JP6920699B2 - エリブリンメシル酸塩の製造中間体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
PG1は、互いに結合して5員のヘテロ環を形成するジオール保護基を表す。
(i)下記の化学式4で示される化合物をウィッティヒ反応させて下記の化学式5で示される化合物を収得する段階;
(ii)下記の化学式5で示される化合物のPG2基を選択的に脱保護化して下記の化学式6で示される化合物を収得する段階;
(iii)下記の化学式6で示される化合物を環化反応させて下記の化学式7で示される化合物を収得する段階;
(iv)下記の化学式7で示される化合物を水素化反応させて下記の化学式8で示される化合物を収得する段階;及び
(v)下記の化学式8で示される化合物のエステル基を還元反応させる段階を含む。
PG1は、互いに結合して5員のヘテロ環を形成するジオール保護基を表し、
PG2は、シリル保護基を表し、
R1は、水素又はC1〜C6のアルキル基を表す。
化学式5で示される化合物は、化学式4で示される化合物をウィッティヒ(Wittig)反応させて製造することができる。
化学式6で示される化合物は、化学式5で示される化合物のPG2基を選択的に脱保護化して製造することができる。
化学式7で示される化合物は、化学式6で示される化合物を環化反応させて製造することができる。
化学式8で示される化合物は、化学式7で示される化合物の炭素−炭素二重結合を水素化反応させて製造することができる。
化学式3で示される化合物は、化学式8で示される化合物のエステル基を還元反応させて製造することができる。
PG1は、互いに結合して5員のヘテロ環を形成するジオール保護基を表し、
R1は、水素又はC1〜C6のアルキル基を表す。
(i)下記の化学式4で示される化合物をウィッティヒ反応させて下記の化学式5で示される化合物を収得する段階;
(ii)下記の化学式5で示される化合物のPG2基を選択的に脱保護化して下記の化学式6で示される化合物を収得する段階;及び
(iii)下記の化学式6で示される化合物を環化反応させる段階を含む。
PG1は、互いに結合して5員のヘテロ環を形成するジオール保護基を表し、
PG2は、リル保護基を表し、
R1は、水素又はC1〜C6のアルキル基を表す。
(vi)下記の化学式3で示される化合物をホーナー・ワズワース・エモンズ反応させて下記の化学式9で示される化合物を収得する段階;
(vii)下記の化学式9で示される化合物の第一級ヒドロキシ基保護基を選択的に脱保護化して下記の化学式10で示される化合物を収得する段階;
(viii)下記の化学式10で示される化合物を酸化反応させて下記の化学式11で示される化合物を収得する段階;
(ix)下記の化学式11で示される化合物を(2−ブロモビニル)トリメチルシランと野崎・檜山・岸反応させて下記の化学式12で示される化合物を収得する段階;
(x)下記の化学式12で示される化合物の二級ヒドロキシ基保護基を脱保護化して下記の化学式13で示される化合物を収得する段階;
(xi)下記の化学式13で示される化合物のヒドロキシ基を保護化して下記の化学式14で示される化合物を収得する段階;
(xii)下記の化学式14で示される化合物のトリメチルシリル基をヨウ化物と置換反応させて下記の化学式15で示される化合物を収得する段階;及び
(xiii)下記の化学式15で示される化合物のエステル基を還元反応させる段階を含む。
PG1は、互いに結合して5員のヘテロ環を形成するジオール保護基を表し、
TMSは、トリメチルシリル基を表し、
TBSは、t−ブチルジメチルシリル基を表す。
化学式9で示される化合物は、化学式3で示される化合物をホーナー・ワズワース・エモンズ(Horner−Wadsworth−Emmons:HWE)反応させて製造することができる。
化学式10で示される化合物は、化学式9で示される化合物の第一級ヒドロキシ基保護基を選択的に脱保護化して製造することができる。
化学式11で示される化合物は、化学式10で示される化合物を酸化反応させて製造することができる。
化学式12で示される化合物は、化学式11で示される化合物を(2−ブロモビニル)トリメチルシランと野崎・檜山・岸(Nozaki−Hiyama−Kishi:NHK)反応させて製造することができる。
化学式13で示される化合物は、化学式12で示される化合物の第二級ヒドロキシ基保護基を脱保護化して製造することができる。
化学式14で示される化合物は、化学式13で示される化合物のヒドロキシ基を保護化して製造することができる。
化学式15で示される化合物は、化学式14で示される化合物のトリメチルシリル基をヨウ化物と置換反応させて製造することができる。
化学式2で示される化合物は、化学式15で示される化合物のエステル基を還元反応させて製造することができる。
[実施例2:化学式6aで示される化合物の製造]
[実施例3:化学式7aで示される化合物の製造]
[実施例4:化学式8aで示される化合物の製造]
[実施例5:化学式3aで示される化合物の製造]
[実施例6:化学式9aで示される化合物の製造]
[実施例7:化学式10aで示される化合物の製造]
[実施例8:化学式11aで示される化合物の製造]
[実施例9:化学式12aで示される化合物の製造]
[実施例10:化学式13で示される化合物の製造]
[実施例11:化学式14で示される化合物の製造]
[実施例12:化学式15で示される化合物の製造]
[実施例13:化学式2で示される化合物の製造]
