JP6843812B2 - カジメ抽出物およびこれを活性成分として含む血管疾患を予防または処置するための医薬組成物 - Google Patents
カジメ抽出物およびこれを活性成分として含む血管疾患を予防または処置するための医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6843812B2 JP6843812B2 JP2018213376A JP2018213376A JP6843812B2 JP 6843812 B2 JP6843812 B2 JP 6843812B2 JP 2018213376 A JP2018213376 A JP 2018213376A JP 2018213376 A JP2018213376 A JP 2018213376A JP 6843812 B2 JP6843812 B2 JP 6843812B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- vascular
- ecklonia cava
- extract
- disease
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 title claims description 73
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 59
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 39
- 229940018973 ecklonia cava extract Drugs 0.000 title description 160
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- 241001512722 Ecklonia cava Species 0.000 claims description 56
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 56
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 47
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 31
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 claims description 30
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 26
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 claims description 24
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 claims description 24
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 22
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 claims description 19
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 18
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 claims description 16
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 15
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 15
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 14
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 13
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 13
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 12
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 11
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 claims description 11
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 claims description 11
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015210 hypertensive heart disease Diseases 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 claims 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 claims 1
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 196
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 78
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 61
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 55
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 45
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 35
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000036541 health Effects 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 23
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 23
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 21
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 21
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 18
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 17
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 15
