JP6839075B2 - Cd19及びcd3に結合できる二重特異性1価ダイアボディ並びにその使用 - Google Patents
Cd19及びcd3に結合できる二重特異性1価ダイアボディ並びにその使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、米国仮特許出願第62/055,695号(2014年9月26日出願;係属)に対する優先権を主張するものであり、上記出願はその全体が参照により本出願に援用される。
本出願は、連邦規則法典第37巻第1.821節以下による1つ又は複数の配列表を含み、これらの配列表は、コンピュータ可読媒体(ファイル名:1301_116PCT_Sequence_Listing_ST25.txt、2015年9月18日作成、サイズ:47,329バイト)において開示されており、上記ファイルは、参照によりその全体が本出願に援用される。
CD19(Bリンパ球表面抗原B4、Genbank登録番号M28170)は、免疫グロブリンスーパーファミリーの95kDa I型膜透過性糖タンパク質である。(非特許文献1〜3)。CD19は、CD19発現が下方制御されると、重鎖再編成時の初期B前駆細胞から形質細胞段階まで、濾胞性樹状細胞及び全てのB細胞上で発現する。CD19は、造血幹細胞上又はプロB細胞段階前のB細胞上では発現しない(非特許文献4〜6)。
II.CD3
CD3は、4つの別個の鎖で構成されたT細胞補助受容体である(非特許文献35〜37)。
抗体は、当該免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも1つの抗原認識部位によって、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド等の標的に特異的に結合できる、免疫グロブリン分子である。本明細書において使用される場合、この用語は、完全なポリクローナル又はモノクローナル抗体だけでなく、その突然変異体、自然に発生する変異体、必要な特異性の抗原認識部位を有する抗体部分を備える融合タンパク質、ヒト化抗体及びキメラ抗体、並びに必要な特異性の抗原認識部位を備える免疫グロブリン分子の他のいずれの修飾構成を包含する。
I.上記第1のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:
A.ドメインIAであって:
(1)CD19(VLCD19)又はCD3(VLCD3)に結合できるVLドメインを備えるサブドメイン(IA1);及び
(2)CD19(VHCD19)又はCD3(VHCD3)に結合できるVHドメインを備えるサブドメイン(IA2);
を備え、
上記サブドメインIA1及びIA2は、ポリペプチドリンカーによって互いから分離されており、また:
(a)VLCD19及びVHCD3;又は
(b)VLCD3及びVHCD19
である、ドメインIA;
B.ドメインIBであって、荷電ヘテロ二量体促進ドメインを備え、上記ドメインIBは、ポリペプチドリンカーによって上記ドメインIAから分離されている、ドメインIB;
C.抗体のCH2‐CH3ドメインを備える、ドメインIC;
を備え;
II.上記第2のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:
A.ドメインIIAであって:
(1)CD19(VLCD19)又はCD3(VLCD3)に結合できるVLドメインを備えるサブドメイン(IIA1);及び
(2)CD19(VHCD19)又はCD3(VHCD3)に結合できるVHドメインを備えるサブドメイン(IIA2);
を備え、
上記サブドメインIIA1及びIIA2は、ポリペプチドリンカーによって互いから分離されており、また:
(a)上記サブドメインIA1及びIA2がVLCD3及びVHCD19である場合には、VLCD19及びVHCD3;又は
(b)上記サブドメインIA1及びIA2がVLCD19及びVHCD3である場合には、VLCD3及びVHCD19
である、ドメインIIA;
B.ドメインIIBであって、荷電ヘテロ二量体促進ドメインを備え、上記ドメインIIBは、ポリペプチドリンカーによって上記ドメインIIAから分離され、また上記ドメインIBの上記荷電ヘテロ二量体促進ドメイン及び上記ドメインIIBの上記荷電ヘテロ二量体促進ドメインは反対の電荷を有する、ドメインIIB;
を備え;
III.上記第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に、抗体のCH2‐CH3ドメインを備えるドメインIIICを備え;
上記VLCD19及び上記VHCD19ドメインはCD19結合ドメインを形成し、上記VLCD3及び上記VHCD3ドメインはCD3結合ドメインを形成し;また上記第1及び第3のポリペプチド鎖の上記CH2‐CH3ドメインは、Fc受容体に結合することによって上記CD19×CD3二重特異性1価ダイアボディを形成できる、Fcドメインを形成する。
(A)上記ドメインIB及びIIBは、それぞれジスルフィド結合を介して上記第1のポリペプチド鎖と上記第2のポリペプチド鎖とを共有結合させるシステイン残基を備え;
(B)上記ドメインIC及びIIICは、それぞれジスルフィド結合を介して上記第1のポリペプチド鎖と上記第3のポリペプチド鎖とを共有結合させるシステイン残基を備える。
(A)上記ドメインIBの上記荷電ヘテロ二量体促進ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列を有し、上記ドメインIIBの上記荷電ヘテロ二量体促進ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列を有し;又は
(B)上記ドメインIBの上記荷電ヘテロ二量体促進ドメインは、配列番号12のアミノ酸配列を有し、上記ドメインIIBの上記荷電ヘテロ二量体促進ドメインは、配列番号13のアミノ酸配列を有する。
(A)上記第1のポリペプチド鎖は、配列番号35のアミノ酸配列を有し;
(B)上記第2のポリペプチド鎖は、配列番号37のアミノ酸配列を有し;
(C)上記第3のポリペプチド鎖は、配列番号39のアミノ酸配列を有する。
(A)上記第1のポリペプチド鎖は、配列番号12のアミノ酸配列を有するヘテロ二量体促進ドメインに連結された、配列番号2のアミノ酸配列を有するポリペプチドを備え;
(B)上記第2のポリペプチド鎖は、配列番号13のアミノ酸配列を有するヘテロ二量体促進ドメインに連結された、配列番号2のアミノ酸配列を有するポリペプチドを備え;
上記第1のポリペプチド鎖の上記ヘテロ二量体促進ドメイン、及び上記第2のポリペプチド鎖の上記ヘテロ二量体促進ドメインは、ジスルフィド結合を介して互いと共有結合する。
1.抗体
本明細書において使用される場合、用語「抗体(antibody)」は、完全なポリクローナル又はモノクローナル抗体だけでなく、その突然変異体、自然に発生する変異体、必要な特異性の抗原認識部位を有する抗体部分を備える融合タンパク質、ヒト化抗体及びキメラ抗体、並びに必要な特異性の抗原認識部位を備える免疫グロブリン分子の他のいずれの修飾構成を包含する。本出願全体を通して、抗体の軽鎖及び重鎖のアミノ酸残基の番号付与は、非特許文献18中のもののようなEUインデックスに従ったものである。本明細書において使用される場合、「抗体の抗原結合性断片」は、少なくとも1つの抗原認識部位を有する抗体の一部分である。本明細書において使用される場合、この用語は、断片(Fab、Fab’、F(ab’)2Fv等)、及び単鎖(scFv)を包含する。
非単一特異性「ダイアボディ(diabody)の提供は、異なるエピトープを発現する複数の細胞を共連結(co‐ligate)して共存させることができる能力という、抗体に対する有意な利点を提供する。従って2価ダイアボディは、療法及び免疫診断を含む広範な用途を有する。2価性は、様々な用途におけるダイアボディの設計及び操作の大幅な柔軟性を可能とし、これにより、多量体抗原の結合活性の上昇、異なる複数の抗原の架橋、及び両標的抗原の存在に基づく特定の細胞タイプに対する指向性標的化を提供する。当該技術分野において公知のダイアボディ分子は、(〜50kDa以下の小さいサイズのダイアボディに関して)その高い結合価、低い解離率及び循環からの迅速な排除により、腫瘍撮像の分野での特定の使用も示している(Fitzgerald et al. (1997) “Improved Tumour Targeting By Disulphide Stabilized Diabodies Expressed In Pichia pastoris,” Protein Eng. 10:1221)。特に重要なのは、異なる細胞の共連結、例えば細胞毒性T細胞と腫瘍細胞との架橋である(Staerz et al. (1985) “Hybrid Antibodies Can Target Sites For Attack By T Cells,” Nature 314:628-631, and Holliger et al. (1996) “Specific Killing Of Lymphoma Cells By Cytotoxic T-Cells Mediated By A Bispecific Diabody,” Protein Eng. 9:299-305)。
最も好ましくは、ポリペプチド鎖の上述のVLドメインとVHドメインとを隔てるリンカー1の長さは、上記VL及びVHドメインが互いに対して結合するのを実質的に又は完全に防止するよう選択される。従って第1のポリペプチド鎖のVL及びVHドメインは、互いに対して結合することが実質的に又は全くできない。同様に、第2のポリペプチド鎖のVL及びVHドメインは、互いに対して結合することが実質的に又は全くできない。好ましい介在スペーサペプチド(リンカー1)は、配列(配列番号1):GGGSGGGGを有する。
第1及び第2のポリペプチド鎖のヘテロ二量体の形成は、ヘテロ二量体促進ドメインを含むことによって開始させることができる。このようなドメインは、一方のポリペプチド鎖上にGVEPKSC(配列番号6)(又はVEPKSC;配列番号17)、及び他方のポリペプチド鎖上にGFNRGEC(配列番号8)(又はFNRGEC;配列番号9)を含む(米国特許第2007/0004909号)。
本発明のCD19×CD3二重特異性1価ダイアボディは、その第1及び第2のポリペプチド鎖が、その長さに沿って位置決めされた1つ又は複数のシステイン残基を介して互いに対して共有結合するよう、操作されている。このようなシステイン残基は、上記ポリペプチドのVL及びVHドメインを隔てる介在リンカーに導入され得る。あるいはリンカー2はシステイン残基を含有してよい。更に、又はあるいは、リンカー3が、配列番号4又は配列番号5のようなシステイン残基を含有してよい。最も好ましくは、ヘテロ二量体促進ドメインの1つ又は複数のコイルドメインは、配列番号12又は配列番号13のようなシステイン残基を含有するように置換される。
本発明のCD19×CD3二重特異性1価FcダイアボディのFcドメインは、完全Fc領域(例えば完全IgG Fc領域)であってよく、又は完全Fc領域の断片でしかなくてもよい。本発明の二重特異性1価FcダイアボディのFcドメインは、1つ又は複数のFc受容体(例えば1つ又は複数のFcγR)に結合できる能力を有してよく、より好ましくは、上記Fcドメインは、(野生型Fc領域が示す結合に比べて)FcγRIA(CD64)、FcγRIIA(CD32A)、FcγRIIB(CD32B)、FcγRIIIA(CD16a)若しくはFcγRIIIB(CD16b)への結合の低下を引き起こし、又は上記Fcドメインの、1つ若しくは複数の上記受容体に結合する能力を有意に低減する。本発明の二重特異性1価FcダイアボディのFcドメインは、完全Fc領域のCH2ドメインのうちのある程度若しくは全体及び/若しくはCH3ドメインのうちのある程度若しくは全体を含んでよく、又は(例えば完全Fc領域のCH2若しくはCH3ドメインに対する1つ若しくは複数の挿入及び/若しくは1つ若しくは複数の欠失を含んでよい)変異型CH2及び/若しくは変異型CH3配列を備えてよい。本発明の二重特異性1価FcダイアボディのFcドメインは、非Fcポリペプチド部分を備えてよく、又は自然に発生しない完全Fc領域の部分を備えてよく、又はCH2及び/若しくはCH3ドメインの自然に発生しない配向を備えてよい(例えば2つのCH2ドメイン若しくは2つのCH3領域、若しくはN末端からC末端への方向において、CH3ドメインと、これが連結したCH2ドメイン、等)。
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPGK
である。従って、上記第1及び第3のポリペプチド鎖のCH2及び/又はCH3ドメインはいずれも、配列番号14又はその変異型からなってよい。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLWCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPGK
を有する。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLSCAVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLVSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNRYTQKS LSLSPGK
を有する。
いずれの抗CD19抗体の軽鎖可変ドメインの抗原結合ドメインを、本発明に従って使用してよい。ただし好ましくは、VLCD19ドメインはアミノ酸配列(配列番号17):
ENVLTQSPAT LSVTPGEKAT ITCRASQSVS YMHWYQQKPG QAPRLLIYDA
SNRASGVPSR FSGSGSGTDH TLTISSLEAE DAATYYCFQG SVYPFTFGQG
TKLEIK
を有し、下線を付した配列はそれぞれ、上記ドメインのCDR1、CDR2及びCD3である:
VLCD19CDR1:RASQSVSYMH(配列番号18)
VLCD19CDR2:DASNRAS(配列番号19)
VLCD19CDR3:FQGSVYPFT(配列番号20)
QVTLRESGPA LVKPTQTLTL TCTFSGFSLS TSGMGVGWIR QPPGKALEWL
AHIWWDDDKR YNPALKSRLT ISKDTSKNQV FLTMTNMDPV DTATYYCARM
ELWSYYFDYW GQGTTVTVSS
を有し、下線を付した配列はそれぞれ、上記ドメインのCDR1、CDR2及びCD3である:
VHCD19CDR1:TSGMGVG(配列番号22)
VHCD19CDR2:HIWWDDDKRYNPALKS(配列番号23)
VHCD19CDR3:MELWSYYFDY(配列番号24)
いずれの抗CD3抗体の軽鎖可変ドメインの抗原結合ドメインを、本発明に従って使用してよい。ただし好ましくは、VLCD3ドメインはアミノ酸配列(配列番号25):
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI
GGTNKRAPWT PARFSGSLLG GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF
GGGTKLTVLG
を有し、下線を付した配列はそれぞれ、上記ドメインのCDR1、CDR2及びCD3である:
VLCD3CDR1:RSSTGAVTTSNYAN(配列番号26)
VLCD3CDR2:GTNKRAP(配列番号27)
VLCD3CDR3:ALWYSNLWV(配列番号28)
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS TYAMNWVRQA PGKGLEWVGR
IRSKYNNYAT YYADSVKGRF TISRDDSKNS LYLQMNSLKT EDTAVYYCVR
HGNFGNSYVS WFAYWGQGTL VTVSS
を有し、下線を付した配列はそれぞれ、上記ドメインのCDR1、CDR2及びCD3である:
VHCD3CDR1:TYAMN(配列番号30)
VHCD3CDR2:RIRSKYNNYATYYADSVKG(配列番号31)
VHCD3CDR3:HGNFGNSYVSWFAY(配列番号32)
国際公開第2012/018687号に開示されているように、本発明のCD19×CD3二重特異性1価ダイアボディ及びCD19×CD3二重特異性1価ダイアボディFcダイアボディのインビボ薬物動態特性を更に改善するために、上記ダイアボディを、上記ダイアボディの末端のうちの1つ又は複数において血清結合タンパク質のポリペプチド部分を含有するように修飾してよい。最も好ましくは、このような血清結合タンパク質のポリペプチド部分は、ダイアボディのC末端に配置されることになる。この目的のために特に好ましい血清結合タンパク質のポリペプチド部分は、連鎖球菌タンパク質Gからのアルブミン結合ドメイン(ABD)である。連鎖球菌株G148のタンパク質Gのアルブミン結合ドメイン3(ABD3)が特に好ましい。
本発明は、CD19及びCD3に同時かつ特異的に結合できる例示的なCD19×CD3二重特異性1価Fcダイアボディを提供する。この例示的なダイアボディは、「DART‐A」と呼ばれる。本発明のダイアボディは、他のCD19×CD3ダイアボディに対して増強された機能活性を呈することが分かった。
ENVLTQSPATLSVTPGEKATITCRASQSVSYMHWYQQKPGQAPRLLIYDASNRASGVPSRFSGSGSGTDHTLTISSLEAEDAATYYCFQGSVYPFTFGQGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGEVAACEKEVAALEKEVAALEKEVAALEKGGGDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。
gagaatgtgctcacacagtcccctgcaactctgagcgtaactccaggggagaaggccaccatcacgtgtagagcctcccagagtgtgagctacatgcactggtatcagcagaaacctggacaagctcccaggttgctgatctatgacgcgagcaaccgggctagtggcgttccatcccggttttctggctcaggatctggcactgaccacaccctcaccatatccagccttgaagccgaagatgccgcaacctactactgctttcaggggagtgtgtatcccttcacattcggtcagggtacaaagctggagattaagggtggaggatccggcggcggaggcgaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggagggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagcacatacgctatgaattgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggttggaaggatcaggtccaagtacaacaattatgcaacctactatgccgactctgtgaagggtagattcaccatctcaagagatgattcaaagaactcactgtatctgcaaatgaacagcctgaaaaccgaggacacggccgtgtattactgtgtgagacacggtaacttcggcaattcttacgtgtcttggtttgcttattggggacaggggacactggtgactgtgtcttccgcctccaccaagggcgaagtggccgcatgtgagaaagaggttgctgctttggagaaggaggtcgctgcacttgaaaaggaggtcgcagccctggagaaaggcggcggggacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaagccgcggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgtggtgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
である。
QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTITGAQAEDEADYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGGGGSGGGGQVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVGWIRQPPGKALEWLAHIWWDDDKRYNPALKSRLTISKDTSKNQVFLTMTNMDPVDTATYYCARMELWSYYFDYWGQGTTVTVSSASTKGKVAACKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE
である。
