であって、D−マンヌロン酸(M)とL−グルロン酸(G)という2種類のウロン酸が直鎖状に重合したポリマーである。より具体的には、D−マンヌロン酸のホモポリマー画分(MM画分)、L−グルロン酸のホモポリマー画分(GG画分)、およびD−マンヌロン酸とL−グルロン酸がランダムに配列した画分(M/G画分)が任意に結合したブロック共重合体である。
分子量測定にゲル浸透クロマトグラフィーを用いる場合の代表的な条件は、本明細書の実施例1に記載のとおりである。カラムは、例えば、GMPW−XL×2+G2500PW−XL(7.8mm I.D.×300mm)を用いることができ、溶離液は、例えば、200mM硝酸ナトリウム水溶液とすることができ、分子量標準としてプルランを用いることができる。
アルギン酸類の水溶液の粘度の測定は、常法に従い測定することができる。例えば、回転粘度計法の、共軸二重円筒形回転粘度計、単一円筒形回転粘度計(ブルックフィールド型粘度計)、円すい−平板形回転粘度計(コーンプレート型粘度計)等を用いて測定することができる。好ましくは、日本薬局方(第16版)の粘度測定法に従うことが望ましい。本発明においては、より好ましくは、コーンプレート型粘度計を用いることが好ましい。この場合の代表的な測定条件は、本発明の実施例1に記載のとおりである。
本発明において好ましく用いられる架橋性試薬は、下記の一般式(I)で表される化合物に包含されるアミン系化合物およびその塩から選択される少なくとも1種である。本明細書において、下記の一般式(I)で表される化合物は、アミン系化合物(I)という場合がある。
R1HN−(CH2)n−NHR2 (I)
[式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子または式:−COCH(NH2)−(CH2)4−NH2で表される基を示し、nは2〜18の整数を示す。]
具体例としては、例えば、ジアミノエタン、ジアミノプロパン、ジアミノブタン、ジアミノペンタン、ジアミノヘキサン、ジアミノヘプタン、ジアミノオクタン、ジアミノノナン、ジアミノデカン、ジアミノドデカン、ジアミノオクタデカンなどのジアミノアルカン類および/またはそれらの塩、N−(リジル)−ジアミノエタン、N,N’−ジ(リジル)−ジアミノエタン、N−(リジル)−ジアミノヘキサン、N,N’−ジ(リジル)−ジアミノヘキサンなどのモノまたはジ(リジル)ジアミノアルカン類および/またはそれらの塩などを挙げることができ、これらのジアミンおよびその塩の1種または2種以上を用いることができる。
以下に、分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類の例として、アルギン酸類を用いたアルギン酸架橋体を含む神経再生誘導用材料の作製を説明するが、他の多糖類についても下記に準じて作製することができる。
本発明のいくつかの態様では、低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類が、上述のアミン系化合物(I)および/またはその塩で共有結合架橋され、電子線及び/又はγ線が照射された架橋体を含む、神経再生誘導用材料を提供する。この態様において、電子線及び/又はγ線を照射する対象は、生体吸収性多糖類が前記架橋剤で共有結合された架橋体のみでもよいし、神経再生誘導用材料が生体内吸収性高分子や神経成長因子など他の成分を含む場合には、他の成分を含む架橋体であってもよい。また、他の成分は、電子線及び/又はγ線を照射した後の架橋体に含ませることもできる。
また、本発明の一態様では、本発明の神経再生誘導用材料は、前記分解性試験において、開始から4時間後の残存率が55%以上であり、より望ましくは60%以上であることが望ましい。本明細書の実施例において、電子線を40kGy、60kGyと高い線量で照射した架橋体は神経再生効果が十分ではないことが分かったが、これは、高い電子線量を照射した架橋体が分解性試験の開始直後(4時間後)に残存率が低下したことに示されるように、架橋体を損傷部に設置した当初から架橋体が消失してしまい、神経の足場としての役目を果たせなかったことに起因すると考えられた。
本発明の一態様では、本発明の神経再生誘導用材料は、前記分解性試験において、開始から4時間後の残存率は55%以上であり、その後残存率が低下し、開始から72時間後には残存率が10%〜80%を示すことが望ましい。