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 14
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 14
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 13
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 13
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 10
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 10
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 9
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 9
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 8
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 8
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 8
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 8
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 8
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 8
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 8
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 7
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 7
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 7
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 7
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 7
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 7
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 7
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 6
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 6
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 5
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 5
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 5
- 101100297345 Caenorhabditis elegans pgl-2 gene Proteins 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 4
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 4
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 4
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 4
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 4
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 4
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 3
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- -1 t Species 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 241000390967 Alaria crassifolia Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000512259 Ascophyllum nodosum Species 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 235000008708 Morus alba Nutrition 0.000 description 2
- 240000000249 Morus alba Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150072055 PAL1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 2
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 2
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 235000021433 fructose syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 2
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 2
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 2
- 230000007279 water homeostasis Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037539 Acute peripheral arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008138 Cerebral venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 101001097860 Lithospermum erythrorhizon Phenylalanine ammonia-lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031964 Other metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002451 Overnutrition Diseases 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010038548 Renal vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000002481 ethanol extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 208000014987 limb edema Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 235000020823 overnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003868 tissue accumulation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000003845 vascular endothelial function Effects 0.000 description 1
- 230000009441 vascular protection Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/02—Algae
- A61K36/03—Phaeophycota or phaeophyta (brown algae), e.g. Fucus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/20—Natural extracts
- A23V2250/202—Algae extracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2300/00—Processes
- A23V2300/14—Extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Botany (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1.発明の分野
本発明は、カジメ(Ecklonia cava)抽出物およびこれを活性成分として含む血管疾患を予防または処置するための医薬組成物に関する。
20世紀の初期においては、全ての死亡者のうちの10%未満を占めていたが、最近では、これらの心血管疾患からの死亡率は、先進国においては約50%、発展途上国においては約25%を占めている。20世紀の初期においては、死亡の全原因のうちの10%未満が心血管疾患に関係していた。しかし、最近では、心血管疾患により引き起こされる死亡率は、先進国においては全死亡数のうちの約50%、発展途上国においては25%を占める。心血管疾患のうちの多くは、血管が、喫煙および糖尿病などの多様な要因により損傷を受けた場合、または血管内皮細胞の機能が損なわれた場合に引き起こされる、粥状動脈硬化症である。粥状動脈硬化症の症例においては、粥状動脈硬化巣(plaque)の発生およびその結果生じる血栓が、各臓器への血液の供給を妨害することにより、深刻な問題を引き起こす。
血管疾患の予防または改善のための保健機能食品組成物を提供することは、本発明の別の目的である。
天然の物質に由来する成分を、上の医薬組成物または保健機能食品組成物の活性成分として提供することもまた、本発明の目的である。
天然の物質に由来する成分の調製方法を提供することは、本発明のさらなる目的である。
本発明はまた、カジメ抽出物を活性成分として含む、血管疾患を予防または改善するための保健機能食品組成物を提供する。
加えて、本発明は、上のカジメ抽出物の調製方法を提供する。
本発明のカジメ抽出物が、血管疾患を引き起こすことに関与する要因に対して医薬効果を有することを、細胞レベルの実験および疾患誘導動物モデル実験により確認した。したがって、本発明のカジメ抽出物は、医薬組成物および保健機能食品組成物の活性成分として、血管疾患の予防、改善または処置のために、有効に用いることができる。
本明細書において以後、本発明を詳細に記載する。
以下の記載は、本発明の理解を補助することを目的とする例として理解されるべきであり、本発明の精神または範囲は、以下の記載から限定されない。
本発明は、カジメ抽出物を活性成分として含む、血管疾患を予防または処置するための医薬組成物を提供する。
本明細書において、前記カジメ(Ecklonia cava)とは、褐藻植物門、コンブ目、チガイソ科(Alariaceae)に属する褐藻類の多年生の海藻を示す。カジメは、主に韓国のチェジュ島の沿岸地域において平均海面より約10m下の水深において生息する。カジメはまた、日本においても見出される。カジメの長さは、1〜2mであり、茎は円柱状である。基部は根のように見える。
本発明の好ましい態様において、上のカジメ抽出物は、以下のとおり調製することができる。カジメ抽出物は、カジメ植物の全体または一部から、抽出溶媒、例えば気相または液相における無機または有機の物質またはそれらの混合物を用いることにより抽出することができるが、必ずしもこれらに限定されない。例として、抽出物は、以下により例示される慣用的な抽出溶媒を用いて得ることができる:(a)C1−C4無水または含水低級アルコール(メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、n−プロパノール、イソ−プロパノールおよびn−ブタノールなど)、(b)低級アルコールと水との混合溶媒、(c)アセトン、(d)酢酸エチル、(e)クロロホルム、(f)1,3−ブチレングリコール、(g)ヘキサン、(h)ジエチルエーテル、(i)酢酸ブチル、または(j)水。あるいは、カジメ抽出物は、カジメ植物の超臨界抽出物、例えば、カジメの超臨界CO2抽出物であってよい。
本発明の別の態様において、カジメ抽出物は、30%〜100%エタノール、40%〜100%エタノール、40%〜90%エタノール、40%〜80%エタノール、40%〜70%エタノール、40%〜60%エタノール、45%〜60%エタノール、40%〜55%エタノール、45%〜50%エタノール、または50%エタノールで抽出することにより得られる抽出物であってよい。
本発明の別の態様において、カジメ抽出物は、水、C1−2低級アルコールまたはそれらの混合物を用いることにより抽出することができる。
本発明の別の態様において、カジメ抽出物は、40〜100℃、50〜100℃、70〜100℃、または80〜100℃の温度の水で抽出することができる。
本発明の別の態様において、カジメ抽出物は、以下の例2において記載されるものと同じ様式において抽出することができるが、これに常にこれに限定されるものではない。
本発明の好ましい態様において、カジメ抽出物が、血管平滑筋細胞の遊走または増殖を阻害する効果を有することを確認した。本発明のカジメ抽出物がまた、血管筋の肥厚化を軽減し、血管壁を正常レベルに回復させる効果を有することを、疾患誘導動物モデル実験において確認した。したがって、本発明のカジメ抽出物は、血管疾患を予防または処置するための医薬組成物あるいは血管疾患を予防または改善するための保健機能食品組成物の活性成分として、有効に用いることができる。
本明細書における血管の炎症性疾患は、血管において発症する炎症性疾患であって、敗血症または敗血症性ショックにより例示されるものである。
