JP6907188B2 - 接触系活性化の評価のためのプロテアーゼ阻害剤を含む真空採血管 - Google Patents
接触系活性化の評価のためのプロテアーゼ阻害剤を含む真空採血管 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6907188B2 JP6907188B2 JP2018506180A JP2018506180A JP6907188B2 JP 6907188 B2 JP6907188 B2 JP 6907188B2 JP 2018506180 A JP2018506180 A JP 2018506180A JP 2018506180 A JP2018506180 A JP 2018506180A JP 6907188 B2 JP6907188 B2 JP 6907188B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- blood collection
- plasma
- subject
- contact system
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims description 99
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims description 99
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title claims description 58
- 230000004913 activation Effects 0.000 title claims description 55
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 title claims description 47
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 title claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 claims description 37
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 claims description 34
- 108010000487 High-Molecular-Weight Kininogen Proteins 0.000 claims description 34
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 claims description 23
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 20
- 102000003827 Plasma Kallikrein Human genes 0.000 claims description 18
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims description 13
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 claims description 13
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 claims description 11
- MGSKVZWGBWPBTF-UHFFFAOYSA-N aebsf Chemical compound NCCC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 MGSKVZWGBWPBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 claims description 10
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 9
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 9
- 206010073257 Idiopathic angioedema Diseases 0.000 claims description 8
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 claims description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 7
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 5
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical class NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- MWHLCXQYEVKVFB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound NCCC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 MWHLCXQYEVKVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 claims description 2
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 claims description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 76
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 35
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 22
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 20
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 12
- 102000010631 Kininogens Human genes 0.000 description 11
- 108010077861 Kininogens Proteins 0.000 description 11
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 10
- 108010011867 ecallantide Proteins 0.000 description 9
- KSUILQBWISSOBS-FHVLXVBRSA-N epi-kal2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 KSUILQBWISSOBS-FHVLXVBRSA-N 0.000 description 9
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 9
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 6
- AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N Ellagic acid Chemical compound OC1=C(O)C(OC2=O)=C3C4=C2C=C(O)C(O)=C4OC(=O)C3=C1 AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N Ellagic acid Natural products OC1=C(O)[C@H]2OC(=O)c3cc(O)c(O)c4OC(=O)C(=C1)[C@H]2c34 ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N 0.000 description 6
