JP6914193B2 - Bdnfを含む融合蛋白質 - Google Patents
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- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
-
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- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
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- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
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- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
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- C07K2319/00—Fusion polypeptide
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- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
- C07K2319/74—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing a fusion for binding to a cell surface receptor
Description
(1)CDR1に配列番号6又は配列番号7のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号8若しくは配列番号9のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Trp−Thr−Serを含み,且つCDR3に配列番号10のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(2)CDR1に配列番号11又は配列番号12のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号13若しくは配列番号14のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr−Ala−Serを含み,且つ及びCDR3に配列番号15のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列ものである,;
(3)CDR1に配列番号16又は配列番号17のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号18若しくは配列番号19のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Lys−Val−Serを含み,且つCDR3に配列番号20のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(4)CDR1に配列番号21又は配列番号22のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号23若しくは配列番号24のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp−Thr−Serを含み,且つCDR3に配列番号25のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(5)CDR1に配列番号26又は配列番号27のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号28若しくは配列番号29のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp−Thr−Serを含み,且つCDR3に配列番号30のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(6)CDR1に配列番号31又は配列番号32のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号33若しくは配列番号34のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Ala−Ala−Serを含み,且つCDR3に配列番号35のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(7)CDR1に配列番号36又は配列番号37のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号38若しくは配列番号39のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Gln−Thr−Serを含み,且つCDR3に配列番号40のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(8)CDR1に配列番号41又は配列番号42のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号43若しくは配列番号44のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Gly−Thr−Serを含み,且つCDR3に配列番号45のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(9)CDR1に配列番号46又は配列番号47のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号48若しくは配列番号49のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Phe−Thr−Serを含み,且つCDR3に配列番号50のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(10)CDR1に配列番号51又は配列番号52のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号53若しくは配列番号54のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Ala−Ala−Serを含み,且つCDR3に配列番号55のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(11)CDR1に配列番号56又は配列番号57のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号58若しくは配列番号59のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr−Ala−Serを含み,且つCDR3に配列番号60のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(12)CDR1に配列番号61又は配列番号62のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号63若しくは配列番号64のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Trp−Ser−Serを含み,且つCDR3に配列番号65のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(13)CDR1に配列番号66又は配列番号67のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号68若しくは配列番号69のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr−Ala−Serを含み,且つCDR3に配列番号70のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;及び
(14)CDR1に配列番号71又は配列番号72のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号73若しくは配列番号74のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp−Thr−Serを含み,且つCDR3に配列番号75のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列。
2.上記1のBDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,当該抗体の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列が,以下の(1)〜(14)からなる群より選ばれるものである,融合蛋白質:
(1)CDR1に配列番号6のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号8のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号10のアミノ酸配列を,それぞれ含むものであるアミノ酸配列;
(2)CDR1に配列番号11のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号13のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号15のアミノ酸配列を,それぞれ含むものであるアミノ酸配列;
(3)CDR1に配列番号16のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号18のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号20のアミノ酸配列を,それぞれ含むものであるアミノ酸配列;
(4)CDR1に配列番号21のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号23のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号25のアミノ酸配列,それぞれ含むものであるアミノ酸配列;
(5)CDR1に配列番号26のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号28のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号30のアミノ酸配列を,それぞれ含むものであるアミノ酸配列;
(6)CDR1に配列番号31のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号33のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号35のアミノ酸配列を,それぞれ含むものであるアミノ酸配列;
(7)CDR1に配列番号36のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号38のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号40のアミノ酸配列を,それぞれ含むものであるアミノ酸配列;
(8)CDR1に配列番号41のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号43のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号45のアミノ酸配列を,それぞれ含むものであるアミノ酸配列;
(9)CDR1に配列番号46のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号48のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号50のアミノ酸配列を,それぞれ含むものであるアミノ酸配列;
(10)CDR1に配列番号51のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号53のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号55のアミノ酸配列を,それぞれ含むものであるアミノ酸配列;
(11)CDR1に配列番号56のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号58のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号60のアミノ酸配列を,それぞれ含むものであるアミノ酸配列;
(12)CDR1に配列番号61のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号63のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号65のアミノ酸配列を,それぞれ含むものであるアミノ酸配列;
(13)CDR1に配列番号66のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号68のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号70のアミノ酸配列を,それぞれ含むものであるアミノ酸配列;及び
(14)CDR1に配列番号71のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号73のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号75のアミノ酸配列を,それぞれ含むものであるアミノ酸配列。
3.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,当該抗体の軽鎖のCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列が,上記1又は2の何れかの軽鎖のCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列とそれぞれ80%以上の相同性を有するものである,融合蛋白質。
4.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,当該抗体の軽鎖のCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列が,上記1又は2の何れかの軽鎖のCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列とそれぞれ90%以上の相同性を有するものである,融合蛋白質。
5.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,上記1又は2の何れかの軽鎖のCDRの少なくとも1つにおいて,これを構成するアミノ酸配列中1〜5個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,融合蛋白質。
6.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,上記1又は2の何れかの軽鎖のCDRの少なくとも1つにおいて,これを構成するアミノ酸配列中,1〜3個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,融合蛋白質。
7.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,当該抗体の重鎖の可変領域のアミノ酸配列が,以下の(1)〜(14)からなる群より選ばれるものである,融合蛋白質:
(1)CDR1に配列番号76又は配列番号77のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号78又は配列番号79のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号80又は配列番号81のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(2)CDR1に配列番号82又は配列番号83のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号84又は配列番号85のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号86又は配列番号87のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(3)CDR1に配列番号88又は配列番号89のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号90又は配列番号91のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号92又は配列番号93のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(4)CDR1に配列番号94又は配列番号95のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号96又は配列番号97のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号98又は配列番号99のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(5)CDR1に配列番号100又は配列番号101のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号102又は配列番号103のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号104又は配列番号105のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(6)CDR1に配列番号106又は配列番号107のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号108のアミノ酸配列又は配列番号266のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号109又は配列番号110のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(7)CDR1に配列番号111又は配列番号112のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号113又は配列番号114のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号115又は配列番号116のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(8)CDR1に配列番号117又は配列番号118のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号119のアミノ酸配列又は配列番号267のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号120又は配列番号121のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(9)CDR1に配列番号122又は配列番号123のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号124又は配列番号125のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号126又は配列番号127のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(10)CDR1に配列番号128又は配列番号129のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号130又は配列番号131のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号132又は配列番号133のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(11)CDR1に配列番号134又は配列番号135のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号136又は配列番号137のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号138又は配列番号139のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(12)CDR1に配列番号140又は配列番号141のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号142又は配列番号143のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号144又は配列番号145のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(13)CDR1に配列番号146又は配列番号147のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号148又は配列番号149のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号150又は配列番号151のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;及び
(14)CDR1に配列番号152又は配列番号153のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号154又は配列番号155のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号156又は配列番号157のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列。
8.上記7のBDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,当該抗体の重鎖の可変領域のアミノ酸配列が,以下の(1)〜(14)からなる群より選ばれるものである,融合蛋白質:
(1)CDR1に配列番号76のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号78のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号80のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(2)CDR1に配列番号82のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号84のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号86のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(3)CDR1に配列番号88のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号90のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号92のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(4)CDR1に配列番号94のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号96のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号98のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(5)CDR1に配列番号100のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号102のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号104のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(6)CDR1に配列番号106のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号108のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号109のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(7)CDR1に配列番号111のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号113のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号115のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(8)CDR1に配列番号117のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号119のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号120のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(9)CDR1に配列番号122のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号124のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号126のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(10)CDR1に配列番号128のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号130のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号132のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(11)CDR1に配列番号134のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号136のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号138アミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(12)CDR1に配列番号140のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号142のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号144のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(13)CDR1に配列番号146のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号148のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号150のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;及び
(14)CDR1に配列番号152のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号154のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号156のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列。
9.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,当該抗体の重鎖のCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列が,上記7又は8の何れかの重鎖のCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列とそれぞれ80%以上の相同性を有するものである,融合蛋白質。
10.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,当該抗体の重鎖のCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列が,上記7又は8の何れかの重鎖のCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列とそれぞれ90%以上の相同性を有するものである,融合蛋白質。
11.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,上記7又は8の何れかの重鎖のCDRの少なくとも1つにおいて,これを構成するアミノ酸配列中,1〜5個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,融合蛋白質。
12.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,上記7又は8の何れかの重鎖のCDRの少なくとも1つにおいて,これを構成するアミノ酸配列中,1〜3個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,融合蛋白質。
13.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,当該抗体の軽鎖の可変領域及び重鎖の可変領域が,以下の(1)〜(14)からなる群より選ばれるものである,融合蛋白質:
(1)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号6又は配列番号7のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号8若しくは配列番号9のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Trp−Thr−Serを,及びCDR3として配列番号10のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号76又は配列番号77のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号78又は配列番号79のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号80又は配列番号81のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(2)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号11又は配列番号12のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号13若しくは配列番号14のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr−Ala−Serを,及びCDR3として配列番号15のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号82又は配列番号83のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号84又は配列番号85のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号86又は配列番号87のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(3)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号16又は配列番号17のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号18若しくは配列番号19のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Lys−Val−Serを,及びCDR3として配列番号20のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号88又は配列番号89のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号90又は配列番号91のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号92又は配列番号93のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(4)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号21又は配列番号22を,CDR2として配列番号23若しくは配列番号24のアミノ酸配列,又はAsp−Thr−Serを,及びCDR3として配列番号25のアミノ酸配列のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号94又は配列番号95のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号96又は配列番号97のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号98又は配列番号99のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(5)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号26又は配列番号27のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号28若しくは配列番号29のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp−Thr−Serを,及びCDR3として配列番号30のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号100又は配列番号101のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号102又は配列番号103のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号104又は配列番号105のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(6)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号31又は配列番号32のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号33若しくは配列番号34のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Ala−Ala−Serを,及びCDR3として配列番号35のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号106又は配列番号107のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号108又は配列番号266のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号109又は配列番号110のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(7)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号36又は配列番号37のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号38若しくは配列番号39のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Gln−Thr−Serを,及びCDR3として配列番号40のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号111又は配列番号112のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号113又は配列番号114のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号115又は配列番号116のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの,
(8)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号41又は配列番号42のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号43若しくは配列番号44のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Gly−Thr−Serを,及びCDR3として配列番号45のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,重鎖の可変領域がCDR1として配列番号117又は配列番号118のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号119又は配列番号267のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号120又は配列番号121のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(9)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号46又は配列番号47のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号48若しくは配列番号49のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Phe−Thr−Serを,及びCDR3として配列番号50のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号122又は配列番号123のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号124又は配列番号125のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号126又は配列番号127のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(10)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号51又は配列番号52のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号53若しくは配列番号54のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Ala−Ala−Serを,及びCDR3として配列番号55のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号128又は配列番号129のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号130又は配列番号131のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号132又は配列番号133のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(11)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号56又は配列番号57のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号58若しくは配列番号59のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr−Ala−Serを,及びCDR3として配列番号60のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号134又は配列番号135のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号136又は配列番号137のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号138又は配列番号139にアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(12)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号61又は配列番号62のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号63若しくは配列番号64のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Trp−Ser−Serを,及びCDR3として配列番号65のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号140又は配列番号141のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号142又は配列番号143のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号144又は配列番号145のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(13)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号66又は配列番号67のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号68若しくは配列番号69のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr−Ala−Serを,及びCDR3として配列番号70のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号146又は配列番号147のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号148又は配列番号149のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号150又は配列番号151のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;及び
(14)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号71又は配列番号72のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号73若しくは配列番号74のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp−Thr−Serを,及びCDR3として配列番号75のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号152又は配列番号153のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号154又は配列番号155のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号156又は配列番号157のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの。
14.上記13のBDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,当該抗体の軽鎖の可変領域及び重鎖の可変領域が,以下の(1)〜(14)からなる群より選ばれるものである,融合蛋白質:
(1)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号6,CDR2に配列番号8,及びCDR3に配列番号10のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号76,CDR2に配列番号78,及びCDR3に配列番号80のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(2)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号11,CDR2に配列番号13,及びCDR3に配列番号15のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号82,CDR2に配列番号84,及びCDR3に配列番号86のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(3)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号16,CDR2に配列番号18,及びCDR3に配列番号20のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号88,CDR2に配列番号90,及びCDR3に配列番号92のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(4)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号21,CDR2に配列番号23,及びCDR3に配列番号25のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号94,CDR2に配列番号96,及びCDR3に配列番号98のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(5)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号26,CDR2に配列番号28,及びCDR3に配列番号30のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号100,CDR2に配列番号102,及びCDR3に配列番号104のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(6)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号31,CDR2に配列番号33,及びCDR3に配列番号35のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号106,CDR2に配列番号108,及びCDR3に配列番号109のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(7)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号36,CDR2に配列番号38,及びCDR3に配列番号40のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号111,CDR2に配列番号113,及びCDR3に配列番号115のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(8)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号41,CDR2に配列番号43,及びCDR3に配列番号45のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号117,CDR2に配列番号119,及びCDR3に配列番号120のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(9)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号46,CDR2に配列番号48,及びCDR3に配列番号50のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号122,CDR2に配列番号124,及びCDR3に配列番号126のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(10)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号51,CDR2に配列番号53,及びCDR3に配列番号55のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号128,CDR2に配列番号130,及びCDR3に配列番号132のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(11)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号56,CDR2に配列番号58,及びCDR3に配列番号60のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号134,CDR2に配列番号136,及びCDR3に配列番号138のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(12)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号61,CDR2に配列番号63,及びCDR3に配列番号65のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号140,CDR2に配列番号142,及びCDR3に配列番号144のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(13)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号66,CDR2に配列番号68,及びCDR3に配列番号70のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号146,CDR2に配列番号148,及びCDR且つ3に配列番号150のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;及び
(14)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号71,CDR2に配列番号73,及びCDR3に配列番号75のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号152,CDR2に配列番号154,及びCDR3に配列番号156のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの。
15.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,該抗体の軽鎖及び重鎖のそれぞれにおけるCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列が,上記13又は14の軽鎖と重鎖の組合せの何れかにおける軽鎖及び重鎖のそれぞれのCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列と80%以上の相同性を有するものである,融合蛋白質。
16.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,該抗体の軽鎖及び重鎖のそれぞれにおけるCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列が,上記13又は14の軽鎖と重鎖の組合せの何れかにおける軽鎖及び重鎖のそれぞれのCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列と90%以上の相同性を有するものである,融合蛋白質。
17.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,上記13又は14の軽鎖と重鎖の組合せの何れかにおける軽鎖及び重鎖のそれぞれにつき,CDRの少なくとも1つにおいて,これを構成するアミノ酸配列中1〜5個が置換,欠失又は付加したものである,融合蛋白質。
18.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,上記13又は14の軽鎖と重鎖の組合せの何れかにおける軽鎖及び重鎖のそれぞれにつき,CDRの少なくとも1つにおいて,これを構成するアミノ酸配列中1〜3個が置換,欠失又は付加したものである,融合蛋白質。
19.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の融合蛋白質であって,該抗体の軽鎖の可変領域が,配列番号158,配列番号159,配列番号160,配列番号161,配列番号162,及び配列番号163のアミノ酸配列からなる群より選ばれる何れかのアミノ酸配列を含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,配列番号166,配列番号167,配列番号168,配列番号169,配列番号170,及び配列番号171のアミノ酸配列からなる群より選ばれる何れかのアミノ酸配列を含んでなるものである,融合蛋白質。
20.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の融合蛋白質であって,該抗体の軽鎖の可変領域が,配列番号174,配列番号175,配列番号176,配列番号177,配列番号178,及び配列番号179のアミノ酸配列からなる群より選ばれる何れかのアミノ酸配列を含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,配列番号182,配列番号183,配列番号184,配列番号185,配列番号186,及び配列番号187のアミノ酸配列からなるより選ばれる何れかのアミノ酸配列を含んでなるものである,融合蛋白質。
21.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の融合蛋白質であって,該抗体の軽鎖の可変領域が,配列番号190,配列番号191,配列番号192,配列番号193,配列番号194,及び配列番号195のアミノ酸配列からなる群より選ばれる何れかのアミノ酸配列を含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,配列番号204,配列番号205,配列番号206,配列番号207,配列番号208,及び配列番号209のアミノ酸配列からなる群より選ばれる何れかのアミノ酸配列を含んでなるものである,融合蛋白質。
22.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の融合蛋白質であって,次の(1a)〜(3d)からなる群より選ばれるものである融合蛋白質:
(1a)該抗体の軽鎖の可変領域が配列番号163のアミノ酸配列を含んでなり,且つ重鎖の可変領域が配列番号171のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(2a)該抗体の軽鎖の可変領域が配列番号179のアミノ酸配列を含んでなり,且つ重鎖の可変領域が配列番号187のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(3a)該抗体の軽鎖の可変領域が配列番号191のアミノ酸配列を含んでなり,且つ重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(3b)該抗体の軽鎖の可変領域が配列番号193のアミノ酸配列を含んでなり,且つ重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(3c)該抗体の軽鎖の可変領域が配列番号194のアミノ酸配列を含んでなり,且つ重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列を含んでなるもの,及び
(3d)該抗体の軽鎖の可変領域が配列番号195のアミノ酸配列を含んでなり,且つ重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列を含んでなるもの。
23.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の融合蛋白質であって,次の(1b)〜(3l)からなる群より選ばれるものである融合蛋白質:
(1b)該抗体の軽鎖が配列番号164のアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖が配列番号172のアミノ酸配列を含むもの,
(2b)該抗体の軽鎖が配列番号180のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号188のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(3e)該抗体の軽鎖が配列番号196のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(3f)該抗体の軽鎖が配列番号198のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(3g)該抗体の軽鎖が配列番号200のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(3h)該抗体の軽鎖が配列番号202のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(3i)該抗体の軽鎖が配列番号196のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(3j)該抗体の軽鎖が配列番号198のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(3k)該抗体の軽鎖が配列番号200のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含んでなるもの,及び
(3l)該抗体の軽鎖が配列番号202のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含んでなるもの。
24.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の融合蛋白質であって,該抗体の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列及び重鎖の可変領域のアミノ酸配列が,上記19〜23の何れかの軽鎖の可変領域のアミノ酸配列及び重鎖の可変領域のアミノ酸配列に関して,それぞれ80%以上の相同性を有するものである,融合蛋白質。
25.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の融合蛋白質であって,該抗体の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列及び重鎖の可変領域のアミノ酸配列が,上記19〜23の何れかの軽鎖の可変領域のアミノ酸配列及び重鎖の可変領域のアミノ酸配列に関して,それぞれ90%以上の相同性を有するものである,融合蛋白質。
26.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,上記19〜23の何れかの軽鎖の可変領域のアミノ酸配列中,1〜10個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,融合蛋白質。
27.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,上記19〜23の何れかの軽鎖の可変領域のアミノ酸配列中,1〜3個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,融合蛋白質。
28.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,上記19〜23の何れかの重鎖の可変領域のアミノ酸配列中,1〜10個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,融合蛋白質。
29.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,上記19〜23の何れかの重鎖の可変領域のアミノ酸配列中,1〜3個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,融合蛋白質。
30.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,上記19〜23の何れかの軽鎖の可変領域のアミノ酸配列及び重鎖の可変領域のアミノ酸配列の各々を構成するアミノ酸のうち,それぞれ1〜10個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,融合蛋白質。
31.BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,上記19〜23の何れかの軽鎖の可変領域のアミノ酸配列及び重鎖の可変領域のアミノ酸配列の各々を構成するアミノ酸のうち,それぞれ1〜3個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,融合蛋白質。
32.上記1〜31の何れかの融合蛋白質であって,該BDNFが,該抗体の軽鎖のC末端側又はN末端側に結合したものである,融合蛋白質。
33.上記32の融合蛋白質であって,該BDNFが,該抗体の軽鎖のC末端側又はN末端側に,直接又はリンカーを介して結合したものである,融合蛋白質。
34.該リンカーが,1〜50個のアミノ酸残基からなるペプチドである,上記33の融合蛋白質。
35.該リンカーが,グリシン,セリン,アミノ酸配列(Gly−Ser),アミノ酸配列(Gly−Gly−Ser),配列番号3,配列番号4,配列番号5,及びこれらのアミノ酸配列が1〜10個連続してなる配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるペプチドである,融合蛋白質。
36.上記1〜31の何れかの融合蛋白質であって,該BDNFが,該抗体の重鎖のC末端側又はN末端側に結合したものである,融合蛋白質。
37.上記36の融合蛋白質であって,該BDNFが,該抗体の重鎖のC末端側又はN末端側に,直接又はリンカーを介して結合したものである,融合蛋白質。
38.該リンカーが,1〜50個のアミノ酸残基からなるペプチドである,上記37の融合蛋白質。
39.該リンカーが,アミノ酸配列(Gly−Ser),アミノ酸配列(Gly−Gly−Ser),配列番号3,配列番号4,及び配列番号5からなる群群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるペプチドである,上記37の融合蛋白質。
40.該BDNFがヒトBDNFである,上記1〜39の何れかの融合蛋白質。
41.該ヒトBDNFが,配列番号247のアミノ酸配列又はこれと実質的に同一のアミノ酸配列を含んでなるものであるか,または配列番号247で表される蛋白質と同質の機能を有するものである,上記40の融合蛋白質。
42.上記1〜41の何れかの融合蛋白質であって,ヒトトランスフェリン受容体の細胞外領域及びサルトランスフェリン受容体の細胞外領域の双方に対して親和性を有するものである,融合蛋白質。
43.上記42の融合蛋白質であって,該抗トランスフェリン受容体抗体が,ヒトトランスフェリン受容体の細胞外領域との解離定数が1×10−8M以下であり,サルトランスフェリン受容体の細胞外領域との解離定数が5×10−8M以下のものである,融合蛋白質。
44.上記40の融合蛋白質であって,次の(1)〜(4)からなる群より選ばれるものである,融合蛋白質:
(1)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が配列番号164のアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖がそのC末端側で,リンカー配列Gly−Serを介して,ヒトBDNFと結合しており,全体として配列番号248で示されるアミノ酸配列を有するもの;
(2)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が配列番号180のアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖がそのC末端側で,リンカー配列Gly−Serを介して,ヒトBDNFと結合しており,全体として配列番号250で示されるアミノ酸配列を有するもの;及び
(3)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号196のアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,リンカー配列Gly−Serを介して,ヒトBDNFと結合しており,全体として配列番号252で示されるアミノ酸配列を有するものである,融合蛋白質。
(4)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号196のアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,アミノ酸配列Gly−Serに続いてアミノ酸配列Gly−Gly−Gly−Gly−Ser(配列番号3)が5個連続してなる計27個のアミノ酸からなるリンカー配列を介して,ヒトBDNFと結合しており,全体として配列番号254で示されるアミノ酸配列を有するものである,融合蛋白質。
45.該抗ヒトトランスフェリン受容体抗体が抗原結合性断片である,上記1〜43の何れかに記載の融合蛋白質。
46.抗原結合性断片のN末端側に直接又はリンカーを介してヒトBDNFが結合したものである,上記45に記載の融合蛋白質。
47.該抗原結合性断片が一本鎖抗体である,上記45又は46に記載の融合蛋白質。
48.該抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の軽鎖可変領域と重鎖可変領域が,軽鎖と重鎖を結合するリンカー配列を介して結合したものである,上記47に記載の融合蛋白質。
49.該抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の軽鎖可変領域のC末端側に,軽鎖と重鎖を結合するリンカー配列を介して,該抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の重鎖可変領域が結合したものである,上記48に記載の融合蛋白質。
50.該抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の重鎖可変領域のC末端側に,軽鎖と重鎖を結合するリンカー配列を介して,該抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の軽鎖可変領域が結合したものである,上記48に記載の融合蛋白質。
51.該軽鎖と重鎖を結合するリンカー配列が,2〜50個のアミノ酸残基からなるものである,上記48〜50に記載の融合蛋白質。
52.該軽鎖と重鎖を結合するリンカー配列が,アミノ酸配列(Gly−Ser),アミノ酸配列(Gly−Gly−Ser),アミノ酸配列(Gly−Gly−Gly),配列番号3,配列番号4,配列番号5,及びこれらのアミノ酸配列が2〜10個連続してなる配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるものである,上記51に記載の融合蛋白質。
53.一本鎖抗体が配列番号205のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と配列番号191のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む一本鎖抗体である,上記47〜52に記載の融合蛋白質。
54.一本鎖抗体が配列番号257のアミノ酸配列からなる一本鎖抗体であり,そのN末端側に直接又はリンカーを介してヒトBDNFが結合したものである,上記53に記載の融合蛋白質。
55.一本鎖抗体が配列番号257のアミノ酸配列からなる一本鎖抗体であり,そのN末端側にリンカーを介してヒトプロBDNFが結合した,配列番号259のアミノ酸配列を含んでなる,上記54に記載の融合蛋白質。
56.一本鎖抗体が配列番号257のアミノ酸配列からなる一本鎖抗体であり,そのN末端側にリンカーを介してヒトBDNFが結合した,配列番号260のアミノ酸配列を含んでなる,上記54に記載の融合蛋白質。
57.該抗原結合性断片が,Fab,F(ab’)2,又はF(ab’)の何れかのものである,上記45又は46に記載の融合蛋白質。
58.Fab,F(ab’)2,又はF(ab’)の何れかの重鎖のN末端側に直接又はリンカーを介してヒトBDNFが結合したものである,上記57に記載の融合蛋白質。
59.軽鎖が配列番号196のアミノ酸配列からなり,且つ重鎖が配列番号261のアミノ酸配列からなるFab重鎖であり,該重鎖のN末端側に直接又はリンカーを介してヒトBDNFが結合したものである,上記58に記載の融合蛋白質。
60.軽鎖が配列番号196のアミノ酸配列からなり,且つFab重鎖とそのN末端側に直接又はリンカーを介して結合したヒトプロBDNFとからなる部分が配列番号263のアミノ酸配列からなる,上記59に記載の融合蛋白質。
61.軽鎖が配列番号196のアミノ酸配列からなり,且つFab重鎖とそのN末端側に直接又はリンカーを介して結合したヒトBDNFとからなる部分が配列番号264のアミノ酸配列からなる,上記59に記載の融合蛋白質。
62.上記1〜61の何れかの融合蛋白質をコードする,DNA断片。
63.上記62のDNA断片を組み込んでなる,発現ベクター。
64.上記63の発現ベクターで形質転換された哺乳動物細胞。
65.BDNFへの曝露によって利益を得ることができる疾患又は障害の予防及び/又は治療のための薬剤であって,上記1〜61の何れかの融合蛋白質を有効成分として含む,薬剤。
66.該疾患又は障害が,神経系の疾患又は障害である上記65の薬剤。
67.該神経系の疾患又は障害が,神経変性疾患,うつ病,統合失調症,てんかん,自閉症,Rett症候群,West症候群,新生児痙攣,認知症に伴う問題行動,不安症,疼痛,ヒルシュスブルング病又はレム睡眠行動障害である,上記66の薬剤。
68.該神経変性疾患が,脳神経変性疾患,脊髄変性疾患,網膜変性疾患又は末梢神経変性疾患である,上記67の薬剤。
69.該脳神経変性疾患が,脳神経系の神経変性疾患,脳虚血性疾患,外傷性脳損傷,白質脳症又は多発性硬化症である,上記68の薬剤。
70.該脳神経系の神経変性疾患が,アルツハイマー病,パーキンソン病,ハンチントン病,レビー小体型認知症,ピック病,多系統萎縮症,進行性上行性麻痺又はダウン症候群である,上記69の薬剤。
71.BDNFへの曝露によって利益を得ることができる疾患又は障害の予防及び/又は治療のための,上記1〜61の何れかの融合蛋白質の使用。
72.BDNFへの曝露によって利益を得ることができる疾患又は障害の予防及び/又は治療用の医薬の製造のための,上記1〜61の何れかの融合蛋白質の使用。
73.BDNFへの曝露によって利益を得ることができる疾患又は障害の予防及び/又は治療の方法であって,当該疾患又は傷害を有する患者の血中に,上記1〜61の何れかの融合蛋白質の治療上有効量を含有する医薬組成物を投与することを含むものである,方法。
(1)1本の免疫グロブリン軽鎖と1本の免疫グロブリン重鎖の計2本のポリペプチド鎖からなるものや,以下に詳述するように,
(2)免疫グロブリン軽鎖のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に免疫グロブリン重鎖を結合させてなるものである一本鎖抗体,及び
(3)免疫グロブリン重鎖のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に免疫グロブリン軽鎖を結合させてなるものである一本鎖抗体も含まれる。また,
(4)本来の意味での抗体の基本構造からFc領域が欠失したものであるFab領域からなるもの及びFab領域とヒンジ部の全部若しくは一部とからなるもの(Fab,F(ab’)及びF(ab’)2を含む)も,
本発明における「抗体」に含まれる。
(5)上記(4)で示したFab,F(ab’)又はF(ab’)2を構成する軽鎖と重鎖を,リンカー配列を介して結合させて,それぞれ一本鎖抗体としたscFab,scF(ab’),及びscF(ab’)2も含まれる。ここで,scFab,scF(ab’),及びscF(ab’)2にあっては,軽鎖のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に重鎖を結合させてなるものでもよく,また,重鎖のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に軽鎖を結合させてなるものでもよい。更には,軽鎖の可変領域と重鎖の可変領域をリンカー配列を介して結合させて一本鎖抗体としたscFvも,本発明における抗体に含まれる。scFvにあっては,軽鎖の可変領域のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に重鎖の可変領域を結合させてなるものでもよく,また,重鎖の可変領域のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に軽鎖の可変領域を結合させてなるものでもよい。
(A)配列番号247のアミノ酸配列,
(B)配列番号247のアミノ酸配列において,1若しくは複数のアミノ酸が欠失,付加,挿入もしくは置換され,且つ配列番号247のアミノ酸配列からなる蛋白質と同質の機能を有する又は配列番号247のアミノ酸配列からなる蛋白質を特異的に認識する抗体によって認識され得る,アミノ酸配列,
(C)配列番号247のアミノ酸配列と少なくとも80%以上の相同性を有し,且つ配列番号247のアミノ酸配列からなる蛋白質と同質の機能を有する又は配列番号247のアミノ酸配列からなる蛋白質を特異的に認識する抗体によって認識され得る,アミノ酸配列,
(D)配列番号246の塩基配列を有するDNAによりコードされるアミノ酸配列,又は
(E)配列番号246の塩基配列を有するDNAに対し相補性を有するDNAとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするDNAによりコードされ,かつ配列番号247のアミノ酸配列からなる蛋白質と同質の機能を有する又は配列番号247のアミノ酸配列からなる蛋白質を特異的に認識する抗体によって認識され得る,アミノ酸配列。
(i)配列番号247のアミノ酸配列中の1〜30個,好ましくは1〜20個,より好ましくは1〜10個,更に好ましくは1〜数(6,5,4,3若しくは2)個のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列,
(ii)配列番号247のアミノ酸配列に1〜30個,好ましくは1〜20個,より好ましくは1〜10個,更に好ましくは1〜数(6,5,4,3若しくは2)個のアミノ酸が付加したアミノ酸配列,
(iii)配列番号247のアミノ酸配列に1〜30個,好ましくは1〜20個,より好ましくは1〜10個,更に好ましくは1〜数(6,5,4,3若しくは2)個のアミノ酸が挿入されたアミノ酸配列,
(iv)配列番号247のアミノ酸配列中の1〜30個,好ましくは1〜20個,より好ましくは1〜10個,さらに好ましくは1〜数(6,5,4,3若しくは2)個のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されたアミノ酸配列,又は
(v)それらを組み合わせたアミノ酸配列を含有する蛋白質などのいわゆるムテインも含まれる。
(F)配列番号247のアミノ酸配列をコードする塩基配列,
(G)配列番号247のアミノ酸配列において,1又は複数のアミノ酸が欠失,付加,挿入若しくは置換され,且つ配列番号247のアミノ酸配列からなる蛋白質と同質の機能を有する又は配列番号247のアミノ酸配列からなる蛋白質を特異的に認識する抗体によって認識され得るアミノ酸配列をコードする塩基配列,
(H)配列番号247のアミノ酸配列と少なくとも80%以上の相同性を有し,かつ,配列番号247のアミノ酸配列からなる蛋白質と同質の機能を有する又は配列番号247のアミノ酸配列からなる蛋白質を特異的に認識する抗体によって認識され得るアミノ酸配列をコードする塩基配列,
(I)配列番号246の塩基配列を有するDNAによりコードされるアミノ酸配列をコードする塩基配列,又は
(J)配列番号246の塩基配列を有するDNAに対し相補性を有するDNAとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするDNAによりコードされ,かつ配列番号247のアミノ酸配列からなる蛋白質と同質の機能を有する又は配列番号247のアミノ酸配列からなる蛋白質を特異的に認識する抗体によって認識され得るアミノ酸配列をコードする塩基配列,を有する遺伝子が挙げられる。
(1)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が配列番号164のアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖がそのC末端側で,リンカー配列Gly−Serを介して,ヒトBDNFと結合しており,全体として配列番号248で示されるアミノ酸配列を有するもの;
(2)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が配列番号180のアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖がそのC末端側で,リンカー配列Gly−Serを介して,ヒトBDNFと結合しており,全体として配列番号250で示されるアミノ酸配列を有するもの;
(3)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号196のアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,リンカー配列Gly−Serを介して,ヒトBDNFと結合しており,全体として配列番号252で示されるアミノ酸配列を有するものである,融合蛋白質;及び
(4)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号196のアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,リンカー配列Gly−Serに続いてアミノ酸配列Gly−Gly−Gly−Gly−Ser(配列番号3)が5個連続してなる計27個のアミノ酸配列からなるリンカー配列を介して,ヒトBDNFと結合しており,全体として配列番号254で示されるアミノ酸配列を有するものである,融合蛋白質,
が例示できる。
(1)配列番号164のアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,配列番号172のアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側にリンカー配列Gly−Serを介して配列番号247で示されるヒトBDNFが結合したものとを含む,融合蛋白質;
(2)配列番号180のアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,配列番号188のアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側にリンカー配列Gly−Serを介して配列番号247で示されるヒトBDNFが結合したものとを含む,融合蛋白質;
(3)配列番号196のアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,配列番号210のアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側にリンカー配列Gly−Serを介して配列番号247で示されるヒトBDNFが結合したものとを含む,融合蛋白質;及び
(4)配列番号196のアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,配列番号210のアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側にアミノ酸配列Gly−Serに続いてアミノ酸配列Gly−Gly−Gly−Gly−Ser(配列番号3)が5個連続してなる計27個のアミノ酸からなるリンカー配列を介して配列番号247で示されるヒトBDNFが結合したものとを含む,融合蛋白質,
である。
(1)BDNFと抗hTfR抗体との融合蛋白質であって,該抗hTfR抗体が抗原結合性断片であり,この抗原結合性断片のN末端側に,直接又はリンカーを介してヒトBDNFが結合したものである,融合蛋白質。
(2)BDNFと抗hTfR抗体との融合蛋白質であって,該抗hTfR抗体が一本鎖抗体であり,この一本鎖抗体のN末端側に,直接又はリンカーを介してヒトBDNFが結合したものである,融合蛋白質。
(3)BDNFと抗hTfR抗体との融合蛋白質であって,該抗hTfR抗体がFab,F(ab’)2,又はF(ab’)の何れかであり,これらFab,F(ab’)2,又はF(ab’)の重鎖又は軽鎖のN末端側に,直接又はリンカーを介してヒトBDNFが結合したものである,融合蛋白質。
ここで,上記(3)の場合は,ヒトBDNFは,抗hTfR抗体のFab,F(ab’)2,又はF(ab’)の何れかの重鎖のN末端側と,特に好適に結合させることができる。従って,より具体的には,以下のようなものを例示することができる。
(4)BDNFと抗hTfR抗体との融合蛋白質であって,該抗hTfR抗体がFab,F(ab’)2,又はF(ab’)の何れかであり,これらFab,F(ab’)2,又はF(ab’)の重鎖のN末端側に,直接又はリンカーを介してヒトBDNFが結合したものである,融合蛋白質。
(1)CDR1として配列番号6又は配列番号7のアミノ酸配列,CDR2として配列番号8若しくは配列番号9のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Trp−Thr−Ser,及びCDR3として配列番号10のアミノ酸配列,
(2)CDR1として配列番号11又は配列番号12のアミノ酸配列,CDR2として配列番号13若しくは配列番号14のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr−Ala−Ser,及びCDR3として配列番号15のアミノ酸配列,
(3)CDR1として配列番号16又は配列番号17のアミノ酸配列,CDR2として配列番号18若しくは配列番号19のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Lys−Val−Ser,及びCDR3として配列番号20のアミノ酸配列,
(4)CDR1として配列番号21又は配列番号22のアミノ酸配列,CDR2として配列番号23若しくは配列番号24のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp−Thr−Ser,及びCDR3として配列番号25のアミノ酸配列,
(5)CDR1として配列番号26又は配列番号27のアミノ酸配列,CDR2として配列番号28若しくは配列番号29のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp−Thr−Ser,及びCDR3として配列番号30のアミノ酸配列,
(6)CDR1として配列番号31又は配列番号32のアミノ酸配列,CDR2として配列番号33若しくは配列番号34のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Ala−Ala−Ser,及びCDR3として配列番号35のアミノ酸配列,
(7)CDR1として配列番号36又は配列番号37のアミノ酸配列,CDR2として配列番号38若しくは配列番号39のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Gln−Thr−Ser,及びCDR3として配列番号40のアミノ酸配列,
(8)CDR1として配列番号41又は配列番号42のアミノ酸配列,CDR2として配列番号43若しくは配列番号44のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Gly−Thr−Ser,及びCDR3として配列番号45のアミノ酸配列,
(9)CDR1として配列番号46又は配列番号47のアミノ酸配列,CDR2として配列番号48若しくは配列番号49のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Phe−Thr−Ser,及びCDR3として配列番号50のアミノ酸配列,
(10)CDR1として配列番号51又は配列番号52のアミノ酸配列,CDR2として配列番号53若しくは配列番号54のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Ala−Ala−Ser,及びCDR3として配列番号55のアミノ酸配列,
(11)CDR1として配列番号56又は配列番号57のアミノ酸配列,CDR2として配列番号58若しくは配列番号59のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr−Ala−Ser,及びCDR3として配列番号60のアミノ酸配列,
(12)CDR1として配列番号61又は配列番号62のアミノ酸配列,CDR2として配列番号63若しくは配列番号64のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Trp−Ser−Ser,及びCDR3として配列番号65のアミノ酸配列,
(13)CDR1として配列番号66又は配列番号67のアミノ酸配列,CDR2として配列番号68若しくは配列番号69のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr−Ala−Ser,及びCDR3として配列番号70のアミノ酸配列,
(14)CDR1として配列番号71又は配列番号72のアミノ酸配列,CDR2として配列番号73若しくは配列番号74のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp−Thr−Ser,及びCDR3として配列番号75のアミノ酸配列。
(1)CDR1として配列番号6,CDR2として配列番号8,及びCDR3として配列番号10のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(2)CDR1として配列番号11,CDR2として配列番号13,及びCDR3として配列番号15のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(3)CDR1として配列番号16,CDR2として配列番号18,及びCDR3として配列番号20のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(4)CDR1として配列番号21,CDR2として配列番号23,及びCDR3として配列番号25に記載のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(5)CDR1として配列番号26,CDR2として配列番号28,及びCDR3として配列番号30のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(6)CDR1として配列番号31,CDR2として配列番号33,及びCDR3として配列番号35のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(7)CDR1として配列番号36,CDR2として配列番号38,及びCDR3として配列番号40のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(8)CDR1として配列番号41,CDR2として配列番号43,及びCDR3として配列番号45のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(9)CDR1として配列番号46,CDR2として配列番号48,及びCDR3として配列番号50のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(10)CDR1として配列番号51,CDR2として配列番号53,及びCDR3として配列番号55のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(11)CDR1として配列番号56,CDR2として配列番号58,及びCDR3として配列番号60のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(12)CDR1として配列番号61,CDR2として配列番号63,及びCDR3として配列番号65のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(13)CDR1として配列番号66,CDR2として配列番号68,及びCDR3として配列番号70のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列
(14)CDR1として配列番号71,CDR2として配列番号73,及びCDR3として配列番号75のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列。
(1)CDR1として配列番号76又は配列番号77のアミノ酸配列,CDR2として配列番号78又は配列番号79のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号80又は配列番号81のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(2)CDR1として配列番号82又は配列番号83のアミノ酸配列,CDR2として配列番号84又は配列番号85のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号86又は配列番号87のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(3)CDR1として配列番号88又は配列番号89のアミノ酸配列,CDR2として配列番号90又は配列番号91のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号92又は配列番号93のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(4)CDR1として配列番号94又は配列番号95のアミノ酸配列,CDR2として配列番号96又は配列番号97のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号98又は配列番号99のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(5)CDR1として配列番号100又は配列番号101のアミノ酸配列,CDR2として配列番号102又は配列番号103のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号104又は配列番号105のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(6)CDR1として配列番号106又は配列番号107のアミノ酸配列,CDR2として配列番号108のアミノ酸配列又は配列番号266のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号109又は配列番号110のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(7)CDR1として配列番号111又は配列番号112のアミノ酸配列,CDR2として配列番号113又は配列番号114のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号115又は配列番号116のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(8)CDR1として配列番号117又は配列番号118のアミノ酸配列,CDR2として配列番号119のアミノ酸配列又は配列番号267のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号120又は配列番号121のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(9)CDR1として配列番号122又は配列番号123のアミノ酸配列,CDR2として配列番号124又は配列番号125のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号126又は配列番号127のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(10)CDR1として配列番号128又は配列番号129のアミノ酸配列,CDR2として配列番号130又は配列番号131のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号132又は配列番号133のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(11)CDR1として配列番号134又は配列番号135のアミノ酸配列,CDR2として配列番号136又は配列番号137のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号138又は配列番号139のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(12)CDR1として配列番号140又は配列番号141のアミノ酸配列,CDR2として配列番号142又は配列番号143のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号144又は配列番号145のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(13)CDR1として配列番号146又は配列番号147のアミノ酸配列,CDR2として配列番号148又は配列番号149のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号150又は配列番号151のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,及び
(14)CDR1として配列番号152又は配列番号153のアミノ酸配列,CDR2として配列番号154又は配列番号155のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号156又は配列番号157のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列。
(1)CDR1として配列番号76,CDR2として配列番号78,及びCDR3として配列番号80のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(2)CDR1として配列番号82,CDR2として配列番号84,及びCDR3として配列番号86のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列鎖,
(3)CDR1として配列番号88,CDR2として配列番号90,及びCDR3として配列番号92のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(4)CDR1として配列番号94,CDR2として配列番号96,及びCDR3として配列番号98のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(5)CDR1として配列番号100,CDR2として配列番号102,及びCDR3として配列番号104のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(6)CDR1として配列番号106,CDR2として配列番号108,及びCDR3として配列番号109のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(7)CDR1として配列番号111,CDR2として配列番号113,及びCDR3として配列番号115のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(8)CDR1として配列番号117,CDR2として配列番号119,及びCDR3として配列番号120のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(9)CDR1として配列番号122,CDR2として配列番号124,及びCDR3として配列番号126のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(10)CDR1として配列番号128,CDR2として配列番号130,及びCDR3として配列番号132のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(11)CDR1として配列番号134,CDR2として配列番号136,及びCDR3として配列番号138のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(12)CDR1として配列番号140,CDR2として配列番号142,及びCDR3として配列番号144のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,
(13)CDR1として配列番号146,CDR2として配列番号148,及びCDR3として配列番号150のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列,及び
(14)CDR1として配列番号152,CDR2として配列番号154,及びCDR3として配列番号156のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列。
(1)CDR1として配列番号6又は配列番号7のアミノ酸配列,CDR2として配列番号8若しくは配列番号9のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Trp−Thr−Ser,及びCDR3として配列番号10のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号76又は配列番号77のアミノ酸配列,CDR2として配列番号78又は配列番号79のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号80又は配列番号81のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(2)CDR1として配列番号11又は配列番号12のアミノ酸配列,CDR2として配列番号13若しくは配列番号14のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr−Ala−Ser,及びCDR3として配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号82又は配列番号83のアミノ酸配列,CDR2として配列番号84又は配列番号85のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号86又は配列番号87のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(3)CDR1として配列番号16又は配列番号17のアミノ酸配列,CDR2として配列番号18若しくは配列番号19のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Lys−Val−Ser,及びCDR3として配列番号20のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号88又は配列番号89のアミノ酸配列,CDR2として配列番号90又は配列番号91のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号92又は配列番号93のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(4)CDR1として配列番号21又は配列番号22のアミノ酸配列,CDR2として配列番号23若しくは配列番号24のアミノ酸配列,又はAsp−Thr−Ser,及びCDR3として配列番号25のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号94又は配列番号95のアミノ酸配列,CDR2として配列番号96又は配列番号97のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号98又は配列番号99のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(5)CDR1として配列番号26又は配列番号27のアミノ酸配列,CDR2として配列番号28若しくは配列番号29のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp−Thr−Ser,及びCDR3として配列番号30のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号100又は配列番号101のアミノ酸配列,CDR2として配列番号102又は配列番号103のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号104又は配列番号105のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(6)CDR1として配列番号31又は配列番号32のアミノ酸配列,CDR2として配列番号33若しくは配列番号34のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Ala−Ala−Ser),及びCDR3として配列番号35のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号106又は配列番号107のアミノ酸配列,CDR2として配列番号108のアミノ酸配列又は配列番号266のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号109又は配列番号110のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(7)CDR1として配列番号36又は配列番号37のアミノ酸配列,CDR2として配列番号38若しくは配列番号39のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Gln−hr−Ser,及びCDR3として配列番号40のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号111又は配列番号112のアミノ酸配列,CDR2として配列番号113又は配列番号114のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号115又は配列番号116のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(8)CDR1として配列番号41又は配列番号42のアミノ酸配列,CDR2として配列番号43若しくは配列番号44のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Gly−Thr−Ser,及びCDR3として配列番号45のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号117又は配列番号118のアミノ酸配列,CDR2として配列番号119のアミノ酸配列又は配列番号267のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号120又は配列番号121のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(9)CDR1として配列番号46又は配列番号47のアミノ酸配列,CDR2として配列番号48若しくは配列番号49のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Phe−Thr−Ser,及びCDR3として配列番号50のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号122又は配列番号123のアミノ酸配列,CDR2として配列番号124又は配列番号125のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号126又は配列番号127のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(10)CDR1として配列番号51又は配列番号52のアミノ酸配列,CDR2として配列番号53若しくは配列番号54のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Ala−Ala−Ser,及びCDR3として配列番号55のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号128又は配列番号129のアミノ酸配列,CDR2として配列番号130又は配列番号131のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号132又は配列番号133のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(11)CDR1として配列番号56又は配列番号57のアミノ酸配列,CDR2として配列番号58若しくは配列番号59のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr−Ala−Ser,及びCDR3として配列番号60のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号134又は配列番号135のアミノ酸配列,CDR2として配列番号136又は配列番号137のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号138又は配列番号139のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(12)CDR1として配列番号61又は配列番号62のアミノ酸配列,CDR2として配列番号63若しくは配列番号64のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Trp−Ser−Ser,及びCDR3として配列番号65のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号140又は配列番号141のアミノ酸配列,CDR2として配列番号142又は配列番号143のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号144又は配列番号145のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(13)CDR1として配列番号66又は配列番号67のアミノ酸配列,CDR2として配列番号68若しくは配列番号69のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr−Ala−Ser,及びCDR3として配列番号70のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号146又は配列番号147のアミノ酸配列,CDR2として配列番号148又は配列番号149のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号150又は配列番号151のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,及び
(14)CDR1として配列番号71又は配列番号72のアミノ酸配列,CDR2として配列番号73若しくは配列番号74のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp−Thr−Ser,及びCDR3として配列番号75のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号152又は配列番号153のアミノ酸配列,CDR2として配列番号154又は配列番号155のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号156又は配列番号157のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ。
(1)CDR1として配列番号6,CDR2として配列番号8,及びCDR3として配列番号10のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号76,CDR2として配列番号78,及びCDR3として配列番号80のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(2)CDR1として配列番号11,CDR2として配列番号13,及びCDR3として配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号82,CDR2として配列番号84,及びCDR3として配列番号86のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(3)CDR1として配列番号16,CDR2として配列番号18,及びCDR3として配列番号20のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号88,CDR2として配列番号90,及びCDR3として配列番号92のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(4)CDR1として配列番号21,CDR2として配列番号23,及びCDR3として配列番号25のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号94,CDR2として配列番号96,及びCDR3として配列番号98のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(5)CDR1として配列番号26,CDR2として配列番号28,及びCDR3として配列番号30のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号100,CDR2として配列番号102,及びCDR3として配列番号104のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(6)CDR1として配列番号31,CDR2として配列番号33,及びCDR3として配列番号35のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号106,CDR2として配列番号108,及びCDR3として配列番号109のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(7)CDR1として配列番号36,CDR2として配列番号38,及びCDR3として配列番号40のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号111,CDR2として配列番号113,及びCDR3として配列番号115のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(8)CDR1として配列番号41,CDR2として配列番号43,及びCDR3として配列番号45のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号117,CDR2として配列番号119,及びCDR3として配列番号120のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(9)CDR1として配列番号46,CDR2として配列番号48,及びCDR3として配列番号50のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号122,CDR2として配列番号124,及びCDR3として配列番号126のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(10)CDR1として配列番号51,CDR2として配列番号53,及びCDR3として配列番号55のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号128,CDR2として配列番号130,及びCDR3として配列番号132のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(11)CDR1として配列番号56,CDR2として配列番号58,及びCDR3として配列番号60のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号134,CDR2として配列番号136,及びCDR3として配列番号138のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(12)CDR1として配列番号61,CDR2として配列番号63,及びCDR3として配列番号65のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号140,CDR2として配列番号142,及びCDR3として配列番号144のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(13)CDR1として配列番号66,CDR2として配列番号68,及びCDR3として配列番号70のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号146,CDR2として配列番号148,及びCDR3として配列番号150のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,及び
(14)CDR1として配列番号71,CDR2として配列番号73,及びCDR3として配列番号75のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号152,CDR2として配列番号154,及びCDR3として配列番号156のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ。
(1)抗hTfR抗体であって,軽鎖の可変領域が,配列番号158,配列番号159,配列番号160,配列番号161,配列番号162,及び配列番号163に記載のアミノ酸配列からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含んでなり,重鎖の可変領域が,配列番号166,配列番号167,配列番号168,配列番号169,配列番号170,及び配列番号171に記載のアミノ酸配列からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含んでなる,抗hTfR抗体,
(2)抗hTfR抗体であって,軽鎖の可変領域が,配列番号174,配列番号175,配列番号176,配列番号177,配列番号178,及び配列番号179に記載のアミノ酸配列からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含んでなり,重鎖の可変領域が,配列番号182,配列番号183,配列番号184,配列番号185,配列番号186,及び配列番号187に記載のアミノ酸配列からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含んでなる,抗hTfR抗体,
(3)抗hTfR抗体であって,軽鎖の可変領域が,配列番号190,配列番号191,配列番号192,配列番号193,配列番号194,及び配列番号195に記載のアミノ酸配列からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含んでなり,重鎖の可変領域が,配列番号204,配列番号205,配列番号206,配列番号207,配列番号208及び配列番号209に記載のアミノ酸配列からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含んでなる,抗hTfR抗体。
(1a)軽鎖の可変領域が配列番号163のアミノ酸配列を含み且つ重鎖の可変領域が配列番号171のアミノ酸配列を含むもの,
(2a)軽鎖の可変領域が配列番号179のアミノ酸配列を含み且つ重鎖の可変領域が配列番号187のアミノ酸配列を含むもの,
(3a)軽鎖の可変領域が配列番号191のアミノ酸配列を含み且つ重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列を含むもの,
(3b)軽鎖の可変領域が配列番号193のアミノ酸配列を含み且つ重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列を含むもの,
(3c)軽鎖の可変領域が配列番号194のアミノ酸配列を含み且つ重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列を含むもの,及び
(3d)軽鎖の可変領域が配列番号195のアミノ酸配列を含み且つ重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列を含むものが挙げられる。
(1b)軽鎖が配列番号164のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号172のアミノ酸配列を含むもの,
(2b)軽鎖が配列番号180のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号188のアミノ酸配列を含むもの,
(3e)軽鎖が配列番号196のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含むもの,
(3f)軽鎖が配列番号198のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含むもの,
(3g)軽鎖が配列番号200のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含むもの,
(3h)軽鎖が配列番号202のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含むもの,
(3i)軽鎖が配列番号196のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含むもの,
(3j)軽鎖が配列番号198のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含むもの,
(3k)軽鎖が配列番号200のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含むもの,及び
(3l)軽鎖が配列番号202のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含むものが挙げられる。
例えば,本明細書の実施例16及び17に記載したように,取得した抗ヒトトランスフェリン抗体の重鎖のC末端に,直接又はリンカー(例えば,Gly−Ser)を介して,BDNFのN末端又はC末端を融合させたものである融合蛋白質をコードするDNAを有する発現用ベクターと,当該抗体の軽鎖をコードするDNAを有する動植物細胞発現用ベクターをそれぞれ構築して,適当なホスト細胞に併せて導入することにより,本発明の融合蛋白質を産生する細胞あるいはトランスジェニック動植物を得ることができる。あるいは,取得した抗ヒトトランスフェリン抗体の軽鎖のC末端に,直接又はリンカー(例えば,Gly−Ser)を介してBDNFのN末端又はC末端を融合させたものである融合蛋白質をコードするDNAを有する発現用ベクターと,当該抗体の重鎖をコードするDNAを有する発現用ベクターをそれぞれ構築して,適当なホスト細胞に併せて導入することにより,本発明の融合蛋白質を産生する細胞あるいはトランスジェニック動植物を得ることができる。
網膜変性疾患としては,例えば,加齢黄斑変性症(AMD),糖尿病性網膜症,網膜色素変性症,高血圧性網膜症,および緑内症などが挙げられる。
ヒト脾臓Quick Clone cDNA(Clontech社)を鋳型として,プライマーhTfR5’(配列番号214)及びプライマーhTfR3’(配列番号215)を用いて,PCRによりヒトトランスフェリン受容体(hTfR)をコードする遺伝子断片を増幅させた。増幅させたhTfRをコードする遺伝子断片を,MluIとNotIで消化し,pCI−neoベクター(Promega社)のMluIとNotI間に挿入した。得られたベクターを,pCI−neo(hTfR)と名付けた。次いで,このベクターを,MluIとNotIで消化して,hTfRをコードする遺伝子断片を切り出し,国際公開公報(WO2012/063799)に記載された発現ベクターであるpE−mIRES−GS−puroのMluIとNotIの間に組み込むことにより,hTfR発現用ベクターであるpE−mIRES−GS−puro(hTfR)を構築した。
エレクトロポレーション法により,CHO−K1細胞にpE−mIRES−GS−puro(hTfR)を導入した後,メチオニンスルホキシミン(MSX)及びピューロマイシンを含むCD OptiCHOTM培地(Invitrogen社)を用いて細胞の選択培養を行い,組換えhTfR発現細胞を得た。この組換えhTfR発現細胞を培養して,組換えhTfRを調製した。
実施例2で調製した組換えhTfRを抗原として用いてマウスを免疫した。免疫は,マウスに抗原を静脈内投与又は腹腔投与内して行った。
最後に細胞を投与した日の約1週間後にマウスの脾臓を摘出してホモジナイズし,脾細胞を分離した。得られた脾細胞をマウスミエローマ細胞株(P3.X63.Ag8.653)とポリエチレングリコール法を用いて細胞融合させた。細胞融合終了後,(1X)HATサプリメント(Life Technologies社)及び10% Ultra low IgGウシ胎児血清(Life Technologies社)を含むRPMI1640培地に細胞を懸濁させ,細胞懸濁液を96ウェルプレート20枚に200μL/ウェルずつ分注した。炭酸ガス培養器(37℃,5% CO2)で細胞を10日間培養した後,各ウェルを顕微鏡下で観察し,単一のコロニーが存在するウェルを選択した。
組換えhTfR溶液(Sino Biologics社)を50mM炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.5〜9.6)で希釈して5μg/mLの濃度に調整し,これを固相溶液とした。固相溶液を,Nunc MaxiSorpTM flat-bottom 96ウェルプレート(基材:ポリスチレン,Nunc社製)の各ウェルに50μLずつ添加した後,プレートを室温で1時間静置し,組換えhTfRをプレートに吸着させて固定した。固相溶液を捨て,各ウェルを250μLの洗浄液(0.05% Tween20 を含有するPBS)で3回洗浄した後,各ウェルにブロッキング液(1% BSAを含有するPBS)を200μLずつ添加し,プレートを室温で1時間静置した。
実施例5で選択したクローン1株〜クローン14株からcDNAを調製し,これらのcDNAを鋳型として抗体の軽鎖及び重鎖をコードする遺伝子を増幅させた。増幅させた遺伝子の塩基配列を翻訳し,各細胞株の産生する抗hTfR抗体番号1〜抗hTfR抗体番号14の抗体のそれぞれについて,軽鎖及び重鎖の可変領域のアミノ酸配列を決定した。
抗hTfR抗体とヒトTfR及びサルTfRへの親和性の測定は,バイオレイヤー干渉法(BioLayer Interferometry:BLI)を用いた生体分子相互作用解析システムであるOctetRED96(ForteBio社,a division of Pall Corporation)を用いて実施した。バイオレイヤー干渉法の基本原理について,簡単に説明する。センサーチップ表面に固定された生体分子の層(レイヤー)に特定波長の光を投射したとき,生体分子のレイヤーと内部の参照となるレイヤーの二つの表面から光が反射され,光の干渉波が生じる。測定試料中の分子がセンサーチップ表面の生体分子に結合することにより,センサー先端のレイヤーの厚みが増加し,干渉波に波長シフトが生じる。この波長シフトの変化を測定することにより,センサーチップ表面に固定された生体分子に結合する分子数の定量及び速度論的解析をリアルタイムで行うことができる。測定は,概ねOctetRED96に添付の操作マニュアルに従って実施した。ヒトTfRとしては,N末端にヒスチジンタグが付加した,配列番号1に示されるアミノ酸配列の中でN末端側から89番目のシステイン残基からC末端のフェニルアラニンまでの,hTfRの細胞外領域のアミノ酸配列を有する組換えヒトTfR(rヒトTfR:Sino Biological社)を用いた。サルTfRとしては,N末端にヒスチジンタグが付加した,配列番号2に示されるアミノ酸配列の中でN末端側から89番目のシステイン残基からC末端のフェニルアラニンまでの,カニクイザルのTfRの細胞外領域のアミノ酸配列を有する組換えサルTfR(rサルTfR:Sino Biological社)を用いた。
次いで,抗hTfR抗体番号1〜9及び11〜14の13種類の抗体について,各抗体がBBBを通過して脳内に移行することを,マウストランスフェリン受容体の細胞外領域をコードする遺伝子をヒトトランスフェリン受容体遺伝子の細胞外領域をコードする遺伝子に置換したhTfRノックインマウス(hTfR−KIマウス)を用いて評価した。hTfR−KIマウスは,概ね下記の方法で作製した。また,抗hTfR抗体としては,実施例7に記載の精製品を用いた。
抗hTfR抗体番号1〜3の抗体を,それぞれ,5.0mg/kgの用量でそれぞれ雄性カニクイザルに単回静脈内投与し投与8時間後に生理食塩液で全身潅流を実施した。また,陰性対照として,抗hTfR抗体を非投与の1匹の個体を同様に全身潅流した。潅流後,延髄を含む脳組織を摘出した。この脳組織を用いて,以下の抗hTfR抗体の濃度測定及び免疫組織化学染色を行った。また,抗hTfR抗体としては,実施例7に記載の精製品を用いた。
表1に示す抗hTfR抗体番号1〜3の軽鎖及び重鎖の可変領域に含まれるアミノ酸配列のヒト化を試みた。抗hTfR抗体番号1については,配列番号158〜配列番号163に示されるアミノ酸配列を有するヒト化された軽鎖の可変領域と,配列番号166〜配列番号171に示されるアミノ酸配列を有するヒト化された重鎖の可変領域を得た。抗hTfR抗体番号2については,配列番号174〜配列番号179に示されるアミノ酸配列を有するヒト化された軽鎖の可変領域と,配列番号182〜配列番号187に示されるアミノ酸配列を有するヒト化された重鎖の可変領域を得た。抗hTfR抗体番号3については,配列番号190〜配列番号195に示されるアミノ酸配列を有するヒト化された軽鎖の可変領域と,配列番号204〜配列番号209に示されるアミノ酸配列を有するヒト化された重鎖の可変領域を得た。
上記の抗hTfR抗体番号1〜3について,それぞれヒト化抗hTfR抗体の軽鎖及び重鎖の可変領域を含む,軽鎖及び重鎖の全長をコードする遺伝子を含むDNA断片を人工的に合成した。このとき,軽鎖の全長をコードする遺伝子の5’側には,5’端から順にMluI配列とリーダーペプチドをコードする配列とを,3’側にはNotI配列を導入した。また,重鎖の全長をコードする遺伝子の5’側には,5’端から順にMluI配列とリーダーペプチドをコードする配列とを,3’側にNotI配列を導入した。なお,ここで導入したリーダーペプチドは,ヒト化抗体の軽鎖及び重鎖をホスト細胞である哺乳動物細胞で発現させたときに,軽鎖及び重鎖が細胞外に分泌されるように,分泌シグナルとして機能するものである。
pEF/myc/nucベクター(インビトロジェン社)を,KpnIとNcoIで消化し,EF−1αプロモーターおよびその第一イントロンを含む領域を切り出し,これをT4 DNAポリメラーゼで平滑末端化処理した。pCI−neo(インビトロジェン社)を,BglIIおよびEcoRIで消化して,CMVのエンハンサー/プロモーターおよびイントロンを含む領域を切除した後に,T4 DNAポリメラーゼで平滑末端化処理した。これに,上記のEF−1αプロモーターおよびその第一イントロンを含む領域を挿入して,pE−neoベクターを構築した。pE−neoベクターを,SfiIおよびBstXIで消化し,ネオマイシン耐性遺伝子を含む約1kbpの領域を切除した。pcDNA3.1/Hygro(+)(インビトロジェン社)を鋳型にしてプライマーHyg−Sfi5’(配列番号216)およびプライマーHyg−BstX3’(配列番号217)を用いて,PCR反応によりハイグロマイシン遺伝子を増幅した。増幅したハイグロマイシン遺伝子を,SfiIおよびBstXIで消化し,上記のネオマイシン耐性遺伝子を切除したpE−neoベクターに挿入して,pE−hygrベクターを構築した。
CHO細胞(CHO−K1:American Type Culture Collectionから入手)を,下記の方法により,GenePulser(Bio-Rad社)を用いて,実施例11で構築した軽鎖発現用ベクターpE−hygr(LC1)及び重鎖発現用ベクターpE−neo(HC1)で形質転換した。細胞の形質転換は概ね以下の方法で行った。5×105個のCHO−K1細胞をCD OptiCHOTM培地(ライフテクノロジー社)を添加した3.5cm培養ディッシュに播種し,37℃,5%CO2の条件下で一晩培養した。培地をOpti-MEMTM I培地(ライフテクノロジー社)に交換し,細胞を5×106細胞/mLの密度となるように懸濁した。細胞懸濁液100μLを採取し,これにOpti-MEMTMI培地で100μg/mLに希釈したpE−hygr(LC1)及びpE−neo(HC1)プラスミドDNA溶液を5μLずつ添加した。GenePulser(Bio-Rad社)を用いて,エレクトロポレーションを実施し,細胞にプラスミドを導入した。細胞を,37℃,5%CO2の条件下で一晩培養した後,0.5mg/mLのハイグロマイシン及び0.8mg/mLのG418を添加したCD OptiCHOTM培地で選択培養した。
次いで,限界希釈法により,1ウェルあたり1個以下の細胞が播種されるように,96ウェルプレート上に選択培養で選択された細胞を播種し,各細胞が単クローンコロニーを形成するように約10日間培養した。単クローンコロニーが形成されたウェルの培養上清を採取し,培養上清中のヒト化抗体含量をELISA法にて調べ,ヒト化抗hTfR抗体高発現細胞株を選択した。
実施例12で得られた抗体番号1発現株,抗体番号2発現株,抗体番号3発現株,抗体番号3−2発現株,抗体番号3−3発現株及び抗体番号3−4発現株を,それぞれ細胞濃度が約2X105個/mLとなるように,CD OptiCHOTM培地で希釈し,1Lの三角フラスコに200mLの細胞懸濁液を加え,37℃で,5%CO2と95%空気からなる湿潤環境で約70rpmの撹拌速度で6〜7日間培養した。培養上清を遠心操作により回収し,0.22μmフィルター(Millipore社)でろ過して,培養上清とした。回収した培養上清に,150mM NaClを含む5倍容の20mM Tris緩衝液(pH8.0)を添加し,予め150mM NaClを含むカラム体積3倍容の20mM Tris緩衝液(pH8.0)で平衡化しておいたProteinAカラム(カラム体積:1mL,Bio-Rad社)に負荷した。次いで,カラム体積の5倍容の同緩衝液によりカラムを洗浄した後,150mM NaClを含むカラム体積の4倍容の50mMグリシン緩衝液(pH2.8)で,吸着したヒト化抗hTfR抗体を溶出させ,これを抗体の精製品とした。
実施例13で得たヒト化抗hTfR抗体のヒトTfR及びサルTfRへの親和性を,実施例7に記載の方法で測定した。表7にヒト化抗hTfR抗体番号1〜3−4(表中,No.1〜3−4にそれぞれ対応)のヒトTfRに対する会合速度定数(kon)及び解離速度定数(koff)の測定結果,及び解離定数(kD)を示す。
ヒト化抗hTfR抗体番号3,ヒト化抗hTfR抗体番号3−2,ヒト化抗hTfR抗体番号3(IgG4)及びヒト化抗hTfR抗体番号3−2(IgG4)の4種の抗体を用いて,サルを用いた薬物動態解析を行った。なお,ヒト化抗hTfR抗体番号3は重鎖がIgG1であり,ヒト化抗hTfR抗体番号3(IgG4)はヒト化抗hTfR抗体番号3の重鎖を可変領域はそのままにしてIgG4としたものである。また,ヒト化抗hTfR抗体番号3−2は重鎖がIgG1であり,ヒト化抗hTfR抗体番号3−2(IgG4)はヒト化抗hTfR抗体番号3−2の重鎖を可変領域はそのままにしてIgG4としたものである。これら4種の抗体を,それぞれ,5.0mg/kgの用量でそれぞれ雄性カニクイザルに単回静脈内投与し,投与前,投与後2分,30分,2時間,4時間及び8時間後に末梢血を採取し,採血後に全身潅流を実施した。また,陰性対照として,HER2蛋白に対するヒト化抗hTfR抗体であるトラスツズマブ(ハーセプチンTM,中外製薬)を,同様にして一匹の個体に投与し,投与前,投与後2分,30分,2時間,4時間及び8時間後に末梢血を採取し,採血後に全身潅流を実施した。潅流後,延髄を含む脳組織,脊髄組織及びその他の組織(肝臓,心臓,脾臓及び骨髄を含む)を摘出した。この脳組織,脊髄組織及びその他の組織を用いて,以下のヒト化抗hTfR抗体の濃度測定及び免疫組織化学染色を行った。
織を−80℃にまで急速冷凍し,凍結ブロックを4μmに薄切後,MASコートスライドガラス(松浪ガラス株式会社)に貼り付けた。組織薄片に4%パラホルムアルデヒド(和光純薬工業株式会社)を4℃で5分間反応させ,組織薄片をスライドガラス上に固定した。続いて,組織薄片に0.3%過酸化水素水を含むメタノール溶液(和光純薬工業株式会社)を30分間反応させ,内因性ペルオキシダーゼを失活させた。次いでスライドガラスをSuperBlock blocking buffer in PBSに30分間室温で反応させブロッキングした。次いで,組織薄片にMouse IgG-heavy and light chain Antibody(Bethyl Laboratories)を1時間室温で反応させた。組織薄片を,DAB基質(3,3’-diaminobenzidine,Vector Laboratories社)で発色させ,マイヤー・ヘマトキシリン(Merck社)で対比染色を行い,脱水,透徹した後に封入し,光学顕微鏡で観察した。
pEF/myc/nucベクター(インビトロジェン社)を,KpnIとNcoIで消化し,EF−1αプロモーターおよびその第一イントロンを含む領域を切り出し,これをT4 DNAポリメラーゼで平滑末端化処理した。pCI−neo(インビトロジェン社)を,BglIIおよびEcoRIで消化して,CMVのエンハンサー/プロモーターおよびイントロンを含む領域を切除した後に,T4 DNA ポリメラーゼで平滑末端化処理した。これに,上記のEF−1αプロモーターおよびその第一イントロンを含む領域を挿入して,pE−neoベクターを構築した。pE−neoベクターを,SfiIおよびBstXIで消化し,ネオマイシン耐性遺伝子を含む約1kbpの領域を切除した。pcDNA3.1/Hygro(+)(インビトロジェン社)を鋳型にしてプライマーHyg−Sfi5’(配列番号216)およびプライマーHyg−BstX3’(配列番号217)を用いて,PCR反応によりハイグロマイシン遺伝子を増幅した。増幅したハイグロマイシン遺伝子を,SfiIおよびBstXIで消化し,上記のネオマイシン耐性遺伝子を切除したpE−neoベクターに挿入して,pE−hygrベクターを構築した。
hBDNF−ヒト化抗hTfR抗体融合蛋白質は,以下の方法で製造することができた。実施例16で得たhBDNF−抗hTfR抗体発現株5,6及び7を,それぞれ細胞濃度が約2X105個/mLとなるように,CD OptiCHOTM培地で希釈し,1Lの三角フラスコに200mLの細胞懸濁液を加え,37℃で,5%CO2と95%空気からなる湿潤環境で約70rpmの撹拌速度で6〜7日間培養した。培養上清を遠心操作により回収し,0.22μmフィルター(Millipore社)でろ過して,培養上清とした。上記の回収した培養上清に,カラム体積の5倍容の150mL NaClを含む20mM Tris緩衝液(pH8.0)を添加し,カラム体積3倍容の150mM NaClを含む20mM Tris緩衝液(pH8.0)で予め平衡化しておいたProteinAカラム (Bio-Rad社)又はProteinLカラム(カラム体積:1mL,GEヘルスケア社)に負荷した。ここで,hBDNF−抗hTfR抗体発現株1,2,3及び6についてはProteinAカラムを使用し,hBDNF−抗hTfR抗体発現株4,5,7についてはProteinLカラムを使用した。次いで,カラム体積の5倍容の同緩衝液を供給してカラムを洗浄した後,150mM NaClを含むカラム体積の4倍容の50mM グリシン緩衝液(pH2.8)で,吸着したhBDNF−抗hTfR抗体を溶出させた。溶出後直ちに1M Tris緩衝液(pH8.0)を用いてpH7.0に調整した。これらをhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質(hBDNF−抗hTfR抗体5,6及び7)の精製品として以下の試験に用いた。
実施例17で製造したhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質が有するBDNF生物活性は,TrkB遺伝子をチャイニーズハムスター卵巣由来細胞(CHO細胞)に導入したCHO−TrkB細胞におけるCa濃度変化を指標とした細胞内シグナル伝達増強活性の測定により評価した。
表12にhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質の評価結果を示す。
hBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質のhTfRへの親和性をELISA法により測定した。ELISA法による測定は概ね以下の方法で行った。ヒトTfRとしては,N末端にヒスチジンタグが付加した,配列番号1に示されるアミノ酸配列の中でN末端側から89番目のシステイン残基からC末端のフェニルアラニンまでの,hTfRの細胞外領域のアミノ酸配列を有する組換えヒトTfR(rヒトTfR:Sino Biological社)を用いた。サルTfRとしては,N末端にヒスチジンタグが付加した,配列番号2に示されるアミノ酸配列の中でN末端側から89番目のシステイン残基からC末端のフェニルアラニンまでの,カニクイザルのTfRの細胞外領域のアミノ酸配列を有する組換えサルTfR(rサルTfR:Sino Biological社)を用いた。測定は,実施例17で得たhBDNF−ヒト化抗hTfR抗体融合蛋白質中,hBDNF−抗hTfR抗体3,4及び6について実施した。
実施例17で製造したhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質のin vivo での脳内移行性は,例えば,実施例7−2,8,15に記載の方法と同様に,hTfRノックインマウスまたはカニクイザルに投与した後,一定時間後に生理食塩水で全身灌流し,脳組織中のhBDNF−ヒト化抗hTfR抗体融合蛋白質の濃度及びhBDNFを測定することにより評価することができる。hBDNF−ヒト化抗hTfR抗体融合蛋白質は,実施例7−2と同様に,投与する前に,必要に応じFITC等で蛍光標識してもよい。
脳組織中のhBDNF−ヒト化抗hTfR抗体融合蛋白質の濃度を測定する場合は,概ね以下の手順で行う。 採取した組織を,脳組織を大脳,小脳,海馬及び延髄に分けてから,それぞれProtease Inhibitor Cocktailを含むRIPA Buffer(ナカライテスク)でホモジネートし遠心して上清を回収する。Anti-Human IgG H&L pre-adsorbed(abcam社)をNormal Plate(Meso Scale Diagnotics社)の各ウェルに添加し,1時間静置してプレートに固定する。次いで,各ウェルにSuperBlocking buffer in PBS(Thermo Fisher Scientific社)を添加し,1時間振盪し,プレートをブロッキングする。次いで,プレートに脳組織のホモジネートの上清を添加し,1時間振盪する。次いで,SULFO−Tag−Anti-BDNF 抗体 [35928.11](abcam社)を添加し,1時間振盪する。Read buffer T(Meso Scale Diagnotics社)を添加し,Sector Imager 6000 reader(Meso Scale Diagnotics社)を用いて発光量を測定する。濃度既知の標準試料の測定値から検量線を作成し,これに各検体の測定値を内挿することにより,各脳組織のグラム重量(湿重量)当たりに含まれる抗体の量(脳組織中の抗hTfR抗体の濃度)を算出する。
また,脳組織中のhBDNFの濃度を測定する場合は,概ね以下の手順で行う。
Human BDNF Assay kit(Meso Scale Diagnotics社)の各ウェルに脳組織のホモジネートの上清を添加し,1時間振盪する。次いで,SULFO−Tag−Human BDNF Detection(Meso Scale Diagnotics社)を添加し,1時間振盪する。Read buffer T(Meso Scale Diagnotics社)を添加し,Sector Imager 6000 reader(Meso Scale Diagnotics社)を用いて発光量を測定する。濃度既知の標準試料の測定値から検量線を作成し,これに各検体の測定値を内挿することにより,各脳組織のグラム重量(湿重量)当たりに含まれるBDNF濃度を算出する。
実施例17で製造したhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質のin vivo でのBDNF生物活性は,例えば,以下に記載するような方法を用いてMPTP処置したマウスにおけるパーキンソン病症状改善効果によって評価できる。
C57BL/6系雄性マウス(8−15週齢)を用い,検疫・順化が終了したマウスに対し,生理的食塩液もしくは生理的食塩液に溶解させたMPTP(25あるいは30mg/kg)を,1日1回,5日間腹腔内投与,あるいは20 mg/kgを1日の内に2時間おきに4回腹腔内投与する。
最終投与の3日以後に,Pole試験によりブラジキネジア症状を,またはロータロッド(Rota-rod)試験により協調運動能の低下を評価する。
MPTP処置マウスを, 垂直に立てた木製の棒の上部5cm付近に頭部を上向きにつかまらせる。マウスが棒につかまってから下向きへ向きを変えるまでの時間(Tturn), およびつかまってから床面に下りるまでの時間(TLA)を測定する。加えて, マウスの動きを観察し,その症状を以下のようにスコア付けする。
0:四肢を上手に使って下りる/正常な動き。
1:棒の上部で向きを変える際にぎこちなさが見られる。
2:棒を跨ぎきれずに横すべりのような行動を取る。
3:落下する。
マウスをRota-rod装置(MK−610A,室町機械)の回転軸に1レーン毎に1匹ずつ乗せ,30秒間静置したのち1分間8rpmで軸の回転に順化させ,その後,3分間で25rpmまで回転数が上がる条件でトレーニングを行う。トレーニングの1時間後に以下の評価試験を行う。
マウスをRota−rod装置(MK−610A,室町機械)の回転軸に1匹ずつ乗せ,30秒間静置したのち1分間8rpmで軸の回転に順化させ,その後,3分間で25rpmまで回転数が上がる条件でトレーニングを行う。トレーニングの1時間後に以下の評価試験を行う。
本試験では,8rpmで回転する軸の動きに30秒間マウスを順化させたのち,5分間で40rpmまで回転数が上がる条件で軸よりマウスが落下するまでの時間を測定する。1時間の間隔をあけて本試験を3回繰り返し,3回の平均時間を群分け用データに用いる。体重とRota-rod試験のデータを元に,SAS(SAS Institute Inc., Ver. 9.2)およびStat Preclinica(Takumi Information Technology Inc., Ver. 1.2)の多変数完全無作為化割り付けを用いてMPTP処置マウスを4群に分ける。
生理的食塩液処置マウス(溶媒処置群),MPTP処置マウス(溶媒処置群,本発明の融合蛋白質0.3, 1, 3 mg/kg処置群)の計5群において,1週間に1回,4〜8週間,反復静脈内投与を行う。最終投与から1週間後に再びRota−Rod試験(上記(1)の群分け時と同じプロトコール)を行い,協調運動能力の改善作用を評価する。静脈内に投与した本発明の融合蛋白質が脳内に移行し,脳内でBDNF活性を発揮することにより,パーキンソン病モデル動物における協調運動能力等の運動機能の障害を改善し得る。
実施例17で製造したhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質のin vivo でのBDNF生物活性は,例えば,以下に記載するような方法を用いてMPTP処置したサルにおけるパーキンソン病様症状改善効果によって評価できる。
実施例17で製造したhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質による線条体ドパミン量回復効果は,例えば,以下に記載するような方法を用いてMPTP処置を行った動物の線条体におけるドパミン量を測定することにより評価できる。
この結果,本発明の融合蛋白質を静脈内に投与することにより疾患モデル動物の線条体ドパミン量を回復させるというBDNFの機能を発揮し得ることを確認できる。
実施例17で製造したhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質によるドパミン神経再生効果は,例えば,以下に記載するような方法を用いてMPTP処置後の動物の黒質線条体におけるドパミン神経細胞を当該細胞マーカーであるチロシン水酸化酵素(TH)に対する抗体を用いて染色する病理組織学的検討により評価できる。
実施例17で製造したhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質のin vivoでのBDNF生物活性は,例えば,非特許文献(Giralt A. et al., 2011. Mol Neurodegener. 6; 71−86., DeMarch Z. et al., 2008. Neurobiol Dis. 30; 375−387.)に報告されているような行動薬理学的手法を用いて,R6/2マウス(Mangiarini L, et al.,1996 Cell 87; 493−506.)における病状進行抑制効果により評価できる。
野生型マウス(溶媒処置群)およびR6/2マウス(溶媒処置1群,hBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置2−3群)に対して,4週齢より1週間に1回,反復静脈内投与を行う。
体重の変化および生存率をR6/2マウスの溶媒処置群とhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置群を比較することにより,ハンチントン病モデル動物における病状の進行抑制効果が評価できる。
野生型マウス(溶媒処置群)およびR6/2マウス(溶媒処置1群,hBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置2−3群)に対して,4週齢から1週間に1回,反復静脈内投与を行う。Rota−Rod試験は1週間もしくは2週間に1度実施され,継時的な協調運動能力の低下に対しhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白の進行抑制効果を評価する。
マウスをRota−rod装置(MK−610A,室町機械)の回転軸に1レーン毎に1匹ずつ乗せ,30秒間静置したのち1分間2 rpmで軸の回転に順化させ,その後,3分間で15rpmまで回転数が上がる条件でトレーニングを行う。トレーニングの1時間後に本試験を行う。本試験では,4 rpmで回転する軸の動きに30秒間マウスを順化させたのち,5分間で30 rpmまで回転数が上がる条件で軸よりマウスが落下するまでの時間を測定する。1時間の間隔をあけて本試験を3回繰り返し,3回の平均時間を各個体のデータとする。R6/2マウスの溶媒処置群とhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置群を比較することにより,ハンチントン病モデル動物における協調運動能力低下の進行抑制効果が評価できる。
野生型マウス(溶媒処置群)およびR6/2マウス(溶媒処置1群,hBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置2−3群)に対して,4週齢より1週間に1回,反復静脈内投与を行う。Clasping 試験は1週間に1度実施され,四肢反射異常(四肢の足組み)の発現時間もしくは有無を評価することによりhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質の中枢神経変性の進行抑制効果を評価する。
マウスの尻尾をつまみ,約40cmの高さに尻尾から吊るす。1分間の吊り下げ状態のうち四肢反射異常(四肢の足組み)を示す時間をストップウォッチで測定する。3回測定を行い,その平均値をデータとする。R6/2マウスの溶媒処置群とhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置群とを比較することにより,ハンチントン病モデル動物における中枢神経変性の進行抑制効果が評価できる。また,非特許文献(Guyenet S.J. et al., 2010. J. Vis. Exp. 21; pii: 1787)に報告されているように,懸垂直後(10秒以内)における四肢異常の出現に対して,例えば以下に示すようなスコア付けにより薬効を評価することもできる:0,なし;1,片方の後肢を引き寄せる;2,両方の後肢を引き寄せる;3,四肢を引き寄せる。
野生型マウス(溶媒処置群)およびR6/2マウス(溶媒処置1群,hBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置2−3群)に対して,4週齢より1週間に1回,反復静脈内投与を行う。新規物体認識試験は1−2週間に1度実施され,第2試行における既知物体と新奇物体への探索時間の長さおよび探索時間より算出した識別係数(DI)を評価することによりhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白の認知機能増強効果を評価する。
マウスを2つの同形の物体が入った試験箱の中に入れ5分間自由に探索させる(第1試行)。物体に対する探索時間を計測し,1時間後に第2試行を行う。第2試行では,第1試行で探索時間の長かった物体を残し,一つを新奇物体に替える。第2試行(5分間)における既知および新奇物体の探索時間を計測し,DIを算出する(DI=(新奇物体探索時間−既知物体探索時間)/(新奇物体探索時間+既知物体探索時間))。R6/2マウスの溶媒処置群とhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置群のDIを比較することにより,ハンチントン病モデル動物における認知機能増強効果が評価できる。
実施例17で製造したhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質のin vivoでのBDNF生物活性は,例えば,非特許文献(Ishiyama T. et al., 2004. Brain Res. 1019; 226-236.)に報告されているような行動薬理学的手法を用いて,Wobblerマウスにおける神経筋機能低下の進行抑制効果により評価できる。
野生型マウス(溶媒処置群)およびWobblerマウス(溶媒処置1群,hBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置2−3群)に対して,3−4週齢から1週間に1回,反復静脈内投与を行う。Grip試験は1週間に1度実施され,握力を評価することによりhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白の神経筋機能低下の進行抑制効果が評価できる。
マウスを握力計(NS−TRM−M,ニューロサイエンス)のバーに掴まらせ尾を引く。バーを離すまでの力を握力として記録し,5回測定の平均値を各個体のデータとする。Wobblerマウスの溶媒処置群とhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置群を比較することにより,ALSモデル動物における神経筋機能低下の進行抑制効果が評価できる。
野生型マウス(溶媒処置群)およびWobblerマウス(溶媒処置1群,hBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置2−3群)に対して,3−4週齢から1週間に1回,反復静脈内投与を行う。Rota-Rod試験は1週間もしくは2週間に1度実施され,継時的な協調運動能力の低下に対しhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白の進行抑制効果を評価する。
マウスをRota-rod装置(MK−610A,室町機械)の回転軸に1レーン毎に1匹ずつ乗せ,30秒間静置したのち1分間2rpmで軸の回転に順化させ,その後,3分間で15rpmまで回転数が上がる条件でトレーニングを行う。トレーニングの1時間後に本試験を行う。本試験では,4rpmで回転する軸の動きに30秒間マウスを順化させたのち,5分間で30rpmまで回転数が上がる条件で軸よりマウスが落下するまでの時間を測定する。1時間の間隔をあけて本試験を3回繰り返し,3回の平均時間を各個体のデータとする。Wobblerマウスの溶媒処置群とhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置群とを比較することにより,ALSモデル動物における神経筋機能低下の進行抑制効果が評価できる。
実施例17で製造したhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質の in vivo でのBDNF生物活性は,例えば,非特許文献(Derecki N.C. et al., 2012. Nature 484; 105-109.)に報告されているような行動薬理学的手法を用いて,MeCP2ノックアウト(KO)マウスにおける病状改善効果により評価できる。
野生型マウス(溶媒処置群)およびMeCP2 KOマウス(溶媒処置1群,hBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置2−3群)に対して,3−4週齢から1週間に1回,反復静脈内投与を行う。
体重の変化および生存率をMeCP2 KOマウスの溶媒処置群とhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置群を比較することにより,レット症候群モデル動物における病状改善効果が評価できる。
野生型マウス(溶媒処置群)およびMeCP2 KOマウス(溶媒処置1群,hBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置2−3群)に対して,3−4週齢から1週間に1回,反復静脈内投与を行う。呼吸機能評価は1週間に1度実施され,無呼吸回数を評価することによりhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白の呼吸機能の改善効果を評価する。
マウスを呼吸機能測定装置(Biosystem XA, Buxco)のチャンバーへ入れ,自発呼吸を1時間測定する。体動が認められない時間における無呼吸回数(1秒以上呼吸がない状態の回数)をデータとする。MeCP2 KOマウスの溶媒処置群とhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置群とを比較することにより,レット症候群モデル動物における呼吸機能の改善効果が評価できる。
野生型マウス(溶媒処置群)およびMeCP2 KOマウス(溶媒処置1群,hBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置2−3群)に対して,3−4週齢から1週間に1回,反復静脈内投与を行う。Clasping 試験は1週間に1度実施され,四肢反射異常(四肢の足組み)の発現時間もしくは有無を評価することによりhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白の中枢神経変性の進行抑制効果を評価する。
マウスの尻尾をつまみ,約40cmの高さに尻尾から吊るす。1分間の吊り下げ状態のうち四肢反射異常を示す時間をストップウォッチで測定する。3回測定を行い,その平均値をデータとする。MeCP2 KOマウスの溶媒処置群とhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置群とを比較することにより,レット症候群モデル動物における中枢神経変性の進行抑制効果が評価できる。また,非特許文献(Guyenet S.J. et al., 2010. J. Vis. Exp. 21; pii: 1787)に報告されているように,懸垂直後(10秒以内)における四肢異常の出現において,例えば以下に示すようなスコア付けを行い薬効を評価することもできる:0,なし;1,片方の後肢を引き寄せる;2,両方の後肢を引き寄せる;3,四肢を引き寄せる。
実施例17で製造したhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質の in vivo でのBDNF生物活性は,例えば,非特許文献(Iwasaki Y. et al., 2012. J Neurosci. Res. 90; 981-989. Cuadrado-Tejedor M. et al., 2010. Br. J. Pharmacol. 164; 2029-2041.)に報告されているような行動薬理学的手法を用いて,Tg2576マウスにおける認知機能障害の改善効果により評価できる。
野生型マウス(溶媒処置群)およびTg2576マウス(溶媒処置1群,hBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置2−3群)に対して,14−16か月齢から1週間に1回,反復静脈内投与を行う。4週間以後に水迷路試験は実施され,訓練試行でのプラットホームまでの到達時間の短さおよびプローブ試験でのプラットホーム存在領域の滞在時間の長さを評価することによりhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白の認知機能増強効果を評価する。
マウスを,水を満たした直径1.2mの円形プールに入れ,プール周辺に目印が無く,プラットホームが見える条件で1日8試行3日間トレーニングする。次にプール周辺環境に目印があり,プラットホームが水没した条件で1日4試行,8日間トレーニングする。9日目にプローブ試験を行う。プローブ試験では,プラットホームを取り除き,プラットホームの存在したプール4分の1の領域を泳ぐ時間を計測する。Tg2576マウスの溶媒処置群とhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質処置群のトレーニングにおけるプラットホーム到達時間よびプローブ試験での遊泳時間を比較することにより,アルツハイマー病モデル動物における認知機能の増強効果が評価できる。
実施例17で製造したhBDNF−抗hTfR抗体融合蛋白質の in vivo でのBDNF生物活性は,例えば,ハンチントン病モデルマウスでは非特許文献(Giralt A. et al., 2011. Mol Neurodegener. 6; 71-86., DeMarch Z. et al., 2008. Neurobiol Dis. 30; 375-387.),筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデルマウスでは非特許文献(Ishiyama T. et al., 2004. Brain Res. 1019; 226-236.),アルツハイマー病モデルマウスでは非特許文献(Iwasaki Y. et al., 2012. J Neurosci. Res. 90; 981-989. Cuadrado-Tejedor M. et al., 2010. Br. J. Pharmacol. 164; 2029-2041.) に報告されているような免疫組織学的手法あるいはウェスタンブロティング法を用いて,神経再生効果あるいは神経変性進行抑制効果により評価できる。
2 脳実質
3 神経様細胞
4 プルキンエ細胞
配列番号4:リンカー例2のアミノ酸配列
配列番号5:リンカー例3のアミノ酸配列
配列番号6:マウス抗hTfR抗体番号1の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号7:マウス抗hTfR抗体番号1の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号8:マウス抗hTfR抗体番号1の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号9:マウス抗hTfR抗体番号1の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号10:マウス抗hTfR抗体番号1の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号11:マウス抗hTfR抗体番号2の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号12:マウス抗hTfR抗体番号2の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号13:マウス抗hTfR抗体番号2の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号14:マウス抗hTfR抗体番号2の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号15:マウス抗hTfR抗体番号2の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号16:マウス抗hTfR抗体番号3の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号17:マウス抗hTfR抗体番号3の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号18:マウス抗hTfR抗体番号3の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号19:マウス抗hTfR抗体番号3の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号20:マウス抗hTfR抗体番号3の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号21:マウス抗hTfR抗体番号4の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号22:マウス抗hTfR抗体番号4の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号23:マウス抗hTfR抗体番号4の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号24:マウス抗hTfR抗体番号4の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号25:マウス抗hTfR抗体番号4の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号26:マウス抗hTfR抗体番号5の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号27:マウス抗hTfR抗体番号5の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号28:マウス抗hTfR抗体番号5の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号29:マウス抗hTfR抗体番号5の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号30:マウス抗hTfR抗体番号5の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号31:マウス抗hTfR抗体番号6の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号32:マウス抗hTfR抗体番号6の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号33:マウス抗hTfR抗体番号6の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号34:マウス抗hTfR抗体番号6の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号35:マウス抗hTfR抗体番号6の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号36:マウス抗hTfR抗体番号7の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号37:マウス抗hTfR抗体番号7の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号38:マウス抗hTfR抗体番号7の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号39:マウス抗hTfR抗体番号7の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号40:マウス抗hTfR抗体番号7の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号41:マウス抗hTfR抗体番号8の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号42:マウス抗hTfR抗体番号8の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号43:マウス抗hTfR抗体番号8の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号44:マウス抗hTfR抗体番号8の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号45:マウス抗hTfR抗体番号8の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号46:マウス抗hTfR抗体番号9の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号47:マウス抗hTfR抗体番号9の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号48:マウス抗hTfR抗体番号9の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号49:マウス抗hTfR抗体番号9の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号50:マウス抗hTfR抗体番号9の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号51:マウス抗hTfR抗体番号10の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号52:マウス抗hTfR抗体番号10の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号53:マウス抗hTfR抗体番号10の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号54:マウス抗hTfR抗体番号10の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号55:マウス抗hTfR抗体番号10の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号56:マウス抗hTfR抗体番号11の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号57:マウス抗hTfR抗体番号11の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号58:マウス抗hTfR抗体番号11の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号59:マウス抗hTfR抗体番号11の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号60:マウス抗hTfR抗体番号11の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号61:マウス抗hTfR抗体番号12の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号62:マウス抗hTfR抗体番号12の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号63:マウス抗hTfR抗体番号12の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号64:マウス抗hTfR抗体番号12の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号65:マウス抗hTfR抗体番号12の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号66:マウス抗hTfR抗体番号13の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号67:マウス抗hTfR抗体番号13の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号68:マウス抗hTfR抗体番号13の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号69:マウス抗hTfR抗体番号13の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号70:マウス抗hTfR抗体番号13の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号71:マウス抗hTfR抗体番号14の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号72:マウス抗hTfR抗体番号14の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号73:マウス抗hTfR抗体番号14の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号74:マウス抗hTfR抗体番号14の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号75:マウス抗hTfR抗体番号14の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号76:マウス抗hTfR抗体番号1の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号77:マウス抗hTfR抗体番号1の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号78:マウス抗hTfR抗体番号1の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号79:マウス抗hTfR抗体番号1の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号80:マウス抗hTfR抗体番号1の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号81:マウス抗hTfR抗体番号1の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号82:マウス抗hTfR抗体番号2の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号83:マウス抗hTfR抗体番号2の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号84:マウス抗hTfR抗体番号2の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号85:マウス抗hTfR抗体番号2の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号86:マウス抗hTfR抗体番号2の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号87:マウス抗hTfR抗体番号2の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号88:マウス抗hTfR抗体番号3の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号89:マウス抗hTfR抗体番号3の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号90:マウス抗hTfR抗体番号3の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号91:マウス抗hTfR抗体番号3の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号92:マウス抗hTfR抗体番号3の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号93:マウス抗hTfR抗体番号3の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号94:マウス抗hTfR抗体番号4の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号95:マウス抗hTfR抗体番号4の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号96:マウス抗hTfR抗体番号4の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号97:マウス抗hTfR抗体番号4の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号98:マウス抗hTfR抗体番号4の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号99:マウス抗hTfR抗体番号4の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号100:マウス抗hTfR抗体番号5の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号101:マウス抗hTfR抗体番号5の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号102:マウス抗hTfR抗体番号5の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号103:マウス抗hTfR抗体番号5の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号104:マウス抗hTfR抗体番号5の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号105:マウス抗hTfR抗体番号5の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号106:マウス抗hTfR抗体番号6の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号107:マウス抗hTfR抗体番号6の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号108:マウス抗hTfR抗体番号6の重鎖CDR2のアミノ酸配列
配列番号109:マウス抗hTfR抗体番号6の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号110:マウス抗hTfR抗体番号6の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号111:マウス抗hTfR抗体番号7の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号112:マウス抗hTfR抗体番号7の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号113:マウス抗hTfR抗体番号7の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号114:マウス抗hTfR抗体番号7の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号115:マウス抗hTfR抗体番号7の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号116:マウス抗hTfR抗体番号7の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号117:マウス抗hTfR抗体番号8の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号118:マウス抗hTfR抗体番号8の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号119:マウス抗hTfR抗体番号8の重鎖CDR2のアミノ酸配列
配列番号120:マウス抗hTfR抗体番号8の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号121:マウス抗hTfR抗体番号8の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号122:マウス抗hTfR抗体番号9の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号123:マウス抗hTfR抗体番号9の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号124:マウス抗hTfR抗体番号9の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号125:マウス抗hTfR抗体番号9の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号126:マウス抗hTfR抗体番号9の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号127:マウス抗hTfR抗体番号9の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号128:マウス抗hTfR抗体番号10の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号129:マウス抗hTfR抗体番号10の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号130:マウス抗hTfR抗体番号10の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号131:マウス抗hTfR抗体番号10の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号132:マウス抗hTfR抗体番号10の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号133:マウス抗hTfR抗体番号10の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号134:マウス抗hTfR抗体番号11の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号135:マウス抗hTfR抗体番号11の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号136:マウス抗hTfR抗体番号11の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号137:マウス抗hTfR抗体番号11の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号138:マウス抗hTfR抗体番号11の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号139:マウス抗hTfR抗体番号11の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号140:マウス抗hTfR抗体番号12の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号141:マウス抗hTfR抗体番号12の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号142:マウス抗hTfR抗体番号12の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号143:マウス抗hTfR抗体番号12の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号144:マウス抗hTfR抗体番号12の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号145:マウス抗hTfR抗体番号12の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号146:マウス抗hTfR抗体番号13の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号147:マウス抗hTfR抗体番号13の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号148:マウス抗hTfR抗体番号13の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号149:マウス抗hTfR抗体番号13の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号150:マウス抗hTfR抗体番号13の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号151:マウス抗hTfR抗体番号13の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号152:マウス抗hTfR抗体番号14の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号153:マウス抗hTfR抗体番号14の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号154:マウス抗hTfR抗体番号14の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号155:マウス抗hTfR抗体番号14の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号156:マウス抗hTfR抗体番号14の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号157:マウス抗hTfR抗体番号14の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号158:ヒト化抗hTfR抗体番号1の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列1
配列番号159:ヒト化抗hTfR抗体番号1の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列2
配列番号160:ヒト化抗hTfR抗体番号1の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列3
配列番号161:ヒト化抗hTfR抗体番号1の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列4
配列番号162:ヒト化抗hTfR抗体番号1の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列5
配列番号163:ヒト化抗hTfR抗体番号1の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列6
配列番号164:ヒト化抗hTfR抗体番号1の,可変領域としてアミノ酸配列6を含む軽鎖のアミノ酸配列,合成配列
配列番号165:ヒト化抗hTfR抗体番号1の,可変領域としてアミノ酸配列6を含む軽鎖のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号166:ヒト化抗hTfR抗体番号1の重鎖の可変領域のアミノ酸配列1
配列番号167:ヒト化抗hTfR抗体番号1の重鎖の可変領域のアミノ酸配列2
配列番号168:ヒト化抗hTfR抗体番号1の重鎖の可変領域のアミノ酸配列3
配列番号169:ヒト化抗hTfR抗体番号1の重鎖の可変領域のアミノ酸配列4
配列番号170:ヒト化抗hTfR抗体番号1の重鎖の可変領域のアミノ酸配列5
配列番号171:ヒト化抗hTfR抗体番号1の重鎖の可変領域のアミノ酸配列6
配列番号172:ヒト化抗hTfR抗体番号1の,可変領域としてアミノ酸配列6を含む重鎖のアミノ酸配列
配列番号173:ヒト化抗hTfR抗体番号1の重鎖の可変領域のアミノ酸配列6を含む重鎖のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号174:ヒト化抗hTfR抗体番号2の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列1
配列番号175:ヒト化抗hTfR抗体番号2の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列2
配列番号176:ヒト化抗hTfR抗体番号2の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列3
配列番号177:ヒト化抗hTfR抗体番号2の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列4
配列番号178:ヒト化抗hTfR抗体番号2の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列5
配列番号179:ヒト化抗hTfR抗体番号2の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列6
配列番号180:ヒト化抗hTfR抗体番号2の,可変領域としてアミノ酸配列6を含む軽鎖のアミノ酸配列
配列番号181:ヒト化抗hTfR抗体番号2の,可変領域としてアミノ酸配列6を含む軽鎖のアミノ酸配列をコードする塩基配列を含む塩基配列,合成配列
配列番号182:ヒト化抗hTfR抗体番号2の重鎖の可変領域のアミノ酸配列1
配列番号183:ヒト化抗hTfR抗体番号2の重鎖の可変領域のアミノ酸配列2
配列番号184:ヒト化抗hTfR抗体番号2の重鎖の可変領域のアミノ酸配列3
配列番号185:ヒト化抗hTfR抗体番号2の重鎖の可変領域のアミノ酸配列4
配列番号186:ヒト化抗hTfR抗体番号2の重鎖の可変領域のアミノ酸配列5
配列番号187:ヒト化抗hTfR抗体番号2の重鎖の可変領域のアミノ酸配列6
配列番号188:ヒト化抗hTfR抗体番号2の,可変領域としてアミノ酸配列6を含む重鎖のアミノ酸配列
配列番号189:ヒト化抗hTfR抗体番号2の,可変領域としてアミノ酸配列6を含む重鎖のアミノ酸配列をコードする塩基配列を含む塩基配列,合成配列
配列番号190:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列1
配列番号191:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列2
配列番号192:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列3
配列番号193:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列4
配列番号194:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列5
配列番号195:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列6
配列番号196:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列2を含む軽鎖のアミノ酸配列
配列番号197:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列2を含む軽鎖のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号198:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列4を含む軽鎖のアミノ酸配列
配列番号199:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列4を含む軽鎖のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号200:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列5を含む軽鎖のアミノ酸配列
配列番号201:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列5を含む軽鎖のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号202:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列6を含む,可変領域として
配列番号203:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列6を含む軽鎖のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号204:ヒト化抗hTfR抗体番号3の重鎖の可変領域のアミノ酸配列1
配列番号205:ヒト化抗hTfR抗体番号3の重鎖の可変領域のアミノ酸配列2
配列番号206:ヒト化抗hTfR抗体番号3の重鎖の可変領域のアミノ酸配列3
配列番号207:ヒト化抗hTfR抗体番号3の重鎖の可変領域のアミノ酸配列4
配列番号208:ヒト化抗hTfR抗体番号3の重鎖の可変領域のアミノ酸配列5
配列番号209:ヒト化抗hTfR抗体番号3の重鎖の可変領域のアミノ酸配列6
配列番号210:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列2を含む重鎖のアミノ酸配列
配列番号211:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列2を含む重鎖のアミノ酸配列コードする塩基配列,合成配列
配列番号212:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列2を含む重鎖(IgG4)のアミノ酸配列
配列番号213:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列2を含む重鎖(IgG4)のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号214:プライマーhTfR5’,合成配列
配列番号215:プライマーhTfR3’,合成配列
配列番号216:プライマーHyg−Sfi5’,合成配列
配列番号217:プライマーHyg−BstX3’,合成配列
配列番号218:抗hTfR抗体番号1の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号219:抗hTfR抗体番号1の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号220:抗hTfR抗体番号2の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号221:抗hTfR抗体番号2の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号222:抗hTfR抗体番号3の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号223:抗hTfR抗体番号3の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号224:抗hTfR抗体番号4の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号225:抗hTfR抗体番号4の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号226:抗hTfR抗体番号5の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号227:抗hTfR抗体番号5の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号228:抗hTfR抗体番号6の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号229:抗hTfR抗体番号6の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号230:抗hTfR抗体番号7の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号231:抗hTfR抗体番号7の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号232:抗hTfR抗体番号8の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号233:抗hTfR抗体番号8の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号234:抗hTfR抗体番号9の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号235:抗hTfR抗体番号9の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号236:抗hTfR抗体番号10の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号237:抗hTfR抗体番号10の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号238:抗hTfR抗体番号11の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号239:抗hTfR抗体番号11の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号240:抗hTfR抗体番号12の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号241:抗hTfR抗体番号12の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号242:抗hTfR抗体番号13の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号243:抗hTfR抗体番号13の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号244:抗hTfR抗体番号14の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号245:抗hTfR抗体番号14の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号248:抗hTfR抗体番号1の重鎖(ヒト化6)とhBDNFの融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号249:抗hTfR抗体番号1の重鎖(ヒト化6)とhBDNFの融合蛋白質のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号250:抗hTfR抗体番号2の重鎖(ヒト化6)とhBDNFの融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号251:抗hTfR抗体番号2の重鎖(ヒト化6)とhBDNFの融合蛋白質のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号252:抗hTfR抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhBDNFの融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号253:抗hTfR抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhBDNFの融合蛋白質のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号254:抗hTfR抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhBDNFの融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号255:抗hTfR抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhBDNFの融合蛋白質のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号256:hBDNFのプロ体のアミノ酸配列
配列番号257:一本鎖抗hTfR抗体のアミノ酸配列
配列番号258:hBDNFのプロ体と一本鎖抗hTfR抗体の融合蛋白質のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号259:hBDNFのプロ体と一本鎖抗hTfR抗体の融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号260:hBDNFと一本鎖抗hTfR抗体の融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号261:ヒト化抗hTfR抗体Fab重鎖のアミノ酸配列
配列番号262:hBDNFのプロ体とヒト化抗hTfR抗体Fab重鎖の融合蛋白質のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号263:hBDNFのプロ体とヒト化抗hTfR抗体Fab重鎖の融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号264:hBDNFとヒト化抗hTfR抗体Fab重鎖の融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号265:hBDNFとヒト化抗hTfR抗体Fab重鎖の融合蛋白質のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号266:マウス抗hTfR抗体番号6の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号267:マウス抗hTfR抗体番号8の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
Claims (50)
- BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,当該抗体の軽鎖の可変領域及び重鎖の可変領域が,以下の(1)〜(3)からなる群より選ばれるものである,融合蛋白質:
(1)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号6又は配列番号7のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号8又は配列番号9のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号10のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号76又は配列番号77のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号78又は配列番号79のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号80又は配列番号81のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(2)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号11又は配列番号12のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号13又は配列番号14のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号15のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号82又は配列番号83のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号84又は配列番号85のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号86又は配列番号87のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(3)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号16又は配列番号17のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号18又は配列番号19のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号20のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号88又は配列番号89のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号90又は配列番号91のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号92又は配列番号93のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの。 - 請求項1のBDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との融合蛋白質であって,当該抗体の軽鎖の可変領域及び重鎖の可変領域が,以下の(1)〜(3)からなる群より選ばれるものである,融合蛋白質:
(1)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号6,CDR2に配列番号8,及びCDR3に配列番号10のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号76,CDR2に配列番号78,及びCDR3に配列番号80のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(2)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号11,CDR2に配列番号13,及びCDR3に配列番号15のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号82,CDR2に配列番号84,及びCDR3に配列番号86のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(3)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号16,CDR2に配列番号18,及びCDR3に配列番号20のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号88,CDR2に配列番号90,及びCDR3に配列番号92のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの。 - BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の融合蛋白質であって,
該抗体の軽鎖の可変領域が,配列番号158,配列番号159,配列番号160,配列番号161,配列番号162,及び配列番号163のアミノ酸配列からなる群より選ばれる何れかのアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つCDR1に配列番号6,CDR2に配列番号8,及びCDR3に配列番号10のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ
重鎖の可変領域が,配列番号166,配列番号167,配列番号168,配列番号169,配列番号170,及び配列番号171のアミノ酸配列からなる群より選ばれる何れかのアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つCDR1に配列番号76,CDR2に配列番号78,及びCDR3に配列番号80のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるものである,融合蛋白質。 - BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の融合蛋白質であって,
該抗体の軽鎖の可変領域が,配列番号174,配列番号175,配列番号176,配列番号177,配列番号178,及び配列番号179のアミノ酸配列からなる群より選ばれる何れかのアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つCDR1に配列番号11,CDR2に配列番号13,及びCDR3に配列番号15のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ
重鎖の可変領域が,配列番号182,配列番号183,配列番号184,配列番号185,配列番号186,及び配列番号187のアミノ酸配列からなるより選ばれる何れかのアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つCDR1に配列番号82,CDR2に配列番号84,及びCDR3に配列番号86のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるものである,融合蛋白質。 - BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の融合蛋白質であって,
該抗体の軽鎖の可変領域が,配列番号190,配列番号191,配列番号192,配列番号193,配列番号194,及び配列番号195のアミノ酸配列からなる群より選ばれる何れかのアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つ,CDR1に配列番号16,CDR2に配列番号18,及びCDR3に配列番号20のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ
重鎖の可変領域が,配列番号204,配列番号205,配列番号206,配列番号207,配列番号208,及び配列番号209のアミノ酸配列からなる群より選ばれる何れかのアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つ,CDR1に配列番号88,CDR2に配列番号90,及びCDR3に配列番号92のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるものである,融合蛋白質。 - BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の融合蛋白質であって,次の(1a)〜(3d)からなる群より選ばれるものである融合蛋白質:
(1a)該抗体の軽鎖の可変領域が配列番号163のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つ,CDR1に配列番号6,CDR2に配列番号8,及びCDR3に配列番号10のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ
重鎖の可変領域が配列番号171のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つ,CDR1に配列番号76,CDR2に配列番号78,及びCDR3に配列番号80のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの,
(2a)該抗体の軽鎖の可変領域が配列番号179のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つ,CDR1に配列番号11,CDR2に配列番号13,及びCDR3に配列番号15のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ
重鎖の可変領域が配列番号187のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つ,CDR1に配列番号82,CDR2に配列番号84,及びCDR3に配列番号86のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの,
(3a)該抗体の軽鎖の可変領域が配列番号191のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つ,CDR1に配列番号16,CDR2に配列番号18,及びCDR3に配列番号20のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ
重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つ,CDR1に配列番号88,CDR2に配列番号90,及びCDR3に配列番号92のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの,
(3b)該抗体の軽鎖の可変領域が配列番号193のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つ,CDR1に配列番号16,CDR2に配列番号18,及びCDR3に配列番号20のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ
重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つ,CDR1に配列番号88,CDR2に配列番号90,及びCDR3に配列番号92のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの,
(3c)該抗体の軽鎖の可変領域が配列番号194のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つ,CDR1に配列番号16,CDR2に配列番号18,及びCDR3に配列番号20のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ
重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つ,CDR1に配列番号88,CDR2に配列番号90,及びCDR3に配列番号92のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの,及び
(3d)該抗体の軽鎖の可変領域が配列番号195のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つ,CDR1に配列番号16,CDR2に配列番号18,及びCDR3に配列番号20のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ
重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つ,CDR1に配列番号88,CDR2に配列番号90,及びCDR3に配列番号92のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの。 - BDNFと抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の融合蛋白質であって,次の(3e)〜(3l)及び(4)からなる群より選ばれるものである融合蛋白質:
(3e)該抗体の軽鎖が配列番号196のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(3f)該抗体の軽鎖が配列番号198のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(3g)該抗体の軽鎖が配列番号200のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(3h)該抗体の軽鎖が配列番号202のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(3i)該抗体の軽鎖が配列番号196のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(3j)該抗体の軽鎖が配列番号198のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(3k)該抗体の軽鎖が配列番号200のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含んでなるもの,及び
(3l)該抗体の軽鎖が配列番号202のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含んでなるもの,及び
(4)該抗体の軽鎖が、前記(3e)〜(3l)のいずれかに記載の抗体の軽鎖のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つ,該軽鎖がCDR1に配列番号16,CDR2に配列番号18,及びCDR3に配列番号20のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ
該抗体の重鎖が、前記(3e)〜(3l)のいずれかに記載の抗体の重鎖のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つ,該重鎖がCDR1に配列番号88,CDR2に配列番号90,及びCDR3に配列番号92のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの。 - 請求項1〜7の何れかの融合蛋白質であって,該BDNFが,該抗体の軽鎖のC末端側又はN末端側に結合したものである,融合蛋白質。
- 請求項8の融合蛋白質であって,該BDNFが,該抗体の軽鎖のC末端側又はN末端側に,直接又はリンカーを介して結合したものである,融合蛋白質。
- 該リンカーが,1〜50個のアミノ酸残基からなるペプチドである,請求項9の融合蛋白質。
- 該リンカーが,グリシン,セリン,アミノ酸配列(Gly−Ser),アミノ酸配列(Gly−Gly−Ser),配列番号3,配列番号4,配列番号5,及びこれらのアミノ酸配列が1〜10個連続してなる配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるペプチドである,請求項9の融合蛋白質。
- 請求項1〜7の何れかの融合蛋白質であって,該BDNFが,該抗体の重鎖のC末端側又はN末端側に結合したものである,融合蛋白質。
- 請求項12の融合蛋白質であって,該BDNFが,該抗体の重鎖のC末端側又はN末端側に,直接又はリンカーを介して結合したものである,融合蛋白質。
- 該リンカーが,1〜50個のアミノ酸残基からなるペプチドである,請求項13の融合蛋白質。
- 該リンカーが,アミノ酸配列(Gly−Ser),アミノ酸配列(Gly−Gly−Ser),配列番号3,配列番号4,及び配列番号5からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるペプチドである,請求項13の融合蛋白質。
- 該BDNFがヒトBDNFである,請求項1〜15の何れかの融合蛋白質。
- 該ヒトBDNFが,配列番号247又は配列番号256のアミノ酸配列を含んでなるものである,請求項16の融合蛋白質。
- 該ヒトBDNFが,配列番号247又は配列番号256のアミノ酸配列を有するヒトBDNFの同族体,変異体,誘導体,又はアミノ酸修飾体であり,配列番号247又は配列番号256のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つ,以下の(1)〜(6)で示される機能のいずれかを有するものである,請求項16の融合蛋白質;
(1)BDNF受容体(TrkB)に対する結合親和性を有すること,
(2)BDNF受容体のリン酸化活性を有すること,
(3)神経細胞に対する増殖促進作用を有すること,
(4)神経細胞に対する生存維持作用を有すること,
(5)神経細胞に対する神経突起伸展作用を有すること,及び
(6)配列番号247のアミノ酸配列からなる蛋白質を特異的に認識する抗体によって認識され得ること。 - 該ヒトBDNFが,配列番号247のアミノ酸配列を有するヒトBDNFの同族体,変異体,誘導体,又はアミノ酸修飾体であり,配列番号247のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み,且つ,以下の(1)及び(2)で示される機能を有するものである,請求項16の融合蛋白質;
(1)BDNF受容体(TrkB)に対する結合親和性を有すること,及び
(2)BDNF受容体のリン酸化活性を有すること。 - 請求項1〜19の何れかの融合蛋白質であって,ヒトトランスフェリン受容体の細胞外領域及びサルトランスフェリン受容体の細胞外領域の双方に対して親和性を有するものである,融合蛋白質。
- 請求項20の融合蛋白質であって,該抗トランスフェリン受容体抗体が,ヒトトランスフェリン受容体の細胞外領域との解離定数が1×10−8M以下であり,サルトランスフェリン受容体の細胞外領域との解離定数が5×10−8M以下のものである,融合蛋白質。
- 請求項16の融合蛋白質であって,次の(1)〜(4)からなる群より選ばれるものである,融合蛋白質:
(1)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が配列番号164のアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖がそのC末端側で,リンカー配列Gly−Serを介して,ヒトBDNFと結合しており,全体として配列番号248で示されるアミノ酸配列を有するもの;
(2)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が配列番号180のアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖がそのC末端側で,リンカー配列Gly−Serを介して,ヒトBDNFと結合しており,全体として配列番号250で示されるアミノ酸配列を有するもの;
(3)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号196のアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,リンカー配列Gly−Serを介して,ヒトBDNFと結合しており,全体として配列番号252で示されるアミノ酸配列を有するもの;及び
(4)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号196のアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,アミノ酸配列Gly−Serに続いてアミノ酸配列Gly−Gly−Gly−Gly−Ser(配列番号3)が5個連続してなる計27個のアミノ酸からなるリンカー配列を介して,ヒトBDNFと結合しており,全体として配列番号254で示されるアミノ酸配列を有するもの。 - 該抗ヒトトランスフェリン受容体抗体が抗原結合性断片である,請求項1〜21の何れかに記載の融合蛋白質。
- 抗原結合性断片のN末端側に直接又はリンカーを介してヒトBDNFが結合したものである,請求項23に記載の融合蛋白質。
- 該抗原結合性断片が一本鎖抗体である,請求項23又は24に記載の融合蛋白質。
- 該抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の軽鎖可変領域と重鎖可変領域が,軽鎖と重鎖を結合するリンカー配列を介して結合したものである,請求項25に記載の融合蛋白質。
- 該抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の軽鎖可変領域のC末端側に,軽鎖と重鎖を結合するリンカー配列を介して,該抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の重鎖可変領域が結合したものである,請求項26に記載の融合蛋白質。
- 該抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の重鎖可変領域のC末端側に,軽鎖と重鎖を結合するリンカー配列を介して,該抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の軽鎖可変領域が結合したものである,請求項26に記載の融合蛋白質。
- 該軽鎖と重鎖を結合するリンカー配列が,2〜50個のアミノ酸残基からなるものである,請求項26〜28の何れかに記載の融合蛋白質。
- 該軽鎖と重鎖を結合するリンカー配列が,アミノ酸配列(Gly−Ser),アミノ酸配列(Gly−Gly−Ser),アミノ酸配列(Gly−Gly−Gly),配列番号3,配列番号4,配列番号5,及びこれらのアミノ酸配列が2〜10個連続してなる配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるものである,請求項26〜28の何れかに記載の融合蛋白質。
- 一本鎖抗体が配列番号205のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と配列番号191のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む一本鎖抗体である,請求項25〜30の何れかに記載の融合蛋白質。
- 一本鎖抗体が配列番号257のアミノ酸配列からなる一本鎖抗体であり,そのN末端側に直接又はリンカーを介してヒトBDNFが結合したものである,請求項31に記載の融合蛋白質。
- 一本鎖抗体が配列番号257のアミノ酸配列からなる一本鎖抗体であり,そのN末端側にリンカーを介してヒトプロBDNFが結合した,配列番号259のアミノ酸配列を含んでなる,請求項32に記載の融合蛋白質。
- 一本鎖抗体が配列番号257のアミノ酸配列からなる一本鎖抗体であり,そのN末端側にリンカーを介してヒトBDNFが結合した,配列番号260のアミノ酸配列を含んでなる,請求項32に記載の融合蛋白質。
- 該抗原結合性断片が,Fab,F(ab’)2,又はF(ab’)の何れかのものである,請求項23又は24に記載の融合蛋白質。
- Fab,F(ab’)2,又はF(ab’)の何れかの重鎖のN末端側に直接又はリンカーを介してヒトBDNFが結合したものである,請求項35に記載の融合蛋白質。
- 軽鎖が配列番号196のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり,且つ,CDR1に配列番号16,CDR2に配列番号18,及びCDR3に配列番号20のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖が配列番号261のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり,且つ,CDR1に配列番号88,CDR2に配列番号90,及びCDR3に配列番号92のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなる,Fab重鎖であり,該重鎖のN末端側に直接又はリンカーを介してヒトBDNFが結合したものである,請求項36に記載の融合蛋白質。
- 前記ヒトBDNFが配列番号247のアミノ酸配列からなる,請求項37に記載の融合蛋白質。
- 軽鎖が配列番号196のアミノ酸配列からなり,且つFab重鎖とそのN末端側に直接又はリンカーを介して結合したヒトプロBDNFとからなる部分が配列番号263のアミノ酸配列からなる,請求項37に記載の融合蛋白質。
- 軽鎖が配列番号196のアミノ酸配列からなり,且つFab重鎖とそのN末端側に直接又はリンカーを介して結合したヒトBDNFとからなる部分が配列番号264のアミノ酸配列からなる,請求項37に記載の融合蛋白質。
- 請求項1〜40の何れかの融合蛋白質をコードする,DNA断片。
- 請求項41のDNA断片を組み込んでなる,発現ベクター。
- 請求項42の発現ベクターで形質転換された哺乳動物細胞。
- BDNFへの曝露によって利益を得ることができる疾患又は障害の予防及び/又は治療のための薬剤であって,請求項1〜40の何れかの融合蛋白質を有効成分として含む,薬剤。
- 該疾患又は障害が,神経系の疾患又は障害である請求項44の薬剤。
- 該神経系の疾患又は障害が,神経変性疾患,うつ病,統合失調症,てんかん,自閉症,Rett症候群,West症候群,新生児痙攣,認知症に伴う問題行動,不安症,疼痛,ヒルシュスブルング病又はレム睡眠行動障害である,請求項45の薬剤。
- 該神経変性疾患が,脳神経変性疾患,脊髄変性疾患,網膜変性疾患又は末梢神経変性疾患である,請求項46の薬剤。
- 該脳神経変性疾患が,脳神経系の神経変性疾患,脳虚血性疾患,外傷性脳損傷,白質脳症又は多発性硬化症である,請求項47の薬剤。
- 該脳神経系の神経変性疾患が,アルツハイマー病,パーキンソン病,ハンチントン病,レビー小体型認知症,ピック病,多系統萎縮症,進行性上行性麻痺又はダウン症候群である,請求項48の薬剤。
- BDNFへの曝露によって利益を得ることができる疾患又は障害の予防及び/又は治療用の医薬の製造のための,請求項1〜40の何れかの融合蛋白質の使用。
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