本明細書において、上の画分または分画物質は、以下の実験例において示される血管疾患を予防、改善または処置することを目的として用いることができる画分または分画物質を示す。
カジメ植物の全体または少なくとも一部を、溶媒中に浸漬すること;および
上の溶媒からカジメ抽出物を得ること。
本発明の別の態様において、カジメ抽出物は、図1において示されるとおり、様々な抽出溶媒を様々な条件下において用いることにより調製した。結果として、カジメ抽出物は、40%〜60%、45%〜60%、45%〜55%または50%のエタノールを用いることにより、高い収率で調製することができることを確認した。
本発明の別の態様においては、カジメ抽出物を調製するために、熱水ではなく水を用いたが、この調製方法もまた、本発明の基準に含まれる。
本発明において、血管疾患のためのカジメ抽出物の驚くべき有用性を確認した。
本明細書において、血管疾患は、血管平滑筋細胞の異常な増殖、遊走性または内皮性の増殖性疾患、血管炎症性疾患、血管再狭窄、血管狭窄、粥状動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、狭心症、不整脈、高血圧、高血圧性心疾患、先天性心疾患、脳卒中、および末梢血管狭窄からなる群より選択される1つ以上の疾患または症状として理解することができる。
本発明のカジメ抽出物、その画分またはその活性成分の有効用量は、年齢、体重、性別、投与形態、健康状態、および疾患の重篤度に従って決定することができる。用量は、一般的に、70kgの体重を有する成人対象に基づいて、0.1〜1000mg/日、好ましくは1〜500mg/日であり、これは、医師または薬剤師の判断に従って、1日1回または数回、予め決定された時間間隔において、投与することができる。
本明細書において、上の血管疾患は、本明細書において記載されるとおりである。
「有効用量」とは、疾患を処置することにおいて有効である量を示す。
用語「対象」は、動物、例えば、哺乳動物、または本発明においてはヒトを示す。
本明細書において、血管疾患は、血管平滑筋細胞の異常な増殖、遊走性または内皮性の増殖性疾患、血管炎症性疾患、血管再狭窄、血管狭窄、粥状動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、狭心症、不整脈、高血圧、高血圧性心疾患、先天性心疾患、脳卒中、および末梢血管狭窄からなる群より選択される1つ以上の疾患であってよい。
本明細書において、保健機能食品組成物は、活性成分に加えて、食品生成物の製造の間に一般的に添加される成分、例えば、タンパク質、炭水化物、脂質、栄養剤、調味料および香味剤を含んでもよい。
本明細書において以後、本発明を詳細に記載する。
以下の記載は、本発明を理解することに役立てることを目的とした例として理解されるべきであり、本発明の精神または範囲は、以下の記載から限定されるものではない。
[式1]
本発明の一側面において、式1により表される化合物は、ピロガロール-フロログルシノール−6,6−ビエコール(PPB)であり、これは、カジメに由来する単一の物質であり、その立体異性体、またはその薬学的に受入可能な塩は、本発明に含まれ得る。
本発明の別の側面において、本発明の式1により表される化合物は、血液凝固を予防すること、および血中の炎症インデックスを減少させること、およびさらに、線維素溶解関連因子を改善することを確認した。
本発明の別の態様において、本発明の式1により表される化合物が、血管内皮細胞を保護すること、血管収縮を抑制し、血管を弛緩させることを確認し、このことは、この化合物を、血管疾患を処置するために適用することができることを示唆している。
本発明の別の側面において、上の式1により表される化合物は、カジメ、カジメ抽出物またはこれの画分から得ることができる。
本明細書において、上の画分または分画物質は、好ましくは式1により表される化合物の少なくとも一部を含む画分または分画物質であって、したがって、以下の実験例において示されるとおり、代謝性疾患、血管疾患または血栓性疾患を予防、改善または処置することを目的として用いることができるものを示す。
カジメ植物の全体または少なくとも一部を、溶媒中に浸漬すること;
上の溶媒からカジメ抽出物を得ること;および、
請求項1の式1により表される化合物を、カジメ抽出物から分離して、精製すること。
本発明の別の好ましい態様において、溶媒は、水、C1−2低級アルコールまたはそれらの混合物であってよい。
例えば、活性成分をより高い濃度で得るために、本発明の画分またはその分画物質の調製方法のみならず、慣用的な画分または分画物質の調製方法もまた、限定することなく用いることができる。
式1により表される化合物または本発明の医薬組成物の有効用量は、年齢、体重、性別、投与形態、健康状態、および疾患の重篤度に従って決定することができる。用量は、一般的に、70kgの体重を有する成人対象に基づいて、0.1〜1000mg/日、好ましくは1〜500mg/日であり、これは、医師または薬剤師の判断に従って、1日1回または数回、予め決定された時間間隔において、投与することができる。
本明細書において、上の代謝性疾患、血管疾患、または血栓性疾患は、本明細書において記載されるものと同じである。
「有効用量」とは、疾患を処置することにおいて有効である量を示す。
用語「対象」は、動物、例えば、哺乳動物、または本発明においてはヒトを示す。
上の炭水化物は、グルコースまたはフルクトースなどの単糖、マルトースおよびスクロースなどの二糖、デキストリンおよびシクロデキストリンなどの多糖、ならびにキシリトール、ソルビトールおよびエリスリトールなどの糖アルコールのうちの1つであってよい。一方で、天然の甘味剤(タウマチン、ステビア抽出物、例えば、レバウジシドA、グリシルリチンなど)および合成甘味剤(サッカリン、アスパルテームなど)を、甘味剤として含んでもよい。
しかし、当業者が、本開示を考慮して、本発明の精神および範囲内において改変および改善を行ってもよいことが理解されるであろう。
以下の実験は、本発明のカジメ抽出物を調製するために行った。
特に、カジメ粉末は、抽出原料としてAqua Green Technology(Jeju, Korea)から提供された。抽出は、以下に記載される様々な抽出条件下において、しかし同じ容積の抽出原料(2.5gのカジメ粉末)および溶媒(100ml)を用いて行った。
条件1:40%エタノールで抽出(室温、1時間)
条件2:45%エタノールで抽出(室温、1時間)
条件3:50%エタノールで抽出(室温、1時間)
条件4:70%エタノールで抽出(室温、1時間)
条件5:100%エタノールで抽出(室温、1時間)
様々な条件下において行った様々な抽出方法により調製された各抽出物を、遠心分離し(RPM:10,000、10分間、4℃)、その後、ろ過して上清を得た。得られた上清を、減圧下において濃縮し、その後、凍結乾燥して粉末を得た。
カジメ抽出物は、例1におけるものと同じ原料を用いて、しかしエタノールの代わりに100℃の熱水を抽出溶媒として用いることにより調製した。
カジメ抽出物の産業上の利用可能性を改善するために、カジメ抽出物の最適抽出条件を、以下のとおり比較して評価した。
