JP2000237294A - ヒアルロン酸ゲルを含有する医用材料 - Google Patents

ヒアルロン酸ゲルを含有する医用材料

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acid gel
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irradiation
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Kazuhiko Arai
Mitsunari Fujita
一彦 新井
充成 藤田
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Denki Kagaku Kogyo Kk
電気化学工業株式会社
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ヒアルロン酸ゲル、特にヒアルロン酸単独で
形成された難水溶性のヒアルロン酸ゲルを照射処理する
ことにより、生体内での貯溜性を制御した生体適合性の
高い医用材料を提供すること。 【解決手段】 ヒアルロン酸単独で形成された難水溶性
ヒアルロン酸ゲルにガンマー線、電子線、プラズマ、又
は光パルスからなる群より選択した1種を照射をするこ
とにより得られるヒアルロン酸ゲルを含有することを特
徴とする医用材料を構成とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【0001】

【発明の属する技術分野】本発明は、照射処理を行った
ヒアルロン酸ゲルに関し、特にそれらの生体適合性の良
好な医用材料に関する。

【0002】

【従来の技術】ヒアルロン酸は、β−D−N−アセチル
グルコサミンとβ−D−グルクロン酸が交互に結合した
直鎖状の高分子多糖である。ヒアルロン酸は哺乳動物の
結合組織に分布するほか、ニワトリのとさか、連鎖球菌
の夾膜などにも存在が知られている。ニワトリのとさ
か、臍帯等が抽出材料として用いられているほか、連鎖
球菌の培養物からも精製物が調製されている。ヒアルロ
ン酸は生体に移植または注入した場合であっても優れた
生体適合性を示すことが知られている。

【0003】さらに、生体に適用する場合のヒアルロン
酸自体の易水溶性に由来する短所、例えば、生体内滞留
時間が比較的短いことなどから、多種多様なヒアルロン
酸の化学修飾物も提案されている(米国特許第4,58
2,865号明細書、特公平6−37575号公報、特
開平7−97401号公報、特開昭60−130601
号公報、特開平3−105003号、欧州特許0341
745A1、特開平6−73103号公報参照)。

【0004】ヒアルロン酸は、極めて高い粘ちょう性と
保湿性を有し、本質的に抗原性が無く生体適合性が高い
ため、変形性膝関節症の治療薬や眼科手術補助剤等に用
いられている。また、ヒアルロン酸溶液そのものを手術
後の癒着防止材として用いることも検討されているが、
生体内での貯留性が比較的短いので効果が不十分であ
り、水溶性のため短時間で創面から拡散・流動してしま
う(Journal of Gynecologic Surgery vol.7 No.2 97-1
01(1991)。

【0005】そして、ヒアルロン酸ゲルが医用材料とし
て、特に癒着防止材として理想的な生体適合性、貯留性
を有し、術後癒着を抑制する効果が期待された。

【0006】また、術後3〜4日後にはほぼ癒着形成が
完了することから、2日間損傷部を遮蔽すれば十分な癒
着防止効果があると報告されている(第27回医用高分
子シンポジウム.41−42頁(1998))。この観点から
ヒアルロン酸ゲルを癒着防止材として開発するにおい
て、癒着形成期に十分な遮蔽効果を持たせた後に速やか
に消失するゲルを見出すことが大きなポイントであると
想定された。

【0007】

【発明が解決しようとする課題】発明者らは、医用材料
として重要な滅菌工程も鑑み、ガンマー線、電子線、プ
ラズマ、光パルス等の照射法を検討し、ヒアルロン酸単
独で形成された難水溶性ヒアルロン酸ゲルにガンマー
線、電子線、プラズマ、又は光パルスからなる群より選
択した1種を照射をすることにより得られるヒアルロン
酸ゲルが生体内での貯溜性を制御したヒアルロン酸ゲル
からなる医用材料となることを見出し、本発明を完成さ
せるに至った。

【0008】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、(1)
ヒアルロン酸単独で形成された難水溶性ヒアルロン酸ゲ
ルにガンマー線、電子線、プラズマ、又は光パルスから
なる群より選択した1種を照射をすることにより得られ
るヒアルロン酸ゲルを含有することを特徴とする医用材
料、(2)中性の37℃の水溶液中で12時間での溶解
率が50%を越えることを特徴とする(1)記載の医用
材料、(3)ヒアルロン酸単独で形成されたゲルが、シ
ート状、フィルム状、破砕状、スポンジ状、塊状、繊維
状、又はチューブ状からなる群より選択した1種である
ことを特徴とする(1)又は(2)記載の医用材料、
(3)シート状、フィルム状、破砕状、スポンジ状、塊
状、繊維状、又はチューブ状であるヒアルロン酸単独で
形成されたヒアルロン酸ゲルと、ゲル化されていないヒ
アルロン酸を含む(1)又は(2)記載の医用材料、
(5)医用材料が癒着防止材又は創傷治療材であること
を特徴とする(1)〜(4)のいずれか1項に記載の医
用材料である。