- 229920002079 Ellagic acid Polymers 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 229960002852 ellagic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000004132 ellagic acid Nutrition 0.000 description 6
- FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N methylellagic acid Natural products O1C(=O)C2=CC(O)=C(O)C3=C2C2=C1C(OC)=C(O)C=C2C(=O)O3 FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000055157 Complement C1 Inhibitor Human genes 0.000 description 5
- 108700040183 Complement C1 Inhibitor Proteins 0.000 description 5
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- IJRKANNOPXMZSG-SSPAHAAFSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IJRKANNOPXMZSG-SSPAHAAFSA-N 0.000 description 4
- 101000749287 Clitocybe nebularis Clitocypin Proteins 0.000 description 4
- 101000767029 Clitocybe nebularis Clitocypin-1 Proteins 0.000 description 4
- 229940094664 Cysteine protease inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 229940126155 plasma kallikrein inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 241001274197 Scatophagus argus Species 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 3
- 239000002806 plasmin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PJFSUJMJVYGASC-HKBOAZHASA-N (2r)-2-amino-n-[(2s)-1-[[(3s)-1-chloro-6-(diaminomethylideneamino)-2-oxohexan-3-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)CCl)C1=CC=CC=C1 PJFSUJMJVYGASC-HKBOAZHASA-N 0.000 description 2
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 108010059382 Zea mays trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007820 coagulation assay Methods 0.000 description 2
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002852 cysteine proteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 208000030407 hereditary angioedema with normal C1Inh Diseases 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N Ala-Ala-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- BGDILZXXDJCKPF-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Cys Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BGDILZXXDJCKPF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N Asp-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEHYKGJWHPGPY-XGEHTFHBSA-N Cys-Thr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O YWEHYKGJWHPGPY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- NUSWUSKZRCGFEX-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Cys Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NUSWUSKZRCGFEX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YLJHCWNDBKKOEB-IHRRRGAJSA-N Glu-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YLJHCWNDBKKOEB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WJZLEENECIOOSA-WDSKDSINSA-N Gly-Asn-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O WJZLEENECIOOSA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CEXINUGNTZFNRY-BYPYZUCNSA-N Gly-Cys-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC([O-])=O CEXINUGNTZFNRY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- VEPIBPGLTLPBDW-URLPEUOOSA-N Ile-Phe-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N VEPIBPGLTLPBDW-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 229940127379 Kallikrein Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000012773 Laboratory assay Methods 0.000 description 1