本発明における引き裂き試験は、次のように実施する。対象とする材料は、縦2cm×横2cmのサイズ(厚さは問わない)となるように裁断する。ここで縦と横の裁断面は垂直に交わるものとする。このとき材料の厚さは、材料自体の引き裂き強度をみる試験であるため、試験対象とする材料の厚さのまま用いるが、標準的には約1mm〜約10mmの厚さであることが望ましい。該材料の裁断面の1つから5mm離れた位置で該材料を挟むようにダブルクリップで把持する(把持部A)。該材料の把持部Aに相対する裁断面(B)から10mmまでの領域を生理食塩水に15分間浸漬する。該材料の裁断面(B)から5mm離れた位置の中央部に針付き縫合糸を貫通させて、縫合糸の両端を器具に固定する。把持部Aを、材料の正方形面に水平に、速度10mm/分で、該材料が裂けるまで引っ張り、この引っ張る荷重を試験力(N)として測定する。試験力の最大点を最大試験力(N)とする。引っ張り荷重の測定は、小型物性試験機(EZ-graph,島津製作所製)を用いて行うことが望ましいが、入手できない場合には、これに類する荷重測定機械を用いてもよい。
把持部Aに使用するダブルクリップの大きさは、把持部の幅が15mm〜19mmであることが望ましい。試験に用いる縫合糸は「バイクリル(登録商標)」、糸の太さは「4−0」を用いることが好ましいが、入手できない場合には、材質が、ポリグラクチン910(グリコール酸/乳酸ポリエステル:90/10)であり、糸の太さが4−0である縫合糸を用いてもよい。針は、丸針SH−1を用いることが好ましいが、入手できない場合には、これと類似の縫合糸に合う針を用いてもよい。
好ましくは、材料の最大試験力を求める場合には、材料を裁断し、n=3〜10で試験力を測定し、その最大試験力の平均値を求め、該材料の最大試験力とすることが望ましい。
(1)低エンドトキシンの分子内にカルボキシル基を有する生体内吸収性多糖類を含む溶液と、上記の一般式(I)で表される化合物およびその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬とを混合する工程、
(2)(1)で得られた混合物と、生体内吸収性高分子とを型に入れて一定時間静置し、架橋体とする工程、
(3)(2)で得られた架橋体を洗浄し、その後、凍結乾燥する工程、
(4)(3)で得られた架橋体に対して、電子線および/またはγ線を照射する工程。
この製造方法の好ましい態様は、本明細書に記載のとおりである。
本発明のいくつかの態様では、神経再生誘導用材料は、外傷や腫瘍切除等により生じた神経の損傷部に適用して、神経の再生および/または再建を誘導する。本発明の神経再生誘導用材料は、通常神経再建に必要な数ヶ月後に吸収分解され、最終的には代謝・排出されてなくなるため、安全性に優れる。
アルギン酸ナトリウムと、架橋剤として(i)塩化カルシウム、(ii)塩化カルシウムと塩化ナトリウムの混合物、(iii)エチレンジアミンをそれぞれ用いて、キセロゲルの形態のアルギン酸架橋体を作製し、性状を評価した。
アルギン酸ナトリウムは、いずれもエンドトキシン含量は50EU/g未満の低エンドトキシンのアルギン酸ナトリウム(Sea Matrix(登録商標)発売元 持田製薬株式会社)6種を用いた。
試料に溶離液を加え溶解後、0.45μmメンブランフィルターろ過したものを測定溶液とした。
(1)ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)測定
[測定条件(相対分子量分布測定)]
カラム:TSKgel GMPW−XL×2+G2500PW−XL(7.8mm I.D.×300mm×3本)
溶離液:200mM硝酸ナトリウム水溶液
流量:1.0mL/min
濃度:0.05%
検出器:RI検出器
カラム温度:40℃
注入量:200μL
分子量標準:標準プルラン、グルコース
[屈折率増分(dn/dc)測定(測定条件)]
示唆屈折率計:Optilab T−rEX
測定波長:658nm
測定温度:40℃
溶媒:200mM硝酸ナトリウム水溶液
試料濃度:0.5〜2.5mg/mL(5濃度)
カラム:TSKgel GMPW−XL×2+G2500PW−XL(7.8mm I.D.×300mm×3本)
溶離液:200mM硝酸ナトリウム水溶液
流量:1.0mL/min
濃度:0.05%
検出器:RI検出器、光散乱検出器(MALS)
カラム温度:40℃
注入量:200μL