【0009】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明でいうヒアルロン酸ゲルとは、三次元網目構造を
もつ高分子及びその膨潤体である。三次元網目構造はヒ
アルロン酸の架橋構造によって形成されている。その一
例としては、ヒアルロン酸のpH3.5以下の水溶液を
凍結し、次いで解凍することでシート状、フィルム状、
破砕状、スポンジ状、塊状、繊維状、又はチューブ状の
難水溶性ヒアルロン酸ゲルを得ることができる。

【0010】本発明でいうヒアルロン酸単独のゲルは、
ヒアルロン酸の架橋構造によって三次元網目構造が形成
されている。中性水溶液に難溶性であることを特徴と
し、このヒアルロン酸ゲルを中性水溶液中に投入する
と、ゲル化していないヒアルロン酸と比較して有意の難
溶性を示す。難溶性は、中性の37℃の水溶液中でのゲ
ルの形態の保持とゲルの溶解率で規定する。ここで、中
性水溶液とは、pH7に調整された緩衝能を有する生理
的食塩水である。本発明でいうヒアルロン酸単独のゲル
は、アルカリ性水溶液中、例えばpH11のアルカリ性
緩衝水溶液中に投入すると速やかに溶解する特徴も有す
る。

【0011】本発明でいうヒアルロン酸単独のゲルと
は、ヒアルロン酸以外に化学的架橋剤や化学的修飾剤を
使用しないこと、また、カチオン性の高分子と複合体化
しないことでゲルを形成させることであり、自己架橋し
たゲルを意味するものである。

【0012】本発明に用いられるヒアルロン酸は、動物
組織から抽出したものでも、また発酵法で製造したもの
でもその起源を問うことなく使用できる。発酵法で使用
する菌株は自然界から分離されるストレプトコッカス属
等のヒアルロン酸生産能を有する微生物、又は特開昭6
3−123392号公報に記載したストレプトコッカス
・エクイFM−100(微工研菌寄第9027号) 、特開平
2−234689号公報に記載したストレプトコッカス
・エクイFM−300(微工研菌寄第2319号) のような
高収率で安定にヒアルロン酸を生産する変異株が望まし
い。上記の変異株を用いて培養、精製されたものが用い
られる。

【0013】本発明に用いられるヒアルロン酸の分子量
は、約1×105 〜約1×107 ダルトンの範囲内のも
のが好ましい。また、上記範囲内の分子量をもつもので
あれば、より高分子量のものから、加水分解処理等をし
て得たものでも同様に好ましく使用できる。なお、本発
明にいうヒアルロン酸は、そのアルカリ金属塩、例え
ば、ナトリウム、カリウム、リチウムの塩をも包含する
概念で使用される。

【0014】ヒアルロン酸の水溶液は、ヒアルロン酸の
粉末と水を混合し、撹拌して得られる。また、酸で酸性
に調製した水にヒアルロン酸を投入する方法によっても
得られる。このヒアルロン酸の濃度は5.0重量%以下
が水溶液の処理上好都合である。また、ヒアルロン酸の
水溶液のpHを調整するために使用する酸は、pH2.
0以下に調整できる酸であれば、いずれの酸も使用する
ことができる。酸の使用量を低減するために、好ましく
は強酸、例えば、硝酸、塩酸、硫酸等を使用することが
望ましい。

【0015】ヒアルロン酸ゲルは、その使用目的に応じ
て、溶媒中に浸漬した状態、溶媒を含ませた湿潤状態、
風乾、減圧乾燥あるいは凍結乾燥等の処理を経た乾燥状
態で医用材料として供される。

【0016】次に、本発明のヒアルロン酸ゲルを照射処
理した医用材料について説明する。ヒアルロン酸ゲルに
照射するガンマー線は、コバルト60またはセシウム1
37を放射線源とするのが好ましい。ヒアルロン酸ゲル
の乾燥品に好ましくは、線量30kGy以下のガンマー
線を照射すると癒着防止材、創傷治療材に効果的な医用
材料でかつ、照射前と形態等変化のないヒアルロン酸ゲ
ルが得られる。ヒアルロン酸ゲルにガンマー線を照射す
ることにより、滅菌効果も期待される。また、照射線量
を変えることにより、照射後のヒアルロン酸の溶解を制
御することが可能である。しかし、線量30kGyを越
えるガンマー線照射では、ヒアルロン酸ゲルを構成する
分子レベル及び外観、形状の劣化を生じる恐れがあるた
め好ましくない。