特に、例1において示されるとおりの様々な抽出条件下において得られた最終的なカジメ抽出物粉末の重量を測定して、抽出収率を計算し、これを、本発明のカジメ抽出物のための最適抽出条件を決定するための評価のために比較した。
図1において示されるとおり、カジメ抽出物の収率は、50%エタノールが抽出溶媒として用いられた場合(室温、1時間)に、最も高いことを確認した。
したがって、カジメ抽出物の産業上の利用可能性を増大させるために、またはカジメ抽出物を工業的なラージスケールにおいて提供するために、50%エタノールが、抽出溶媒として最も好ましいことを確認した。
本発明のカジメ抽出物の血管疾患に対する薬効を検討するために、以下の実験を行い、本発明のカジメ抽出物の血管内皮細胞死阻害活性を評価した。
第1に、10%ウシ胎児血清および1%抗生物質(ペニシリン/ストレプトマイシン)を添加したDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)中のマウス由来血管内皮細胞(SVEC4-10)を、37℃で、5%CO2インキュベーター中で培養した。
十分な細胞を得るために、細胞を100Φのプラスチックディッシュ中で培養した。ディッシュの底が細胞により80%被覆されるまで細胞を培養したら、接着した細胞を、トリプシン/EDTA溶液を用いて脱離させ、次いで継代培養した。
マウス由来血管内皮細胞(SVEC4-10)を0.5mMのパルミチン酸で24時間にわたり処置して、高脂肪食動物モデル(in vivo)と類似の細胞モデル(in vitro)を構築した。
例<2−2>における血管内皮細胞死モデルを構築する過程において、それに対して、例1において調製された3つの異なるカジメ抽出物(100ml)を、0.5mMのパルミチン酸の処置と同時に、処置した。24時間後、MTTアッセイを行って、生存した血管内皮細胞の数を調査し、本発明のカジメ抽出物の薬効を評価した。結果を、図2において示す。
したがって、本発明のカジメ抽出物が、血管疾患を予防、改善または処置する医学的効果を有することを確認した。したがって、上のカジメ抽出物は、血管疾患のための医薬組成物または保健機能食品組成物の活性成分として提供することができる。
血管疾患に対する本発明のカジメ抽出物の薬効を検討するために、以下の実験を行い、本発明のカジメ抽出物の血管平滑筋細胞遊走阻害活性を評価した。
第1に、10%ウシ胎児血清および1%抗生物質(G418)を添加したDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)中のマウス由来の血管平滑筋細胞(MOVAS)を、37℃で、5%CO2インキュベーター中で培養した。
十分な細胞を得るために、細胞を100Φのプラスチックディッシュ中で培養した。ディッシュの底が細胞により80%被覆されるまで細胞を培養したら、接着した細胞を、トリプシン/EDTA溶液を用いて脱離させ、次いで継代培養した。
トランズウェル(transwell)遊走アッセイにおいて用いられる細胞遊走モデルを構築するために、マウス由来血管平滑筋細胞(MOVAS)を、トランズウェルの上部において培養した。
例<3−2>において構築した細胞遊走モデルを用いることにより、トランズウェル遊走アッセイを行った。特に、モデルを、0.25mMのパルミチン酸で48時間にわたり処置し、次いで、下部に遊走した細胞の数を計数した。それに対して、例1において3つの異なる条件下において調製したカジメ抽出物(100μg/ml)を、パルミチン酸と共に48時間にわたり処置し、MTTアッセイを行って、血管平滑筋細胞遊走を確認した。それに基づいて、本発明のカジメ抽出物の薬効を評価した。結果を図3において示す。
血管平滑筋細胞の阻害は、カジメの50%エタノール抽出物で処置された群において最も顕著であった。
本発明のカジメ抽出物の血管疾患に対する薬効を検討するために、以下の実験を行って、血管内皮細胞死モデルにおける細胞生存率を評価した。
マウス由来血管内皮細胞(SVEC4-10)を0.25mMのパルミチン酸で24時間にわたり処置して、高脂肪食動物モデル(in vivo)と類似の細胞モデル(in vitro)を構築した。
例<4−1>において血管内皮細胞死モデルを構築する過程において、それを、カジメの50%エタノール抽出物で、0.25mMのパルミチン酸と共に、24時間にわたり、0μg/ml、25μg/ml、50μg/mlおよび100μg/mlの様々な濃度において処置した。24時間後、MTTアッセイを行って、生存した血管内皮細胞の数を確認し、細胞生存率を分析した。結果は、図4において示す。
以下の実験を、行って、疾患誘導動物モデルにおいて本発明のカジメ抽出物の薬効を評価した。
<5−1>血管疾患動物モデルの構築
高脂肪食により、以下のとおり、血管疾患動物モデルを構築した。
特に、実験動物の管理および使用は、嘉泉大学校、Lee Gil Ya癌糖尿病研究所、施設動物飼育使用委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)、Lee Gil Ya Cancer and Diabetes Institute、により審査され承認されたプロトコルに従って、実験動物飼育評価公認協会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care:AAALAC)のガイドライン下において実施した。8週齢のC57BL/6Nマウス(20〜25g)を、8週間にわたる45%高脂肪食(カタログ番号D12451、Research diet)により増大した体重および血圧に対するカジメ抽出物の効果を検討するために選択した。
(1)普通食群(NFD)
(2)高脂肪食群(HFD)
(3)カジメ抽出物処置実験群(HFD−ECE)
動物モデルの血圧は、テールカフ(tail cuff)法を用いることにより測定し、その1日後に、動物を安楽死させた。
マウスを、加温プレート上で37℃で10分間にわたり加熱した後で、保持器中に入れた。加圧パッドおよび血流検出器を尾に取り付け、血圧測定デバイス(CODA-HT8、Kent Scientific Corporation)を用いて、尾動脈の収縮期。た血圧および拡張期血圧を測定した。マウスは、6日間にわたり、加温プレートおよび保持器に適応させた。血圧は、静止状態において5回測定し、これを1サイクルと考え、血圧の測定を、3〜4サイクル繰り返して、平均値を計算した。
パラフィン包埋組織ブロックを、薄切して、切片をコーティング済スライドグラス上に付着させた。スライドグラスを、脱パラフィンのために、キシレン中に5分間3回浸漬し、次いで、順に100%、95%、90%、80%および70%アルコール中に各1分間浸漬した。抗体のリカバリーのために、スライドグラスを、抗体リカバリー溶液中に浸漬して、高周波で3分間処置した。一次抗体を、抗体会社により推奨される濃度において、2%正常ウマ血清を含むPBSで希釈し、その後、4℃で2日間にわたり反応させた。2日間にわたる反応の後で、スライドグラスを、PBSで3回各10分間にわたり洗浄し、Alexa 488(緑)と共役した二次抗体と、室温で1時間反応させた。核および組織を観察するために、スライドグラスを、DAPI(Sigma)で3分間処置した。スライドグラスを、PBSで3回各10分間にわたり洗浄した。各スライドグラスを、カバーガラスにより被覆し、その後観察した。
プロスタグランジン(PGI2)は、血管収縮性因子であるトロボキサンA2(TxA2)(これは血管収縮剤として作用する)と生理学的に反作用し、血管を弛緩させる。したがって、PGl2発現の変化は、本発明のカジメ抽出物の血管疾患に対する薬効の評価の有用な指標となり得る。したがって、高脂肪食により誘導される循環障害動物モデルにおいて、PGl2の発現を測定した。
図5において示されるとおり、PGl2の発現は、HFD群の大動脈において著しく低下していたが、カジメ抽出物処置実験群においては、HFD群と比較して、著しく増加していた。
プロスタグランジン(PGI2)および細胞内接着性タンパク質(E−セレクチン、ICAM−1、VCAM−1およびvWF)の発現パターンを、(1)普通食群(NFD)、(2)高脂肪食群(HFD)および(3)カジメ抽出物処置実験群(HFD−ECE)において検討し、これらから、血管内皮の機能の変化を評価した。結果を、図6、7、8および9において示す。
血管収縮に関連するエンドセリン−1(ET−1)の発現を、(1)普通食群(NFD)、(2)高脂肪食群(HFD)および(3)カジメ抽出物処置実験群(HFD−ECE)において検討し、結果を、図10において示す。
したがって、本発明のカジメ抽出物が、ET−1の発現を低下させることにより血管の弾性を維持したことを確認した。
一旦血管内皮細胞が損傷を受けると、血管の内臓筋細胞は、異常に変形し、結果として異常な細胞増殖および異常な弾性制御をもたらす。かかる変化は、血管を肥厚させ、血管の弾性を低下させ、血管疾患の原因となる。
したがって、本発明のカジメ抽出物が、血管の弾性の制御において重要である血管の内臓筋細胞の異常な増殖を阻害したことを確認した(図11)。
したがって、本発明のカジメ抽出物が、血管の弾性を予防及び改善すること、血管内臓筋の異常な増殖を抑制すること、内皮細胞の損傷を阻害すること、血管外壁線維症を抑制すること、および血圧上昇を予防することにおいて有効であることを確認した。
式1により表される化合物であるピロガロール−フロログルシノール−6,6−ビエコール(PPB)をカジメ抽出物から分離して同定するために、以下の実験を行った。
<3−1>カジメ抽出物の調製
Aqua Green Technology(Jeju, Korea)から提供されたカジメ粉末を、抽出物の調製のために用いた。100gのカジメ粉末を、4Lの50%エタノール中にロードし、その後、室温(20℃)で24時間にわたり抽出した。遠心分離を行い、上清を得た。上清を、Watmanろ紙(Whatman No. 4)でろ過した。ろ過された抽出物を、減圧下において濃縮してエタノールを除去し、その後、凍結乾燥して粉砕した。結果として、カジメ抽出物粉末を調製し、4℃で貯蔵した。
例<3−1>において調製して凍結乾燥したカジメを、蒸留水中に溶解し、n−ヘキサン、クロロホルムおよび酢酸エチルなどの有機溶媒を、非極性から極性の有機溶媒へと連続的に添加することにより、溶媒分画を行った。結果として生じた生成物を、減圧下において濃縮して画分を得、これを、それを使用するまで4℃で貯蔵した。
カジメの酢酸エチル画分(ECE)を、HPLCにより分析して、PPBの構成成分を同定した。
HPLCは、sunfire C18カラム(3.5μm、4.6×250)上に5mg/mLのECE試料をロードした、勾配アセトニトリル−水溶媒系を用いることにより行った。移動相は、アセトニトリル-水であり、その比は、以下のとおり変化させた。特に、アセトニトリルおよび水を、以下のとおり流した:0→10分(10:90→25:75v/v)、10→40分(25:75→35:65v/v)、40→50分(35:65→100:0v/v)および50→60分(100:0→100:0v/v)。流速は、1mL/分であった。254nmにおいてUV吸光度を測定し、結果を、図14において示す。
PPBを、カジメ抽出物の酢酸エチル画分(ECE)から、CPC(向流遠心クロマトグラフィー)により、単一の化合物として、80〜90%の純度で単離した。CPC単離のために、混合されていない二相溶媒系を用いた。ここにおいて用いられた溶媒は、n−ヘキサン:酢酸エチル:mエタノール:水であり、これを、2:8:3:7の比において、分離ファンネル(4L)中で混合した。混合物を分離ファンネル中で安定化させた後、単離を行った。上層中の溶媒を、固定相として用い、下層中の溶媒を、移動相として用いた。
例<3−4>においてCPCにより得られた画分を、例<3−3>において記載したものと同じ様式によりHPLCに進めた。結果として、90%の純度でPPBを得た。結果を、図16において示し、単離したPPBの化学構造を図17において示す。
以下の実験を行って、本発明において単離され、同定されたPPBの抗肥満効果を評価した。
<4−1>ob/obマウスの肥満誘導動物モデルの構築および処置
6週齢のオスob/obマウスを選択した。一般食により6週間にわたり体重増加を誘導した。次いで、例1において調製したPPBの効果を検討した。
特に、マウスを、動物室の環境に1週間にわたり適応させた。次いで、マウスを2群に分け、これれらに、一般食を42日間(6週間)給餌した。これらの2群は、一般食を給餌され、食塩水を経口投与された対照(食塩水群)、および一般食を給餌され、PPBを2.5mg/kgの用量で経口投与された実験群(PPB群)であった。
例<4−1>において用意した対照群およびPPB処置実験群のマウスから、脂肪組織を得、脂肪細胞のサイズの変化を観察した。
特に、対照および実験群のマウスから得た脂肪組織を、パラフィンブロックにして、これを7μmの厚みにおいて薄切し、その後、ヘマトキシリン−エオジン染色(H&E染色)を行った。染色した組織を、Axio Imager Z1正立顕微鏡システムで撮影し、ImageJ 1.50iソフトウェアを用いることにより細胞のサイズを測定した。
図18において示されるとおり、脂肪細胞のサイズが増大した対照群(食塩水群)と比較して、実験群(PPB群)においては、脂肪細胞のサイズは、一般に減少していた。右のグラフは、脂肪細胞のサイズの数値を示す。このグラフにおいて示されるとおり、脂肪細胞のサイズは、有意に減少した(p<0.005)。
例<4−1>において用意された対照群および実験群のマウスから、肝臓組織を得た。得られた肝臓組織を、凍結ブロックにして、これを10μmの厚みにおいて薄切した。組織切片を、0.375%(w/v)のオイルレッドO粉末で染色した。染色された組織を、Axio Imager Z1正立顕微鏡システムで撮影し、ImageJ 1.50iソフトウェアを用いることにより脂肪蓄積の面積を測定した。
図19において示されるとおり、オイルレッドOにより赤色に変化した脂肪の油滴が、実験群(PPB群)において、対照群(食塩水群)と比較して減少することを確認した。右のグラフは、脂肪蓄積を面積として示す。このグラフにおいて示されるとおり、脂肪蓄積面積は、有意に減少した(p<0.005)。
本発明において単離され同定されたPPB化合物の保護効果を評価するために、以下の実験を行った。
<5−1>マウス由来血管内皮細胞培養
10%ウシ胎児血清および1%抗生物質(ペニシリン/ストレプトマイシン)を添加したDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)中のマウス由来血管内皮細胞(SVEC4-10)を、37℃で5%CO2インキュベーターにおいて培養した。十分な細胞を得るために、細胞を100Φのプラスチックディッシュ中で培養した。ディッシュの底が80%細胞で被覆されるまで細胞を培養したら、接着した細胞を、トリプシン/EDTA溶液を用いて脱離させ、次いで継代培養した。
例<5−1>において得られたマウス由来血管内皮細胞(SVEC4-10)を、0.25mMのパルミチン酸で処置し、血管内皮細胞死モデル(in vitro)を構築した。
細胞を、様々な濃度のPPBで24時間にわたり処置した。24時間後、MTTアッセイを行って、生存細胞の数を確認した。結果から、パルミチン酸の存在下における血管内皮細胞の生存に対するPPBの効果を分析した。結果を、図21において示す。
図21において示されるとおり、PPBで処置されていない対照群および5μg/mlのPPBで処置された実験群を比較した場合、生存細胞の数は、2群の間でさほど異ならなかった。しかし、血管内皮細胞の生存率は、10μg/mlの用量のPPBで処置された群において著しく増大していた。
本発明において単離され同定されたPPB化合物の改善効果を評価するために、以下の実験を行った。
<6−1>ob/obマウスの肥満誘導動物モデルにおけるプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1型(PAI−1)レベルの測定
プラスミノーゲン活性化因子阻害因子1型(PAI−1)は、プラスミノーゲン症(plasminogenesis)の原因であるコアセリンプロテアーゼである組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、およびウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター(uPA)の重要な阻害剤である。
PAI−1は、血管領域において、プラスミノーゲンの活性化を阻害することにより、線維素溶解を制御する。線維素溶解は、凝集ステップの活性化により形成されたフィブリンを分解するための厳密に組織化されたプロセスである。
図20において示されるとおり、ob/obマウスの肥満誘導動物モデルにおける血中PAl−1レベルを、食塩水で処置された対照群およびPPBで処置された実験群の間で比較した。結果として、血中PAl−1レベルは、実験群において、対照群と比較して低下していた。
上の実験例および本発明に添付された図面において示されるとおり、本発明の式1により表される化合物であるPPBが、血中フィブリノーゲンおよびプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1型のレベルを低下させる活性、プロスタグランジン(PGI2)の発現を増大させる活性、細胞内接着タンパク質(E−セレクチン、ICAM−1、VCAM−1、およびvWF)の発現を低下させる活性、ならびにエンドセリン−1(ET−1)の発現を低下させる活性を有することを確認した。
Claims (4)
- カジメの45%〜50%エタノール抽出物を活性成分として含む、血管疾患を予防または処置するための医薬組成物であって、
ここで血管疾患が、血管炎症性疾患、血管再狭窄、血管狭窄、動脈硬化症、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、高血圧性心疾患および末梢血管狭窄からなる群より選択される、前記医薬組成物。 - カジメの45%〜50%エタノール抽出物が、血管平滑筋細胞の遊走または増殖を抑制すること、プロスタグランジン(PGI2)の発現を増大させること、細胞間接着タンパク質(E−セレクチン、ICAM−1、VCAM−1、およびvWF)の発現を低下させること、ならびにエンドセリン−1(ET−1)の発現を低下させることからなる群より選択される1つ以上の活性により、血管疾患を予防または処置することができる、請求項1に記載の医薬組成物。
- カジメの45%〜50%エタノール抽出物が、以下の式1:
[式1]
請求項1に記載の医薬組成物。 - カジメの45%〜50%エタノール抽出物を活性成分として含む、血管疾患を予防または改善するための保険機能食品組成物であって、
ここで血管疾患が、血管炎症性疾患、血管再狭窄、血管狭窄、動脈硬化症、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、高血圧性心疾患および末梢血管狭窄からなる群より選択される、前記保険機能食品組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2017-0151830 | 2017-11-14 | ||
KR20170151830 | 2017-11-14 | ||
KR10-2018-0039086 | 2018-04-04 | ||
KR1020180039086A KR101936930B1 (ko) | 2017-11-14 | 2018-04-04 | 감태 추출물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019089759A JP2019089759A (ja) | 2019-06-13 |
JP6843812B2 true JP6843812B2 (ja) | 2021-03-17 |
Family
ID=65028278
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018213376A Active JP6843812B2 (ja) | 2017-11-14 | 2018-11-14 | カジメ抽出物およびこれを活性成分として含む血管疾患を予防または処置するための医薬組成物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190142886A1 (ja) |
EP (1) | EP3482752B1 (ja) |
JP (1) | JP6843812B2 (ja) |
KR (1) | KR101936930B1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102099076B1 (ko) * | 2018-03-12 | 2020-04-09 | 경북대학교 산학협력단 | 디에콜을 포함하는 혈전증 예방 또는 치료용 조성물 |
KR20220157231A (ko) * | 2021-05-20 | 2022-11-29 | 아쿠아그린텍(주) | 감태추출물을 유효성분으로 함유하는 노인성 근감소증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100771928B1 (ko) * | 2005-11-10 | 2007-10-31 | 부경대학교 산학협력단 | 감태추출물을 함유한 기질 금속단백질분해효소활성 억제용 조성물 |
KR101108886B1 (ko) | 2010-05-17 | 2012-01-30 | 강릉원주대학교산학협력단 | 감태 유래 씨놀과 푸코이단의 혼합물을 함유한 항산화 및 항암 활성 조성물 |
CA2800743A1 (en) * | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Dalhousie University | Apple skin extracts for treating cardiovascular disease |
KR101264837B1 (ko) * | 2011-03-31 | 2013-05-15 | 신천지식품 주식회사 | 감태 효소 추출물을 유효성분으로 포함하는 국수용 소스 조성물 |
AU2013300055A1 (en) * | 2012-08-06 | 2015-02-26 | South Dakota Board Of Regents | Ascorbic acid-eluting implantable medical devices, systems, and related methods |
-
2018
- 2018-04-04 KR KR1020180039086A patent/KR101936930B1/ko active IP Right Grant
- 2018-11-08 EP EP18205072.4A patent/EP3482752B1/en active Active
- 2018-11-08 US US16/184,912 patent/US20190142886A1/en not_active Abandoned
- 2018-11-14 JP JP2018213376A patent/JP6843812B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2019089759A (ja) | 2019-06-13 |
US20190142886A1 (en) | 2019-05-16 |
EP3482752A1 (en) | 2019-05-15 |
EP3482752B1 (en) | 2020-03-25 |
KR101936930B1 (ko) | 2019-01-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102292093B (zh) | 用于代谢综合症控制的选自绒毛戴星草和莽吉柿的混合物 | |
EA014070B1 (ru) | Применение растительной композиции для лечения воспалительных нарушений | |
JP6843812B2 (ja) | カジメ抽出物およびこれを活性成分として含む血管疾患を予防または処置するための医薬組成物 | |
KR102375040B1 (ko) | 인진쑥 추출물을 포함하는 수면장애 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
JP6511191B2 (ja) | ナフトキノン系化合物を含む、膵炎を治療又は予防する組成物 | |
KR101982657B1 (ko) | 테트라세라 로우레이리 추출물을 이용한 항염증용 조성물 | |
JP2011102273A (ja) | Tie2活性化剤、血管の成熟化、正常化又は安定化剤、リンパ管安定化剤並びにしわ防止・改善剤及びむくみ改善・予防剤 | |
JPWO2003051382A1 (ja) | アポトーシスを誘導する方法およびそのための組成物 | |
KR101481709B1 (ko) | Sac-1004 복합체를 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 조성물 | |
JP2004002231A (ja) | ルブロフサリン配糖体含有組成物 | |
CN103037901B (zh) | 抑制cd36以控制肥胖和胰岛素敏感性 | |
KR20140003727A (ko) | 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
JP6077943B2 (ja) | アンニンコウ抽出液の低分子画分による動脈硬化症の治療剤 | |
KR20140142580A (ko) | 질려자로부터 분리한 엔-트랜스-로우-카페오일 티라민 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR20180042921A (ko) | 혈행 개선 팥 껍질 추출물의 추출방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 혈행 개선 조성물 | |
KR20180025789A (ko) | 둥근잎유홍초 추출물을 유효성분으로 함유하는 상처치유용 조성물 | |
JP6054102B2 (ja) | 一酸化窒素産生促進又は誘導剤 | |
KR20120097294A (ko) | 항혈전 활성을 지닌 수수 추출물 및 그 제조방법 | |
KR101971438B1 (ko) | 비수리 초음파 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관 염증질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
JP5723010B2 (ja) | 認知症の予防または治療用組成物 | |
KR20200132550A (ko) | 편도 유래 중간엽 줄기세포 또는 이의 조정 배지를 포함하는 혈관질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
JP6292619B2 (ja) | 抗肥満薬 | |
KR20190052567A (ko) | 고사리 추출물을 유효성분으로 포함하는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR101540957B1 (ko) | 모자반크로마놀 b를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR20140128710A (ko) | 시나모뭄 캄보디아눔 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 마리올리드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190215 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191129 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20191129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200225 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200730 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210129 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210224 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6843812 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |