KR20140003727A - 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 (Dipterocarpus tuberculatus) 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 LPS에 의해 유도되는 염증 반응 지표인 NO 및 PGE의 생성을 억제하고, NF-κB, iNOS, COX2, PDK1 등 염증 또는 자가면역 활성에 관여하는 신호전달단백질의 발현을 억제하며, 동물모델에서 면역 부위를 개선시키는 우수한 효과를 가지고 있어, 항염증 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 (Dipterocarpus tuberculatus) 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
염증 반응은 병원체에 의한 감염이나 조직의 손상과 같은 다양한 요인에 의해 일어나는 생체방어반응으로, 감염 부위나 손상 부위에만 피해를 국한시키기 위한 초기 보호작용을 수행한다. 대부분의 경우, 이러한 염증반응은 내재면역의 구성 요소를 이용한 병원성 요인의 제거 및 특이적 적응면역의 유도 등으로 이어진다 (Hawiger J.,Innate Immunity and Inflammation: A Transcriptional Paradigm. Immunologic Research. 23, pp.99-109, 2001). 염증에 수반되는 특징으로 알려진 발적, 부종, 열, 통증 등은 염증부위에서의 염증 매개체와 사이토카인 등의 작용에 의한 혈관의 확장에 따른 국소혈류의 증가 및 국소혈류속도의 감소, 혈관의 투과성 증가에 따른 혈장성분의 혈관 외 유출 증가, 혈관내피세포의 순환면역세포에 대한 부착성 증가에 따른 면역세포의 혈관 외 유출 증가 및 화학주성에 의한 감염부위로의 이동 증가와 같은 연속적인 면역 반응들의 결과이다 (Gallo RL, Murakami M, Takaaki O, Zaiou M., Biology and clinical relevance of naturally occurring antimicrobial peptides. J. Allergy. Clin. Immunol. 110, pp.823-831. 2002; Graeme B. Ryan, MB, and Guido M., Acute Inflammation. American Journal of Pathology. 86(1), pp.185-274, 1977). 조직 손상에 대한 반응으로서 일부 세포들에서 생성되는 히스타민, 그리고 혈액 내에서 비활성화 상태로 존재하다가 조직손상에 의해 활성화되는 저분자 펩티드성 키닌도 염증관련 혈관확장과 혈관의 투과성 증가에 기여한다 (Yamaki K, Thorlacius H, Xie X, Lindbom L, Hedqvist P, Raud J., Characteristics of histamineinduced leukocyte rolling in the undisturbed microcirculation of the rat mesentry. British J.Pharmacol. 123, pp.390-399, 1998; Brocklehurst WE, Role of Kinins and Prostaglandins in Inflammation. Proc. Roy. Soc. Med. 64, pp.4-6, 1971).
일반적으로 급성염증반응은 빠르게 진행되고 짧은 기간 유지되며, 급성염증에는 급성기 반응이라는 전신성 반응이 동반된다. 한편, 감염이나 자가면역질환과 같은 일부 질환과 관련하여 지속적인 면역활성화의 결과로 만성염증이 유발될 수 있으며, 대식세포 (macrophages)의 축적과 활성화는 만성염증반응의 증거가 된다 (Huang AL, Vita JA, Effects of Systemic Inflammation on Endothelium-Dependent Vasodilation. Trends, Cardiovasc. Med. 16, p.1520, 2006).
감염 부위에서의 염증반응은 병원체에 대한 대식세포의 반응에 의해 개시된다. 병원체에 의해 활성화된 대식세포가 생성하는 반응성 활성산소종 및 활성질소종(예를 들어 NO), 프로스타글란딘, fb코트리엔 등과 같은 염증매개체, 그리고 TNF-α, IL-6 및 IL-8 등과 같은 염증유발성 사이토카인 등이 염증반응에 관여하는 것으로 알려져 있다 (Renauld JC, New insights into the role of cytokines in asthma. J. Clin. Pathol. 54, pp.577-589, 2001; Blake GJ, Ridker PM, Tumour necrosis factor-α, inflammatory biomarkers, and atherogenesis. Eur. Heart J. 23, pp.345347, 2002). 이러한 염증매개체들의 생성에 관련된 유전자들의 전사인자인 NF-κB의 활성화가 대식세포의 염증관련 작용에 매우 중요하다. 대식세포 내에서 유도성 산화질소 합성효소 (inducible nitric oxide synthase, iNOS2), 사이클로옥시게나아제 (cyclooxygenase, COX-2), TNF-α, IL-6, IL-8 등의 염증관련 유전자들이 NF-κB에 의해 전사되는 것으로 보고되었다.
지금껏 일류가 개발한 약제 중 가장 강력한 항염 작용을 지니고 있는 약제는 스테로이드 제제이다. 그러나 장기적으로 사용할 때 스테로이드제는 둥근 다혈성의 얼굴, 체액의 저류, 부신억제, 감염에 대한 감수성의 증가와 기타 정신병, 백내장, 녹내장, 소화성 궤양, 창상 치유 지연, 초기 감염의 재활성화 등의 많은 부작용이 있다.
이에 본 발명자들은 생체에 독성이 없으면서도, 부작용이 적고, 항염증 또는 항자가면역 효과가 있는 새로운 약물을 개발하기 위해 연구를 수행한 결과, 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 우수한 항염증 또는 자가면역질환의 치료 효과가 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 LPS에 의해 유도되는 염증 반응 지표인 NO 및 PGE의 생성을 억제하고, NF-κB, iNOS, COX2, PDK1 등 염증 또는 자가면역 활성에 관여하는 신호전달단백질의 발현을 억제하며, 동물모델에서 면역 부위를 개선시키는 우수한 효과를 가지고 있어, 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1 은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 세포 생존에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 2는 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 NO 생성에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 3은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 PGE2 생성에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 4는 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 iNOS 및 COX-2 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 5는 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 iNOS의 mRNA 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 6은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 NF-κB 활성에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 7은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 NF-κB의 P65 및 P50의 핵 안으로의 전이에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 8은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 NF-κB 관련된 신호전달단백질 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 9는 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 PDK-1 키나아제 활성에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 10은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 PDK-1 및 Akt 와의 결합에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 11 및 도 12는 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 동물모델에서 EtOH/HCl에 의해 유도된 면역 부위에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 13은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 동물모델의 위 조직에서 Akt 의 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 14 및 도 15는 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물의 성분을 분석한 HPLC 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 NO 생성에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 3은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 PGE2 생성에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 4는 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 iNOS 및 COX-2 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 5는 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 iNOS의 mRNA 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 6은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 NF-κB 활성에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 7은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 NF-κB의 P65 및 P50의 핵 안으로의 전이에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 8은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 NF-κB 관련된 신호전달단백질 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 9는 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 PDK-1 키나아제 활성에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 10은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 PDK-1 및 Akt 와의 결합에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 11 및 도 12는 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 동물모델에서 EtOH/HCl에 의해 유도된 면역 부위에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 13은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 동물모델의 위 조직에서 Akt 의 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 14 및 도 15는 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물의 성분을 분석한 HPLC 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물을 포함한다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 조성물에서 유효성분인 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 하기와 같은 방법으로 수득될 수 있다.
먼저, 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스를 물로 세척하여 이물질을 제거한 후 그늘에서 건조하고 분쇄한다. 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스는 재배한 것 또는 시판되는 것 등을 제한없이 사용할 수 있다. 분쇄된 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 분말에 적당한 양의 용매를 가하여 완전히 침지되도록 하여 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 수득한다. 추출 방법은 실온에서 함침하거나 가온할 수 있다. 상기 추출 용매는 이에 제한되지 않으나, 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올, 이들의 혼합용매로부터 선택된 1종 이상의 용매를 이용할 수 있으며, 바람직하게는 에탄올이다. 상기 추출물을 여과 및 농축하여 최종 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 수득한다.
본 발명에 따른 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 LPS에 의해 유도되는 염증 반응 지표인 NO 및 PGE의 생성을 억제하고, NF-κB, iNOS, COX2, PDK1 등 염증 또는 자가면역 활성에 관여하는 신호전달단백질의 발현을 억제하며, 동물모델에서 면역 부위를 개선시키는 우수한 효과를 가지고 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 항염증 및 항자가면역 효과가 우수하므로, 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료에 유용한 의약품 또는 건강기능식품으로 이용될 수 있다.
상기 염증성 질환 또는 자가면역질환은 피부염, 알레르기, 아토피, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 루푸스, 섬유근통, 건선, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 급성 및 만성 염증 질환, 홍반병, 하시모토 갑상선염, 악성빈혈, 에디슨병, 제1형 당뇨, 만성피로증후군, 갑상선기능저하증과 항진증, 경피증, 베체트병, 염증성 장질환, 중증 근무력증, 메니에르 증후군(Meniere's syndrome), 길리안-바레 증후근(Guilian-Barre syndrome), 백반증, 자궁내막증, 전신성 경피증, 천식등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물과 함께 염증성 질환 또는 자가면역질환의 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 1 mg/ kg 내지 10000 mg/kg의 양으로 투여할 수 있다. 상기 조성물의 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에서, "건강기능식품"이란 질병의 예방 및 개선, 생체방어, 면역, 병후의 회복, 노화 억제 등 생체조절기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해하여야 한다.
본 발명의 조성물은 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 원료에 대하여 15중량 % 이하, 바람직하게는 10 중량 % 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 10 g, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예, 실험예 및 제조예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예, 실험예 및 제조예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예
1.
디프테로카르푸스
투베르쿨라투스
추출물의 제조
디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 (D. tuberculatus)는 미얀마의 포파산에서 수득하였다. 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스의 잎과 가지를 깨끗이 물로 세척하여 이물질을 제거한 후, 상온에서 건조하고 분쇄하였다. 분쇄된 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 분말 125g을 1.5L의 95% 에탄올에 침지시킨 후, 초음파 세척기 (ultrasonic bath)에서 추출하였다. 상기 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 에탄올 추출물을 여과한 후, 용매를 증발시켜 농축하여, 최종 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 에탄올 추출물 (3.2g)을 수득하였다. 이하, 상기 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 에탄올 추출물을 Dt-EE로 표기하였다.
실험예
1.
디프테로카르푸스
투베르쿨라투스
추출물이 세포 생존에 미치는 영향 검증
상기 실시예 1에서 제조한 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 세포 생존에 미치는 영향을 확인하기 위하여, MTT (3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide, a tetrazole) 어세이를 수행하였다. 보다 구체적으로는, RAW264.7 또는 HEK293 세포 (1×106 cells/ml)를 18시간 동안 전배양한 후, 상기 세포에 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 농도를 달리 (0 ~ 400 μg/ml)하여 처리하고, 24시간 동안 배양하였다. 이 후, 기존에 알려진 방법에 따라 MTT 어세이를 수행하였다 (Park et al., 2011). 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 400 μg/ml 농도까지 RAW264.7 또는 HEK293 세포의 생존에 영향을 미치지 않으며, 세포 독성이 없음을 확인하였다.
실험예
2.
디프테로카르푸스
투베르쿨라투스
추출물이 염증 반응에 미치는 영향 검증
상기 실시예 1에서 제조한 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 염증 반응에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 그리스(Griess) 어세이를 수행하였다. 보다 구체적으로는, RAW264.7 세포 (1×106 cells/ml)를 18시간 동안 전배양한 후, 상기 세포에 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 농도를 달리 (0 ~ 400 μg/ml)하여 30분 간 처리한 후, LPS (1 μg/ml)를 처리하고, 24시간 동안 배양하였다. 이 후, 기존에 알려진 방법에 따라 그리스 용액 및 ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) 키트를 이용하여, NO 및 PEG2 (prostaglandin) 생성을 확인하였다 (Jin et al., 2010). 그 결과를 각각 도 2 및 도 3에 나타내었다.
도 2 및 도 3에 나타낸 바와 같이, 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 농도 의존적으로 LPS에 의해 유도되는 염증 반응의 대표적인 지표인 NO 및 PEG2의 생성을 억제함을 확인하였다.
실험예
3.
디프테로카르푸스
투베르쿨라투스
추출물이 염증 관련 유전자 발현에 미치는 영향 검증
3-1. 반정량적인
RT
-
PCR
및 실시간
PCR
상기 실시예 1에서 제조한 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 염증 관련 유전자 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 반정량적인 (semiquantitative) RT (reverse transcriptase)-PCR 및 실시간 (real-time) PCR을 수행하였다. 총 RNA는 LPS-처리된 RAW 264.7 세포에 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 농도를 달리 (0, 100, 200, 300 μg/ml)하여 처리한 후, TRIzol 용액 (Gibco BRL)을 이용하여 분리하였다(Shen et al., 2011). 반정량적인 RT-PCR 및 실시간 PCR에 이용된 프라이머는 하기 표 1에 나타내었으며, 그 결과는 각각 도 4 및 도 5에 나타내었다.
도 4 및 도 5에 나타낸 바와 같이, 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 LPS에 의해 유도되는 염증 관련 유전자인 iNOS 및 COX-2의 mRNA 발현을 현저하게 억제함을 확인하였으며, 이를 통해 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물의 염증 억제 활성은 전사 수준에서 이루어지는 것임을 확인하였다.
3-2.
루시퍼라아제
어세이
상기 실시예 1에서 제조한 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 iNOS 및 COX-2를 조절한다고 알려진 NF-κB의 활성에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 루시퍼라아제 (luciferase) 어세이를 수행하였다. 보다 구체적으로는 HEK293 세포 (1 × 106 cells/ml)를 1 μg의 β-galactosidase 및 NF-κBLuc을 포함하는 플라스미드로 형질주입(transfection)한 후, PMA (100 nM)와 함께 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 농도를 달리 (0, 50, 100, 200, 300 μg/ml)하여 처리하였다. 이 후 인산칼슘(calcium phosphate)법에 따라, Luciferase Assay System (Promega)을 이용하여 루시퍼라아제 (luciferase) 활성을 측정하였다. 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 PMA에 의해 유도되는 NF-κB 활성을 억제함을 확인하였다.
3-3.
면역블랏팅
상기 실시예 1에서 제조한 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물의 NF-κB 활성 억제 효과를 재 검증하기 위하여, 면역블랏팅을 수행하였다. 이를 위하여, 세포 핵 분획 (nuclear fraction) 및 세포 전체 용해물 (cell lysates)을 분리하였다.
보다 구체적으로는, 세포 핵 분획을 분리하기 위하여, 3 단계 방법을 실시하였다(Byeon et al., 2008). 1 단계로, RAW 264.7 세포에 LPS (1 μg/ml) 및 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물 (200 μg/ml)을 처리한 후, 시간에 따라 (15분, 30분, 60분) 세포를 모으고, 1X PBS로 세척한 후, 500 μl의 용해 완충액으로 세포를 용해하였다. 이를 19326g에서 1분간 원심분리하여 세포 용해물을 수득하였다. 2단계로, 모아진 세포 펠렛을 Nonidet P-40이 포함되지 않은 용해 완충액으로 세척하였다. 3단계로, 500 mM KCl, 10% 글리세롤 등이 포함된 추출 완충액 (extraction buffer)을 처리하여 핵을 분리하였다.
또한, 세포 전체 용해물을 분리하기 위하여, RAW 264.7 세포에 LPS (1 μg/ml)또는 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물 (200 μg/ml)을 처리한 후, 시간에 따라 (5분, 15분, 30분, 60분) 세포를 차가운 PBS로 3회 세척하고, 용해 완충액 (lysis buffer, 20 mM Tris-HCl, pH 7.4, 2 mM EDTA, 2 mM ethyleneglycotetraacetic acid, 50 mM β-glycerophosphate, 1 mM sodium orthovanadate, 1mM dithiothreitol, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 10 μg/ml aprotinin, 10 μg/ml pepstatin, 1mM benzimide, and 2 mM PMSF)으로 4℃에서 30분간 처리하여 세포를 용해하였다. 이를 4℃, 16000g에서 10분간 원심분리하여 세포 전체 용해물을 수득하였다.
상기 수득된 세포 핵 분획에서는 NF-kB의 P65 및 P50에 대한 항체를, 세포 전체 용해물에서는 IκBα, IKKα/β, Akt, PDK1 및 p85/PI3K의 인산화 또는 전체 단백질에 대한 항체를 이용하여 면역블랏팅을 수행하였다. 그 결과를 각각 도 7 및 도 8에 나타내었다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 면역 반응에서 중요한 역할을 한다고 알려진 NF-κB의 P65의 핵 안으로의 전이 (translocation)를 억제함을 확인하였다. 또한, 도 8에 나타낸 바와 같이, 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 NF-κB의 활성을 조절하는 신호전달단백질 중 IκBα, IKKα/β 및 Akt의 인산화를 억제하고, PDK1 및 p85/PI3K의 인산화에는 영향을 미치지 않음을 확인하였다. 상기 결과를 통하여, 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 PDK1 키나아제 (kinase)에 직접 작용함을 예측할 수 있었다.
3-4.
키나아제
어세이
상기 실시예 1에서 제조한 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물의 PDK1 키나아제 활성 억제 효과를 재 검증하기 위하여, 키나아제 어세이를 수행하였다. 보다 구체적으로는, PDK1 (human) (1-5mU)을 반응 완충액에 처리한 후, MgATP의 첨가를 통해 반응을 개시하였다. 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물 (200 μg/ml)을 처리하고 상온에서 40분간 반응한 후, 5ml의 3% 인산 완충액 (phosphoric acid bufrer)을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응 산물을 P30 필터매트에 처리하고, 75 mM 인산으로 5분간 3번 세척하고, 메탄올로 1회 세척하였다. 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9에 나타낸 바와 같이, 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 PDK1 키나아제 활성을 현저하게 억제시킴을 확인하였다.
3-5.
면역침강
상기 실시예 1에서 제조한 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 PDK1 및 Akt 와의 결합에 미치는 영향을 확인하기 위하여, RAW 264.7 세포에 LPS (1 μg/ml)또는 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물 (200 μg/ml)을 30분간 처리한 후, 면역침강(immunoprecipitation)을 수행하였다. 그 결과를 도 10에 나타내었다.
도 10에 나타낸 바와 같이, 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 PDK1 과 Akt 와의 결합을 억제시킴을 확인하였다.
실험예
4.
디프테로카르푸스
투베르쿨라투스
추출물이 동물 모델에서 급성 면역 반응에 미치는 영향 검증
상기 실시예 1에서 제조한 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물이 동물 모델에서 급성 면역 반응에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
공복 상태의 ICR 마우스에 비히클 (CMC 0.5%), 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물(200 mg/kg) 또는 라니티딘 (ranitidine, 40 mg/kg)을 하루에 2회, 총 3일간 경구 투여하였다. 실험 둘째 날 2회째 약물 투여 30분 후, 400 μl의 150 mM HCl에 포함된 60% 에탄올을 경구투여 하여, 위염을 유도하였다. 정상군의 경우 약물 투여 및 염증반응유도를 하지 않았다. 실험 종료 후, 마우스를 희생하고, pixel-counter를 이용하여 위에서의 미란성 부위를 확인하였다. 그 결과를 도 11 및 도 12에 나타내었다.
도 11 및 도 12에 나타낸 바와 같이, 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 알려진 위염 치료제인 라니티딘과 유사한 수준으로 위에서의 면역 반응을 개선시킴을 확인하였다.
또한, 상기 동물 모델의 위 조직에서 면역블랏팅을 수행한 결과를 도 13에 나타내었다.
도 13에 나타낸 바와 같이, 상기 실시예 3의 in vitro 결과와 유사하게, 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 EtOH/HCl에 의해 유도되는 Akt의 인산화를 억제하고, PI3K/PDK-1/Akt의 조절을 통해 면역 반응을 조절함을 확인하였다.
실험예
5.
디프테로카르푸스
투베르쿨라투스
추출물의 유효성분 검증
상기 실시예 1에서 제조한 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물의 유효성분을 확인하기 위하여, Waters 2695 HPLC system (Milford, MA) 을 이용하여 HPLC를 수행하였다. 그 결과를 도 14 및 도 15에 나타내었다.
도 14 및 도 15에 나타낸 바와 같이, 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물 내에는 플라보노이드의 일종인 퀘르세틴 (quercetin)을 포함하고 있음을 확인하였다.
이상의 실험 결과를 통하여, 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 LPS에 의해 유도되는 염증 반응 지표인 NO 및 PGE의 생성을 억제하고, NF-κB (nuclear factor kappa B), iNOS (inducible NO synthase), COX2 (Cyclooxygenase 2), PDK1 (phosphoinositide-dependent kinase-1) 등 염증 또는 자가면역 활성에 관여하는 신호전달단백질의 발현을 억제하며, 동물모델에서 면역 부위를 개선시키는 우수한 효과를 가지고 있기 때문에, 항염증 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있음을 확인하였다.
이하 본 발명의 상기 조성물을 포함하는 약학적 조성물 및 건강기능식품의 제제예를 설명하나, 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예
1. 약학적 조성물의 제조
1-1.
산제의
제조
디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캡슐제의 제조
디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO42H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5.
액제의
제조
디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예
2. 식품 조성물의 제조
2-1. 건강식품의 제조
디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 μg
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 μg
비타민 C 10 mg
비오틴 10 μg
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 μg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2-2.
건강음료의
제조
디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물 100 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (7)
- 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 분말을 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출한 것을 특징으로 하는, 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 탄소수 1 내지 4의 알코올은 에탄올인 것을 특징으로 하는, 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 염증성 질환 또는 자가면역질환은 피부염, 알레르기, 아토피, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 루푸스, 섬유근통, 건선, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 급성 및 만성 염증 질환, 홍반병, 하시모토 갑상선염, 악성빈혈, 에디슨병, 제1형 당뇨, 만성피로증후군, 갑상선기능저하증과 항진증, 경피증, 베체트병, 염증성 장질환, 중증 근무력증, 메니에르 증후군(Meniere's syndrome), 길리안-바레 증후근(Guilian-Barre syndrome), 백반증, 자궁내막증, 전신성 경피증 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 염증 반응 지표인 일산화질소 (NO) 또는 프로스타글란딘 (PEG)의 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물은 염증 또는 자가면역 활성에 관여하는 신호전달단백질인 NF-κB (nuclear factor kappa B), iNOS (inducible NO synthase), COX2 (Cyclooxygenase 2) 또는 PDK1 (phosphoinositide-dependent kinase-1)의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는, 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
Priority Applications (1)
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| KR1020120068429A KR20140003727A (ko) | 2012-06-26 | 2012-06-26 | 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR1020120068429A KR20140003727A (ko) | 2012-06-26 | 2012-06-26 | 디프테로카르푸스 투베르쿨라투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104274704A (zh) * | 2014-10-28 | 2015-01-14 | 樊丽华 | 一种治疗重症肌无力的中药组合物 |
| WO2017086692A1 (ko) * | 2015-11-16 | 2017-05-26 | 대한민국(환경부 국립생물자원관장) | 디프테로카푸스 인트리카투스 추출물을 이용한 피부 미백용 조성물 |
| WO2017213310A1 (ko) * | 2016-06-10 | 2017-12-14 | 대한민국(환경부 국립생물자원관장) | 디프테로카푸스 인트리카투스 추출물을 이용한 피부 주름 개선용 조성물 |
-
2012
- 2012-06-26 KR KR1020120068429A patent/KR20140003727A/ko not_active Application Discontinuation
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| KR101878871B1 (ko) * | 2016-06-10 | 2018-07-16 | 대한민국(환경부 국립생물자원관장) | 디프테로카푸스 인트리카투스 추출물을 이용한 피부 주름 개선용 조성물 |
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