【0017】ヒアルロン酸ゲルに照射する電子線は、電
子線加速器により発生させる。ヒアルロン酸ゲルの乾燥
品に好ましくは、線量30kGy以下の電子線を照射す
ると癒着防止材、創傷治癒材に効果的な医用材料でか
つ、照射前と形態等変化のないヒアルロン酸ゲルが得ら
れる。ヒアルロン酸ゲルに電子線を照射することによ
り、滅菌効果も期待される。また、照射線量を変えるこ
とにより、照射後のヒアルロン酸の溶解を制御すること
が可能である。しかし、線量30kGyを越える電子線
照射では、ヒアルロン酸ゲルを構成する分子レベル及び
外観、形状の劣化を生じる恐れがあるため好ましくな
い。

【0018】プラズマは、固体、液体および気体とは区
別され得る、物質の第4の状態と表現され、非常な高温
または強力な電界もしくは磁界の働きを通じて形成し、
通常はイオン、電子および中性核種から成る。ガス流に
電力を働かせることによりイオン化されたガスはグロー
放射としても知られている。ヒアルロン酸ゲルに照射す
るプラズマは水素、酸素、不活性キャリア・ガスの混合
物を電磁界に暴露し形成される低温ガス・プラズマ等が
用いられる。ヒアルロン酸ゲルの乾燥品をプラズマ発生
器チャンバー内に入れ、アルゴン、酸素、水素からなる
プラズマ発生ガスを注入、拡散し、プラズマ雰囲気下に
10分以上照射すると癒着防止材、創傷治癒材に効果的
な医用材料でかつ、照射前と形態等変化のないヒアルロ
ン酸ゲルが得られる。ヒアルロン酸ゲルにプラズマを照
射することにより、滅菌効果も期待される。また、プラ
ズマ中の暴露・照射時間を変えることにより、暴露・照
射後のヒアルロン酸の溶解性を制御することが可能であ
る。

【0019】光パルス照射は不活性ガス・ランプを瞬間
的に太陽光線より約2万倍以上の強い広帯域の白色光パ
ルスとして放射するシステムである。ヒアルロン酸ゲル
の凍結乾燥品にエネルギー0.3J、表裏各5ショット
以上の光パルスを照射しても照射前と形態等変化のない
ヒアルロン酸ゲルが得られる。ヒアルロン酸ゲルに光パ
ルスを照射することにより、滅菌効果も期待される。ま
た、パルスのショット回数を変えることにより、照射後
のヒアルロン酸の溶解性を制御することが可能である。

【0020】本発明で得られた上記の照射処理したヒア
ルロン酸ゲルは、一般の生体内分解性医用材料及びヒア
ルロン酸が用いられる分野であれば特に制限なく使用す
ることができる。例えば、癒着防止材、薬理活性物質の
担体、創傷被覆材、人工皮膚、組織置換型生体組織修復
材、関節注入剤、外科手術用縫合糸、止血剤、人工臓
器、人工細胞外マトリックス又は人工基底膜、診断・治
療に用いる医療器具・医療用具等の生物医学的製品又は
医薬組成物への使用が挙げられる。

【0021】ヒアルロン酸ゲルの各種成形加工品は、単
一形態での使用は当然ながら、異なるヒアルロン酸ゲル
形態との混合又は併用、更にゲル化されていないヒアル
ロン酸との混合又は併用による組合せ処方により効果の
増強が期待できる。例えば、術後癒着防止材としてシー
ト状ヒアルロン酸ゲルとヒアルロン酸溶液を腹部に併用
した場合、局所効果と腹腔内全体効果が期待できる。

【0022】次に、本発明の医用材料のうち癒着防止材
について説明する。本発明で得られた照射処理をしたヒ
アルロン酸ゲルの癒着防止材は、シート状、フィルム
状、破砕状、スポンジ状、塊状、繊維状、又はチューブ
状等の形態で外科手術に用いられる。用いられる形態と
しては、フィルム状又はシート状として外科手術部位に
直接貼付するのが好ましい。または、微細破砕状として
注射器で外科手術部位に塗布するのが好ましい。また
は、ゲル又はフィルム状として腹腔鏡で手術部位に塗布
するのが好ましい。

【0023】さらに、ヒアルロン酸に生理活性物質を混
合した後に凍結解凍を行い、照射処理を行うことで、生
理活性物質を包含するヒアルロン酸ゲルを癒着防止材と
して得ることも可能である。照射処理をしたヒアルロン
酸ゲルの癒着防止材は、癒着が生じるいかなる動物にも
適用でき、哺乳動物、特に人間に於いて好適に手術後の
癒着を防止することができる。