- KJIXWRWPOCKYLD-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N KJIXWRWPOCKYLD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BKIFWLQFOOKUCA-DCAQKATOSA-N Met-His-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N BKIFWLQFOOKUCA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- UEHNWRNADDPYNK-DLOVCJGASA-N Phe-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N UEHNWRNADDPYNK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- DNAXXTQSTKOHFO-QEJZJMRPSA-N Phe-Lys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 DNAXXTQSTKOHFO-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- OWSLLRKCHLTUND-BZSNNMDCSA-N Phe-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OWSLLRKCHLTUND-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229940122791 Plasmin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NUZHSNLQJDYSRW-BZSNNMDCSA-N Pro-Arg-Trp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O NUZHSNLQJDYSRW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- AIZVVCMAFRREQS-GUBZILKMSA-N Pro-Cys-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AIZVVCMAFRREQS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N Ser-Tyr-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002967 competitive immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002032 lab-on-a-chip Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940124272 protein stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- JJGWLCLUQNFDIS-GTSONSFRSA-M sodium;1-[6-[5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCCC[C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1 JJGWLCLUQNFDIS-GTSONSFRSA-M 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
- B01L3/508—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above
- B01L3/5082—Test tubes per se
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/15—Devices for taking samples of blood
- A61B5/150007—Details
- A61B5/150015—Source of blood
- A61B5/15003—Source of blood for venous or arterial blood
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/15—Devices for taking samples of blood
- A61B5/150007—Details
- A61B5/150755—Blood sample preparation for further analysis, e.g. by separating blood components or by mixing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/15—Devices for taking samples of blood
- A61B5/153—Devices specially adapted for taking samples of venous or arterial blood, e.g. with syringes
- A61B5/154—Devices using pre-evacuated means
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/564—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for pre-existing immune complex or autoimmune disease, i.e. systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, rheumatoid factors or complement components C1-C9
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/96—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood or serum control standard
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
- B01L2200/16—Reagents, handling or storing thereof
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2300/00—Additional constructional details
- B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
- B01L2300/0832—Geometry, shape and general structure cylindrical, tube shaped
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/914—Hydrolases (3)
- G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
- G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
- G01N2333/96425—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals
- G01N2333/96427—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general
- G01N2333/9643—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general with EC number
- G01N2333/96433—Serine endopeptidases (3.4.21)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Clinical Laboratory Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本出願は、2015年8月13日に出願された米国仮出願第62/204,644号および2015年9月4日に出願された米国仮出願第62/214,308号の出願日の利益を主張するものである。これらの参照される各出願の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
(i)本明細書に記載されている真空採血管は針による血管穿刺後の局所外傷による接触系活性化の増加を示す可能性のある血液で満たされる最初の管でないことが好ましい
(ii)この血液をガラスと接触させない方がよい(プラスチック管またはカテーテルを使用した方がよい)
(iii)採取してから短期間のうち(例えば約1時間以内)に血液を処理して血漿にした方がよい
および/または
(iv)採取管中にプロテアーゼ阻害剤を使用して、内因性患者の状態の正確な決定を妨げる生体外接触活性化に対して血漿を安定化させた方がよい
真空採血管は、様々な用途のための血液試料の採取のために医療業務でよく使用されている。本明細書に記載されている管は、プロテアーゼ阻害剤混合物(プロテアーゼ阻害剤カクテル)を含む液体製剤を含む非ガラス管であってもよい。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤カクテルは、少なくとも1種のセリンプロテアーゼ阻害剤と少なくとも1種のシステインプロテアーゼ阻害剤とを含んでいてもよい。少なくとも1種のセリンプロテアーゼ阻害剤は血漿カリクレイン阻害剤であってもよい。そのようなプロテアーゼ阻害剤カクテルは複数(例えば、2、3、4または5種)のセリンプロテアーゼ阻害剤を含んでいてもよく、そのうちの少なくとも1つはトリプシンまたはヒトのプラスミン阻害剤であってもよい。好ましくは、本明細書に記載されているプロテアーゼ阻害剤カクテルは水溶液中で不安定なプロテアーゼ阻害剤を実質的に含んでおらず、すなわち水溶液中で不安定なプロテアーゼ阻害剤の活性はプロテアーゼカクテルの総阻害活性に対して非常に僅かである。場合によっては、水溶液中で不安定なプロテアーゼ阻害剤の量は、カクテル中の総プロテアーゼ阻害剤の5%(w/w)未満、例えば2%未満、1%未満または0.5%未満であってもよい。場合によっては、プロテアーゼ阻害剤カクテルは水溶液(例えば、4〜6のpHを有する水溶液)中で不安定なプロテアーゼ阻害剤を全く含んでいない。水溶液中で安定でないプロテアーゼ阻害剤の一例は、H−D−Phe−Phe−Arg−クロロメチルケトンとしても知られているPPACK IIである。
本明細書に記載されている真空採血管のいずれかを使用して、限定されるものではないが、接触系活性化のレベル、接触系の成分を標的化する薬物の血清中レベル、および/またはそのような薬物の免疫原性などの接触系に関連する内因性特徴を分析するのに使用される血液試料を対象から採取することができる。接触系の生体外活性化(例えば、針による血管穿刺後の局所外傷による活性化)を減少させるために、本明細書に記載されている真空採血管は、対象から血液を採取した際に血液で満たされる最初の管でなくてもよい。例えば、対象からの初回血液を最初の管に採取してもよく、これを廃棄してもよく、次いで真空採血管を使用して、分析に使用することができるその後の血液試料を採取する。最初の管は通常の業務で使用される普通の採血管であってもよい。
一態様では、本明細書に記載されている血漿試料を分析して対象の接触系活性化の内因性レベルを評価することができ、この対象は接触系に関連する疾患(例えばHAEまたは特発性血管浮腫)を有するかそれを有する疑いがあるかそのリスクがあるヒトの患者であってもよい。そのようなヒトの患者は、疾患の治療、例えばpKal阻害剤(例えば抗pKal抗体)を使用する治療を受けているものであってもよい。他の例では、そのようなヒトの患者はそのような治療を受けていないものであってもよい。あるいは、ヒトの対象はそのような疾患を有していない健康な対象であってもよい。
本開示の別の態様は、接触系の成分を標的化する薬物のレベルを決定するための本明細書に記載されている真空採血管の使用に関する。薬物レベルは薬物動態学的パラメーターを評価するために必要とされる。例えば、血漿中の血漿カリクレイン阻害剤(例えばDX−2930)の量の決定のために採取された血漿試料において接触系が生体外で活性化されると、過剰な活性化血漿カリクレインが薬物に結合し、それによりアッセイにおけるその検出が妨げられる可能性がある。本明細書に記載されている真空採血管のいずれかを使用して、例えば対象から採取された試料中の薬物レベルをより正確に推定することができる。
本開示の別の態様は、接触系の成分(例えばpKal)に対する生物学的阻害剤の免疫原性を決定するための真空採血管の使用に関する。例えば、循環系の血漿中の過剰な薬物の存在下で薬物に対する抗体(「ADA」)を測定することができる免疫原性アッセイを開発することがよく行われている。ADAを測定することができる免疫原性アッセイをこのように必要とするのは間違いなく、数週間の半減期および循環系中の高い薬物レベルを有し得る治療用モノクローナル抗体の場合である。試料中の過剰な薬物による妨害を克服するために、抗薬物抗体を薬物から分離するための技術が行われる。そのような抗薬物抗体は固相抽出および酸解離(SPEAD)によって単離することができ、その場合、長期間(通常は一晩)にわたってビオチン化形態の薬物を血漿試料と共にインキュベートし、その後にストレプトアビジンで被覆されたプレートを用いて抗薬物抗体に結合し得るビオチン化薬物を単離する。次いで、このプレートを酸で処理して抗薬物抗体を放出させる。放出された抗体を検出のために別のアッセイプレート上に直接被覆してもよい。採取管の中にプロテアーゼ阻害剤が存在しない場合、接触系は生体外で活性化された状態になり、活性血漿カリクレインの産生が生じ得る。上記酸放出および再被覆工程後に、活性pKalおよび抗薬物抗体の両方がプレートの表面に結合する。抗薬物抗体は典型的に標識された薬物を用いて検出されるが、この薬物はもし存在すれば活性pKalにも結合することができ、ADAアッセイにおいて偽陽性シグナルが生じる。
本発明の実施では、特に明記しない限り、分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技術を用い、それらは当業者の技量の範囲内である。そのような技術は、「Molecular Cloning: A Laboratory Manual(分子クローニング:実験書), 第2版 (Sambrookら, 1989) Cold Spring Harbor Press」、「Oligonucleotide Synthesis(オリゴヌクレオチドの合成) (M. J. Gait編, 1984)」、「Methods in Molecular Biology(分子生物学における方法), Hum ana Press」、「Cell Biology: A Laboratory Notebook(細胞生物学:実験ノート) (J. E. Cellis編, 1998) Academic Press」、「Animal Cell Culture(動物細胞培養) (R. I. Freshney編, 1987)」、「Introduction to Cell and Tissue Culture(細胞および組織培養の入門書) (J. P. MatherおよびP. E. Roberts, 1998) Plenum Press」、「Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures(細胞および組織培養:実験室法) (A. Doyle, J. B. GriffithsおよびD. G. Newell編, 1993-8) J. Wiley and Sons」、「Methods in Enzymology(酵素学における方法) (Academic Press, Inc.)」