caggctgtggtgactcaggagccttcactgaccgtgtccccaggcggaactgtgaccctgacatgcagatccagcacaggcgcagtgaccacatctaactacgccaattgggtgcagcagaagccaggacaggcaccaaggggcctgatcgggggtacaaacaaaagggctccctggacccctgcacggttttctggaagtctgctgggcggaaaggccgctctgactattaccggggcacaggccgaggacgaagccgattactattgtgctctgtggtatagcaatctgtgggtgttcgggggtggcacaaaactgactgtgctgggagggggtggatccggcggaggtggacaggtgacactgagggaatctggtccagctctggtgaaacccactcagacgctcactctcacttgcacctttagtgggttctcactgtccacatctggcatgggagtaggctggattcgacagccacctgggaaagccttggagtggcttgcccacatctggtgggatgacgacaagcggtataatcccgcactgaagagcagactgaccatcagcaaggatacatccaagaaccaggtgtttctgaccatgaccaacatggaccctgtcgatacagccacctactattgtgctcgcatggagttgtggtcctactacttcgactattggggacaaggcacaaccgtgactgtctcatccgcctccaccaagggcaaagtggccgcatgtaaggagaaagttgctgctttgaaagagaaggtcgccgcacttaaggaaaaggtcgcagccctgaaagag
を有する。
DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK
である。
gacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaagccgcggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgagttgcgcagtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctcgtcagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccgctacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
を有する。
本発明のCD19×CD3二重特異性1価ダイアボディの特性をより有意義に実証するために、2つの対照DARTを構築した。第1の対照DART(「対照DART1」)は、フルオレセイン及びCD3に結合できる。第2の対照DART(「対照DART2」)は、フルオレセイン及びCD19に結合できる。
上記抗フルオレセイン抗体4‐4‐20の可変軽鎖ドメインのアミノ酸配列(配列番号41):
DVVMTQTPFS LPVSLGDQAS ISCRSSQSLV HSNGNTYLRW YLQKPGQSPK
VLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YFCSQSTHVP
WTFGGGTKLE IK
上記抗フルオレセイン抗体4‐4‐20の可変重鎖ドメインのアミノ酸配列(配列番号42):
EVKLDETGGG LVQPGRPMKL SCVASGFTFS DYWMNWVRQS PEKGLEWVAQ
IRNKPYNYET YYSDSVKGRF TISRDDSKSS VYLQMNNLRV EDMGIYYCTG
SYYGMDYWGQ GTSVTVSS
対照DART1の第1のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に、N末端、フルオレセインに結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VL4‐4‐20)(配列番号41)、介在リンカーペプチド(リンカー1;GGGSGGGG(配列番号1))、CD3に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHCD3)(配列番号29)、介在リンカーペプチド(リンカー2;GGCGGG(配列番号3))、ヘテロ二量体促進(Eコイル)ドメイン(EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK(配列番号10))、介在リンカーペプチド(スペーサリンカー3;GGGDKTHTCPPCP(配列番号5))、「ノブ担持(knob‐bearing)」CH2及びCH3ドメインを含有するポリペプチド(Fcドメイン配列、配列番号15)、並びにC末端を備える。
DVVMTQTPFSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLRWYLQKPGQSPKVLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPWTFGGGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGEVAACEKEVAALEKEVAALEKEVAALEKGGGDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。
QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTITGAQAEDEADYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGGGGSGGGGEVKLDETGGGLVQPGRPMKLSCVASGFTFSDYWMNWVRQSPEKGLEWVAQIRNKPYNYETYYSDSVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNNLRVEDMGIYYCTGSYYGMDYWGQGTSVTVSSASTKGKVAACKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE
である。
DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK
である。
対照DART2の第1のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に、N末端、CD19に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLCD19)(配列番号17)、介在リンカーペプチド(リンカー1;GGGSGGGG(配列番号1))、フルオレセインに結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHFluor)(配列番号42)、介在リンカーペプチド(リンカー2;GGCGGG(配列番号3))、ヘテロ二量体促進(Eコイル)ドメイン(EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK(配列番号10))、介在リンカーペプチド(スペーサリンカー3;GGGDKTHTCPPCP(配列番号5))、「ノブ担持(knob‐bearing)」CH2及びCH3ドメインを含有するポリペプチド(Fcドメイン配列、配列番号15)、並びにC末端を備える。
ENVLTQSPATLSVTPGEKATITCRASQSVSYMHWYQQKPGQAPRLLIYDASNRASGVPSRFSGSGSGTDHTLTISSLEAEDAATYYCFQGSVYPFTFGQGTKLEIKGGGSGGGGEVKLDETGGGLVQPGRPMKLSCVASGFTFSDYWMNWVRQSPEKGLEWVAQIRNKPYNYETYYSDSVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNNLRVEDMGIYYCTGSYYGMDYWGQGTSVTVSSASTKGEVAACEKEVAALEKEVAALEKEVAALEKGGGDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。
QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPWTPARFSGSLLGGKAALTITGAQAEDEADYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGGGGSGGGGEVKLDETGGGLVQPGRPMKLSCVASGFTFSDYWMNWVRQSPEKGLEWVAQIRNKPYNYETYYSDSVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNNLRVEDMGIYYCTGSYYGMDYWGQGTSVTVSSASTKGKVAACKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE
である。
DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK
である。
本発明の組成物は、医薬組成物の製造に使用できるバルク薬剤組成物(例えば不純又は非滅菌組成物)、及び単位剤形の調製に使用できる医薬組成物(即ち被験体又は患者への投与に好適な組成物)を含む。これらの組成物は、予防的又は治療的有効量の本発明のCD19×CD3二重特異性1価ダイアボディ、又はこのような作用剤と薬学的に許容可能なキャリアとの組み合わせを含む。好ましくは、本発明の組成物は、予防的又は治療的有効量の本発明のCD19×CD3二重特異性1価ダイアボディと、薬学的に許容可能なキャリアとを含む。
本発明の組成物は、有効量の本発明の融合タンパク質若しくはコンジュゲート分子又は本発明の融合タンパク質若しくはコンジュゲート分子を含む医薬組成物を被験体に投与することによる、疾患、障害又は感染症に関連する1つ又は複数の症状の治療、予防及び改善のために提供できる。好ましい態様では、上記組成物は実質的に精製される(即ち上記組成物の効果を制限する、又は望ましくない副作用を生成する物質を実質的に含まない)。ある具体的実施形態では、被験体は動物、好ましくは非霊長類(例えばウシ属、ウマ科、ネコ科、イヌ科、齧歯類等)又は霊長類(例えばカニクイザル等のサル、ヒト等)といった哺乳類である。ある好ましい実施形態では、被験体はヒトである。