【0024】生体内の投与場所は腹腔、胸腔内の各種臓
器、腱鞘、頭蓋、神経、及び眼球、等に係わる、腹部手
術、婦人科手術、胸部手術、腱や靭帯に係わる整形外科
手術、硬膜に係わる神経外科手術、等どこでも有用であ
る。

【0025】本発明で得られた照射処理をしたヒアルロ
ン酸ゲルの癒着防止材の投与時期は、術後の癒着を防止
できるどの時期でも良く、手術中又は手術終了時に投与
できるが、特に手術終了の直前に投与するのが好まし
い。

【0026】次に、本発明の医用材料のうち創傷被覆材
について説明する。

【0027】本発明で得られた照射処理したヒアルロン
酸ゲルは創傷被覆材として用いられる。臨床における適
用範囲は、外傷による組織断裂・欠損、熱傷創、潰瘍
創、等のの形成外科分野の創傷の他、耳鼻科分野におけ
る外傷、中耳炎等による鼓膜穿孔、さらに血管、神経に
おける創傷が想定される。また、適用部位に応じ、その
形状をシート状、フィルム状、破砕状、スポンジ状、塊
状、繊維状、又はチューブ状から選択することが可能で
ある。

【0028】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳しく説明
する。なお、本発明はこれにより限定されるものではな
い。

【0029】調製例1 分子量が2×106 ダルトンのヒアルロン酸ナトリウム
を注射用水に溶解し、1重量%のヒアルロン酸水溶液を
調整した。この水溶液のpHを、1N塩酸でpH1.5
に調整し、ヒアルロン酸酸性水溶液を得た。このヒアル
ロン酸酸性水溶液8mlを、90mm×90mmプラス
チック製シャーレに入れ、−20℃に設定した冷凍庫に
入れた。120時間の凍結でシート状のヒアルロン酸ゲ
ルが得られた。次にこれを注射用水10mlを加え10
分間放置後デカンテーションする洗浄を3回繰り返した
後、生理的食塩水に50mM濃度でリン酸緩衝成分を加
えて調整したpH7のリン酸緩衝生理的食塩水10ml
を加えデカンテーションする中和を2回繰り返した後、
注射用水で十分に洗浄し凍結乾燥した。その結果、シー
ト状のヒアルロン酸ゲルの医用材料を得た。また、得ら
れたシート状ヒアルロン酸に上記のヒアルロン酸水溶液
を添加し凍結乾燥した。これら一連の操作は無菌・無埃
環境下で行い、使用する薬液等も予め滅菌処理を行った
ものを用いる。

【0030】調製例2 調製例1で調整した分子量2×106 ダルトン、pH
1.5のヒアルロン酸酸性水溶液8mlを、90mm×
90mmプラスチック製シャーレに入れ、−20℃に設
定した冷凍庫に入れた。120時間の凍結でシート状の
ヒアルロン酸ゲルが得られた。次にこれを実施例1と同
様に注射用水、リン酸緩衝生理的食塩水を用い中和、洗
浄した後、オーブンにより40℃で3時間風乾した。こ
れら一連の操作は無菌・無埃環境下で行い、使用する薬
液等も予め滅菌処理を行ったものを用いる。その結果、
フィルム状のヒアルロン酸ゲルの医用材料を無菌的に得
た。また、得られたシート状ヒアルロン酸に調製例1記
載のヒアルロン酸水溶液を添加し43℃で3時間風乾し
た。これら一連の操作は無菌・無埃環境下で行い、使用
する薬液等も予め滅菌処理を行ったものを用いる。

【0031】調製例3 調製例1で得られたシート状のヒアルロン酸ゲル50m
gを無菌的に10mlの生理的食塩水に入れ、マイクロ
ホモジナイザー(POLYTORON 、KINEMATICA AG製)にて
粉砕し、破砕状のヒアルロン酸ゲルを得た。また、この
スラリーを凍結乾燥した。これら一連の操作は無菌・無
埃環境下で行い、使用する薬液等も予め滅菌処理を行っ
たものを用いる。

【0032】調製例4 調製例1で調整した分子量2×106 ダルトン、pH
1.5のヒアルロン酸酸性水溶液15mlを30mlの
容器に入れ、−20℃に設定した冷凍庫に入れた。12
0時間の凍結でスポンジ状のヒアルロン酸ゲルが得られ
た。次にこれを生理的食塩水に50mM濃度でリン酸緩
衝成分を加えて調整したpH7のリン酸緩衝生理的食塩
水100mlに5℃で24時間浸漬し中和した後、蒸留
水で十分に洗浄した。そしてこれをそのまま凍結乾燥し
た。これら一連の操作は無菌・無埃環境下で行い、使用
する薬液等も予め滅菌処理を行ったものを用いる。その
結果、スポンジ状のヒアルロン酸ゲルの医用材料を無菌
的に得た。また、得られたスポンジ状ヒアルロン酸に調
製例1記載のヒアルロン酸水溶液を添加しそのまま凍結
乾燥した。これら一連の操作も無菌・無埃環境下で行
い、使用する薬液等も予め滅菌処理を行ったものを用い
る。

【0033】調製例5 調製例1で調整した分子量2×106 ダルトン、pH
1.5のヒアルロン酸酸性水溶液15mlを30mlの
容器に入れ、−20℃に設定した冷凍庫に入れた。12
0時間の凍結でスポンジ状のヒアルロン酸ゲルが得られ
た。次にこれを調製例4と同様にリン酸緩衝生理的食塩
水の浸漬、洗浄し、遠心脱水で押し固めたまま凍結乾燥
した。その結果、塊状のヒアルロン酸ゲルの医用材料を
得た。また、得られた塊状ヒアルロン酸に調製例1記載
のヒアルロン酸水溶液を添加し凍結乾燥した。これら一
連の操作は無菌・無埃環境下で行い、使用する薬液等も
予め滅菌処理を行ったものを用いる。

【0034】調製例6 分子量2×106 ダルトンのヒアルロン酸ナトリウムを
注射用水に溶解し、0.05%にし、さらに1N塩酸で
pH1.5に調整したヒアルロン酸酸性水溶液100m
lを200mlの容器に入れ、−20℃に設定した冷凍
庫に入れた。120時間の凍結で繊維状のヒアルロン酸
ゲルが得られた。次にこれをろ過により回収し、調製例
1と同様にリン酸緩衝生理的食塩水の浸漬、洗浄、凍結
乾燥した。これら一連の操作は無菌・無埃環境下で行
い、使用する薬液等も予め滅菌処理を行ったものを用い
る。

【0035】調製例7 調製例1で調整した分子量2×106 ダルトン、pH
1.5のヒアルロン酸酸性水溶液5mlを、チューブ状
の型に流し込み、−20℃に設定した冷凍庫に入れた。
120時間の凍結でチューブ状のヒアルロン酸ゲルが得
られた。次にこれを調製例1と同様にリン酸緩衝生理的
食塩水の浸漬、洗浄、凍結乾燥した。その結果、チュー
ブ状のヒアルロン酸ゲルの医用材料を得た。また、得ら
れたチューブ状ヒアルロン酸に調製例1記載のヒアルロ
ン酸水溶液を添加し凍結乾燥した。これら一連の操作は
無菌・無埃環境下で行い、使用する薬液等も予め滅菌処
理を行ったものを用いる。

【0036】調製例8 調製例1で調整したヒアルロン酸水溶液を使って、pH
を1N水酸化ナトリウムで7.0に調整し、その25m
lをプラスチック製シャーレに入れて−20℃で凍結
し、凍結乾燥した。これら一連の操作は無菌・無埃環境
下で行い、使用する薬液等も予め滅菌処理を行ったもの
を用いる。

【0037】調製例9 調製例1で調整したヒアルロン酸水溶液を使って、pH
を1N水酸化ナトリウムで7.0に調整し、その25m
lをプラスチック製シャーレに入れて60℃で風乾し
た。これら一連の操作は無菌・無埃環境下で行い、使用
する薬液等も予め滅菌処理を行ったものを用いる。

【0038】調製例10 調製例1で調整したヒアルロン酸水溶液を使って、pH
を1N水酸化ナトリウムで7.0に調整し、その25m
lをビーカーに入れて−20℃で凍結し、凍結乾燥し
た。これら一連の操作は無菌・無埃環境下で行い、使用
する薬液等も予め滅菌処理を行ったものを用いる。

【0039】実施例1 調製例1〜7で調製したシート状、フィルム状、粉体
状、スポンジ状、塊状、繊維状、又はチューブ状のヒア
ルロン酸ゲルに照射線量5〜30kGyのガンマー線を
照射(60Coガンマ線照射施設RIC・1/ラジエ工業
社)した。その結果、照射前と形態等変化のない各形状
ヒアルロン酸ゲルを得た。

【0040】実施例2 調製例1〜7で調製したシート状、フィルム状、粉体
状、スポンジ状、塊状、繊維状、又はチューブ状のヒア
ルロン酸ゲルに照射線量5〜30kGyの電子線を照射
(電子線加速器Type−1:1Mev,0.4KW /石川島播
磨重工業社)した。その結果、照射前と形態等変化のな
い各形状ヒアルロン酸ゲルを得た。

【0041】実施例3 調製例1〜7で調製したシート状、フィルム状、粉体
状、スポンジ状、塊状、繊維状、又はチューブ状のヒア
ルロン酸ゲルをプラズマ発生器チャンバー内に入れ、ア
ルゴン、酸素、水素からなるプラズマ発生ガスを注入、
拡散し、プラズマ雰囲気下に20分照射(Plazlyte Sys
tem AbTOX Inc.)した。その結果、照射前と形態等変化
のない各形状ヒアルロン酸ゲルを得た。

【0042】実施例4 調製例1〜7で調製したシート状、フィルム状、粉体
状、スポンジ状、塊状、繊維状、又はチューブ状のヒア
ルロン酸ゲルにエネルギー0.3J、表裏各5ショット
以上の光パルスを照射(PureBright PUREPULSE TECHNO
LOGIES,Inc.)した。その結果、照射前と形態等変化のな
い各形状ヒアルロン酸ゲルを得た。

【0043】実施例5 照射処理したヒアルロン酸ゲルの溶解性試験 調製例1で得られたシート状のヒアルロン酸ゲル、調製
例8で得られたシート状ヒアルロン酸を3cm×3cm
の正方形に裁断したものをコントロールとして、実施例
1〜4で得られたガンマー線、電子線、プラズマ、光パ
ルスの照射処理をしたシート状のヒアルロン酸ゲルを3
cm×3cmの正方形に裁断したものを以下の試験に供
した。

【0044】生理食塩水に50mM濃度でリン酸緩衝成
分を加え、pH7のリン酸緩衝生理食塩水を調製した。
調製例1で得られたヒアルロン酸ゲル、実施例1で得ら
れたガンマー線照射処理をしたヒアルロン酸ゲル、実施
例2で得られた電子線照射処理をしたヒアルロン酸ゲ
ル、実施例3で得られたプラズマ照射処理をしたヒアル
ロン酸ゲル、実施例4で得られた光パルス照射処理をし
たヒアルロン酸ゲル、また比較として、調製例8で得ら
れたシート状のヒアルロン酸を3cm×3cmの正方形
に裁断したものを50mlのリン酸緩生理食塩水に浸漬
し緩やかに攪拌した。37℃でリン酸緩衝生理食塩水中
に溶出するヒアルロン酸の割合を、リン酸緩衝生理食塩
水中ヒアルロン酸濃度から求めた。その結果を表1に示
す。

【0045】リン酸緩衝生理食塩水中のヒアルロン酸濃
度は、GPCを用いて、示差屈折率検出器のピーク面積
から求めた。

【0046】

【表1】

【0047】表1より、調製例1で得られたヒアルロン
酸ゲルをシート状にしたものが12時間経過後に溶解率
3%すなわち97%のヒアルロン酸ゲルが残存、調製例
8で得られたヒアルロン酸を凍結乾燥したものは12時
間後には全て溶解していたのに比較して、実施例1のヒ
アルロン酸ゲルをガンマー線照射することで得られたも
のは12時間後の残存が5kGy照射で48%、10k
Gy照射で44%、25kGy照射で41%、30kG
y照射で37%であった。実施例2のヒアルロン酸ゲル
を電子線照射することで得られたものは12時間後の残
存が5kGy照射で47%、10kGy照射で45%、
25kGy照射で40%、30kGy照射で37%であ
った。実施例3のヒアルロン酸ゲルをプラズマ照射する
ことで得られたものは12時間後で48%の残存、実施
例4のヒアルロン酸ゲルを光パルス照射することで得ら
れたものは12時間後で45%の残存であった。

【0048】実施例6 ヒアルロン酸ゲルの癒着防止材のマウス子宮モデルによ
る癒着防止効果試験 調製例1で得られたシート状のヒアルロン酸ゲルの癒着
防止剤を、1cm×2cmの長方形に裁断したものをコ
ントロールとして、実施例1〜4で得られたガンマー
線、電子線、プラズマ、光パルスの照射処理をしたシー
ト状のヒアルロン酸ゲルの癒着防止剤を、1cm×2c
mの長方形に裁断したものを以下の試験に供した。

【0049】7週令雌ICRマウス(体重25〜30
g)を腹腔内ペントバルビタール注射で麻酔後正中切開
にて開腹し、子宮角に約10mmの長さでヨードチンキ
擦過塗布により損傷を加えた。各群10匹のマウスにコ
ントロールとして無処置及び、調製例1で得られたヒア
ルロン酸ゲル、実施例1で得られたガンマー線25kG
y照射処理をしたヒアルロン酸ゲル、実施例2で得られ
た電子線25kGy照射処理をしたヒアルロン酸ゲル、
実施例3で得られたプラズマ照射処理をしたヒアルロン
酸ゲル、実施例4で得られた光パルス滅菌処理をしたヒ
アルロン酸ゲル、また比較として、調製例8で得られた
シート状のヒアルロン酸を用いた。

【0050】それぞれ上記の未照射および各種照射処理
済みのヒアルロン酸ゲル、およびシート状のヒアルロン
酸の1cm×2cmの長方形のシートを損傷部位に巻き
付け、また、ヒアルロン酸水溶液の場合は、調製例1で
調整したヒアルロン酸溶液1mlを損傷部位に添加し
た。そしていづれの場合も5−0デキソンにて閉腹し
た。

【0051】術後10日目に、無処置、未照射および照
射処理ヒアルロン酸ゲルを投与したマウス各10匹を頚
椎脱臼致死後、腹部を再開腹し、癒着形成の有無を判定
した。癒着形成は、膜状のごく軽度の癒着は癒着と判定
せず、繊維状で厚く、ピンセットで引っぱても容易に引
き剥がれない強い癒着を生じた場合を癒着と判定した。
その結果を表2に示す。

【0052】

【表2】

【0053】表2より、無処置で癒着の形成割合が10
匹中9匹の時、調製例1で得られたヒアルロン酸水溶液
が10匹中5匹、ヒアルロン酸ゲルをシート状にしたも
のが10匹中2匹、調製例8で得られたヒアルロン酸を
凍結乾燥したものが10匹中5匹、ヒアルロン酸水溶液
が10匹中5匹なのに比較して、実施例1のヒアルロン
酸ゲルをガンマー線25kGy照射することで得られた
癒着防止剤は10匹中0匹、実施例2のヒアルロン酸ゲ
ルを電子線25kGy照射することで得られた癒着防止
剤は10匹中1匹、実施例3のヒアルロン酸ゲルをプラ
ズマ照射することで得られた癒着防止剤は10匹中1
匹、実施例4のヒアルロン酸ゲルを光パルス照射するこ
とで得られた癒着防止剤は10匹中1匹と優れた癒着防
止作用が示唆された。

【0054】実施例7 ヒアルロン酸ゲルの癒着防止材のラット盲腸モデルによ
る癒着防止効果試験 調製例1で得られたシート状のヒアルロン酸ゲルの癒着
防止剤を、2cm×2cmの正方形に裁断したものをコ
ントロールとして、実施例1〜4で得られたガンマー線
25kGy照射、電子線25kGy照射、プラズマ、光
パルスの照射処理をしたシート状のヒアルロン酸ゲルの
癒着防止剤を、また比較として、調製例8で得られたシ
ート状のヒアルロン酸を、2cm×2cmの正方形に裁
断したものを以下の試験に供した。

【0055】10週令雄Wistarラット(体重約250
g)を腹腔内にケタミン(60mg/体重1kg)とキ
シラジン(10mg/体重1kg)注射で麻酔後正中切
開にて開腹し、盲腸に約10×10mmの領域をゲージ
で擦り(約20回)点状の出血が生じるまでの擦過傷を
つくった。各群5匹のラットに、それぞれ上記の未照射
および各種照射処理済みのヒアルロン酸ゲルおよびシー
ト状のヒアルロン酸の2cm×2cmの正方形のシート
を損傷部位に添付し、そして3−0デキソンにて閉腹し
た。

【0056】術後14日目に、無処置、未照射および照
射処理ヒアルロン酸ゲル、およびシート状のヒアルロン
酸を投与したラットを各5匹屠殺後、腹部を再開腹し、
癒着形成の有無を判定した。癒着形成は、膜状のごく軽
度の癒着は癒着と判定せず、繊維状で厚く、ピンセット
で引っぱても容易に引き剥がれない強い癒着を生じた場
合を癒着と判定した。その結果を表3に示す。

【0057】

【表3】

【0058】表3より、無処置で癒着の形成割合が5匹
中5匹の時、調製例1で得られたヒアルロン酸ゲルをシ
ート状にしたものが5匹中1匹、調製例8で得られたシ
ート状のヒアルロン酸が5匹中3匹なのに比較して、実
施例1のヒアルロン酸ゲルをガンマー線照射することで
得られた癒着防止剤は5匹0匹、実施例2のヒアルロン
酸ゲルを電子線照射することで得られた癒着防止剤は5
匹中0匹、実施例3のヒアルロン酸ゲルをプラズマ照射
することで得られた癒着防止剤は5匹中0匹、実施例4
のヒアルロン酸ゲルを光パルス照射することで得られた
癒着防止剤は5匹中1匹と優れた癒着防止作用が示唆さ
れた。

【0059】実施例8 ヒアルロン酸ゲルシートのラット皮膚欠損モデルによる
創傷被覆効果試験 調製例1で得られたシート状のヒアルロン酸ゲル、調製
例8で得られたシート状のヒアルロン酸を、3cm×3
cmの正方形に裁断したものをコントロールとして、実
施例1〜4で得られたガンマー線25kGy照射、電子
線25kGy照射、プラズマ、光パルスの照射処理をし
たシート状のヒアルロン酸ゲルを、3cm×3cmの正
方形に裁断したものを以下の試験に供した。

【0060】7週令(体重約210g)のウイスター
系、雄性ラットの背部の毛を刈り、エーテル麻酔下で眼
科用ハサミを用いて背部皮膚部分を直径2cmの円上に
取り除き、完全皮膚欠損創を作製した。医療用不織布ガ
ーゼ(40×40cm:2枚重ね)のみを適用した無処
置群、それぞれ上記の未照射および各種照射処理済みの
ヒアルロン酸ゲル、シート状の未照射および各種照射処
理済みのヒアルロン酸のシートを創面に被覆後、医療用
不織布ガーゼ(40×40:2枚重ね)を適用した処置
群を設定した。各群6匹のラットを用いた。医療用不織
布ガーゼは粘着包帯で固定し、さらにテーピングで固定
した。創傷効果は、創面積の経時変化を測定することで
比較した。すなわち、初期創面の面積に対する面積比を
次の式によって求め、その経時変化を調べた。結果を表
4に示す。

【0061】面積比(%)={(観察日の創面の長径×
短径)/(初期創面の長径×短径)}×100

【0062】

【表4】

【0063】表4より、無処置での10日後の創傷効果
66%の時、調製例1で得られたヒアルロン酸ゲルをシ
ート状にしたものが16%、調製例8で得られたヒアル
ロン酸を凍結乾燥したものが42%なのに比較して、実
施例1のヒアルロン酸ゲルをガンマー線25kGy照射
することで得られたものは17%、実施例2のヒアルロ
ン酸ゲルを電子線25kGy照射することで得られたも
のは18%、実施例3のヒアルロン酸ゲルをプラズマ照
射することで得られたものは19%、実施例4のヒアル
ロン酸ゲルを光パルス照射することで得られたものは2
0%と優れた創傷治療作用が示唆された。

【0064】

【発明の効果】以上、本発明によれば、ヒアルロン酸ゲ
ル、特にヒアルロン酸単独で形成された難水溶性のヒア
ルロン酸ゲルを照射処理することにより、生体内での貯
溜性を制御した生体適合性の高い医用材料が得られる。
化学的架橋剤や化学的修飾剤を使用することに起因する
生体適合性への悪影響が避けられ、特に癒着防止材又は
創傷治癒材に好適に用いられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61L 27/00 A61L 27/00 C F V Fターム(参考) 4C076 AA75 BB31 CC19 4C081 AA12 AB19 AC02 BA11 CD081 DA02 DA03 DA04 EA14 4C084 AA02 AA03 AA11 BA34 CA04 CA17 CA59 MA63 NA05 ZA891 4C086 AA01 AA02 EA25 MA01 MA04 NA05 ZA89

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 ヒアルロン酸単独で形成された難水溶性
    ヒアルロン酸ゲルにガンマー線、電子線、プラズマ、又
    は光パルスからなる群より選択した1種を照射をするこ
    とにより得られるヒアルロン酸ゲルを含有することを特
    徴とする医用材料。
  2. 【請求項2】 中性の37℃の水溶液中で12時間での
    溶解率が50%を越えることを特徴とする請求項1記載
    の医用材料。
  3. 【請求項3】 ヒアルロン酸単独で形成されたゲルが、
    シート状、フィルム状、破砕状、スポンジ状、塊状、繊
    維状、又はチューブ状からなる群より選択した1種であ
    ることを特徴とする請求項1又は2記載の医用材料。
  4. 【請求項4】 シート状、フィルム状、破砕状、スポン
    ジ状、塊状、繊維状、又はチューブ状であるヒアルロン
    酸単独で形成されたヒアルロン酸ゲルと、ゲル化されて
    いないヒアルロン酸を含む請求項1又は2記載の医用材
    料。
  5. 【請求項5】 医用材料が癒着防止材又は創傷治療材で
    あることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記
    載の医用材料。
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