Claims (19)
- (i)下記の化学式4で示される化合物を下記の化学式16で示される化合物とウィッティヒ反応させて下記の化学式5で示される化合物を収得する段階;
(ii)下記の化学式5で示される化合物のPG2基を選択的に脱保護化して下記の化学式6で示される化合物を収得する段階;
(iii)下記の化学式6で示される化合物を環化反応させて下記の化学式7で示される化合物を収得する段階;
(iv)下記の化学式7で示される化合物を水素化反応させて下記の化学式8で示される化合物を収得する段階;及び
(v)下記の化学式8で示される化合物のエステル基を還元反応させる段階を含む下記の化学式3で示される化合物の製造方法。
前記式中、
隣接した(vicinal)2つのPG1は、下記の化学式17で示されるジオール保護基を表し、
前記式中、
nは、0、1、又は2であり、
PG2は、シリル保護基を表し、
R1は、水素又はC1〜C6のアルキル基を表す。 - 前記段階(i)においてウィッティヒ反応は、(メトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン又は(エトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホランを用いて行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階(ii)において脱保護化反応は、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)とイミダゾール塩酸塩との混合液を用いて行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階(iii)において環化反応は、触媒の存在下で行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 前記触媒は、ジ−μ−クロロ−テトラカルボニルジロジウム(I)である、請求項4に記載の製造方法。
- 前記段階(iv)において水素化反応は、パラジウム/カーボンの存在下で行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階(v)において還元反応は、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて行われる、請求項1に記載の製造方法。
- (vi)下記の化学式3で示される化合物をトリエチルホスホノアセテートとホーナー・ワズワース・エモンズ反応させて下記の化学式9で示される化合物を収得する段階;
(vii)下記の化学式9で示される化合物の第一級ヒドロキシ基保護基を選択的に脱保護化して下記の化学式10で示される化合物を収得する段階;
(viii)下記の化学式10で示される化合物を酸化反応させて下記の化学式11で示される化合物を収得する段階;
(ix)下記の化学式11で示される化合物を(2−ブロモビニル)トリメチルシランと野崎・檜山・岸反応させて下記の化学式12で示される化合物を収得する段階;
(x)下記の化学式12で示される化合物の第二級ヒドロキシ基保護基を脱保護化して下記の化学式13で示される化合物を収得する段階;
(xi)下記の化学式13で示される化合物のヒドロキシ基を保護化して下記の化学式14で示される化合物を収得する段階;
(xii)下記の化学式14で示される化合物のトリメチルシリル基をヨウ化物と置換反応させて下記の化学式15で示される化合物を収得する段階;及び
(xiii)下記の化学式15で示される化合物のエステル基を還元反応させる段階を含む下記の化学式2で示される化合物の製造方法。
前記式中、
隣接した(vicinal)2つのPG1は、下記の化学式17で示されるジオール保護基を表し、
前記式中、
nは、0、1、又は2であり、
TMSは、トリメチルシリル基を表し、
TBSは、t−ブチルジメチルシリル基を表す。 - 前記段階(vi)においてホーナー・ワズワース・エモンズ反応は、塩基の存在下で行われる、請求項11に記載の製造方法。
- 前記段階(vii)において脱保護化反応は、酸の存在下で行われる、請求項11に記載の製造方法。
- 前記段階(viii)において酸化反応は、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて行われる、請求項11に記載の製造方法。
- 前記段階(ix)において野崎・檜山・岸反応は、クロミウム(II)クロライドとニッケル(II)クロライドの存在下で行われる、請求項11に記載の製造方法。
- 前記段階(x)において脱保護化反応は、酸の存在下で行われる、請求項11に記載の製造方法。
- 前記段階(xi)において保護化反応は、塩基条件で化学式13で示される化合物をt−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートと反応させて行われる、請求項11に記載の製造方法。
- 前記段階(xii)において置換反応は、N−ヨードコハク酸イミドを用いて行われる、請求項11に記載の製造方法。
- 前記段階(xiii)において還元反応は、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて行われる、請求項11に記載の製造方法。
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