、「Handbook of Experimental Immunology(実験免疫学のハンドブック) (D. M. WeirおよびC. C. Blackwell編)」、「Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(哺乳類細胞のための遺伝子導入ベクター) (J. M. MillerおよびM. P. Calos編, 1987)」、「Current Protocols in Molecular Biology(分子生物学における現在の手順) (F. M. Ausubelら編, 1987)」、「PCR: The Polymerase Chain Reaction(PCR:ポリメラーゼ連鎖反応) (Mullisら編, 1994)」、「Current Protocols in Immunology(免疫学における現在の手順) (J. E. Coliganら編, 1991)」、「Short Protocols in Molecular Biology(分子生物学における短いプロトコル) (Wiley and Sons, 1999)」、「Immunobiology(免疫生物学) (C. A. JanewayおよびP. Travers, 1997)」、「Antibodies(抗体) (P. Finch, 1997)」、「Antibodies: a practical approach(抗体:実践的なアプローチ) (D. Catty.編, IRL Press, 1988-1989)」、「Monoclonal antibodies: a practical approach(モノクローナル抗体:実践的なアプローチ) (P. ShepherdおよびC. Dean編, Oxford University Press, 2000)」、「Using antibodies: a laboratory manual(抗体の使用、実験書) (E. HarlowおよびD. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)」、「The Antibodies(抗体) (M. ZanettiおよびJ. D. Capra編, Harwood Academic Publishers, 1995)」などの文献に十分に説明されている。
1)10倍のプロテアーゼ阻害剤カクテルA:SCAT169
酸−クエン酸塩−デキストロース(100mMのクエン酸三ナトリウム、67mMのクエン酸および2%デキストロース、pH4.5)に溶解した100mMのベンズアミジン、400μg/mLのポリブレン、2mg/mlの大豆トリプシン阻害剤、20mMのEDTA、263μMのロイペプチンおよび20mMのAEBSF(フッ化4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニル塩酸塩)(0.5ml)を含む5mL総体積の真空プラスチック管
2)10倍のプロテアーゼ阻害剤カクテルB:SCAT153
酸−クエン酸塩−デキストロース(100mMのクエン酸三ナトリウム、67mMのクエン酸および2%デキストロース、pH4.5)に溶解した10μMのビオチン化EPI−KAL2、400μg/mLのポリブレン、20mMのEDTAおよび263μMのロイペプチン(0.5ml)を含む5ml総体積の真空プラスチック管
本明細書に開示されている全ての特徴をあらゆる組み合わせで組み合わせてもよい。本明細書に開示されている各特徴を同じ、同等または同様の目的を果たす他の特徴で置き換えてもよい。従って、明示的に別段の定めをした場合を除き、開示されている各特徴は一般的な一連の同等または同様の特徴の単なる例である。
当業者であれば、本明細書に記載されている本開示の具体的な実施形態の多くの均等物を認識しているか、通常の実験法のみを用いて確かめることができる。本開示の範囲は上記説明に限定されるものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されているとおりである。
Claims (20)
- プロテアーゼ阻害剤混合物、ポリブレンおよびEDTAを含む液体製剤を含み、
前記プロテアーゼ阻害剤混合物は、ベンズアミジン、大豆トリプシン阻害剤、ロイペプチンおよびフッ化4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニル塩酸塩(AEBSF)からなる、真空採血管。 - 前記管は非ガラス管である、請求項1に記載の真空採血管。
- 前記管はプラスチック管である、請求項1または2に記載の真空採血管。
- 前記液体製剤は、80〜120mMのベンズアミジン、1〜3mg/mlの大豆トリプシン阻害剤、200〜300μMのロイペプチンおよび10〜30mMのAEBSFを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の真空採血管。
- ベンズアミジンの濃度は100mMであり、大豆トリプシン阻害剤の濃度は2mg/mlであり、ロイペプチンの濃度は263μMであり、かつAEBSFの濃度は20mMである、請求項4に記載の真空採血管。
- ポリブレンは400μg/mLの濃度であり、かつEDTAは20mMの濃度である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の真空採血管。
- 前記液体製剤は4〜6のpHを有する、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の真空採血管。 - (i)請求項1〜7のいずれか1項に記載の真空採血管に採取された対象からの血液を処理して血漿試料を生成する工程と、
(ii)前記血漿試料における接触系活性化のレベルを測定する工程と
を含む、対象における接触系活性化の内因性レベルの評価方法。 - 前記対象はヒトの対象であり、前記対象は前記接触系の成分を標的化する薬物で治療されている、請求項8に記載の方法。
- 前記接触系の成分は血漿カリクレインである、請求項9に記載の方法。
- 接触系活性化を示す1種以上のバイオマーカーのレベルを測定することによって工程(ii)を行う、請求項8〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1種以上のバイオマーカーは、プレカリクレイン、活性血漿カリクレイン(pKal)、α2M−pKal複合体、活性第XII因子、活性第XI因子、高分子量キニノーゲン(HMWK)およびブラジキニン代謝産物からなる群から選択され、任意に前記1種以上のバイオマーカーは、切断されたHMWKおよび/またはそのままのHMWKを含む、請求項11に記載の方法。
- (i)接触系の成分を標的化する薬物が投与されている対象から請求項1〜7のいずれか1項に記載の真空採血管に採取された血液を処理して血漿試料を生成する工程と、
(ii)前記血漿試料中の前記薬物のレベルを測定する工程と
を含む、対象における前記接触系を標的化する薬物の前記レベルを評価する方法。 - (i)接触系の成分を標的化する薬物が投与されている対象から請求項1〜7のいずれか1項に記載の真空採血管に採取された血液を処理して血漿試料を生成する工程と、
(ii)前記薬物に結合する抗体を前記血漿試料から単離する工程と、
(iii)前記血漿試料中の前記薬物に結合する前記抗体のレベルを測定する工程と
を含む、接触系を標的化する薬物の免疫原性の評価方法。 - 工程(i)では前記真空採血管は前記対象からの血液で満たされる最初の管ではない、請求項8〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象はヒトの対象である、請求項8〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトの対象は前記接触系に関連する疾患を有する、請求項16に記載の方法。
- 前記疾患は遺伝性血管浮腫(HAE)または特発性血管浮腫である、請求項17に記載の方法。
- 前記薬物は活性血漿カリクレインを阻害する、請求項9〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬物は活性血漿カリクレインに結合する抗体である、請求項19に記載の方法。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021109554A JP7242765B2 (ja) | 2015-08-13 | 2021-06-30 | 接触系活性化の評価のためのプロテアーゼ阻害剤を含む真空採血管 |
JP2023035922A JP2023078232A (ja) | 2015-08-13 | 2023-03-08 | 接触系活性化の評価のためのプロテアーゼ阻害剤を含む真空採血管 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562204644P | 2015-08-13 | 2015-08-13 | |
US62/204,644 | 2015-08-13 | ||
US201562214308P | 2015-09-04 | 2015-09-04 | |
US62/214,308 | 2015-09-04 | ||
PCT/US2016/046681 WO2017027771A1 (en) | 2015-08-13 | 2016-08-12 | Evacuated blood collection tubes containing protease inhibitors for the assessment of contact system activation |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021109554A Division JP7242765B2 (ja) | 2015-08-13 | 2021-06-30 | 接触系活性化の評価のためのプロテアーゼ阻害剤を含む真空採血管 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018532100A JP2018532100A (ja) | 2018-11-01 |
JP2018532100A5 JP2018532100A5 (ja) | 2019-09-05 |
JP6907188B2 true JP6907188B2 (ja) | 2021-07-21 |
Family
ID=56802683
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018506180A Active JP6907188B2 (ja) | 2015-08-13 | 2016-08-12 | 接触系活性化の評価のためのプロテアーゼ阻害剤を含む真空採血管 |
JP2021109554A Active JP7242765B2 (ja) | 2015-08-13 | 2021-06-30 | 接触系活性化の評価のためのプロテアーゼ阻害剤を含む真空採血管 |
JP2023035922A Pending JP2023078232A (ja) | 2015-08-13 | 2023-03-08 | 接触系活性化の評価のためのプロテアーゼ阻害剤を含む真空採血管 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021109554A Active JP7242765B2 (ja) | 2015-08-13 | 2021-06-30 | 接触系活性化の評価のためのプロテアーゼ阻害剤を含む真空採血管 |
JP2023035922A Pending JP2023078232A (ja) | 2015-08-13 | 2023-03-08 | 接触系活性化の評価のためのプロテアーゼ阻害剤を含む真空採血管 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10870115B2 (ja) |
EP (2) | EP3909509A1 (ja) |
JP (3) | JP6907188B2 (ja) |
KR (1) | KR20180100107A (ja) |
CN (2) | CN116196995A (ja) |
AU (2) | AU2016306653B2 (ja) |
BR (1) | BR112018002742B1 (ja) |
CA (1) | CA2995457A1 (ja) |
CO (1) | CO2018002531A2 (ja) |
EA (1) | EA201890478A1 (ja) |
ES (1) | ES2938089T3 (ja) |
HK (1) | HK1255461A1 (ja) |
IL (3) | IL257209B (ja) |
MX (2) | MX2018001786A (ja) |
WO (1) | WO2017027771A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10870115B2 (en) | 2015-08-13 | 2020-12-22 | Dyax Corp. | Evacuated blood collection tubes containing protease inhibitors for the assessment of contact system activation |
EP3513197A1 (en) | 2016-09-16 | 2019-07-24 | Dyax Corp. | Metabolite biomarkers for diseases associated with the contact activation system |
WO2024003617A2 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Protein biomarkers for lanadelumab treatment |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5047323A (en) | 1986-01-22 | 1991-09-10 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Method for detecting human kininogen using monoclonal antibodies thereto |
US5795865A (en) | 1994-01-11 | 1998-08-18 | Dyax Corp. | Kallikrein-inhibiting "kunitz domain" proteins and analogues thereof |
JP3622286B2 (ja) * | 1995-09-01 | 2005-02-23 | 日東紡績株式会社 | α2 −プラスミンインヒビタ−の測定方法及び測定試 薬 |
US5789261A (en) * | 1996-10-30 | 1998-08-04 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Solid phase immunoassay |
MXPA04011129A (es) * | 2002-05-13 | 2005-02-17 | Becton Dickinson Co | Sistema de recoleccion de muestra de inhibidor de proteasa. |