以下の作業は、特に断らない限り、室温環境下(20〜30℃)で実施した。表1中の各低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム凍結乾燥品をミリQ水で溶解して1w/vol%アルギン酸ナトリウム水溶液とした。塩化カルシウム無水物をミリQ水で溶解して50mM塩化カルシウム水溶液とした。アルギン酸ナトリウム水溶液1mLを入れたチューブ(Falcon2054)に50mM塩化カルシウム水溶液1mLを重層して終夜静置した後、ゲル化したものについてはミリQ水で3回洗浄し、凍結乾燥して、キセロゲル状のアルギン酸架橋体を得た。
表1中の各低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム凍結乾燥品をミリQ水で溶解して1w/vol%アルギン酸ナトリウム水溶液とした。塩化カルシウム無水物と塩化ナトリウムをミリQ水で溶解し、カルシウムイオン4mMとナトリウムイオン300mM含む水溶液を作製した(カルシウム−ナトリウム架橋剤水溶液)。アルギン酸ナトリウム水溶液1mLを入れたチューブ(Falcon2054)にカルシウム-ナトリウム架橋剤水溶液1mLを重層して終夜静置した後、ゲル化したものについてはミリQ水で3回洗浄し、凍結乾燥し、キセロゲル状のアルギン酸架橋体を得た。
N-ヒドロキシコハク酸イミド23gをメタノール1000mlに溶解した。エチレンジアミン6.7mlを100mlのメタノールに溶解して、N-ヒドロキシコハク酸イミドの溶液へ添加し混合した。生じた結晶をグラスフィルター上に濾取し、乾燥させて、約27.0gのエチレンジアミン2N-ヒドロキシコハク酸イミド塩(EDA・2HOSu)を得た。
上記1−(2)〜1−(4)で得られたアルギン酸架橋体をゲル化、多孔性、及びPBS(Phosphate buffered saline)中の残存性の観点から評価した。
ゲル化は、転倒法にて目視観察し、全ての溶液がゲル化した場合を3点、約半分の溶液がゲル化した場合を2点、ほとんどの溶液がゲル化しなかった場合を1点とした。
多孔性は、アルギン酸架橋体の断面を走査型電子顕微鏡を用いて、金コーティング後に、100倍で(加速電圧15kV)測定し、100μm〜500μmの均一な細孔を有している場合を3点、不規則な大きさの細孔を有している場合を2点、細孔を有していない場合を1点とした。
PBS中のゲル残存性試験は、各ゲル約5mm角をPBS5ml中に入れ、37℃、1週間後のゲルの状態を観察し、ほとんど全てが残存している場合を3点、およそ半分程度が残存している場合を2点、ほとんど全てが溶解した場合を1点とした。
実施例1において作製したアルギン酸架橋体(約1.0 cm x 1.0 cm)に、PC12細胞(50,000 cells/mL)1 mLを、含浸した。神経成長因子(NGF)(final 100 ng/mL)を加えて7日間培養(3日目に0.5mLの培地追加)後、WST-8試薬(DOJINDO)を150 μL/well添加し、37℃で3時間静置した。上清100 μLずつ96穴プレートに分注し、プレートリーダー(Tecan)を用いて450 nmの吸光度を測定した。
3−(1)アルギン酸架橋体に対する電子線照射
低エンドトキシンアルギン酸ナトリウムのA−2とA−3を用いて、塩化カルシウムと塩化ナトリウムを架橋剤としたアルギン酸架橋体(それぞれA−2CaNa、A−3CaNaという)、実施例1−(4)に従い、エチレンジアミンを架橋剤としたアルギン酸架橋体(それぞれA−2EDA、A−3EDAという)を作製した。塩化カルシウムと塩化ナトリウムを架橋剤としたアルギン酸架橋体は、1%アルギン酸ナトリウム水溶液を3.15mlずつ充填したプレートを25mlのカルシウム−ナトリウム架橋剤水溶液(塩化カルシウム無水和物50mM、塩化ナトリウム300mM)に浸漬してゲル化させ、洗浄後凍結乾燥して作製した。
実施例3−(1)で作製した、電子線照射されたアルギン酸架橋体、及び、電子線照射されていないアルギン酸架橋体について、生理食塩液中での崩壊時間を測定した。
ラットの坐骨神経(末梢神経)の切断部位にエチレンジアミン架橋のアルギン酸架橋体を設置し、神経再生誘導の効果を評価した。
実施例1−(4)に従い、A−2とA−3の低エンドトキシンアルギン酸ナトリウムを用いて、エチレンジアミンで共有結合架橋したキセロゲル状のアルギン酸架橋体(それぞれA−2EDA、A−3EDAという)を作製した。このとき架橋体におけるアルギン酸含量は3.0mg/cm2とした。架橋体の厚さは約2mm〜約8mmであった。
上記4−(1)で作製したA−2EDAとA−3EDAをエタノール滅菌して下記実験に用いた。
4週齢の雄性Wistarラットを麻酔下で、分岐していない直線状の坐骨神経の周囲の皮膜を剥離して、神経を露出させた。神経の裏側へ糸を入れて神経を糸で結んで神経を上部へ持ちあげ、神経の下の空間に1枚のアルギン酸架橋体を置いた。アルギン酸架橋体の上に位置する神経を切断して、7〜8mmの幅のギャップを作製した。その後、神経の切断部位の上にもう1枚のアルギン酸架橋体を置くことにより、2枚のアルギン酸架橋体で神経の切断部を挟むように設置した。2枚のアルギン酸架橋体は、中枢側及び末梢側の両神経断端をカバーできる大きさにして用いた。アルギン酸架橋体は縫合による固定は行わなかった。開いた筋肉を縫合し、皮膚も縫合した。
上記4−(2)の施術から8週目に手術部位からアルギン酸架橋体と神経を回収し、架橋体より末梢側の神経を取り出した。取り出した神経は、2.5%グルタールアルデヒドのPBS液で1次固定し、2.0%四酸化オスミウムのPBS液で2次固定を行った。脱水、置換後、エポン樹脂に包埋した。1μmの厚さで薄切して、0.5%トルイジンブルーで染色した。光学顕微鏡下に観察し、有髄軸索の数をカウントした。
その結果、8週目の末梢側神経において、A−2EDAでは平均493本、A−3EDAでは平均524本の有髄軸索が確認され、アルギン酸架橋体の神経再生誘導効果が確認された。しかし、8週時に回収したアルギン酸架橋体と神経の部分は、アルギン酸架橋体はほとんど吸収されておらず、組織が増大し塊となっていた。
比較例として実施した、神経の切断のみ行い、アルギン酸架橋体を設置しなかった群では、軸索本数は平均156本 であった。また、神経を切断していない無処置のコントロール群の軸索本数は平均8918本 であった。
上記4−(1)で作製したA−2EDAを下記実験に用いた。
4週齢の雄性Wistarラットを麻酔下で、坐骨神経から総腓骨神経と脛骨神経とにY字状に分岐している神経部位を確認し、周囲の皮膜を剥離して神経を露出させた。坐骨神経に糸を結んで神経を上に持ち上げ、神経の下の空間に1枚のアルギン酸架橋体を置いた。神経分岐部を含んで7〜8mmのギャップが生じるように、坐骨神経と総腓骨神経と脛骨神経を切断した。その後、神経の切断部位の上にもう1枚のアルギン酸架橋体を置くことにより、2枚のアルギン酸架橋体で神経の切断部を挟むように設置した。2枚のアルギン酸架橋体は、中枢側及び末梢側の神経断端をカバーできる大きさにして用いた。アルギン酸架橋体は縫合による固定は行わなかった。開いた筋肉を縫合し、皮膚も縫合した。
4−(4)の施術から4週目に手術部位からアルギン酸架橋体と神経を回収し、架橋体より末梢側の神経を取り出した。抗ベータチューブリンクラス3抗体を軸索に対する抗体として、抗S100抗体(abcam社製)をシュワン細胞に対する抗体として用いて染色を行った。
5−(1)電子線が照射されたポリグリコール酸を含むエチレンジアミン架橋アルギン酸架橋体の作製
実施例1−(4)に従い、A−2の低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム水溶液にEDA・2HOSuとEDC・HClを溶解させた。得られた溶液を、シート状の不織布のポリグリコール酸(PGA)(100mg/cc,3.0mg/cm2Non-woven PGA Biofelt ,Biomedical Structures (USA))を敷いたトレイに充填し、凍結乾燥することによりPGAを含むアルギン酸架橋体を作製し、A−2EDA・PGA100とした。このとき架橋体におけるアルギン酸の含量は2.0mg/cm2とした。より詳細には、PGAを敷いたトレイにアルギン酸溶液を充填し、十分にゲル化が進んだ後、未反応の架橋剤および反応副生成物を除去するためにゲルの洗浄を行った。洗浄液は、ECF(Extra Cellular Fluid:精製水に CaCl2(2.5 mM、例えば0.28 g/1 L)とNaCl(143 mM、例えば8.36 g/1 L)を溶解し、0.22μmフィルター(ミリポア社製、ミリパック20等)とエンドトキシン除去フィルター(ミリポア社製、プレップスケールUFカートリッジPLGC CDUF 001 LG)を通じたものを用いた。洗浄液は適宜交換し、その後蒸留水で洗浄し、過剰の塩類を除いてから凍結乾燥した。得られた架橋体の厚さは約2mm〜約8mmであった。
得られた2種類の架橋体には、電子線を吸収線量20kGyで照射した。
実施例5−(1)で得られた2種類の架橋体(A−2EDA・PGA100、及びA−3EDA・PGA100)を、4−(2)、4−(3)に従い、直線状の坐骨神経のギャップに適用し、架橋体の適用から8週後に直線状の坐骨神経のギャップに対する再生誘導効果を評価した。
実施例5−(1)に準じて、低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム(A−2又はA−3)と、シート状の不織布のポリグリコール酸(PGA)(50mg/cc,1.5mg/cm2)を用いて2種類のPGAを含むアルギン酸架橋体を作製し、それぞれA−2EDA・PGA50、A−3EDA・PGA50とした。架橋体におけるアルギン酸含量は2.0mg/cm2とした。得られた架橋体の厚さは約2mm〜約8mmであった。得られた2種類の架橋体には電子線を吸収線量20kGyで照射した。実施例5−(1)で得られた2種類の架橋体(A−2EDA・PGA100、及びA−3EDA・PGA100)と合わせて計4種類のPGAを含むアルギン酸架橋体について、実施例4−(4)に従い施術を行い、架橋体の適用から8週後に坐骨神経の分岐部のギャップに対する再生誘導効果を評価した。
以下の各試料について、実施例4に従い、ラットの坐骨神経の分岐部のギャップに対する再生誘導効果を、架橋体の適用から8週後に評価した。
各群について、ギャップから末端の脛骨側と腓骨側の再生軸索本数を計数し、その平均値を算出した(n=6〜8)。神経の分岐部の欠損部にアルギン酸架橋体を適用する試験の模式図を図5に示す。また、神経の分岐部の切断のみ行った群の平均再生本数が脛骨側で200本、腓骨側で138本であったことを参考に、各群において、脛骨および腓骨とも再生本数が400本以下の軸索は再生不十分として、各群における再生不十分と判断した再生部位の割合を求めた。結果を表4に示す。
6−(1)ラット長期間皮下埋植試験(1)
これまでの試験で、アルギン酸架橋体の体内消失速度(残存率)と神経再生効果の関連が示唆されたため、種々の架橋体について、ラット皮下埋植試験を行い、体内消失速度を検討した。
実施例1−(4)および実施例5−(1)に従い、表6のとおり試料を作製し、6−(1)と同様にラット背面部の皮下に埋植し、8週間後と12週間後に、試料の残存性について組織学的評価を行った。組織学的評価は、次のように作製した標本により評価した。すなわち、埋植した皮下組織を摘出し、10%中性緩衝ホルマリン溶液で固定後、組織を切り出し、パラフィン包埋ブロックを作製し、ヘマトキシリン・エオジン染色、およびサフラニン−O染色を行った。試料の残存性を5段階のスコアで評価した。すなわち、各試料について、試料残存なしを0、ごくわずかに残存を1、わずかに残存を2、中等度に残存を3、顕著に残存を4として、各群n=3で評価し、その平均値をその試料の残存スコアとした。
アルギン酸架橋体の分解性をin vitro試験で評価した。
以上より、当該試験において、試験開始から3日後(72時間後)の架橋体の残存率が、約20%〜約80%を範囲とする架橋体が、神経再生にとって好ましいことが示唆された。
9−(1)ラット海綿体神経叢除去モデルの作製
ラットを2%イソフルランの吸入による麻酔下にて、仰臥位に固定した。下腹部を正中切開し、顕微鏡下で骨盤内を展開し、骨盤神経叢および海綿体神経を露出させた。治療群と無治療群は、海綿体神経を確保した後、網目状に分岐している神経叢を横断するように海綿体神経を約2mm切除した。左右同様に処置した。治療群は、実施例5−(1)に準じて作製したPGAを含有するアルギン酸架橋体(A−3EDA・PGA100)を、神経切除断端を十分被覆するように置き、縫合固定した。無治療群は、神経切除のみ行った。正常コントロール群は、海綿体神経切除を行わなかった。その後、下腹部の筋層および皮膚を縫合した。手術前に、ベンジルペニシリンカリウムを20000units/kg用量で筋肉内注射した。また、鎮痛剤ブプレノルフィン0.01mg/kg用量を1日2回3日間1mL/kgの容量で皮下投与した。各群n=3で行った。
9−(1)の処置から4週後、および7週後に、各群3匹は、発情を確認した雌と金網製の床網を敷いたケージで同居させた。翌日、メスの膣プラグ(copulatory plug)の有無により、交尾行動の有無を確認した。なお、プラグが確認できなかったラットは7日目まで観察を続けて判定した。
その結果、各群3匹中、交尾行動がみられた(メスの膣プラグ有り)ラットの割合を表10に示す。その結果、海綿体神経切除を行っていない正常コントロールは100%で交尾行動がみられたが、海綿体神経を切除した無治療群は、4週後および7週後とも交尾行動は全くみられなかった。一方、海綿体神経の切除後に前記アルギン酸架橋体を置いた治療群は、4週後および7週後とも2/3で交尾行動が見られた。このことから、アルギン酸を含有する架橋体は、海綿体神経における網目状構造の神経叢自体が切除された損傷部を、施術から4週後という早い時期に再生させ、正常な交尾行動を行うことができるまでに機能を回復させたことが示された。
表11の6種のアルギン酸架橋体について、手術で架橋体を縫合する場合を想定し、引き裂き試験を行い、各試料の強度を比較した。
試料番号101と104は、PGAを含有しないアルギン酸架橋体であり、その他の試料は、PGAを含有するアルギン酸架橋体であり、それぞれ、実施例1−(4)、実施例5−(1)の記載に従い作製した。試料番号101〜103は、電子線を照射しておらず、試料番号104〜106は、電子線を15kGyで照射した。
試験方法は以下のとおりである。試験方法の模式図を図11に示す。各試料を、縦2cm×横2cmのサイズ(厚さは問わない)となるように裁断した。ここで縦と横の裁断面は垂直に交わるものとした。このとき各試料の厚さは約2mm〜約8mmであった。その裁断面の1つから5mm離れた位置で該材料を挟むようにダブルクリップ(把持部の幅が約15mm)で把持した(把持部A)。該試料の把持部Aに相対する裁断面(B)から10mmまでの部分全体を生理食塩水に15分間浸漬した。該試料の裁断面(B)から5mm離れた位置の中央部に、針付き縫合糸(バイクリル(登録商標)、4−0、丸針SH-1)を貫通させ、縫合糸の両端を器具に固定した。前記把持部Aを、試料の正方形面に水平に、速度10mm/分で引っ張った。縫合糸の付近で各試料が裂けるまで引っ張り続け、引っ張る荷重を試験力として測定した。引っ張り荷重の測定は、小型物性試験機(EZ-graph,島津製作所製)を用いて行った。各試料ともn=5で測定し、試験力の最大点(最大試験力)の平均値を求めた。
Claims (16)
- 神経の損傷部の再生のために用いられる非管状の神経再生誘導用材料であって、
(A)アルギン酸、そのエステル及びその塩からなる群から選択される少なくとも1種が、下記の一般式(I)で表される化合物およびその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬で共有結合架橋された架橋体、並びに
(B)生体内吸収性高分子を含み、
前記材料を、縦2cm×横2cmのサイズ(厚さは問わない)となるように裁断し、その裁断面の1つから5mm離れた位置で該材料を挟むようにダブルクリップで把持し(把持部A)、該材料の把持部Aに相対する裁断面(B)から10mmまでの領域を生理食塩水に15分間浸漬した後、該材料の該裁断面(B)から5mm離れた位置の中央部に、針付き縫合糸を貫通させて、縫合糸の両端を器具に固定し、該把持部Aを材料の正方形面に水平に、速度10mm/分で引っ張る引き裂き試験を行ったときの最大試験力(荷重)が、0.10(N)〜10.0(N)である、前記神経再生誘導用材料。
R1HN−(CH2)n−NHR2 (I)
[式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子または式:−COCH(NH2)−(CH2)4−NH2で表される基を示し、nは2〜18の整数を示す。] - 架橋性試薬が、上記の一般式(I)で表される化合物のN−ヒドロキシコハク酸イミド塩である請求項1に記載の神経再生誘導用材料。
- 上記の一般式(I)で表される化合物のN−ヒドロキシコハク酸イミド塩が、ジアミノエタンの2N−ヒドロキシコハク酸イミド塩、ジアミノヘキサンの2N−ヒドロキシコハク酸イミド塩、N,N’−ジ(リジル)−ジアミノエタンの4N−ヒドロキシコハク酸イミド塩、および、N−(リジル)−ジアミノヘキサンの3N−ヒドロキシコハク酸イミド塩からなる群から選択される少なくとも1種である請求項2記載の神経再生誘導用材料。
- キセロゲルの形態である、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
- 生体内吸収性高分子が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、およびそれらの共重合体、並びに、ポリカプロラクトンからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
- 電子線及び/又はγ線が吸収線量1kGy〜100kGyで照射された、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
- 前記アルギン酸、そのエステル及びその塩からなる群から選択される少なくとも1種のエンドトキシン含有量が、500EU/g以下である、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
- 前記材料中のアルギン酸、そのエステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも1種の含量が、アルギン酸ナトリウムに換算して、0.2mg/cm2〜12mg/cm2である、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
- 前記材料中の生体内吸収性高分子の含量が、0.05mg/cm2〜30mg/cm2である、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
- 末梢神経および/または中枢神経の損傷部の再生のために用いられる、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
- 神経の分岐部および/または神経叢部の損傷部の再生のために用いられる、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
- 神経の分岐部および/または神経叢部の損傷部が、前立腺、膀胱、陰茎海綿体、腕、四肢、脳、脊髄、顔面、頸、腰、仙骨、腰仙骨、陰部、心臓、腹腔、下下腹、骨盤、胸腔内及び腸壁内からなる群から選択される少なくとも1種に存在する、請求項11に記載の神経再生誘導用材料。
- 腫瘍切除、リンパ節の郭清、および/または外傷に伴う神経損傷部の再生、並びに、組織再建に伴う神経損傷部の再生からなる群から選択される少なくとも1種の神経損傷部の再生のために用いられる、請求項1ないし12のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
- 前記アルギン酸、そのエステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも1種は、GPC−MALS法により測定された重量平均分子量(絶対分子量)が8万以上である、請求項1ないし13のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
- 前記アルギン酸、そのエステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも1種のM/G比が0.4〜3.0である、請求項1ないし14のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料。
- 少なくとも以下の工程を含む、請求項1ないし15のいずれか1項に記載の神経再生誘導用材料を製造する方法。
(1)アルギン酸、そのエステル及びその塩からなる群から選択される少なくとも1種を含む溶液と、下記の一般式(I)で表される化合物およびその塩から選択される少なくとも1種の架橋性試薬とを混合する工程、
(2)(1)で得られた混合物と、生体内吸収性高分子とを型に入れて一定時間静置し、架橋体とする工程、
(3)(2)で得られた架橋体を洗浄し、その後、凍結乾燥する工程、
(4)(3)で得られた架橋体に対して、電子線および/またはγ線を照射する工程。
R1HN−(CH2)n−NHR2 (I)
[式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子または式:−COCH(NH2)−(CH2)4−NH2で表される基を示し、nは2〜18の整数を示す。]
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