JP6923206B2 - マイコバクテリア感染症及び肺疾患を治療するための組成物及び方法 - Google Patents
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Description
本願は、2015年4月22日付で出願された米国仮特許出願第62/151,218号の利益を主張し、その出願日に依拠し、その開示全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
マイコバクテリアは、小桿形の桿菌の一つの科であり、診断及び治療の目的について3つの主要なグループに分類することができる。1つ目のグループは、肺結核を引き起こし得るマイコバクテリウム・ツベルクローシスコンプレックス(Mycobacterium tuberculosis complex)であり、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(M. tuberculosis)、マイコバクテリウム・ボビス(M. bovis)、マイコバクテリウム・アフリカヌム(M. africanum)、マイコバクテリウム・ミクロティ(M. microti)及びマイコバクテリウム・カネッティ(M. canetti)を含む。2つ目のグループは、ハンセン病又は癩病を引き起こすマイコバクテリウム・レプレ(M. leprae)及びマイコバクテリウム・レプロマトシス(M. lepromatosis)である。3つ目のグループは、結核類似肺疾患、リンパ節炎、皮膚疾患又は播種性疾患を引き起こし得るその他の全てのマイコバクテリアを含む非結核性マイコバクテリア(NTM)である。NTMには、限定されるものではないが、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(M. avium Complex)(MAC)、マイコバクテリウム・アビウム(M. avium)、マイコバクテリウム・カンサシイ(M. kansasii)、マイコバクテリウム・アブセサス(M. abscessus)、マイコバクテリウム・ケロネー(M. chelonae)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム(M. fortuitum)、マイコバクテリウム・ジェナベンセ(M. genavense)、マイコバクテリウム・ゴルドナエ(M. gordonae)、マイコバクテリウム・ヘモフィルム(M. haemophilum)、マイコバクテリウム・イムノゲヌム(M. immunogenum)、マイコバクテリウム・イントラセルラーエ(M. intracellulare)、マイコバクテリウム・マルモエンセ(M. malmoense)、マイコバクテリウム・マリヌム(M. marinum)、マイコバクテリウム・ムコゲニクム(M. mucogenicum)、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニクム(M. nonchromogenicum)、マイコバクテリウム・スクロフラセウム(M. scrofulaceum)、マイコバクテリウム・シミアエ(M. simiae)、マイコバクテリウム・スメグマティス(M. smegmatis)、マイコバクテリウム・ツルガイ(M. szulgai)、マイコバクテリウム・テラエ(M. terrae)、マイコバクテリウム・テラエコンプレックス(M. terrae complex)、マイコバクテリウム・ウルセランス(M. ulcerans)及びマイコバクテリウム・キセノピ(M. xenopi)が含まれる。MACには、マイコバクテリウム・アビウム及びマイコバクテリウム・イントラセルラーエの少なくとも2つのマイコバクテリア種が含まれる。これらの2つの種は、旧来の物理的試験又は生化学的試験に基づき識別することができないが、該2種間を特定し、識別するために使用することができる核酸プローブが存在する。
コクリエートは、負に帯電した脂質、例えばホスファチジルセリン及びカルシウムの相互作用により自発形成する無水の安定な多層脂質結晶である(例えば、米国特許第4,078,052号、同第5,643,574号、同第5,840,707号、同第5,994,318号、同第6,153,217号、同第6,592,894号、並びに国際公開第200404/091572号、国際公開第2004/091578号、国際公開第2005/110361号、国際公開第2012/151517号、及び国際公開第2014/022414号のPCT公報、並びに米国特許出願公開第2010/0178325号を参照(それぞれ引用することにより本明細書の一部を完全になす))。コクリエートは、内部に水性空間を有さずに、螺旋状に又は積層シートとして巻かれた、大きく連続的で中実の脂質二重膜シートからなる独特な多層構造を有する。この独特な構造は、「コクリエート化された」会合分子に分解からの保護を与える。コクリエート構造全体は、一続きの中実の層であるので、コクリエート構造内部にある成分は、コクリエートの外層が過酷な環境条件又は酵素に曝され得るとしても無傷のままである。血清中及び粘膜分泌液中のin vivoでの二価カチオンの濃度は、コクリエート構造が維持されるような濃度である。したがって、コクリエート会合分子の大部分は、中実の安定な不透性の構造の内側層中に存在する。しかしながら、細胞内部では、カルシウム濃度が低いことにより、コクリエート結晶の開放が引き起こされ、コクリエートに製剤化された分子が放出される。したがって、コクリエート製剤は、粘膜分泌液、血漿及び胃腸液を含む生理学的流体中では無傷のままであり、それにより、経口、粘膜内及び静脈内を含む多くの投与経路による生物学的に活性な化合物の送達が媒介される。