本発明のCD19×CD3二重特異性1価ダイアボディ(及び特に、CD19×CD3二重特異性1価Fcダイアボディ)は、CD19の発現に関連する又はCD19の発現を特徴とするいずれの疾患又は状態を治療する能力を有する。従ってこのような分子は、限定するものではないが:急性骨髄性白血病(AML);CML及びCMLに関連したアベルソン癌遺伝子の急性転化(Bcr‐ABL転座)を含む、慢性骨髄性白血病(CML);骨髄異形成症候群(MDS);急性Bリンパ芽球性白血病(B‐ALL);びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL);濾胞性リンパ腫;リヒター症候群又はCLLのリヒター転化を含む、慢性リンパ性白血病(CLL);有毛細胞白血病(HCL);芽形質細胞様樹状細胞腫瘍(BPDCN);マントル細胞白血病(MCL)及び小リンパ球性リンパ腫(SLL)を含む非ホジキンリンパ腫(NHL);ホジキンリンパ腫;全身性肥満細胞症;並びにバーキットリンパ腫;自己免疫性狼瘡(SLE);アレルギー;喘息並びに慢性関節リウマチの診断又は治療において採用してよい。本発明の二重特異性1価ダイアボディは更に、上述の状態の治療のための薬品の製造に使用してよい。
好適な標的細胞株を識別して、CD19×CD3二重特異性ダイアボディの生物学的活性を評価するために、Nalm‐6(急性リンパ芽球性白血病)、Raji(バーキットリンパ腫)、Daudi(バーキットリンパ腫)、HBL‐2(マントル細胞リンパ腫)、MEC‐1(慢性リンパ球性白血病)及びJeko‐1(マントル細胞リンパ腫)、MOLM‐13(急性骨髄性白血病細胞株)、JIMT1(乳癌)及びColo205(大腸癌)を含む、ヒトB細胞リンパ腫/白血病細胞株のパネル上での、定量的FACS(QFACS)を用いて、CD19細胞表面発現レベルを最初に確認した。上記表面上のCD19抗体結合部位の絶対数を、QFACSキットを用いて算出した。表3に示すように、細胞株上のCD19結合部位の絶対数は、Raji(高)>Nalm‐6(中)>Daudi(中)>HBL2(中)>MEC‐1(低)>Jeko‐1(低)の順序であった。予想された通り、MOLM‐3、JIMT‐1及びColo205はCD19の発現が欠如しており、これはCD19がB細胞特異性抗原であることと矛盾しない。
CD19×CD3二重特異性1価ダイアボディとヒト又はカニクイザルCD3との間の結合の程度を定量化するために、BIACORE(商標)分析を、上記例示的なCD19×CD3二重特異性1価Fcダイアボディ、DART‐Aを用いて実施した。BIACORE(商標)分析は、解離オフ速度kdを測定する。抗体と抗体の標的との間の結合親和性(KD)は、式KD=[kd]/[ka]に従って、連結(オン速度、k)及び解離(オフ速度、kd)に関する動態定数の関数である。BIACORE(商標)分析は、これらの動態パラメータを直接測定するために表面プラズモン共鳴を使用する。
(全血から精製した)マウス、ラット、ウサギ、カニクイザル及びヒト血中白血球へのDART‐Aの結合を、フローサイトメトリーによってインビトロで評価した。白血球を、25又は100nMの濃度のDART‐A並びに対照DART1及び対照DART2で、およそ1時間にわたって染色した。対照DART2はDART‐Aと同一のCD19結合成分を含有し、その一方で対照DART1はDART‐Aと同一のCD3結合成分を含有する。インキュベーションに続いて、白血球に結合したDARTタンパク質を、DARTタンパク質のEKコイルヘテロ二量体化領域を認識する抗Eコイル/Kコイル(EK)mAbを用いて検出した。マウス、ラット又はウサギ血中白血球に関して、DART‐A結合は観察されなかった。同様に、いずれの対照DARTダイアボディも、マウス、ラット又はウサギ白血球に対する結合を全く示さなかった。予想された通り、試験した両方の濃度のDART‐Aは、ヒト及びカニクイザル血中白血球両方に対する特異的結合を示した。
標的転換標的細胞殺滅を仲介するDART‐Aの能力を、ヒト初代T細胞をエフェクタ細胞として用いて、ある範囲のCD19発現を示す3つの標的Bリンパ腫細胞株、Raji/GF(バーキットリンパ腫)、HBL‐2(マントル細胞リンパ腫)、及びJeko‐1(マントル細胞リンパ腫)に対して評価した。Raji/GF細胞は、最も高いレベルのCD19発現を示し、HBL‐2細胞における中程度のレベルのCD19発現、及びJeko‐1細胞における低いCD19発現がこれに続いた。標的腫瘍細胞殺滅は、細胞死の際に細胞から放出されるLDHの酵素活性を定量的に測定する、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)放出アッセイを用いて、又はルシフェラーゼ相対光単位(RLU)が、緑色蛍光タンパク質(GFP)及びルシフェラーゼレポーター遺伝子の療法を発現するよう操作されたRaji/GF標的細胞の相対生存能力を示す読み出し情報となる、ルシフェラーゼアッセイによって、測定される。
正常なB細胞はCD19を発現するため、またDART‐AはカニクイザルCD19及びCD3と交差反応することが示された(実施例2、図4A‐4B及び図5A‐5B)ため、DART‐A仲介型細胞毒性を、ヒト及びカニクイザル末梢血単核細胞(PBMC)両方において調査した。DART‐Aによる処置後、ヒト及びカニクイザルPBMCの両方において、用量依存性CD20+B細胞欠失が観察された(図9A‐9B)。予想された通り、対照DART1による処置後には、B細胞欠失は観察されなかった。
ヒト及びカニクイザルPBMCにおけるB細胞集団のDART‐A仲介型欠失は、ヒト及びカニクイザルPBMCの両方におけるサイトカイン放出と関連していた。以下の表8にまとめられているように、サイトカイン放出に関するEC50値は、ヒト又はカニクイザル自己B細胞欠失に関してと同等であるかこれより高く、これは、DART‐Aが、インビトロでサイトカイン放出を誘発するよりも、B細胞欠失を仲介するにあたって、より強力であることを示している。インビトロでのヒトとカニクイザルとの間のサイトカイン放出プロファイルは、ある程度の類似性及び差異を有する。IFN‐γ及びTNF‐αは、DART‐Aによる処置に続いて両方の種において放出される顕著なサイトカインであった。しかしながら、IL‐6は、Emax値に基づいて、ヒトにおいて産生された3番目に顕著なサイトカインであった一方で、カニクイザルPBMCにおいてのみ、IL‐2が有意量で産生された。DART‐Aを用いたインキュベーションに続いてPBMCにおいて産生された最も感受性の高いサイトカイン(IFN‐γ、TNF‐α、及びヒトにおいてはIL‐6)に関する平均EC50値を、自己B細胞欠失に関する平均EC50値と比較することにより、ヒトにおけるB細胞欠失とサイトカイン産生との間の差異に反映されるように、少なくとも6倍の見かけの安全性マージンが存在することが明らかになった(表9)。
DART‐A仲介型標的転換標的細胞(Raji/GF細胞)溶解中のT細胞に対する影響を、T細胞活性化マーカーCD69及びCD25の発現を評価することによって特性決定した。CD25及びCD69は両方とも、用量依存性の様式で、ヒト及びカニクイザルCD4+及びCD8+T細胞において上方制御された(図12A‐12D及び図13A‐13D)、これは、DART‐A仲介型標的転換細胞殺滅がT細胞の付随する活性化に関連していることを示している。C19陰性JIMT‐1細胞の存在下では、T細胞活性化は観察されなかった(図14A‐14D)。これらのデータは、T細胞活性化が標的細胞の共結合に左右されることを示唆している。この結論を更にサポートする事実として、対照DART1はT細胞活性化マーカーの誘発を仲介しなかった(図12A‐12D及び図13A‐13D)。
T細胞によるCD19×CD3仲介型標的転換細胞殺滅に関して予期される機序が、グランザイムB及びパーフォリンによって仲介されることを確認するために、CTLアッセイにおいて、DART‐A又は対照DART1への曝露後のT細胞の、グランザイムB及びパーフォリンの細胞内レベルを測定した。E:T細胞比10:1のRaji/GF標的細胞の存在下でのDART‐Aを用いたヒトT細胞の24時間のインキュベーション後に、CD8+及びCD4+T細胞両方におけるグランザイムB及びパーフォリンの用量依存性上方制御が観察された(図15A‐15B)。対照的に、Raji/GF標的細胞及び対照DART1を用いてヒトT細胞をインキュベートした場合、グランザイムB又はパーフォリンの上方制御は観察されなかった。これらのデータは、DART‐A仲介型標的細胞殺滅が、グランザイムB及びパーフォリン経路によって仲介され得ることをサポートする。留意するべきこととして、グランザイムB(図15A)及びパーフォリン(図15B)の上方制御は、CD4+T細胞に比べてCD8+T細胞において高く、これはCD8+T細胞のCTL効力が比較的高いと予想されることと矛盾しない。
DART‐AによるヒトB細胞リンパ腫腫瘍成長の阻害を、活性化ヒトT細胞と共混合したHBL‐2(ヒトマントル細胞リンパ腫)又はRaji(バーキットリンパ腫)腫瘍細胞を注射したメスのNOD/SCIDマウス(n=8/グループ)において評価した。両方の研究において、ヒトT細胞及び腫瘍細胞(HBL‐2又はRaji)を1:5の比(それぞれ1×106個及び5×106個の細胞)で組み合わせ、0日目にマウスにSC注射した。続いて、ビヒクル対照(腫瘍細胞のみ)、DART‐A又は対照DART1を、0、1、2及び3日目にIV投与した。
DART‐Aの抗腫瘍活性を、メスのNSG B2m‐/‐マウス(n=8/グループ)において、HBL‐2(ヒトマントル細胞リンパ腫)異種移植モデルにおいて評価した。マウスは、0日目にHBL‐2腫瘍細胞(5×106個の細胞)を皮内(ID)移植され、続いて4日目にPBMC(5×107個の細胞)を腹腔内(IP)注射された。17日目に、ビヒクル、対照DART1又はDART‐Aを投与されるグループに関して平均腫瘍体積がそれぞれ438.4±80.2、433.7±63.8及び531.7±122.5mm3となると、ビヒクル、対照DART1又はDART‐AのIV投与による処置が開始された。21日目(第2の用量の投与時)には、平均腫瘍体積は、ビヒクル、対照DART1及びDART‐Aで処置したグループそれぞれにおいて、1306.1±240.4、1185.6±138.7及び958.5±216.1mm3まで増加した。24日目(第3の用量の投与時)には、ビヒクル及び対照DART1グループの平均腫瘍体積は、それぞれ2401.3±397.4及び2623.7±351.5mm3まで増加した。対照的に、DART‐Aを投与されたグループは、体積が45%だけ、527.3±148.3mm3まで減少した。DART‐A処置グループの腫瘍は、最終的に42日目に最終体積111.4±38.9mm3に達するまでサイズが減少し続け、これは記録された最大腫瘍体積から88.3%の減少であった(図19A)。要約すると、0.5mg/kgのDART‐Aによる処置は、大型の確立されたHBL‐2マントル細胞リンパ腫の腫瘍の縮小をもたらした。研究を終了した42日目まで、再発は記録されなかった。
非GLP(Good Laboratory Practice:優良試験所基準)毒物動態研究をカニクイザルにおいて実施して、DART‐Aの異なる複数の用量及びレジメンを評価した。段階Aを最初に実施して、表11(段階A)にまとめられているように、4週間にわたり、連続する各週において動物内の用量が上昇するDART‐Aの、2時間のIV注入を評価した。各グループの段階Aのカニクイザルの半分(1M/1F)を、36日目又は64日目に屠殺した。続いてこの研究の段階Bを実施して、各グループにおいて固定用量として投与したDART‐Aの2時間のIV注入を評価した(表11、段階B)。グループ3、4及び5に関して、連続する各週において同一の用量(それぞれ5、50又は500ng/kg)を投与し、動物1体あたり合計3回の投薬を行った。グループ6に関しては、研究1、4、8、11及び15日目に2時間のIV注入として500ng/kgを投与し、動物1体あたり合計5回の投薬を行った。全ての段階Bの動物を、18日目に屠殺した。
DART‐Aの非GLP、パイロット、予備的用量上昇型研究を、カニクイザルにおいて実施した。この研究の段階Aでは、カニクイザルの2つのグループ(n=4/グループ;2M/2F)に、ビヒクル(1日目)又は動物内の用量を上昇させたDART‐Aを、2時間のIV注入として、1、8、15、22及び29日目に投与した。グループ1のカニクイザルは、ビヒクル対照→500→5000→50,000→50,000ng/kgのDART‐Aを投与された。グループ2のカニクイザルは、ビヒクル対照→2000→10,000→100,000→100,000ng/kgのDART‐Aを投与された。各グループの段階Aのカニクイザルの半分(1M/1F)を、36日目又は64日目に屠殺した。
多様なリンパ球サブセット及び単球細胞集団のフローサイトメトリー評価のために、全血試料を採取した。段階Aの動物を、‐1週目;1、8、15、22及び29日目の投薬の前;2、9、16、23及び30日目の注入開始(start of infusion:SOI)24時間後;4、11、18、25及び32日目のSOI72時間後;並びに43、50、57及び63日目(各グループからの段階Aのカニクイザルの半分のみに適用され、64日目に回復後屠殺(recovery sacrifice)する)において評価した。
投与前並びに各注入の開始後4時間及び24時間において、血清IL‐2、IL‐4、IL‐5、IL‐6、IL‐10、TNF‐α及びIFN‐γレベルを決定した(EMD Milliporeアッセイ)。最初の3回の投薬に関して、グループ1において500〜50,000ng/kg、及びグループ2において2000〜100,000ng/kgの漸増用量を、2時間にわたるIV注入によって、カニクイザルに投与した場合、一時的なDART‐A用量相関性のIL‐10レベルの上昇(1918pg/mLまで)が、注入開始後4時間において観察され、レベルは注入開始後24時間以内にベースラインへと概ね戻った。各グループにおける最後のDART‐Aの注入(グループ1において50,000ng/kg、又はグループ2において100,000ng/kg)の開始から4時間後、1体の例外(動物2502)を除いてIL‐10は概ね検出されなかった。動物2502は、最後の投薬(29日目、100,000ng/kg)後に332pg/mLまでの一時的なIL‐10の増加を経験したが、この増加は、22日目の最初の100μg/kgの投薬後のIL‐10の増加(570pg/mL)よりも小さかった。最も高いIL10レベル(22日目、1918pg/mL)を経験した50,000ng/kg用量レベルの1体のカニクイザル(動物1001)はまた、IL‐2(32pg/mL)、IL5(45μg/mL)、及びIL‐6(357μg/mL)の同時の一時的な増加も経験した。カニクイザルの大部分において、DART‐Aの注入後4時間でIL‐6レベルの一時的な上昇が観察された。しかしながらこの上昇は、1日目のビヒクル対照の注入(190pg/mLまで)後に観察されたレベルと比較して、概ね同様であるか又はより小さいもの(上記の動物1001を除く)であり、明白な用量応答性はなかった。サイトカインレベルの上昇に関連する明らかな臨床的観察は存在しなかった。
この研究の段階Bでは、カニクイザルの4つのグループ(n=2/グループ;1M/1F)に、固定用量のDART‐Aを2時間のIV注入として、グループ3(5ng/kg)、グループ4(50ng/kg)及びグループ5(500ng/kg)に関しては3用量を1、8及び15日目に投与し;グループ6に関しては5用量を1、4、8、11及び15日目に投与した。全ての段階Bの動物を18日目に安楽死させた。
多様なリンパ球サブセット及び単球細胞集団のフローサイトメトリー評価のために、全血試料を採取した。段階Bの動物を、‐1週目;1、4(グループ6のみ)、8、11(グループ6のみ)、及び15日目の投薬の前;2、9及び16日目のSOI24時間後;並びに4及び11日目(グループ3‐5のみ)のSOI72時間後において評価した。
‐7、8及び15日目の投薬前;並びに1、8及び15日目の注入の開始後4及び24時間において、血清IL‐2、IL‐4、IL‐5、IL‐6、IL‐10、TNF‐α及びIFN‐γレベルを決定した(EMD Milliporeアッセイ)。5、50又は500ng/kgのDART‐A用量(グループ3‐6)をカニクイザルに投与した場合、一時的な用量相関性のIL‐10レベルの上昇(173pg/mLまで)が、最初のDART‐A注入の開始後4時間において観察され、レベルは注入開始後24時間以内にベースラインへと概ね戻った。IL‐10の増加は、2回目及び3回目の投薬(以下に説明する動物5001を除く全ての動物において<22pg/mL)に続くIL‐10の増加と比較して、DART‐Aの1回目の投薬後、全てのグループにおいてより顕著であるように思われ、これは、サイトカイン放出の脱感作(desensitization)及び/又は標的細胞集団の迅速な減少/削減が、1回目の投薬後のT細胞活性化の原因となることを示唆している。IL‐6レベルの一時的な上昇(162pg/mLまで)は、各DART‐A注入の開始後4時間において、全ての用量グループにわたる一部の動物において様々に観察され、レベルは24時間以内にベースラインレベル又はベースラインレベル付近に概ね戻った。しかしながら、190pg/mLまでのIL‐6レベルの上昇が観察された、段階Aのビヒクル投与から生成されたデータに基づくと、段階BのIL‐6のレベルの変動(≦162pg/mL)は、薬剤関連応答を必ずしも反映していなくてよい。研究全体を通して、IL‐5、IL‐4、IL‐2、IFN‐γ、又はTNF‐αのレベルに一貫した変化は観察されなかった。
ヒトFcRnトランスジェニックマウスの薬物動態(PK)研究を、Jackson Laboratories(Bar Harbor, 米国メーン州)から入手可能なヒトFcRnトランスジェニックマウス株B6.Cg‐Fcgrttm1Dcr(CAG‐FCGRT)276Dcr/DcrJマウス(品番004919)を用いて実施して、DART‐A及び対照DART1を評価した(図22)。終末相半減期はそれぞれ85.6及び92.1時間であった。比較のために、同一の試験系において3つのヒトmAbも評価し、これらは58.7〜102.7時間の終末相半減期を有していた。
ヒトPBMCで再構成したメスのNSG B2m‐/‐マウスのルシフェラーゼ形質導入Rajiリンパ腫細胞を用いて、播種性腫瘍モデルを確立し、ここではマウスは、腫瘍細胞注射の1日後(「早期処置(early treatment)」若しくは白血病パラダイム)又はインビボにおける成長の少なくとも2週間後(「確立された腫瘍(established tumor)」又はリンパ腫モデル)に、ビヒクル、対照DART1又はDART‐Aで処置された。
研究の‐14日目におけるヒトPBMC再構成後、研究0日目においてRaji.lucリンパ腫細胞を注射し、次の日(研究1日目)に処置を開始した。ビヒクル対照、0.5mg/kgの対照DART1又は0.5mg/kg又はDART‐Aを、3〜4日毎に1回、合計12回の用量をIV注射した(即ち研究1、4、6、8、11、13、15、18、20、22、25、及び27日目)。研究54日目又は研究56日目まで、マウスを生存に関して追跡した。
処置が遅れた場合にRaji.luc細胞腫瘍の負荷を制御するCD19×CD3の能力を、別個の実験のセットにおいて試験した。確立された腫瘍モデルでは、研究0日目(PBMC注射からおよそ1週間後)にヒトPBMC再構成マウスにRaji.luc細胞をIV接種し、14日間成長させた後で処置を開始した。
カニクイザルは、前駆細胞mAbを用いた免疫組織化学的検査に基づき、この種において2つの標的抗原両方がヒトに比べて均等に分布していることに基づいて、DART‐A分析のための適切な薬学的モデルとして選択された。
サイトカインレベルを評価するための血清試料を、注入前、並びに1、8、15、22及び29日目の注入終了後2及び22時間において、採取した。評価したサイトカインはTNF‐α、IFN‐γ、IL‐2、IL‐4、IL‐5、IL‐6及びIL‐10であった。
B細胞、T細胞サブセット(CD4 vs CD8)並びに活性化マーカー(CD25、CD69、PD‐1及びTIM‐3)を含むT細胞、並びにNK細胞の、循環絶対値を、薬力学的エンドポイントとして、研究全体を通して測定した。注入前、並びに37日目の最終的な剖検の前の、1、8、22及び29日目の注入終了後2、22及び70時間において、並びにその後回復期間中に1週間に1回又は2週間に1回、36、43、50、57、64、78、92、106及び119日目に、試料を採取した。
CLL一次患者試料におけるDART‐A仲介型細胞溶解活性を評価するために、患者のPBMCを、DART‐A又は対照DART1を用いてインキュベートした。患者試料の入手が限られていたため、2つの濃度(50ng/mL及び200ng/mL)のみを試験した。CLL悪性B細胞(CD19+/CD5+又はCD20+/CD5+)並びにT細胞(CD19‐/CD5+又はCD4+及びCD8+)の百分率を、フローサイトメトリーによって、処置前並びに3及び6日間の処置後に測定した。試験した濃度のDART‐Aは、抗CD19抗体の染色を部分的にブロックしたため、DART‐Aによる処置後に悪性B細胞をゲートするためにCD19+/CD5+を使用するのは不適当であった。従って悪性B細胞欠失は、DART‐A処置後にCD20+/CD5+上でゲートすることによって決定した。
配列番号1:介在スペーサペプチド(リンカー1)
配列番号2:リンカー2
配列番号3:システイン含有リンカー
配列番号4:IgG1ヒンジドメイン
配列番号5:スペーサリンカー3
配列番号6:ヘテロ二量体促進ドメイン
配列番号7:ヘテロ二量体促進ドメイン
配列番号8:ヘテロ二量体促進ドメイン
配列番号9:ヘテロ二量体促進ドメイン
配列番号10:Eコイルヘテロ二量体促進ドメイン
配列番号11:Kコイルヘテロ二量体促進ドメイン
配列番号12:システイン含有Eコイルヘテロ二量体促進ドメイン
配列番号13:システイン含有Kコイルヘテロ二量体促進ドメイン
配列番号14:ヒトIgG1のCH2‐CH3ドメイン
配列番号15:「ノブ担持」CH2‐CH3ドメイン
配列番号16:「ホール担持」CH2‐CH3ドメイン
配列番号17:抗CD19抗体の可変軽鎖
配列番号18:抗CD19抗体の可変軽鎖のCDR1
配列番号19:抗CD19抗体の可変軽鎖のCDR2
配列番号20:抗CD19抗体の可変軽鎖のCDR3
配列番号21:抗CD19抗体の可変重鎖
配列番号22:抗CD19抗体の可変重鎖のCDR1
配列番号23:抗CD19抗体の可変重鎖のCDR2
配列番号24:抗CD19抗体の可変重鎖のCDR3
配列番号25:抗CD3抗体の可変軽鎖
配列番号26:抗CD3抗体の可変軽鎖のCDR1
配列番号27:抗CD3抗体の可変軽鎖のCDR2
配列番号28:抗CD3抗体の可変軽鎖のCDR3
配列番号29:抗CD3抗体の可変重鎖
配列番号30:抗CD3抗体の可変重鎖のCDR1
配列番号31:抗CD3抗体の可変重鎖のCDR2
配列番号32:抗CD3抗体の可変重鎖のCDR3
配列番号33:リンカー4
配列番号34:アルブミン結合ドメイン(ABD3)
配列番号35:DART‐Aの第1のポリペプチド鎖
配列番号36:DART‐A(配列番号35)をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号37:DART‐Aの第2のポリペプチド鎖
配列番号38:DART‐Aの第2のポリペプチド鎖(配列番号35)をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号39:DART‐Aの第3のポリペプチド鎖
配列番号40:DART‐Aの第3のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号41:抗フルオレセイン抗体4‐4‐20の可変軽鎖ドメイン
配列番号42:抗フルオレセイン抗体4‐4‐20の可変重鎖ドメイン 配列番号43:対照DART1の第1のポリペプチド鎖
配列番号44:対照DART1の第2のポリペプチド鎖
配列番号45:対照DART2の第1のポリペプチド鎖
配列番号46:対照DART2の第2のポリペプチド鎖
配列番号47:介在スペーサペプチド(リンカー4)
配列番号48:介在スペーサペプチド(リンカー4)
Claims (19)
- CD19及びCD3に特異的に結合できるCD19×CD3二重特異性1価Fcダイアボディであって、
前記ダイアボディは、第1、第2及び第3のポリペプチド鎖を含み、
前記第1、第2及び第3のポリペプチド鎖は共有結合複合体を形成し:
I.前記第1のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:
A.ドメインIAであって:
(1)CD19(VLCD19)又はCD3(VLCD3)に結合できるVLドメインを含むサブドメイン(IA1);及び
(2)CD19(VHCD19)又はCD3(VHCD3)に結合できるVHドメインを含むサブドメイン(IA2);
を含み、
前記サブドメインIA1及びIA2は、ポリペプチドリンカーによって互いから分離されており、また:
(a)VLCD19及びVHCD3;又は
(b)VLCD3及びVHCD19
である、ドメインIA;
B.ドメインIBであって、配列番号12又は配列番号13のアミノ酸配列を含む荷電ヘテロ二量体促進ドメインを含み、前記ドメインIBは、ポリペプチドリンカーによって前記ドメインIAから分離されている、ドメインIB;
C.抗体のCH2‐CH3ドメインを含む、ドメインIC;
を含み;
II.前記第2のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:
A.ドメインIIAであって:
(1)CD19(VLCD19)又はCD3(VLCD3)に結合できるVLドメインを含むサブドメイン(IIA1);及び
(2)CD19(VHCD19)又はCD3(VHCD3)に結合できるVHドメインを含むサブドメイン(IIA2);
を含み、
前記サブドメインIIA1及びIIA2は、ポリペプチドリンカーによって互いから分離されており、また:
(a)前記サブドメインIA1及びIA2がVLCD3及びVHCD19である場合には、VLCD19及びVHCD3;又は
(b)前記サブドメインIA1及びIA2がVLCD19及びVHCD3である場合には、VLCD3及びVHCD19
である、ドメインIIA;
B.ドメインIIBであって、前記ドメインIBが配列番号12のアミノ酸配列を含む場合には、配列番号13のアミノ酸配列を含む、又は前記ドメインIBが配列番号13のアミノ酸配列を含む場合には、配列番号12のアミノ酸配列を含む荷電ヘテロ二量体促進ドメインを含み、前記ドメインIIBは、ポリペプチドリンカーによって前記ドメインIIAから分離され、また前記ドメインIBの前記荷電ヘテロ二量体促進ドメイン及び前記ドメインIIBの前記荷電ヘテロ二量体促進ドメインは反対の電荷を有する、ドメインIIB;
を含み;
III.前記第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に、抗体のCH2‐CH3ドメインを含むドメインIIICを含み;
前記VLCD19及び前記VHCD19ドメインはCD19結合ドメインを形成し、前記VLCD3及び前記VHCD3ドメインはCD3結合ドメインを形成し;
前記第1及び第3のポリペプチド鎖の前記CH2‐CH3ドメインは、Fc受容体に結合できるFcドメインを形成し、それによって前記CD19×CD3二重特異性1価Fcダイアボディを形成する、CD19×CD3二重特異性1価Fcダイアボディ。 - (A)前記ドメインIB及びIIBは、それぞれジスルフィド結合を介して前記第1のポリペプチド鎖と前記第2のポリペプチド鎖とを共有結合させるシステイン残基を含み;
(B)前記ドメインIC及びIIICは、それぞれジスルフィド結合を介して前記第1のポリペプチド鎖と前記第3のポリペプチド鎖とを共有結合させるシステイン残基を含む、請求項1に記載のCD19×CD3二重特異性1価Fcダイアボディ。 - 前記VLCD19は、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記VHCD19は、配列番号21のアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載のCD19×CD3二重特異性1価Fcダイアボディ。
- 前記VLCD3は、配列番号25のアミノ酸配列を含み、前記VHCD3は、配列番号29のアミノ酸配列を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載のCD19×CD3二重特異性1価Fcダイアボディ。
- 前記ドメインICの前記CH2‐CH3ドメインは、配列番号15のアミノ酸配列を含み、前記ドメインIIICの前記CH2‐CH3ドメインは、配列番号16のアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のCD19×CD3二重特異性1価Fcダイアボディ。
- 前記ドメインIBを前記ドメインIAから分離する前記ポリペプチドリンカーは配列番号2のアミノ酸配列を含み、前記ドメインIIBを前記ドメインIIAから分離する前記ポリペプチドリンカーは配列番号2のアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のCD19×CD3二重特異性1価Fcダイアボディ。
- 前記ドメインIBを前記ドメインIAから分離する前記ポリペプチドリンカーは配列番号3のアミノ酸配列を含み、前記ドメインIIBを前記ドメインIIAから分離する前記ポリペプチドリンカーは配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のCD19×CD3二重特異性1価Fcダイアボディ。
- (A)前記第1のポリペプチド鎖は、配列番号35のアミノ酸配列を含み;
(B)前記第2のポリペプチド鎖は、配列番号37のアミノ酸配列を含み;
(C)前記第3のポリペプチド鎖は、配列番号39のアミノ酸配列を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のCD19×CD3二重特異性1価Fcダイアボディ。 - ヒト及び霊長類両方のCD19及びCD3と交差反応できる、請求項1〜8のいずれか1項に記載のCD19×CD3二重特異性1価Fcダイアボディ。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のCD19×CD3二重特異性1価Fcダイアボディと、生理学的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物。
- CD19の発現に関連する又はCD19の発現を特徴とする疾患又は状態の治療において使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載のCD19×CD3二重特異性1価Fcダイアボディ、又は請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記CD19の発現に関連する又はCD19の発現を特徴とする疾患又は状態は、癌である、請求項11に記載の使用のための、CD19×CD3二重特異性1価Fcダイアボディ、又は医薬組成物。
- 前記癌は:急性骨髄性白血病(AML);慢性骨髄性白血病(CML);CMLの急性転化;CMLに関連するAbelson癌遺伝子(Bcr‐ABL転座);骨髄異形成症候群(MDS);急性Bリンパ芽球性白血病(B‐ALL);びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL);濾胞性リンパ腫;慢性骨髄性白血病(CLL);リヒター症候群;CLLのリヒター形質転換;毛様細胞白血病(HCL);芽球性形質細胞様樹状細胞新生物(BPDCN);非ホジキンリンパ腫(NHL);マントル細胞白血病(MCL);小リンパ球性リンパ腫(SLL);ホジキンリンパ腫;全身性肥満細胞症;並びにバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項12に記載の使用のための、CD19×CD3二重特異性1価Fcダイアボディ、又は医薬組成物。
- 共有結合ポリペプチド複合体であって、
前記ポリペプチド複合体は、第1のポリペプチド鎖及び第2のポリペプチド鎖を含み:
(A)前記第1のポリペプチド鎖は、配列番号12のアミノ酸配列を含むヘテロ二量体促進ドメインに連結された、配列番号2のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み;
(B)前記第2のポリペプチド鎖は、配列番号13のアミノ酸配列を含むヘテロ二量体促進ドメインに連結された、配列番号2のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み;
前記第1のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメイン、及び前記第2のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインは、ジスルフィド結合を介して互いと共有結合する、ポリペプチド複合体。 - 共有結合ポリペプチド複合体であって、
前記ポリペプチド複合体は、第1のポリペプチド鎖及び第2のポリペプチド鎖を含み:
(A)前記第1のポリペプチド鎖は、配列番号12のアミノ酸配列を含むヘテロ二量体促進ドメインに連結された、配列番号3のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み;
(B)前記第2のポリペプチド鎖は、配列番号13のアミノ酸配列を含むヘテロ二量体促進ドメインに連結された、配列番号3のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み;
前記第1のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメイン、及び前記第2のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインは、ジスルフィド結合を介して互いと共有結合する、ポリペプチド複合体。 - 請求項14又は15に記載の共有結合ポリペプチド複合体と、生理学的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物。
- 配列番号35、及び/又は配列番号37のアミノ酸配列を含むポリペプチドをエンコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項17に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
- 配列番号36、及び/又は配列番号38の配列を含む、請求項17に記載のポリヌクレオチド。
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AU6430190A (en) | 1989-10-10 | 1991-05-16 | Pitman-Moore, Inc. | Sustained release composition for macromolecular proteins |
WO1991006287A1 (en) | 1989-11-06 | 1991-05-16 | Enzytech, Inc. | Protein microspheres and methods of using them |
ES2181673T3 (es) | 1991-05-01 | 2003-03-01 | Jackson H M Found Military Med | Procedimiento de tratamiento de las enfermedades respiratorias infecciosas. |
GB9112536D0 (en) | 1991-06-11 | 1991-07-31 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
AU669124B2 (en) | 1991-09-18 | 1996-05-30 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Process for producing humanized chimera antibody |
AU2605592A (en) | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
US5912015A (en) | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
GB9225453D0 (en) | 1992-12-04 | 1993-01-27 | Medical Res Council | Binding proteins |
US5934272A (en) | 1993-01-29 | 1999-08-10 | Aradigm Corporation | Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug |
ATE252894T1 (de) | 1995-01-05 | 2003-11-15 | Univ Michigan | Oberflächen-modifizierte nanopartikel und verfahren für ihre herstellung und verwendung |
US6019968A (en) | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
CA2230494A1 (en) | 1995-08-31 | 1997-03-06 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. | Composition for sustained release of an agent |
US5736152A (en) | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
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SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 2000-04-17 | Biogram Ab | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
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ITRM20010408A1 (it) | 2001-07-10 | 2003-01-10 | Univ Napoli Federico Ii | Mini-anticorpo umano citotossico per cellule tumorali che esprimono il recettore erbb2. |
US6833441B2 (en) | 2001-08-01 | 2004-12-21 | Abmaxis, Inc. | Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers |
DE60124912T2 (de) | 2001-09-14 | 2007-06-14 | Affimed Therapeutics Ag | Multimerische, einzelkettige, Tandem-Fv-Antikörper |
US7235641B2 (en) | 2003-12-22 | 2007-06-26 | Micromet Ag | Bispecific antibodies |
US9963510B2 (en) | 2005-04-15 | 2018-05-08 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
CA2605024C (en) | 2005-04-15 | 2018-05-22 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US9284375B2 (en) * | 2005-04-15 | 2016-03-15 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US7612181B2 (en) * | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
CA2633486C (en) | 2005-12-16 | 2015-02-03 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies |
MX363905B (es) | 2006-06-12 | 2019-04-08 | Aptevo Res & Development Llc | Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora. |
AT503902B1 (de) | 2006-07-05 | 2008-06-15 | F Star Biotech Forsch & Entw | Verfahren zur manipulation von immunglobulinen |
AT503889B1 (de) | 2006-07-05 | 2011-12-15 | Star Biotechnologische Forschungs Und Entwicklungsges M B H F | Multivalente immunglobuline |
US10118970B2 (en) | 2006-08-30 | 2018-11-06 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
JP5718637B2 (ja) | 2007-06-21 | 2015-05-13 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 共有結合型ダイアボディおよびその使用 |
EP2211904B1 (en) * | 2007-10-19 | 2016-08-17 | Seattle Genetics, Inc. | Cd19 binding agents and uses thereof |
EP2113255A1 (en) | 2008-05-02 | 2009-11-04 | f-star Biotechnologische Forschungs- und Entwicklungsges.m.b.H. | Cytotoxic immunoglobulin |
WO2010028796A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Trispecific hexavalent antibodies |
WO2010028795A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multivalent antibodies |
WO2010028797A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multivalent antibodies |
CN106432503B (zh) | 2008-12-19 | 2020-03-06 | 宏观基因有限公司 | 共价双抗体及其用途 |
ES2572728T3 (es) | 2009-03-20 | 2016-06-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos anti-HER biespecíficos |
RU2570633C2 (ru) | 2009-05-27 | 2015-12-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Три- или тетраспецифические антитела |
GB201000467D0 (en) | 2010-01-12 | 2010-02-24 | Ucb Pharma Sa | Antibodies |
EP2525820B1 (en) * | 2010-01-19 | 2016-05-11 | Immunomedics, Inc. | Novel class of monospecific and bispecific humanized antibodies that target the insulin-like growth factor type i receptor (igf-1r) |
US20110206672A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-08-25 | Melvyn Little | Antigen-Binding Molecule And Uses Thereof |
RU2624027C2 (ru) | 2010-04-23 | 2017-06-30 | Дженентек, Инк. | Получение гетеромультимерных белков |
JP5964300B2 (ja) * | 2010-08-02 | 2016-08-03 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 共有結合型ダイアボディおよびその使用 |
ES2703780T3 (es) | 2011-05-17 | 2019-03-12 | Trion Res Gmbh | Preparación de una vacuna que contiene anticuerpos trifuncionales con propiedades potenciadoras de la inmunogenicidad del antígeno |
JP6145088B2 (ja) | 2011-05-21 | 2017-06-07 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 脱免疫化血清結合ドメイン及び血清半減期を延長するためのその使用 |
UA117072C2 (uk) * | 2011-05-21 | 2018-06-11 | Макродженікс, Інк. | Cd3-зв'язувальна молекула, здатна до зв'язування з cd3 людини, і cd3, що не є людським |
WO2012162583A1 (en) | 2011-05-26 | 2012-11-29 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Design and construction of novel multivalent antibodies |
US20150045540A1 (en) | 2011-06-28 | 2015-02-12 | Sea Lane Biotechnologies, Llc | Multispecific stacked variable domain binding proteins |
US20140155581A1 (en) | 2011-07-06 | 2014-06-05 | Medimmune, Llc | Methods For Making Multimeric Polypeptides |
AU2013216943B2 (en) | 2012-02-10 | 2018-04-19 | Research Corporation Technologies, Inc. | Fusion proteins comprising immunoglobulin constant domain-derived scaffolds |
WO2013163427A1 (en) | 2012-04-25 | 2013-10-31 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Antibodies to treat hiv-1 infection |
CA2869529A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Raffaella CASTOLDI | Multispecific antibodies |
US20140154253A1 (en) * | 2012-07-13 | 2014-06-05 | Zymeworks Inc. | Bispecific Asymmetric Heterodimers Comprising Anti-CD3 Constructs |
WO2014022540A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
EP2938637A2 (en) | 2012-12-28 | 2015-11-04 | AbbVie Inc. | Multivalent binding protein compositions |
CN110981964B (zh) | 2013-01-14 | 2023-09-15 | Xencor股份有限公司 | 新型异二聚体蛋白 |
EP3936521A1 (en) * | 2013-03-15 | 2022-01-12 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
EP2840091A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof |
EP3148580B1 (en) * | 2014-05-29 | 2021-01-20 | MacroGenics, Inc. | Tri-specific binding molecules that specifically bind to multiple cancer antigens and methods of use thereof |
TWI693232B (zh) * | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
AP2017009823A0 (en) * | 2014-09-26 | 2017-03-31 | Macrogenics Inc | Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding cd19 and cd3, and uses thereof |
US10501552B2 (en) * | 2015-01-26 | 2019-12-10 | Macrogenics, Inc. | Multivalent molecules comprising DR5-binding domains |
CN107921130A (zh) * | 2015-08-17 | 2018-04-17 | 宏观基因有限公司 | 能够结合b7‑h3和cd3的双特异性单价双抗体及其用途 |
AR106935A1 (es) * | 2015-12-04 | 2018-03-07 | Macrogenics Inc | Diacuerpos monovalentes biespecíficos que son capaces de unir cd19 y cd3, y usos de los mismos |
US11596699B2 (en) * | 2016-04-29 | 2023-03-07 | CureVac SE | RNA encoding an antibody |
WO2017214096A1 (en) * | 2016-06-07 | 2017-12-14 | Macrogenics, Inc. | Methods for the use of cd32b x cd79b-binding molecules in the treatment of inflammatory diseases and disorders |
AU2018224094A1 (en) * | 2017-02-24 | 2019-09-19 | Macrogenics, Inc. | Bispecific binding molecules that are capable of binding CD137 and tumor antigens, and uses thereof |
AU2018385409A1 (en) * | 2017-12-12 | 2020-07-02 | Macrogenics Inc. | Bispecific CD 16-binding molecules and their use in the treatment of disease |
JP7337079B2 (ja) * | 2018-02-15 | 2023-09-01 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 変異型cd3結合ドメイン、及び疾患の治療のための併用療法におけるその使用 |
JP2021524451A (ja) * | 2018-05-18 | 2021-09-13 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 最適化済みgp41結合分子及びその使用 |
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