US7138412B2 (en) | 2003-03-11 | 2006-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors |
US20050124965A1 (en) | 2003-12-08 | 2005-06-09 | Becton, Dickinson And Company | Phosphatase inhibitor sample collection system |
CN1926118A (zh) * | 2004-03-01 | 2007-03-07 | 德克萨斯大学董事会 | 二聚的小分子细胞凋亡增强剂 |
DE602005009252D1 (de) | 2004-12-08 | 2008-10-02 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclische verbindungen als inhibitoren von faktor viia |
US20060183771A1 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-17 | Seiffert Dietmar A | Novel combination of selective factor VIIa and/or factor XIa inhibitors and selective plasma kallikrein inhibitors |
US9957569B2 (en) * | 2005-09-12 | 2018-05-01 | The Regents Of The University Of Michigan | Recurrent gene fusions in prostate cancer |
DE602007003832D1 (de) | 2006-06-06 | 2010-01-28 | Roche Diagnostics Gmbh | Gebrauchsfertiges sammelgefäss für vollblut |
US20080286818A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-20 | Datwyler Saul A | Blood sample handling methods for improved assays for myeloperoxidase |
JP2010528647A (ja) * | 2007-06-06 | 2010-08-26 | ドマンティス リミテッド | ポリペプチド、抗体可変ドメインおよびアンタゴニスト |
WO2009022001A1 (en) * | 2007-08-16 | 2009-02-19 | Novartis Ag | Improvement of drug tolerance in immunogenicity testing |
US8283160B2 (en) * | 2007-09-11 | 2012-10-09 | Frey Ii William H | Methods, pharmaceutical compositions and articles of manufacture for administering therapeutic cells to the animal central nervous system |
US9482677B2 (en) | 2008-02-27 | 2016-11-01 | Scios Inc. | Method, composition and device for sampling natriuretic peptides in a biological fluid |
US7985188B2 (en) | 2009-05-13 | 2011-07-26 | Cv Holdings Llc | Vessel, coating, inspection and processing apparatus |
EP2470164B1 (en) * | 2009-08-27 | 2017-05-31 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Liposomal compositions and uses of same |
SG10201405802UA (en) | 2009-09-18 | 2014-11-27 | Probiodrug Ag | Novel assay for the detection of amyloid beta peptides |
KR20120118088A (ko) * | 2009-11-24 | 2012-10-25 | 앨더바이오 홀딩스 엘엘씨 | Ⅰl-6에 대한 항체 및 이들의 용도 |
EP2630495B1 (en) | 2010-10-18 | 2017-02-08 | Nestec S.A. | Methods for determining anti-drug antibody isotypes |
CN203203992U (zh) | 2011-03-04 | 2013-09-18 | 贝克顿·迪金森公司 | 包含溶血磷脂酶抑制剂的血液收集装置 |
GB201114017D0 (en) | 2011-08-15 | 2011-09-28 | Univ Dundee | Inhibitors against endosomal/ysosomal enzymes |
WO2013116702A1 (en) * | 2012-02-02 | 2013-08-08 | Becton, Dickinson And Company | Sample collection devices with blood stabilizing agents |
MX2015009914A (es) | 2013-02-01 | 2015-09-25 | Becton Dickinson Co | Dispositivos de recogida de sangre que contienen aditivos de inhibicion de la via de contacto. |
KR20160026905A (ko) | 2013-06-28 | 2016-03-09 | 체에스엘 베링 게엠베하 | 인자 xii 억제제 및 c1-억제제를 이용한 병용 치료요법 |
PL3060582T3 (pl) | 2013-10-21 | 2021-05-04 | Dyax Corp. | Testy do oznaczania biomarkerów układu kalikreiny osoczowej |
US10870115B2 (en) | 2015-08-13 | 2020-12-22 | Dyax Corp. | Evacuated blood collection tubes containing protease inhibitors for the assessment of contact system activation |
-
2016
- 2016-08-12 US US15/752,228 patent/US10870115B2/en active Active
- 2016-08-12 CN CN202211657332.8A patent/CN116196995A/zh active Pending
- 2016-08-12 MX MX2018001786A patent/MX2018001786A/es unknown
- 2016-08-12 JP JP2018506180A patent/JP6907188B2/ja active Active
- 2016-08-12 IL IL257209A patent/IL257209B/en unknown
- 2016-08-12 IL IL311909A patent/IL311909A/en unknown