本明細書に記載される方法で使用するためのコクリエートは、抗菌剤(本明細書では、抗生物質とも呼ばれる)と会合するか、又は抗菌剤を負荷するものである。例えば、抗菌剤として下記の1つ以上を挙げることができるが、これらに限定されない:タンパク質合成阻害剤;30S開始阻害剤、例えばアミノグリコシド系抗生物質(ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、ネオマイシン、フラミセチン、パロモマイシン、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ヒグロマイシンB、パロモマイシン、カプレオマイシン、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、及びアストロマイシンを含む);30S tRNA結合抗生物質、例えばテトラサイクリン、グリシルサイクリン、又はフルオロサイクリン(ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、チゲサイクリン、又はエラバサイクリンを含む);50S開始阻害剤、例えばオキサゾリジノン系抗生物質(エペレゾリド、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、ランベゾリド、ステゾリド、及びテジゾリドを含む);ペプチジルトランスフェラーゼ、例えばアンフェニコール又はプロイロムチリン(クロラムフェニコール、アジダムフェニコール、チアムフェニコール、フロルフェニコール、レタパムリン、チアムリン、及びバルネムリンを含む);ペプチド転移/転位抗生物質、例えばマイクライド、ケトライド、フルオロケトライド、リンコサミド又はストレプトグラミン(アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、タイロシン、テリスロマイシン、セスロマイシン、ソリスロマイシン、フィダキソマイシン、カルボマイシンA、キタサマイシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ピルリマイシン、プリスチナマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、及びバージニアマイシンを含む);伸長因子阻害剤、例えばステロイド系抗菌薬(フシジン酸を含む);ペプチドグリカン合成/トランスペプチダーゼ阻害剤、例えばペニシリン(天然ペニシリンであるペニシリンG及びペニシリンV;β−ラクタマーゼ耐性ペニシリンであるメチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン及びジクロキサシリン;アミノペニシリンであるアンピシリン、アモキシシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン及びエピシリン;カルボキシペニシリンであるカルベニシリン及びチカルシリン;ウレイドペニシリンであるメズロシリン及びピペラシリンを含む)、又はセファロスポリン(セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファザフルール、セファゼドン、セファゾリン、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セフォニシド、セフプロジル、セフロキシム、セフゾナム、セフメタゾール、セフォテタン、セフォキシチン、ロラカルベフ、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノックス、セフォテタン、セフォキシチン、セフォチアム、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメット、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォタキシム、セフォベシン、セフピミゾール、セフポドキシム、セフテラム、セフタメレ(ceftamere)、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、ラタモキセフ、セフクリジン、セフェピム、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、フロモキセフ、セフトビプロール、セフタロリン、セフトロザン、セファロラム、セファパロール、セフカネル、セフェドロロール、セフェムピドン、セフェトリゾール、セフィビトリル、セフマチレン、セフメピジウム、セフォキサゾール、セフロチル、セフスミド、セフチオキシド、セフラセチム、及びニトロセフィンを含む);ペネム又はカルバペネム(ファロペネム、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、及びパニペネムを含む);モノバクタム(アズトレオナム、チゲモナム、カルモナム、ノカルジシンAを含む);糖ペプチド系抗生物質(バンコマイシン、オリタバンシン、テラバンシン、テイコプラニン、ダルババンシン、及びラモプラニンを含む);β−ラクタマーゼ阻害剤(クラブラン酸塩、スルバクタム、タゾバクタム、及びアビバクタムを含む)、他の抗生物質(ホスホマイシン、シクロセリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB、ダプトマイシン、リゾチーム、グラミシジン、イソニアジド、又はテイクソバクチンを含む)。
本明細書に記載のコクリエートは、医薬組成物として調製することができる。本明細書に開示される医薬組成物の好適な調製形態としては、例えば錠剤、カプセル、軟カプセル、顆粒、粉末、懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、ナノエマルション、単位投薬形態、リング、フィルム、坐剤、溶液、クリーム、シロップ、経皮パッチ、軟膏及びゲルが挙げられる。
本明細書に開示されるコクリエートを含む医薬組成物は、その意図する投与経路に適合するように配合される。投与を達成する方法は当業者に既知である。この方法としては、例えば静脈内、血管内、動脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、脳室内、硬膜外(intraepidural)等の非経口経路による注射、及び経口、経鼻、眼、直腸又は局所経路が挙げられる。典型的には、コクリエートを例えば懸濁液、錠剤、カプセル、ソフトジェル又は他の経口投薬形態を投与することによって経口投与する。
本明細書に記載されるコクリエートは、マイコバクテリア感染症を伴う被験体を治療する方法で使用することができる。一実施形態は、マイコバクテリウム・アビウム感染症を伴う被験体を治療する方法であって、該被験体に治療的有効量の、抗生物質、例えばアミノグリコシド、例えばアミカシンを含むアミノグリコシドを含むコクリエートを含む製剤を経口投与することを含む、方法に関する。或る特定の実施形態では、被験体は、肺疾患を有する。また、該方法は、その他のマイコバクテリア感染症を治療するために使用することもできる。
コクリエート化されたアミノグリコシド類、例えばアミカシンの経口投与は、コクリエート化されていないアミノグリコシド類の非経口投与と比べて低減された毒性を示す。非経口のコクリエート化されていないアミノグリコシド類で処置された患者は、それらの使用に付随する潜在的な耳毒性及び腎毒性のため緻密な臨床観察下に置かなければならない。14日より長い治療期間にわたるコクリエート化されていないアミノグリコシド類の非経口投与の安全性は確立されていない。
システム:A549肺胞上皮細胞を、トランスウェルシステム中で培養した。A549細胞は6日後に極性化され、完全性を備えた。細菌をその細胞の上部(頂端面)に接種した。バイオフィルムを7日間形成させた。
実験モデル:C57 BL/6マウスを、8.3×106個のマイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(MAC)で鼻腔内感染させ、7日間にわたって感染を確立させた。次いで、基準の細菌負荷を10匹のマウスで測定し、処置プロトコルを開始した。マウスを、4週間にわたって毎日処置した(経口的に、又は遊離のアミカシンの腹腔内注射により)。マウスを回収し、肺及び脾臓を取り出し、ホモジナイズし、そしてプレーティングすることで、細菌負荷を測定した。実験群にはそれぞれ12匹のマウスが含まれていた。
アミカシン(AMK)は、通常は非経口的に投与される広域スペクトルのアミノグリコシドである。AMKでの処置は、しばしば耳毒性及び腎毒性を伴い、したがって、血中レベルの慎重な監視が必要とされる。AMKの投与及び毒性に付随する問題を克服するために、経口送達のためにコクリエート製剤(CAMK)が開発された。
Claims (35)
- コクリエートを含む、マイコバクテリア肺疾患を伴う被験体を治療するための経口医薬組成物であって、
前記コクリエートはアミノグリコシド系抗生物質を含み、
前記被験体の肺における細菌負荷を治療後に少なくとも90%減少させ、
前記細菌はバイオフィルム中に存在する、
組成物。 - 前記マイコバクテリア肺疾患は、肺結核である、請求項1に記載の組成物。
- 前記肺結核は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・ミクロティ及びマイコバクテリウム・カネッティによって引き起こされる、請求項2に記載の組成物。
- 前記マイコバクテリア肺疾患は、非結核性マイコバクテリア(NTM)肺疾患である、請求項1に記載の組成物。
- 前記NTMは、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・カンサシイ、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・キセノピ、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・イントラセルラーエ及びマイコバクテリウム・アビウムコンプレックスからなる群から選択される、請求項4に記載の組成物。
- 前記被験体における前記細菌負荷を、治療後に少なくとも95%又は98%減少させる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記被験体における前記細菌負荷を、少なくとも4週間の治療後に少なくとも95%又は98%減少させる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記被験体は、標準的な治療過程の後で、かつ前記アミノグリコシド系抗生物質を含むコクリエートを投与する前に治療不応性肺疾患を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記被験体は、少なくとも6ヶ月の先行する治療過程の後で、かつ前記アミノグリコシド系抗生物質を含むコクリエートを投与する前に治療不応性肺疾患を有する、請求項8に記載の組成物。
- 前記アミノグリコシド系抗生物質を含むコクリエートを単剤療法として投与する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アミノグリコシド系抗生物質を含むコクリエートを多剤療法の一部として投与する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記多剤療法は、エタンブトール及びマクロライドを含む、請求項11に記載の組成物。
- 前記多剤療法は、リファマイシン又はリファンピンを更に含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記アミノグリコシド系抗生物質の無有害作用量(NOAEL)は、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、400mg/kg、500mg/kg、750mg/kg、1000mg/kg、又は1500mg/kgより大きい、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アミノグリコシド系抗生物質は、アミカシン、ゲンタマイシン、パロモマイシン、カプレオマイシン、トブラマイシン、カナマイシン及びネオマイシンからなる群から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アミノグリコシド系抗生物質は、アミカシンである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アミノグリコシド系抗生物質を、5mg/kgから20mg/kgの間、5mg/kgから15mg/kgの間、5mg/kgから10mg/kgの間、10mg/kgから15mg/kgの間、10mg/kgから20mg/kgの間、5mg/kgから10mg/kgの間、5mg/kgから25mg/kgの間、又は1mg/kgから30mg/kgの間の投与量で投与する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アミノグリコシド系抗生物質を、約400mg/日〜1000mg/日、200mg/日〜2000mg/日、100mg/日〜4000mg/日、300mg/日〜800mg/日、400mg/日〜800mg/日、200mg/日〜800mg/日、100mg/日〜600mg/日、200mg/日〜600mg/日、400mg/日〜600mg/日、又は300mg/日〜700mg/日の投与量で投与する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は、塩化ナトリウムを更に含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は、1mM〜1Mの、又は0.5M〜1Mの塩化ナトリウムを含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記組成物は、胆汁酸塩を更に含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は、0.1mM〜100mMの、又は0.1mM〜0.5mMの胆汁酸塩を含む、請求項21に記載の組成物。
- 前記胆汁酸塩は、以下の、コール酸塩、ケノデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、グリココール酸塩、タウロケノデオキシコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸塩、デオキシコール酸塩又はリトコール酸塩の1つ以上である、請求項21又は22に記載の組成物。
- 前記組成物を、1日につき1回、1日につき2回、1日につき3回、又は1日につき4回投与する、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物を、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、又は少なくとも6ヶ月にわたって毎日投与する、請求項1〜24のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記被験体は、哺乳動物である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記被験体は、ヒトである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記コクリエートは、1種以上の負に帯電した脂質を含み、該1種以上の負に帯電した脂質が、前記コクリエート中の全脂質の40%〜70%を構成する、請求項1〜27のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1種以上の負に帯電した脂質は、前記コクリエート中の全脂質の45%〜60%を構成する、請求項28に記載の組成物。
- 前記1種以上の負に帯電した脂質は、ホスファチジルセリンを含む、請求項28又は29に記載の組成物。
- 前記ホスファチジルセリンは、ダイズホスファチジルセリンである、請求項30に記載の組成物。
- 前記コクリエートは、1種以上の中性又はカチオン性の脂質又はステロールを更に含む、請求項28〜31のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1種以上の中性又はカチオン性の脂質又はステロールは、ホスファチジルコリン及びスフィンゴミエリンからなる群から選択される、請求項32に記載の組成物。
- コクリエートを含む、非結核性マイコバクテリア(NTM)疾患を伴う被験体を治療するための経口医薬組成物であって、
前記コクリエートはアミノグリコシド系抗生物質を含み、
該被験体の肺における細菌負荷を、少なくとも90%減少させ
前記細菌はバイオフィルム中に存在する、組成物。 - 前記細菌負荷を、少なくとも4週間の治療後に、少なくとも95%又は98%減少させる、請求項34に記載の組成物。
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