- 2016-08-12 BR BR112018002742-1A patent/BR112018002742B1/pt active IP Right Grant
- 2016-08-12 ES ES16757774T patent/ES2938089T3/es active Active
- 2016-08-12 EP EP21168520.1A patent/EP3909509A1/en active Pending
- 2016-08-12 WO PCT/US2016/046681 patent/WO2017027771A1/en active Application Filing
- 2016-08-12 CN CN201680047254.6A patent/CN108135547B/zh active Active
- 2016-08-12 EP EP16757774.1A patent/EP3334343B1/en active Active
- 2016-08-12 CA CA2995457A patent/CA2995457A1/en active Pending
- 2016-08-12 IL IL295914A patent/IL295914B1/en unknown
- 2016-08-12 KR KR1020187007140A patent/KR20180100107A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-08-12 EA EA201890478A patent/EA201890478A1/ru unknown
- 2016-08-12 AU AU2016306653A patent/AU2016306653B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-12 MX MX2022014713A patent/MX2022014713A/es unknown
- 2018-03-09 CO CONC2018/0002531A patent/CO2018002531A2/es unknown
- 2018-11-15 HK HK18114634.3A patent/HK1255461A1/zh unknown
-
2020
- 2020-11-24 US US17/102,509 patent/US11458477B2/en active Active
-
2021
- 2021-06-30 JP JP2021109554A patent/JP7242765B2/ja active Active
- 2021-08-13 AU AU2021215261A patent/AU2021215261B2/en active Active
-
2022
- 2022-08-23 US US17/821,681 patent/US11826758B2/en active Active
-
2023
- 2023-03-08 JP JP2023035922A patent/JP2023078232A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7242765B2 (ja) | 接触系活性化の評価のためのプロテアーゼ阻害剤を含む真空採血管 | |
Wysocki et al. | ACE and ACE2 activity in diabetic mice | |
AU2014336122A1 (en) | Method for diagnosis of primary hyperaldosteronism | |
Satou et al. | IL-6 augments angiotensinogen in primary cultured renal proximal tubular cells | |
CA2876872A1 (en) | Bag3 as biochemical serum and tissue marker | |
EP2866029B1 (en) | Method for preparing sample containing pancreatic juice component, and kit for storing biological sample containing pancreatic juice component at room temperature | |
JP2010538252A (ja) | 器官損傷の同定方法 | |
Chen et al. | MicroRNA 3113-5p is a novel marker for early cardiac ischemia/reperfusion injury | |
US20160244835A1 (en) | Urinary neuropilin-1 (nrp-1) as a prognostic marker for nephritis and lupus nephritis | |
ES2755928T3 (es) | Procedimiento de medición de productos de degradación peptídica de una cascada proteolítica en muestras de sangre | |
CN111289749B (zh) | C型1类尼曼-匹克蛋白检测物在制备筛查肝细胞癌产品中的应用 | |
EA040036B1 (ru) | Вакуумные пробирки для сбора крови, содержащие ингибиторы протеазы, для оценки активации контактной системы | |
US20240093307A1 (en) | Serum exosomal sf3b4 marker composition for diagnosing early stage hepatocellular carcinoma for noninvasive in vitro diagnosis | |
NZ739623B2 (en) | Evacuated blood collection tubes containing protease inhibitors for the assessment of contact system activation | |
KR101885946B1 (ko) | 제2형 당뇨병 진단용 마커 및 그 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180406 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190724 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190724 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200424 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200609 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200904 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20201106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201209 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210601 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210630 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6907188 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |