JP6829199B2 - エボラウイルス糖タンパク質に対するヒト抗体 - Google Patents
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Description
本発明は、エボラウイルス糖タンパク質に結合する抗体、これらの抗体を含む医薬組成物、およびその使用方法に関する。
エボラウイルス(EBOV)および関連するフィロウイルスは、ヒトおよび非ヒト霊長類において重症ウイルス性出血熱を引き起こし、ヒトアウトブレイクにおける致死率は約90%に至る(Murin, C.D.ら、(2014年)、Proc Natl Acad Sci USA、111巻(48号):17182〜17187頁)。保護を媒介する免疫機構は調査中であるが、現在まで、ヒトでの使用に関して承認された処置は存在しない。
患者において中和抗体を生成させるための目的の抗原(例えば、GP)を含むワクチン組成物の観念は一般に良好な手法であると考えられているが、体がワクチン組成物に応答するのには数週間かかると思われるので、これは、ウイルスにすでに曝露している患者における使用においては有利ではない可能性がある。その時点までに、利用可能な医療および緩和療法のレベルに応じて、患者がすでにウイルス感染に屈している可能性がある。これらの患者、または有効な抗体応答を開始することができないあらゆる患者では、EBOVの特定の株、または多種多様な株に共通するエピトープを標的とし得る防御抗体をすでに含有する組成物を提供することがより有益であり得る。
したがって、エボラウイルス感染を防止または処置するために使用することができる新しい抗体を同定することが当技術分野において依然として必要とされている。
本発明は、エボラウイルス(EBOV)糖タンパク質(GP)に結合する抗体およびその抗原結合断片を提供する。本発明の抗体は、エボラウイルスの活性を阻害または中和するために有用である。一部の実施形態では、抗体は、エボラウイルスの宿主細胞への付着を遮断するため、および/またはエボラウイルスの宿主細胞への侵入を防止するために有用である。一部の実施形態では、抗体は、ウイルスの細胞間伝達を阻害することによって、またはエボラウイルス感染細胞を殺傷することによって機能し、病原性ウイルスの産生を低減する。ある特定の実施形態では、抗体は、被験体におけるエボラウイルス感染の少なくとも1つの症状を防止する、処置する、または好転させることにおいて有用である。ある特定の実施形態では、抗体は、エボラウイルス感染を有する、またはそれが生じるリスクがある被験体に、予防的にまたは治療的に投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の少なくとも1つの抗体を含有する組成物は、ワクチンが禁忌である患者、またはワクチンの効果が少ない被験体、例えば、高齢患者、若年患者、ワクチンの任意の1つもしくは複数の構成成分に対するアレルギーを有する可能性がある患者、またはワクチン中の免疫原に反応しない可能性がある免疫無防備状態の患者に投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の少なくとも1つの抗体を含有する組成物は、エボラウイルスのアウトブレイク中に、医療スタッフ、入院患者または養護施設の入所者または他のリスクが高い患者に投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の少なくとも1つの抗体を含有する組成物は、エボラウイルスにすでに暴露された患者に第一選択処置として投与することができる。
(a)配列番号18、66、146、2、34、50、82、98、114、130、162、178、194、210、226、242、258、274、290および306からなる群から選択される重鎖可変領域(HCVR)配列のいずれか1つに含有される3つの重鎖相補性決定領域(CDR)(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)と、配列番号26、74、154、10、42、58、90、106、122、138、170、186、202、218、234、250、266、282および298からなる群から選択される軽鎖可変領域(LCVR)配列のいずれか1つに含有される3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)とを含むこと;
(b)完全ヒトモノクローナル抗体であること;
(c)表面プラズモン共鳴アッセイで測定した場合、EBOV、またはEBOV−GPを発現するウイルス様粒子(VLP)に、10−7M未満の解離定数(KD)で結合すること;
(d)pH5またはpH6において、pH7.4と比較して少なくとも3倍の解離半減期(t1/2)を示すこと;
(e)約10−11Mから約10−9MまでにわたるIC50でのザイールエボラウイルスの中和を示すこと;
(f)該EBOV−GPを発現する細胞への結合が抗体依存性細胞傷害を誘発することを示すこと;
(g)ザイール2014、ザイール1995、スーダン、ブンディブギョおよびコートジボワールからなる群から選択される1つまたは複数のEBOVの株と交差反応すること;
(h)可溶性GP(sGP)に結合すること;
(i)表1の重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列および軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるHCVRアミノ酸配列およびLCVRアミノ酸配列を含む参照抗体と交差競合すること
のうちの1つまたは複数を有する、単離された組換え抗体またはその抗原結合断片を提供する。
(a)完全ヒトモノクローナル抗体であること;
(b)表面プラズモン共鳴アッセイで測定した場合、EBOV、またはEBOV−GPを発現するウイルス様粒子(VLP)に、10−7M未満の解離定数(KD)で結合すること;
(c)pH5またはpH6において、pH7.4と比較して少なくとも3倍の解離半減期(t1/2)を示すこと;
(d)約10−11Mから約10−9MまでにわたるIC50でのザイールエボラウイルスの中和を示すこと;
(e)該EBOV GPを発現する細胞への結合が抗体依存性細胞傷害を誘発することを示すこと;
(f)ザイール2014、ザイール1995、スーダン、ブンディブギョおよびコートジボワールからなる群から選択される1つまたは複数のEBOVの株と交差反応すること;
(g)可溶性GP(sGP)に結合すること;
(h)表1の重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列および軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるHCVRアミノ酸配列およびLCVRアミノ酸配列を含む参照抗体と交差競合すること
のうちの2つまたはそれ超を有する、単離された組換え抗体またはその抗原結合断片を提供する。
(a)配列番号20、68、148、4、36、52、84、100、116、132、164、180、196、212、228、244、260、276、292および308からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1ドメイン;
(b)配列番号22、70、150、6、38、54、86、102、118、134、166、182、198、214、230、246、262、278、294および310からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2ドメイン;
(c)配列番号24、72、152、8、40、56、88、104、120、136、168、184、200、216、232、248、264、280、296および312からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR3ドメイン;
(d)配列番号28、76、156、12、44、60、92、108、124、140、172、188、204、220、236、252、268、284および300からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1ドメイン;
(e)配列番号30、78、158、14、46、62、94、110、126、142、174、190、206、222、238、254、270、286および302からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2ドメイン;ならびに
(f)配列番号32、80、160、16、48、64、96、112、128、144、176、192、208、224、240、256、272、288および304からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3ドメイン
を含む。
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される:
(項目1)
エボラウイルス(EBOV)および/またはエボラウイルス糖タンパク質(EBOV−GP)に特異的に結合する単離された組換え抗体またはその抗原結合断片であって、以下の特性:
(a)配列番号18、66、146、2、34、50、82、98、114、130、162、178、194、210、226、242、258、274、290および306からなる群から選択される重鎖可変領域(HCVR)配列のいずれか1つに含有される3つの重鎖相補性決定領域(CDR)(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)と、配列番号26、74、154、10、42、58、90、106、122、138、170、186、202、218、234、250、266、282および298からなる群から選択される軽鎖可変領域(LCVR)配列のいずれか1つに含有される3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)とを含むこと;
(b)完全ヒトモノクローナル抗体であること;
(c)表面プラズモン共鳴アッセイで測定した場合、EBOV、またはEBOV−GPを発現するウイルス様粒子(VLP)に、10 −7 M未満の解離定数(K D )で結合すること;
(d)pH5またはpH6において、pH7.4と比較して少なくとも3倍の解離半減期(t1/2)を示すこと;
(e)約10 −11 Mから約10 −9 MまでにわたるIC50でのザイールエボラウイルスの中和を示すこと;
(f)該EBOV−GPを発現する細胞への結合が抗体依存性細胞傷害を誘発することを示すこと;
(g)ザイール2014、ザイール1995、スーダン、ブンディブギョおよびコートジボワールからなる群から選択される1つまたは複数のEBOVの株と交差反応すること;
(h)可溶性GP(sGP)に結合すること;
(i)表1の重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列および軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるHCVRアミノ酸配列およびLCVRアミノ酸配列を含む参照抗体と交差競合すること
のうちの1つまたは複数を有する、単離された組換え抗体またはその抗原結合断片。
(項目2)
エボラウイルス(EBOV)および/またはエボラウイルス糖タンパク質(EBOV−GP)に特異的に結合する単離された組換え抗体またはその抗原結合断片であって、以下の特性:
(a)完全ヒトモノクローナル抗体であること;
(b)表面プラズモン共鳴アッセイで測定した場合、EBOV、またはEBOV−GPを発現するウイルス様粒子(VLP)に、10 −7 M未満の解離定数(K D )で結合すること;
(c)pH5またはpH6において、pH7.4と比較して少なくとも3倍の解離半減期(t1/2)を示すこと;
(d)約10 −11 Mから約10 −9 MまでにわたるIC50でのザイールエボラウイルスの中和を示すこと;
(e)該EBOV−GPを発現する細胞への結合が抗体依存性細胞傷害を誘発することを示すこと;
(f)ザイール2014、ザイール1995、スーダン、ブンディブギョおよびコートジボワールからなる群から選択される1つまたは複数のEBOVの株と交差反応すること;
(g)可溶性GP(sGP)に結合すること;
(h)表1の重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列および軽鎖可変領域(LCVR)
アミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるHCVRアミノ酸配列およびLCVRアミノ酸配列を含む参照抗体と交差競合すること
のうちの2つまたはそれ超を有する、単離された組換え抗体またはその抗原結合断片。
(項目3)
配列番号18、66、146、2、34、50、82、98、114、130、162、178、194、210、226、242、258、274、290および306からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCVRを含む、項目1または2のいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
(項目4)
配列番号26、74、154、10、42、58、90、106、122、138、170、186、202、218、234、250、266、282および298からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目1から3のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
(項目5)
(a)配列番号20、68、148、4、36、52、84、100、116、132、164、180、196、212、228、244、260、276、292および308からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1ドメイン;
(b)配列番号22、70、150、6、38、54、86、102、118、134、166、182、198、214、230、246、262、278、294および310からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2ドメイン;
(c)配列番号24、72、152、8、40、56、88、104、120、136、168、184、200、216、232、248、264、280、296および312からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR3ドメイン;
(d)配列番号28、76、156、12、44、60、92、108、124、140、172、188、204、220、236、252、268、284および300からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1ドメイン;
(e)配列番号30、78、158、14、46、62、94、110、126、142、174、190、206、222、238、254、270、286および302からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2ドメイン;
(f)配列番号32、80、160、16、48、64、96、112、128、144、176、192、208、224、240、256、272、288および304からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3ドメイン
を含む、項目1から4のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
(項目6)
配列番号18/26、66/74、146/154、2/10、34/42、50/58、82/90、98/106、114/122、130/138、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298および306/282からなる群から選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、項目1から5のいずれか一項に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
(項目7)
配列番号20のHCDR1アミノ酸配列;配列番号22のHCDR2アミノ酸配列;配列番号24のHCDR3アミノ酸配列;配列番号28のLCDR1アミノ酸配列;配列番号30のLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のLCDR3アミノ酸配列を含む、項目1から6のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
(項目8)
配列番号68のHCDR1アミノ酸配列;配列番号70のHCDR2アミノ酸配列;配列番号72のHCDR3アミノ酸配列;配列番号76のLCDR1アミノ酸配列;配列番号78のLCDR2アミノ酸配列および配列番号80のLCDR3アミノ酸配列を含む、
項目1から6のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
(項目9)
配列番号148のHCDR1アミノ酸配列;配列番号150のHCDR2アミノ酸配列;配列番号152のHCDR3アミノ酸配列;配列番号156のLCDR1アミノ酸配列;配列番号158のLCDR2アミノ酸配列および配列番号160のLCDR3アミノ酸配列を含む、項目1から6のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
(項目10)
表1に列挙されているHCVR配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCVRのCDR;および表1に列挙されているLCVR配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCVRのCDRを含む参照抗体または抗原結合断片と、EBOVおよび/またはEBOV GPへの結合について競合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
(項目11)
表1に列挙されているHCVR配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHCVRのCDR;および表1に列挙されているLCVR配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むLCVRのCDRを含む参照抗体または抗原結合断片と同じEBOVおよび/またはEBOV GP上のエピトープに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
(項目12)
エボラウイルスの宿主細胞への付着および/または侵入を防止する、項目1から11のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目13)
感染性EBOVを中和する方法であって、EBOVに感染した細胞を、項目1から12のいずれか一項に記載の1つまたは複数の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片を含む組成物に曝露するステップを含み、該曝露するステップにより、ウイルス感染または細胞死からの該細胞の保護の増強がもたらされる、方法。
(項目14)
前記感染性EBOVをin vitroまたはin vivoで中和する、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記保護の増強が、前記抗体を単独で使用する場合、あるいは前記抗体を1種または複数種の追加的な治療剤または抗EBOV処置モダリティと組み合わせて使用する場合に観察される、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記1種または複数種の追加的な治療剤が、抗ウイルス薬、抗炎症薬(例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬)、EBOVに対する異なる抗体、EBOVに対するワクチン、TKMエボラ(ウイルスRNAポリメラーゼを標的とする低分子干渉RNA)ブリンシドフォビル(CMX−001)、ファビピラビル(T−705)、BCX−4430、AVI−7537(EBOV VP24遺伝子を標的とするアンチセンスホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー)およびインターフェロンからなる群から選択される、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記1種または複数種の追加的な治療剤が、1種または複数種の抗EBOV抗体を含む、項目15に記載の方法。
(項目18)
前記1種または複数種の抗EBOV抗体が、表1の重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列および軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるHCVRアミノ酸配列およびLCVRアミノ酸配列を含む、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記1種または複数種の抗EBOV抗体が、配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298および306/282からなる群から選択される重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列対を含む、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記1種または複数種の抗EBOV抗体が、配列番号18/26、66/74および146/154からなる群から選択される重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列対を含む、項目19に記載の方法。
(項目21)
項目1から12のいずれか一項に記載の、EBOVに特異的に結合する1種または複数種の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物。
(項目22)
前記1種または複数種の単離された抗体が、表1に列挙されているHCVR配列およびLCVR配列からなる群から選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、項目21に記載の医薬組成物。
(項目23)
前記HCVR/LCVRアミノ酸配列対が、配列番号18/26、66/74、146/154、2/10、34/42、50/58、82/90、98/106、114/122、130/138、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298および306/282からなる群から選択される、項目22に記載の医薬組成物。
(項目24)
前記HCVR/LCVRアミノ酸配列対が、配列番号18/26、66/74および146/154からなる群から選択される、項目23に記載の医薬組成物。
(項目25)
項目1から12のいずれか一項に記載の、(a)第1の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片;(b)第2の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片;および(c)第3の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片(該第1の抗体が、EBOV上の第1のエピトープに結合するかまたはそれと相互作用し、該第2の抗体および/または第3の抗体が、EBOV上の異なるエピトープに結合するかまたはそれと相互作用する)、ならびに(d)薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物。
(項目26)
前記第1の抗EBOV抗体、第2の抗EBOV抗体および第3の抗EBOV抗体が、表1に列挙されているHCVR配列およびLCVR配列からなる群から選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、項目25に記載の医薬組成物。
(項目27)
前記第1の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片、第2の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片および/または第3の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片と結合するかまたは相互作用する前記エピトープが、別個のものであり、重複していない、項目25に記載の医薬組成物。
(項目28)
前記第1の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片が、EBOVの1つの株の1つのエピトープに結合するかまたはそれと相互作用し、前記第2の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片および/または第3の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片が、EBOVの同じ株上または異なる株上の第2のエピトープおよび/または第3のエピトープに結合するかまたはそれと相互作用する、項目25に記載の医薬組成物。
(項目29)
前記EBOV株が、ザイール2014株、ザイール1995株、スーダン株、ブンディブギョ株、およびコートジボワール株からなる群から選択される、項目28に記載の医薬組成物。
(項目30)
EBOVに特異的に結合する第1の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、配列番号20のHCDR1アミノ酸配列;配列番号22のHCDR2アミノ酸配列;配列番号24のHCDR3アミノ酸配列;配列番号28のLCDR1アミノ酸配列;配列番号30のLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のLCDR3アミノ酸配列を含む該第1の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物。
(項目31)
EBOVに特異的に結合する第2の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片をさらに含み、該第2の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、配列番号68のHCDR1アミノ酸配列;配列番号70のHCDR2アミノ酸配列;配列番号72のHCDR3アミノ酸配列;配列番号76のLCDR1アミノ酸配列;配列番号78のLCDR2アミノ酸配列および配列番号80のLCDR3アミノ酸配列を含む、項目30に記載の医薬組成物。
(項目32)
EBOVに特異的に結合する第3の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片をさらに含み、該第3の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、配列番号148のHCDR1アミノ酸配列;配列番号150のHCDR2アミノ酸配列;配列番号152のHCDR3アミノ酸配列;配列番号156のLCDR1アミノ酸配列;配列番号158のLCDR2アミノ酸配列および配列番号160のLCDR3アミノ酸配列を含む、項目31に記載の医薬組成物。
(項目33)
項目1から12のいずれか一項に記載の抗体のHCVRおよび/またはLCVRをコードするポリヌクレオチド配列を含む単離されたポリヌクレオチド分子。
(項目34)
項目33に記載のポリヌクレオチド配列を含むベクター。
(項目35)
項目34に記載のベクターを発現する細胞。
(項目36)
EBOV感染の少なくとも1つの症状を防止する、処置する、もしくは好転させる、またはEBOV感染の少なくとも1つの症状の頻度または重症度を低減する方法であって、項目1から12のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合断片または項目21から31に記載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む方法。
(項目37)
少なくとも2種の抗EBOV抗体の混合物を含む抗体カクテルを投与するステップを含む、項目36に記載の方法。
(項目38)
配列番号18/26、66/74および146/154に記載されているHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む3種の抗EBOV抗体の混合物を含む抗体カクテルを投与するステップを含む、項目36または37のいずれかに記載の方法。
(項目39)
前記少なくとも1つの症状が、発熱、頭痛、疲労、食欲不振、筋痛、下痢、嘔吐、腹痛、脱水および原因不明の出血からなる群から選択される、項目36に記載の方法。
(項目40)
前記医薬組成物を、それを必要とする前記被験体に予防的にまたは治療的に投与する、項目36に記載の方法。
(項目41)
それを必要とする前記被験体が、EBOVに感染している被験体、またはEBOVに曝露された、もしくはEBOVに曝露するもしくはEBOVに感染するリスクがある被験体であり、該被験体が、免疫無防備状態の個体、医療従事者、エボラウイルスを有する人に曝露された疑いがある人、感染した個体と物理的に接触するまたは物理的に近接する人、病院職員、医薬品研究者、エボラ患者が処置されている病院設備もしくは施設の清掃を担当する保守要員、エボラウイルスのアウトブレイクを有することが分かっているまたは有する疑いがある地域もしくは国を訪れたことがあるまたは訪れる予定がある個体および頻繁に渡航する人からなる群から選択される、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記抗体もしくはその抗原結合断片、または該抗体もしくはその抗原結合断片を含む前記医薬組成物を第2の治療剤と組み合わせて投与する、項目36から41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記第2の治療剤が、抗ウイルス薬、抗炎症薬(例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬)、EBOVに対する異なる抗体、EBOVに対するワクチン、TKMエボラ(ウイルスRNAポリメラーゼを標的とする低分子干渉RNA)ブリンシドフォビル(CMX−001)、ファビピラビル(T−705)、BCX−4430、AVI−7537(エボラウイルスVP24遺伝子を標的とするアンチセンスホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー)およびインターフェロンからなる群から選択される、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記医薬組成物を、皮下、静脈内、皮内、筋肉内、鼻腔内、または経口的に投与する、項目36から43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
EBOVに感染している被験体、またはEBOVに曝露された、もしくはEBOVへの曝露のリスクもしくはEBOVに感染するリスクがある被験体の生存、または生存の可能性を増加させる方法であって、項目1から12のいずれか一項に記載の少なくとも1つの抗体もしくは抗原結合断片、または項目21から31のいずれかに記載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む方法。
(項目46)
少なくとも2種の抗EBOV抗体の混合物を含む抗体カクテルを投与するステップを含む、項目45に記載の方法。
(項目47)
配列番号18/26、66/74および146/154に記載されているHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む3種の抗EBOV抗体の混合物を含む抗体カクテルを投与するステップを含む、項目45または46のいずれかに記載の方法。
(項目48)
前記抗体もしくはその抗原結合断片、または該抗体もしくはその抗原結合断片を含む前記医薬組成物、または前記抗体カクテルを、それを必要とする前記被験体に予防的にまたは治療的に投与する、項目45から47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
EBOVへの曝露のリスクまたはEBOVに感染するリスクのある、それを必要とする前記被験体が、免疫無防備状態の個体、医療従事者、エボラウイルスを有する人に曝露された疑いがある人、感染した個体と物理的に接触するまたは物理的に近接する人、病院職員、医薬品研究者、エボラ患者が処置されている病院設備もしくは施設の清掃を担当する保守要員、エボラウイルスのアウトブレイクを有することが分かっているまたは有する疑いがある地域もしくは国を訪れたことがあるまたは訪れる予定がある個体および頻繁に渡航する人からなる群から選択される、項目45から48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記抗体もしくはその抗原結合断片、または該抗体もしくはその抗原結合断片を含む前記医薬組成物、または前記抗体カクテルを第2の治療剤と組み合わせて投与する、項目45から49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記第2の治療剤が、抗ウイルス薬、抗炎症薬(例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬)、EBOVに対する異なる抗体、EBOVに対するワクチン、TKMエボラ(ウイルスRNAポリメラーゼを標的とする低分子干渉RNA)ブリンシドフォビル(CMX−001)、ファビピラビル(T−705)、BCX−4430、AVI−7537(エボラウイルスVP24遺伝子を標的とするアンチセンスホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー)およびインターフェロンからなる群から選択される、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記医薬組成物を、皮下、静脈内、皮内、筋肉内、鼻腔内、または経口的に投与する、項目45から51のいずれか一項に記載の方法。
本方法を記載する前に、特定の方法および記載されている実験条件は変動しうるので、本発明はそのような方法および条件に限定されないことが理解されるべきである。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書において使用される用語法は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、限定的なものではないことも理解される。
「エボラウイルス」または「EBOV」は、Filoviridae科の属であり、重症の急速に進行する出血熱を引き起こすことが公知である。ヌクレオチド配列およびアウトブレイクの場所に基づいて、多くの異なるエボラウイルス種および株、例えば、ザイール(Zaire)、タイフォレスト(Tai Forest)(以前はコートジボワールまたはアイボリーコースト(Ivory Coast)として公知であった)、スーダン、レストン(Reston)、およびブンディブギョが存在する。このウイルスの最も致死的な形態は、ザイール株およびスーダン株である。レストン株は、非ヒト霊長類にのみ感染することが分かっている唯一の株である。「エボラウイルス」という用語は、異なるエボラウイルス分離株から単離されたエボラウイルスのバリアントも包含する。
エボラウイルス疾患は、Filoviridae科のメンバーである繊維状ウイルス粒子によって引き起こされる、重症の、多くの場合に致死的な疾患である。ヒトにおける疾患を引き起こすことが可能なエボラウイルス属の種がいくつか公知である。これらとしては、ザイール、スーダン、タイフォレスト(以前はアイボリーコースト)およびブンディブギョが挙げられる。このウイルスの天然のレザバーは分かっておらず、現在まで、承認された療法またはワクチンは存在しない。
特に他の指示がなければ、「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、免疫グロブリン重鎖2本と免疫グロブリン軽鎖2本で構成される抗体分子(すなわち、「抗体分子全体」)、ならびにその抗原結合断片を包含すると理解されるものとする。抗体の「抗原結合性部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、本明細書で使用される場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在するものであるか、酵素によって得られたものであるか、合成されたものであるか、または遺伝子操作されたものであるポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の「抗原結合断片」または「抗体断片」という用語は、本明細書で使用される場合、エボラウイルスに特異的に結合する能力を保持する抗体の1つまたは複数の断片を指す。抗体断片とは、Fab断片、F(ab’)2断片、Fv断片、dAb断片、CDRを含有する断片、または単離されたCDRを含み得る。ある特定の実施形態では、「抗原結合断片」という用語は、多重特異性抗原結合性分子のポリペプチド断片を指す。抗体の抗原結合断片は、例えば、抗体分子全体から、タンパク質消化または抗体可変ドメインおよび(任意選択で)定常ドメインをコードするDNAの操作および発現を伴う組換え遺伝子工学技法などの任意の適切な標準技法を使用して引き出すことができる。そのようなDNAは公知であり、かつ/または、例えば商業的な供給源、DNAライブラリー(例えば、ファージ−抗体ライブラリーを含む)から容易に入手可能である、もしくは合成することができる。DNAは、配列決定し、例えば、1つまたは複数の可変ドメインおよび/または定常ドメインを適切なコンフィギュレーションに配置するため、またはコドンを導入するため、システイン残基を創出するため、アミノ酸を修飾する、付加するもしくは欠失させるためになど、化学的にまたは分子生物学的技法を使用することによって操作することができる。
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成するための方法は、当技術分野で公知である。任意のそのような公知の方法を本発明に関して使用して、エボラウイルスGPに特異的に結合するヒト抗体を作出することができる。以下の任意の1つを含む免疫原を使用して、エボラウイルスに対する抗体を生成することができる。ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、全長のネイティブなエボラウイルスGP(例えば、GenBank受託番号AHX24649.1(配列番号314)およびAHX24649.2(配列番号315を参照されたい)を用いて、または糖タンパク質またはその断片をコードするDNAを用いて免疫したマウスから得られる。あるいは、エボラウイルスGPまたはその断片は、標準の生化学的技法を使用して作製し、改変し、免疫原として使用することができる。一実施形態では、免疫原は、組換えによって産生されたエボラウイルスGPまたはその断片である。本発明のある特定の実施形態では、免疫原は、市販のエボラウイルスGPであってよい。ある特定の実施形態では、1つまたは複数の追加免疫注射剤を投与することができる。ある特定の実施形態では、追加免疫注射剤は、1種または複数種の市販のエボラウイルスGPを含んでよい。ある特定の実施形態では、免疫原は、E.coliにおいて、またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞などの任意の他の真核細胞または哺乳動物細胞において発現させた組換えエボラウイルスGPであってよい。
本発明の抗エボラウイルスGP抗体および抗体断片は、記載されている抗体のアミノ酸配列とは異なるが、エボラウイルスに結合する能力を保持するアミノ酸配列を有するタンパク質を包含する。そのようなバリアント抗体および抗体断片は、親配列と比較して、1つまたは複数のアミノ酸の付加、欠失、または置換を含むが、記載されている抗体と本質的に同等の生物学的活性を示す。同様に、本発明の抗体をコードするDNA配列は、開示されている配列と比較して1つまたは複数のヌクレオチドの付加、欠失、または置換を含むが、本発明の抗体または抗体断片と本質的に生物学的同等である抗体または抗体断片をコードする配列を包含する。
本発明のある特定の実施形態によると、例えば、酸性pHにおいて中性pHと比較してFcRn受容体への抗体結合を増強するまたは減弱させる、1つまたは複数の変異を含むFcドメインを含む抗エボラウイルス抗体が提供される。例えば、本発明は、FcドメインのCH2領域またはCH3領域に変異を含み、この変異(複数可)により、酸性環境(例えば、約5.5から約6.0までのpH範囲であるエンドソーム内)におけるFcドメインのFcRnへの親和性が増大している、抗エボラウイルスGP抗体を包含する。そのような変異により、動物に投与した際の抗体の血清中半減期の増大をもたらすことができる。そのようなFc改変の非限定的な例としては、例えば、250位における改変(例えば、EもしくはQ);250位および428位における改変(例えば、LもしくはF);252位における改変(例えば、L/Y/F/WもしくはT)、254位における改変(例えば、SもしくはT)、および256位における改変(例えば、S/R/Q/E/DもしくはT);または428位および/もしくは433位における改変(例えば、H/L/R/S/P/QもしくはK)および/もしくは434位における改変(例えば、A、W、H、FもしくはY[N434A、N434W、N434H、N434FもしくはN434Y]);または250位および/もしくは428位における改変;または307位もしくは308位における改変(例えば、308F、V308F)、および434位における改変が挙げられる。一実施形態では、改変は、428L(例えば、M428L)および434S(例えば、N434S)の改変;428L、259I(例えば、V259I)、および308F(例えば、V308F)の改変;433K(例えば、H433K)および434(例えば、434Y)の改変;252、254、および256(例えば、252Y、254T、および256E)の改変;250Qおよび428Lの改変(例えば、T250QおよびM428L);ならびに307および/または308の改変(例えば、308Fまたは308P)を含む。さらに別の実施形態では、改変は、265A(例えば、D265A)および/または297A(例えば、N297A)の改変を含む。
一般に、本発明の抗体は、エボラウイルスGPに結合することによって機能する。例えば、本発明は、エボラウイルスGPに(例えば、25℃または37℃で)、表面プラズモン共鳴によって、例えば、本明細書に記載のアッセイフォーマットを使用して測定して、10−7M未満のKDで結合する抗体および抗体の抗原結合性断を含む。ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、表面プラズモン共鳴によって、例えば、本明細書に記載のアッセイフォーマット、または実質的に類似したアッセイを使用して測定して、エボラウイルスGPに、約10nM未満、約5nM未満、約1nM未満、約500pM未満、250pM未満、または100pM未満のKDで結合する。
本発明は、エボラウイルスのGP内に見いだされる1つまたは複数のアミノ酸と相互作用する抗エボラウイルス抗体を包含する。抗体が結合するエピトープは、エボラウイルスGP分子内に位置する3個またはそれ超(例えば、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個またはそれ超)のアミノ酸の単一の連続した配列からなり得る(例えば、ドメイン内の直鎖状エピトープ)。あるいは、エピトープは、エボラウイルスGP分子内に位置する複数の連続していないアミノ酸(またはアミノ酸配列)からなり得る(例えば、コンフォメーショナルエピトープ)。
本発明は、エボラウイルス感染を処置するために抗ウイルス薬などの治療用部分とコンジュゲートしたヒト抗エボラウイルスGPモノクローナル抗体(「免疫コンジュゲート」)を包含する。本明細書で使用される場合、「免疫コンジュゲート」という用語は、放射性薬剤、サイトカイン、インターフェロン、標的またはレポーター部分、酵素、ペプチドまたはタンパク質または治療剤と化学的にまたは生物学的に連結した抗体を指す。抗体は、その標的と結合することが可能な限りは分子に沿った任意の位置で、放射性薬剤、サイトカイン、インターフェロン、標的またはレポーター部分、酵素、ペプチドまたは治療剤と連結することができる。免疫コンジュゲートの例としては、抗体薬物コンジュゲートおよび抗体−毒素融合タンパク質が挙げられる。一実施形態では、薬剤は、エボラウイルスまたはエボラウイルスGPに対する第2の異なる抗体であってよい。ある特定の実施形態では、抗体は、ウイルス感染細胞に特異的な薬剤とコンジュゲートすることができる。抗エボラウイルスGP抗体とコンジュゲートすることができる治療用部分の型は、処置される状態および実現したい所望の治療効果を考慮にいれる。免疫コンジュゲートを形成
するための適切な薬剤の例は当技術分野で公知である;例えば、WO05/103081を参照されたい。
本発明の抗体は、単一特異性、二重特異性、または多重特異性であってよい。多重特異性抗体は、1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的なものであってもよく、1つ超の標的ポリペプチドに特異的な抗原結合性ドメインを含有するものであってもよい。例えば、Tuttら、1991年、J. Immunol.、147巻:60〜69頁;Kuferら、2004年、Trends Biotechnol.、22巻:238〜244頁を参照されたい。
されたい)。
本発明は、本発明の抗エボラウイルスGP抗体またはその抗原結合断片を含む治療用組成物を提供する。本発明による治療用組成物は、移行、送達、耐容性などの改善をもたらすために製剤に組み入れられた適切なキャリア、賦形剤、および他の薬剤と共に投与する。多数の適切な製剤は、全ての薬剤学者に公知の処方集:Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PAにおいて見いだすことができる。これらの製剤としては、例えば、散剤、ペースト剤、軟膏剤、ゼリー剤、ワックス剤、油剤、脂質、小胞を含有する脂質(陽イオン性または陰イオン性)(例えば、LIPOFECTIN(商標)など)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト剤、水中油型および油中水型乳剤、カーボワックス乳剤(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル剤、ならびにカーボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」、PDA(1998年)J Pharm Sci Technol、52巻:238〜311頁も参照されたい。
本発明の抗体は、エボラウイルス感染に関連する疾患または障害または状態を治療および/もしくは防止するため、ならびに/または、そのような疾患、障害または状態に関連する少なくとも1つの症状を好転させるために有用である。
組み合わせ治療は、本発明の抗エボラウイルスGP抗体、および、本発明の抗体または発明の抗体の生物学的に活性な断片と有利に組み合わせられる任意の追加的な治療剤を含む。本発明の抗体は、エボラウイルス感染の処置に使用される1種または複数種の薬物または薬剤と相乗的に組み合わせることができる。
ある特定の実施形態によると、本発明の抗エボラウイルスGP抗体(または抗エボラウイルスGP抗体と本明細書で言及されている追加的な治療的に活性な薬剤のいずれかとの組合せを含む医薬組成物)の単回用量を、それを必要とする被験体に投与することができる。本発明のある特定の実施形態によると、抗エボラウイルスGP抗体(または抗エボラウイルスGP抗体と本明細書で言及されている追加的な治療的に活性な薬剤のいずれかとの組合せを含む医薬組成物)の複数回用量を、被験体に既定の時間経過にわたり投与することができる。本発明のこの態様による方法は、被験体に本発明の抗エボラウイルスGP抗体の複数回用量を逐次的に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与すること」とは、抗エボラウイルスGP抗体の各用量を、被験体に、異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、数時間、数日、数週間または数カ月)を空けた異なる日に投与することを意味する。本発明は、患者に、抗エボラウイルスGP抗体の単一の初回用量、その後に、抗エボラウイルスGP抗体の1種または複数種の二次用量、および任意選択で、その後に抗エボラウイルスGP抗体の1種または複数種の三次用量を逐次的に投与することを含む方法を包含する。
本発明の抗エボラウイルスGP抗体は、例えば、診断目的で、試料中のエボラウイルスを検出および/または測定するために使用することができる。一部の実施形態では、ウイルス感染などの疾患または障害を検出するためのアッセイにおける、本発明の1種または複数種の抗体の使用が企図される。エボラウイルスの例示的な診断アッセイは、例えば、患者から得た試料を、本発明の抗エボラウイルスGP抗体と接触させることを含み、ここで、抗エボラウイルスGP抗体は、検出可能な標識もしくはレポーター分子で標識するか、または、エボラウイルスを患者試料から選択的に単離するための捕捉用リガンドとして使用する。あるいは、標識されていない抗エボラウイルスGP抗体を、それ自体が検出可能に標識された二次抗体と組み合わせて診断への適用に使用することができる。検出可能な標識またはレポーター分子は、3H、14C、32P、35S、もしくは125Iなどの放射性同位元素;フルオレセインイソチオシアネート、もしくはローダミンなどの蛍光もしくは化学発光部分;またはアルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、もしくはルシフェラーゼなどの酵素であってよい。試料中のエボラウイルスを検出または測定するために使用することができる特定の例示的なアッセイとしては、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、および蛍光活性化細胞選別(FACS)が挙げられる。
エボラウイルスに対するヒト抗体の生成
ヒト免疫グロブリン重鎖可変領域およびカッパ軽鎖可変領域をコードするDNAを含むマウスにおいて、エボラウイルスに対するヒト抗体を生成した。一実施形態では、VELOCIMMUNE(登録商標)マウスにおいてエボラウイルスに対するヒト抗体を生成した。一実施形態では、VelocImmune(登録商標)(VI)マウスを、全長エボラウイルスGP[ザイールエボラウイルス2014(GenBank:KJ660346.2)]をコードするDNAを用いて免疫した。2週間離した2回の免疫で構成される促進レジメン(accelerated regimen)に従って抗体を生成した。抗体免疫応答をエボラウイルスGP特異的イムノアッセイによってモニターした。例えば、血清を、精製された全長EBOV GP、サブユニットGPタンパク質(GP1およびGP2)、ならびにEBOV GPを発現するウイルス様粒子(VLP)に対する特異的な抗体力価についてアッセイした。抗体産生クローンを、B細胞選別技術(BST)およびハイブリドーマ法の両方を使用して単離した。例えば、所望の免疫応答が実現された場合、脾細胞を収集し、マウス骨髄腫細胞と融合してそれらの生存能力を保存し、ハイブリドーマ細胞株を形成した。ハイブリドーマ細胞株をスクリーニングし、選択してエボラウイルスGP特異的抗体を産生する細胞株を同定した。この技法および上記の様々な免疫原を使用して、いくつかのキメラ抗体(すなわち、ヒト可変ドメインとマウス定常ドメインを有する抗体)を得た。このように生成した例示的な抗体を、H1M17354N、H2aM17356N、H1M17357N、H2aM17358N、H2aM17359NおよびH2aM17360Nと名付けた。
重鎖可変領域および軽鎖可変領域のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列
表1は、本発明の選択された抗エボラウイルス抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域およびCDRのアミノ酸配列識別子を示す。対応する核酸配列識別子を表2に記載する。
例えば、「H1M」抗体はマウスIgG1 Fcを有し、「H2M」抗体はマウスIgG2 Fc(aまたはbアイソタイプ)を有する(抗体の名称の最初の「H」によって示される通り、可変領域は全て完全にヒト可変領域である)。当業者には理解される通り、特定のFcアイソタイプを有する抗体を、異なるFcアイソタイプを有する抗体に変換することができるが(例えば、マウスIgG1 Fcを有する抗体を、ヒトIgG4を有する抗体に変換することができる、など)、いずれにしても、表1または2に示されている数字の識別子によって示される可変ドメイン(CDRを含める)は同じままになり、抗原に対する結合特性は、Fcドメインの性質にかかわらず同一であるかまたは実質的に類似したものになることが予測される。
表面プラズモン共鳴によって決定される、エボラウイルスGPに対する抗体結合
A.37℃におけるpH依存性解離速度定数
37℃における精製された抗エボラウイルスGPモノクローナル抗体に対するエボラウイルスGP結合についての結合解離速度定数(kd)および解離半減期(t1/2)を、Biacore T200計器でリアルタイム表面プラズモン共鳴バイオセンサーアッセイを使用して決定した。CM4 Biacoreセンサー表面をモノクローナルマウス抗ヒトFc抗体(GE、#BR−1008−39)またはモノクローナルヤギ抗マウスFc抗体(GE、#BR−1008−38)とのアミンカップリングによって誘導体化して、精製された抗エボラウイルスGP mAbを捕捉した。実施例3AにおけるBiacore結合試験は全て、0.01MのNa2HPO4/NaH2PO4、0.15MのNaCl、0.05%v/vの界面活性剤P20(PBS−Pランニング緩衝液)で構成される緩衝液、pH7.4、pH6.0およびpH5.0中で実施した。低pH追跡(low pH chase)を実施して、抗体の結合が低pHで維持されるかどうかを評価した。これにより、エンドソームの酸性化による膜融合の間にウイルスが遭遇する条件が模倣される。PBS−Pランニング緩衝液中に調製した種々の濃度のC末端ポリヒスチジンタグを有するエボラウイルスGP(EbolaGP.his;Sino Biologicals、カタログ番号40442−V08B1)(90nMから11.1nMまでにわたる、3倍段階希釈物)を、抗エボラウイルスGP mAbが捕捉された表面上に毎分25μLの流速で注射した。エボラウイルスGPと捕捉されたモノクローナル抗体との会合を5分間モニターし、PBS−Pランニング緩衝液中でのエボラウイルスGPの解離を6分間モニターした。解離速度定数実験は全て37℃で実施した。速度論的な解離(kd)速度定数を、Scrubber 2.0c曲線あてはめソフトウェアを使用してリアルタイムセンサーグラムを1:1結合モデルにあてはめることによって決定した。解離半減期(t1/2)を反応速度定数から以下の通り算出した:
精製された抗エボラウイルスGP mAbに対するエボラウイルスGP結合についての平衡解離定数(KD値)を、Biacore 4000計器を使用し、リアルタイム表面プラズモン共鳴バイオセンサーを使用して決定した。CM4 Biacoreセンサー表面をモノクローナルマウス抗ヒトFc抗体(GE、#BR−1008−39)またはモノクローナルヤギ抗マウスFc抗体(GE、#BR−1008−38)とのアミンカップリングによって誘導体化して、精製された抗エボラウイルスGP mAbを捕捉した。実施例3BにおけるBiacore結合試験は全て、0.01MのHEPES、pH7.4、0.15MのNaCl、3mMのEDTA、0.05%v/vの界面活性剤P20で構成される緩衝液(HBS−ETランニング緩衝液)中で実施した。HBS−ETランニング緩衝液中に調製した種々の濃度のC末端ポリヒスチジンタグを有するエボラウイルスGP(Sino Biologicals、カタログ番号40442−V08B1)(90nMから3.3nMまでにわたる、3倍段階希釈物)を、抗エボラウイルスGP mAbを捕捉した表面上に毎分30μLの流速で注射した。エボラウイルスGPと捕捉されたモノクローナル抗体との会合を5分間モニターし、HBS−ETランニング緩衝液中でのエボラウイルスGPの解離を10分間モニターした。結合速度論実験は全て25℃および37℃で実施した。速度論的な会合(ka)速度定数および解離(kd)速度定数を、Scrubber 2.0c曲線あてはめソフトウェアを使用してリアルタイムセンサーグラムを1:1結合モデルにあてはめることによって決定した。結合解離平衡定数(KD)および解離半減期(t1/2)を反応速度定数から以下の通り算出した:
上記の表4Aおよび4Bに示されている通り、抗体は、エボラウイルスGPに、25℃では934pMから1890nMまでのKD値、37℃では227pMから2310nMまでのKD値で結合した。pH7.4において、抗体の解離半減期(t1/2)値は、25℃では3.0分から1155分超までにわたり、37℃では2.0分から1155分超までにわたった。低pHにおいて結合の減少は観察されなかった。いくつかの抗体では、低pHにおいてpH7.4と比較して解離半減期(t1/2)値が増大した。pH5および/またはpH6で解離半減期(t1/2)値が3倍またはそれ超に増大する抗体には、H1H17162P、H1H17177P、H1H17150P、H1H17151P、H1H17160P、H1H17161P、H1H17141P、H1H17139P、H1H17210P、H1H17203P、H1H17199P、H1M17348N、H1M17350N、H2aM17360NおよびH2aM17361Nが含まれる。
エボラウイルス偽粒子(pseudoparticle)の生成および中和試験
エボラウイルス偽粒子(ウイルス様粒子、またはVLPとも称される)を、293T細胞にエボラウイルスGP、HIV gag−polを発現するプラスミド構築物、およびホタルルシフェラーゼをコードするHIVプロウイルスベクターの混合物を共トランスフェクトすることによって生成した。トランスフェクション後48時間の時点でエボラウイルス偽粒子を含有する上清を収集し、遠心分離を使用して清澄化し、分注し、−80℃で凍結させた。対照偽粒子を、エボラウイルスGPを発現するプラスミドと水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSVg)をコードするプラスミドに置き換えることによって生成した。
上記の通り生成した偽粒子を中和アッセイにおいて試験した。具体的には、抗体の希釈物を、エボラウイルス偽粒子と共に室温で1時間インキュベートした。Huh7細胞を0.02MのEDTAを使用して脱離させ、洗浄し、抗体/偽粒子混合物と共に72時間インキュベートした。感染効率を、BrightGlo(登録商標)ルシフェラーゼアッセイ(Promega、San Luis Obispo、CA、USA)を用いたルシフェラーゼ検出およびVictor(登録商標)X3プレートリーダー(Perkin Elmer、Waltham、MA、USA)での光産生の読み取りによって定量した。
抗エボラウイルス抗体による抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)
抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を、抗体の、CD16に基づくレポーター系(Promega ADCCレポーターバイオアッセイコアキット、San Luis Obispo、CA、USA)を介して信号を送る能力によって試験した。エボラウイルスGPを発現する293細胞を播種した。1日後、希釈した、fuc−細胞株において産生された抗体(米国特許第8409838号を参照されたい)およびエフェクター細胞(エフェクター対標的比1.5:1)を添加し、一晩インキュベートした。BioGlo(登録商標)ルシフェラーゼアッセイ(Promega、San Luis Obispo、CA、USA)を用いてレポーター活性を測定し、Victor(登録商標)X3プレートリーダー(Perkin Elmer、Waltham、MA、USA)で光産生を読み取った。
Octet交差競合
エボラウイルスGPに結合することが予め決定された抗エボラウイルスGPモノクローナル抗体間の結合競合を、Octet HTXバイオセンサー(ForteBio Corp.、A Division of Pall Life Sciences)においてリアルタイム無標識バイオレイヤー干渉法(BLI)アッセイを使用して決定した。可溶性GP(sGP)、GP1、またはGP2についての関連性のある対照の結合を同じアッセイフォーマットで測定し、その応答を、試験した各mAbについて目的のエボラウイルスGP試薬から差し引いた。実験全体を25℃、0.01MのHEPES、pH7.4、0.15MのNaCl、3mMのEDTA、0.05%v/vの界面活性剤P20、1.0mg/mLのBSAで構成される緩衝液(Octet HBS−ET緩衝液)中、プレートを1000rpmのスピードで振とうしながら実施した。2種の抗体が、C末端ポリヒスチジンタグを伴って発現されるエボラウイルスGP(エボラウイルスGP.h、Sino Biologicals Inc.、GenBank AHX24649.1および配列番号314も参照されたい)上のそれらのそれぞれのエピトープへの結合について互いと競合することができるかどうかを評価するために、まず、およそ約1.0nmのエボラウイルスGPを抗ペンタ−His抗体をコーティングしたOctetバイオセンサー(Fortebio Inc、#18−5079)上に、バイオセンサーをエボラウイルスGPの20μg/mL溶液を含有するウェル中に3分間浸すことによって捕捉した。次いで、抗原が捕捉されたバイオセンサーを、第1の抗エボラウイルスGPモノクローナル抗体(以後mAb−1と称する)で、mAb−1の50μg/mL溶液を含有するウェル中に5分間浸漬することによって、飽和させた。その後、バイオセンサーを、第2の抗エボラウイルスGPモノクローナル抗体(以後mAb−2と称する)の50μg/mL溶液を含有するウェル中に3分間浸した。全てのバイオセンサーを実験の各ステップの間にOctet HBS−ET緩衝液で洗浄した。実験の経過中リアルタイム結合応答をモニターし、全てのステップの終了時に結合応答を記録した。mAb−1と予め複合体を形成したエボラウイルスGPに対するmAb−2結合の応答を比較し、異なる抗エボラウイルスGPモノクローナル抗体の競合/非競合挙動を、50%阻害閾値を使用して決定した。表7に、結合の順序とは関係なく両方向に競合する抗体の関係を明確に定義する。
H1H17203P、H1H17139PおよびH1H17161Pのエボラウイルス糖タンパク質への逐次的結合
交差競合実験から得られた情報を用い、3種の個々の候補抗体が可溶性エボラウイルス糖タンパク質(GP)に同時に結合することができるかどうかを決定し、それにより、エボラウイルスGP上の結合部位が各モノクローナル抗体に対して独立したものであることを確認するために、逐次的結合試験を行った。そうであれば、この情報により、これらの抗体の治療用カクテルにおける使用が支持される。
試験した3種の候補モノクローナル抗体は、エボラウイルスGPに同時に結合することができ、これにより、各抗体が、試験した他の抗体のエボラウイルスGPの結合部位に干渉しないことが示され、これにより、各抗体が、それぞれ異なるエピトープに結合するかまたはそれと相互作用することが示唆される。これにより、これらの3種の抗体の治療用抗体カクテルにおける使用の役割が支持される。
抗エボラ抗体の異なるエボラウイルス様粒子(VLP)株への結合
抗エボラウイルスGP抗体が他のエボラウイルス株に由来するGPを含有するウイルス様粒子(VLP)と反応するかどうかを決定するための試験を行った。この試験には、ブンディブギョNC_014373、コートジボワールFJ217162、スーダンNC_006432、ザイール1995、ザイール2014 AY354458に由来するGPを含有するVLP、および陰性対照、VSV糖タンパク質(VSVg)を含めた。試験は、炭素表面へのエボラ株VLP(エボラ糖タンパク質/ウイルス表面タンパク質を発現するもの)の結合/固定を可能にする技術である「MesoScale Discovery」(MSD)、その後、ELISA型結合アッセイを使用して行った。目的は、様々なエボラ株に関してmAbの結合プロファイルを同定することであった。
生/感染性エボラウイルス(EBOV)のin vitro中和
H1H17203P、H1H17139PおよびH1H17161Pと称される抗体を、Vero細胞において感染性EBOVを中和する能力について分析した。Vero細胞を384ウェルプレートのDMEM−10%FBS中にプレーティングし、37℃でおよそ75%コンフルエンスまで成長させた。H1H17203P、H1H17139PおよびH1H17161Pを示されている通り希釈した。EBOV株(Mayinga、Kikwit、Makona、およびモルモット適合Mayinga)を解凍し、0.01〜0.1のMOIまで適切に希釈した。KZ52と称される市販の抗EBOV抗体を陽性対照として使用した(Maruyama, T.ら、J Virol 73巻、6024〜6030頁(1999年)を参照されたい。抗体をウイルスと共に37℃で1時間インキュベートした。次いで、抗体/ウイルス混合物を予めプレーティングした細胞に添加し、プレートを37℃で24時間インキュベートした。インキュベーション期間後、プレートをインキュベーターから取り出し、10%中性緩衝ホルマリンに浸漬することによって不活性化し、ヒートシールした袋に入れ、BSL−4中で、4℃、一晩保管した。プレートを1×PBSで3回洗浄し、細胞を室温で(RT)1×PBS中0.1%Triton X−100を25μl用いて15〜20分にわたって透過処理した。Triton−Xを廃棄し、プレートを1×PBS中3.5%BSAを用いてRTで1時間ブロッキングした。プレートを、1×PBS中1:1500希釈した抗EBOV GP一次抗体4F3(マウス抗EBOV GPモノクローナル抗体4F3、カタログ番号0201−020についてIBT BIOSERVICESを参照されたい)を用いて4℃で一晩処理した。プレートを1×PBSで10〜15分にわたって洗浄し、これを2回繰り返した。細胞を、Alexa−fluor−488とコンジュゲートした抗マウス二次抗体と共に1時間インキュベートした。二次抗体を廃棄し、プレートを1×PBSで10〜15分にわたって洗浄し、これを2回繰り返した。プレートを、25μl/ウェルのHoechst(1×−PBS中1:50,000)と共にRTで30分インキュベートした。プレートを、青色および緑色蛍光チャネルを使用して蛍光顕微鏡法で画像化した。
図1に示されている結果から、H1H17161P抗体は生ウイルスを中和し、陽性対照抗体KZ52よりも強力であることが実証されたが、H1H17203PおよびH1H17139Pと称される抗体は中和剤として働かなかった。
抗エボラ抗体の可溶性GP(sGP)への結合
EBOVゲノム内の第4の遺伝子は、sGPと称される非構造的な二量体の分泌型糖タンパク質、および三量体のビリオン付着型エンベロープ糖タンパク質(GP)の2つの独特のタンパク質をコードする。これらの2つのGPは、最初の295アミノ酸を共有するが、独特のC末端を有する。RegeneronのリードmAbがsGPに結合するかどうかを決定するために、組換えsGP.mmhタンパク質を社内で作製した(配列番号317)。干渉法に基づくバイオセンサーOctet HTXを使用して、H1H17203P、H1H17139P、H1H17161Pモノクローナル抗体がエボラsGP.mmhタンパク質に結合することができるかどうかを決定した。アッセイのフォーマットは、H1H17203P、H1H17139P、H1H17161Pを抗hFcセンサー先端上で捕捉し、その後、エボラGP.10×his(配列番号318)、sGP.mmh(配列番号317)、またはhCNTFR(毛様体神経栄養因子受容体.mmh、陰性対照タンパク質である)の300nM溶液に浸すことを伴った。各mAbを0.94〜1.36nmのレベルで捕捉した。
追加的な抗EBOV GP抗体の、エボラGP.h、エボラGP可溶性.mmhおよびhCNTFR.mmhへの結合
本発明の追加的な抗EBOV GP抗体の結合特性を決定するためにさらなる試験を行った。詳細には、これらの追加的な抗体の可溶性GPおよびGPに結合する能力を決定するための試験を行った。この試験は、Octet HTXバイオセンサー(ForteBio Corp.、A Division of Pall Life Sciences)においてリアルタイム無標識バイオレイヤー干渉法(BLI)アッセイを使用して行った。実験全体を25℃、0.01MのHEPES、pH7.4、0.15MのNaCl、3mMのEDTA、0.05%v/vの界面活性剤P20、1.0mg/mLのBSAで構成される緩衝液(Octet HBS−ET緩衝液)中、プレートを1000rpmのスピードで振とうしながら実施した。抗体がエボラsGPまたは他のエボラGP試薬に結合することができるかどうかを評価するために、およそ約1.0nmの抗エボラGP mAbを、抗ヒトFc(Fortebio Inc、#18−5064)抗体をコーティングしたOctetバイオセンサー上に、mAbの20μg/mL溶液を含有するウェル中にバイオセンサーを3分間浸すことによって捕捉した。mAbが捕捉されたバイオセンサーを、選択されたタンパク質試薬への結合について、エボラGPタンパク質または無関連の対照の300nM溶液を含有するウェル中に5分間浸漬することによって試験した。全てのバイオセンサーを実験の各ステップの間にOctet HBS−ET緩衝液で洗浄した。実験の経過中リアルタイム結合応答をモニターし、全てのステップの終了時に結合応答を記録した。
表9に示されている通り、0.10nmを下回る全ての値を非結合抗体であると決定した。現在までの結果に基づいて、試験した抗体の1種(H1H17360N)を除いて全てでEBOV全長GPへの結合が示され、試験した20種の抗体のうち13種で可溶性GP(sGP)への結合が示された。
Claims (46)
- エボラウイルス(EBOV)および/またはエボラウイルス糖タンパク質(EBOV−GP)に特異的に結合する単離された組換え抗体またはその抗原結合断片であって、以下の特性:
(a)完全ヒトモノクローナル抗体であること;
(b)表面プラズモン共鳴アッセイで測定した場合、EBOV、またはEBOV−GPを発現するウイルス様粒子(VLP)に、10−7M未満の解離定数(KD)で結合すること;
(c)pH5またはpH6において、pH7.4と比較して少なくとも3倍の解離半減期(t1/2)を示すこと;
(d)10−11Mから10−9MまでにわたるIC50でのザイールエボラウイルスの中和を示すこと;
(e)該EBOV−GPを発現する細胞への結合が抗体依存性細胞傷害を誘発することを示すこと;
(f)ザイール2014、ザイール1995、スーダン、ブンディブギョおよびコートジボワールからなる群から選択される1つまたは複数のEBOVの株と交差反応すること;
(g)可溶性GP(sGP)に結合すること;および
(h)参照抗体と交差競合すること
のうちの1つまたは複数を有し、前記参照抗体が、
(i)配列番号20のHCDR1アミノ酸配列、配列番号22のHCDR2アミノ酸配列、配列番号24のHCDR3アミノ酸配列、配列番号28のLCDR1アミノ酸配列、配列番号30のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号32のLCDR3アミノ酸配列、
(ii)配列番号68のHCDR1アミノ酸配列、配列番号70のHCDR2アミノ酸配列、配列番号72のHCDR3アミノ酸配列、配列番号76のLCDR1アミノ酸配列、配列番号78のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号80のLCDR3アミノ酸配列、
(iii)配列番号148のHCDR1アミノ酸配列、配列番号150のHCDR2アミノ酸配列、配列番号152のHCDR3アミノ酸配列、配列番号156のLCDR1アミノ酸配列、配列番号158のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号160のLCDR3アミノ酸配列、
(iv)配列番号4のHCDR1アミノ酸配列、配列番号6のHCDR2アミノ酸配列、配列番号8のHCDR3アミノ酸配列、配列番号12のLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号16のLCDR3アミノ酸配列、
(v)配列番号36のHCDR1アミノ酸配列、配列番号38のHCDR2アミノ酸配列、配列番号40のHCDR3アミノ酸配列、配列番号44のLCDR1アミノ酸配列、配列番号46のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号48のLCDR3アミノ酸配列、
(vi)配列番号52のHCDR1アミノ酸配列、配列番号54のHCDR2アミノ酸配列、配列番号56のHCDR3アミノ酸配列、配列番号60のLCDR1アミノ酸配列、配列番号62のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号64のLCDR3アミノ酸配列、
(vii)配列番号84のHCDR1アミノ酸配列、配列番号86のHCDR2アミノ酸配列、配列番号88のHCDR3アミノ酸配列、配列番号92のLCDR1アミノ酸配列、配列番号94のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号96のLCDR3アミノ酸配列、
(viii)配列番号100のHCDR1アミノ酸配列、配列番号102のHCDR2アミノ酸配列、配列番号104のHCDR3アミノ酸配列、配列番号108のLCDR1アミノ酸配列、配列番号110のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号112のLCDR3アミノ酸配列、
(ix)配列番号116のHCDR1アミノ酸配列、配列番号118のHCDR2アミノ酸配列、配列番号120のHCDR3アミノ酸配列、配列番号124のLCDR1アミノ酸配列、配列番号126のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号128のLCDR3アミノ酸配列、
(x)配列番号132のHCDR1アミノ酸配列、配列番号134のHCDR2アミノ酸配列、配列番号136のHCDR3アミノ酸配列、配列番号140のLCDR1アミノ酸配列、配列番号142のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号144のLCDR3アミノ酸配列、
(xi)配列番号164のHCDR1アミノ酸配列、配列番号166のHCDR2アミノ酸配列、配列番号168のHCDR3アミノ酸配列、配列番号172のLCDR1アミノ酸配列、配列番号174のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号176のLCDR3アミノ酸配列、
(xii)配列番号180のHCDR1アミノ酸配列、配列番号182のHCDR2アミノ酸配列、配列番号184のHCDR3アミノ酸配列、配列番号188のLCDR1アミノ酸配列、配列番号190のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号192のLCDR3アミノ酸配列、
(xiii)配列番号196のHCDR1アミノ酸配列、配列番号198のHCDR2アミノ酸配列、配列番号200のHCDR3アミノ酸配列、配列番号204のLCDR1アミノ酸配列、配列番号206のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号208のLCDR3アミノ酸配列、
(xiv)配列番号212のHCDR1アミノ酸配列、配列番号214のHCDR2アミノ酸配列、配列番号216のHCDR3アミノ酸配列、配列番号220のLCDR1アミノ酸配列、配列番号222のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号224のLCDR3アミノ酸配列、
(xv)配列番号228のHCDR1アミノ酸配列、配列番号230のHCDR2アミノ酸配列、配列番号232のHCDR3アミノ酸配列、配列番号236のLCDR1アミノ酸配列、配列番号238のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号240のLCDR3アミノ酸配列、
(xvi)配列番号244のHCDR1アミノ酸配列、配列番号246のHCDR2アミノ酸配列、配列番号248のHCDR3アミノ酸配列、配列番号252のLCDR1アミノ酸配列、配列番号254のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号256のLCDR3アミノ酸配列、
(xvii)配列番号260のHCDR1アミノ酸配列、配列番号262のHCDR2アミノ酸配列、配列番号264のHCDR3アミノ酸配列、配列番号268のLCDR1アミノ酸配列、配列番号270のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号272のLCDR3アミノ酸配列、
(xviii)配列番号276のHCDR1アミノ酸配列、配列番号278のHCDR2アミノ酸配列、配列番号280のHCDR3アミノ酸配列、配列番号284のLCDR1アミノ酸配列、配列番号286のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号288のLCDR3アミノ酸配列、
(xix)配列番号292のHCDR1アミノ酸配列、配列番号294のHCDR2アミノ酸配列、配列番号296のHCDR3アミノ酸配列、配列番号300のLCDR1アミノ酸配列、配列番号302のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号304のLCDR3アミノ酸配列、または
(xx)配列番号308のHCDR1アミノ酸配列、配列番号310のHCDR2アミノ酸配列、配列番号312のHCDR3アミノ酸配列、配列番号284のLCDR1アミノ酸配列、配列番号286のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号288のLCDR3アミノ酸配列
を含み、前記抗体が、
(I)配列番号20のHCDR1アミノ酸配列、配列番号22のHCDR2アミノ酸配列、配列番号24のHCDR3アミノ酸配列、配列番号28のLCDR1アミノ酸配列、配列番号30のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号32のLCDR3アミノ酸配列、
(II)配列番号68のHCDR1アミノ酸配列、配列番号70のHCDR2アミノ酸配列、配列番号72のHCDR3アミノ酸配列、配列番号76のLCDR1アミノ酸配列、配列番号78のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号80のLCDR3アミノ酸配列、(III)配列番号148のHCDR1アミノ酸配列、配列番号150のHCDR2アミノ酸配列、配列番号152のHCDR3アミノ酸配列、配列番号156のLCDR1アミノ酸配列、配列番号158のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号160のLCDR3アミノ酸配列、
(IV)配列番号4のHCDR1アミノ酸配列、配列番号6のHCDR2アミノ酸配列、配列番号8のHCDR3アミノ酸配列、配列番号12のLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号16のLCDR3アミノ酸配列、
(V)配列番号36のHCDR1アミノ酸配列、配列番号38のHCDR2アミノ酸配列、配列番号40のHCDR3アミノ酸配列、配列番号44のLCDR1アミノ酸配列、配列番号46のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号48のLCDR3アミノ酸配列、
(VI)配列番号52のHCDR1アミノ酸配列、配列番号54のHCDR2アミノ酸配列、配列番号56のHCDR3アミノ酸配列、配列番号60のLCDR1アミノ酸配列、配列番号62のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号64のLCDR3アミノ酸配列、
(VII)配列番号84のHCDR1アミノ酸配列、配列番号86のHCDR2アミノ酸配列、配列番号88のHCDR3アミノ酸配列、配列番号92のLCDR1アミノ酸配列、配列番号94のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号96のLCDR3アミノ酸配列、
(VIII)配列番号100のHCDR1アミノ酸配列、配列番号102のHCDR2アミノ酸配列、配列番号104のHCDR3アミノ酸配列、配列番号108のLCDR1アミノ酸配列、配列番号110のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号112のLCDR3アミノ酸配列、
(IX)配列番号116のHCDR1アミノ酸配列、配列番号118のHCDR2アミノ酸配列、配列番号120のHCDR3アミノ酸配列、配列番号124のLCDR1アミノ酸配列、配列番号126のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号128のLCDR3アミノ酸配列、
(X)配列番号132のHCDR1アミノ酸配列、配列番号134のHCDR2アミノ酸配列、配列番号136のHCDR3アミノ酸配列、配列番号140のLCDR1アミノ酸配列、配列番号142のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号144のLCDR3アミノ酸配列、
(XI)配列番号164のHCDR1アミノ酸配列、配列番号166のHCDR2アミノ酸配列、配列番号168のHCDR3アミノ酸配列、配列番号172のLCDR1アミノ酸配列、配列番号174のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号176のLCDR3アミノ酸配列、
(XII)配列番号180のHCDR1アミノ酸配列、配列番号182のHCDR2アミノ酸配列、配列番号184のHCDR3アミノ酸配列、配列番号188のLCDR1アミノ酸配列、配列番号190のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号192のLCDR3アミノ酸配列、
(XIII)配列番号196のHCDR1アミノ酸配列、配列番号198のHCDR2アミノ酸配列、配列番号200のHCDR3アミノ酸配列、配列番号204のLCDR1アミノ酸配列、配列番号206のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号208のLCDR3アミノ酸配列、
(XIV)配列番号212のHCDR1アミノ酸配列、配列番号214のHCDR2アミノ酸配列、配列番号216のHCDR3アミノ酸配列、配列番号220のLCDR1アミノ酸配列、配列番号222のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号224のLCDR3アミノ酸配列、
(XV)配列番号228のHCDR1アミノ酸配列、配列番号230のHCDR2アミノ酸配列、配列番号232のHCDR3アミノ酸配列、配列番号236のLCDR1アミノ酸配列、配列番号238のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号240のLCDR3アミノ酸配列、
(XVI)配列番号244のHCDR1アミノ酸配列、配列番号246のHCDR2アミノ酸配列、配列番号248のHCDR3アミノ酸配列、配列番号252のLCDR1アミノ酸配列、配列番号254のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号256のLCDR3アミノ酸配列、
(XVII)配列番号260のHCDR1アミノ酸配列、配列番号262のHCDR2アミノ酸配列、配列番号264のHCDR3アミノ酸配列、配列番号268のLCDR1アミノ酸配列、配列番号270のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号272のLCDR3アミノ酸配列、
(XVIII)配列番号276のHCDR1アミノ酸配列、配列番号278のHCDR2アミノ酸配列、配列番号280のHCDR3アミノ酸配列、配列番号284のLCDR1アミノ酸配列、配列番号286のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号288のLCDR3アミノ酸配列、
(XIX)配列番号292のHCDR1アミノ酸配列、配列番号294のHCDR2アミノ酸配列、配列番号296のHCDR3アミノ酸配列、配列番号300のLCDR1アミノ酸配列、配列番号302のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号304のLCDR3アミノ酸配列、または
(XX)配列番号308のHCDR1アミノ酸配列、配列番号310のHCDR2アミノ酸配列、配列番号312のHCDR3アミノ酸配列、配列番号284のLCDR1アミノ酸配列、配列番号286のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号288のLCDR3アミノ酸配列
を含む、単離された組換え抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号18/26、66/74、146/154、2/10、34/42、50/58、82/90、98/106、114/122、130/138、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298および306/282からなる群から選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項1に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 配列番号20のHCDR1アミノ酸配列;配列番号22のHCDR2アミノ酸配列;配列番号24のHCDR3アミノ酸配列;配列番号28のLCDR1アミノ酸配列;配列番号30のLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のLCDR3アミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号68のHCDR1アミノ酸配列;配列番号70のHCDR2アミノ酸配列;配列番号72のHCDR3アミノ酸配列;配列番号76のLCDR1アミノ酸配列;配列番号78のLCDR2アミノ酸配列および配列番号80のLCDR3アミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号148のHCDR1アミノ酸配列;配列番号150のHCDR2アミノ酸配列;配列番号152のHCDR3アミノ酸配列;配列番号156のLCDR1アミノ酸配列;配列番号158のLCDR2アミノ酸配列および配列番号160のLCDR3アミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 参照抗体または抗原結合断片と、EBOVおよび/またはEBOV GPへの結合について競合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、前記参照抗体または抗原結合断片は、
(i)配列番号20のHCDR1アミノ酸配列、配列番号22のHCDR2アミノ酸配列、配列番号24のHCDR3アミノ酸配列、配列番号28のLCDR1アミノ酸配列、配列番号30のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号32のLCDR3アミノ酸配列、
(ii)配列番号68のHCDR1アミノ酸配列、配列番号70のHCDR2アミノ酸配列、配列番号72のHCDR3アミノ酸配列、配列番号76のLCDR1アミノ酸配列、配列番号78のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号80のLCDR3アミノ酸配列、(iii)配列番号148のHCDR1アミノ酸配列、配列番号150のHCDR2アミノ酸配列、配列番号152のHCDR3アミノ酸配列、配列番号156のLCDR1アミノ酸配列、配列番号158のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号160のLCDR3アミノ酸配列、
(iv)配列番号4のHCDR1アミノ酸配列、配列番号6のHCDR2アミノ酸配列、配列番号8のHCDR3アミノ酸配列、配列番号12のLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号16のLCDR3アミノ酸配列、
(v)配列番号36のHCDR1アミノ酸配列、配列番号38のHCDR2アミノ酸配列、配列番号40のHCDR3アミノ酸配列、配列番号44のLCDR1アミノ酸配列、配列番号46のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号48のLCDR3アミノ酸配列、
(vi)配列番号52のHCDR1アミノ酸配列、配列番号54のHCDR2アミノ酸配列、配列番号56のHCDR3アミノ酸配列、配列番号60のLCDR1アミノ酸配列、配列番号62のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号64のLCDR3アミノ酸配列、
(vii)配列番号84のHCDR1アミノ酸配列、配列番号86のHCDR2アミノ酸配列、配列番号88のHCDR3アミノ酸配列、配列番号92のLCDR1アミノ酸配列、配列番号94のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号96のLCDR3アミノ酸配列、
(viii)配列番号100のHCDR1アミノ酸配列、配列番号102のHCDR2アミノ酸配列、配列番号104のHCDR3アミノ酸配列、配列番号108のLCDR1アミノ酸配列、配列番号110のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号112のLCDR3アミノ酸配列、
(ix)配列番号116のHCDR1アミノ酸配列、配列番号118のHCDR2アミノ酸配列、配列番号120のHCDR3アミノ酸配列、配列番号124のLCDR1アミノ酸配列、配列番号126のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号128のLCDR3アミノ酸配列、
(x)配列番号132のHCDR1アミノ酸配列、配列番号134のHCDR2アミノ酸配列、配列番号136のHCDR3アミノ酸配列、配列番号140のLCDR1アミノ酸配列、配列番号142のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号144のLCDR3アミノ酸配列、
(xi)配列番号164のHCDR1アミノ酸配列、配列番号166のHCDR2アミノ酸配列、配列番号168のHCDR3アミノ酸配列、配列番号172のLCDR1アミノ酸配列、配列番号174のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号176のLCDR3アミノ酸配列、
(xii)配列番号180のHCDR1アミノ酸配列、配列番号182のHCDR2アミノ酸配列、配列番号184のHCDR3アミノ酸配列、配列番号188のLCDR1アミノ酸配列、配列番号190のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号192のLCDR3アミノ酸配列、
(xiii)配列番号196のHCDR1アミノ酸配列、配列番号198のHCDR2アミノ酸配列、配列番号200のHCDR3アミノ酸配列、配列番号204のLCDR1アミノ酸配列、配列番号206のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号208のLCDR3アミノ酸配列、
(xiv)配列番号212のHCDR1アミノ酸配列、配列番号214のHCDR2アミノ酸配列、配列番号216のHCDR3アミノ酸配列、配列番号220のLCDR1アミノ酸配列、配列番号222のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号224のLCDR3アミノ酸配列、
(xv)配列番号228のHCDR1アミノ酸配列、配列番号230のHCDR2アミノ酸配列、配列番号232のHCDR3アミノ酸配列、配列番号236のLCDR1アミノ酸配列、配列番号238のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号240のLCDR3アミノ酸配列、
(xvi)配列番号244のHCDR1アミノ酸配列、配列番号246のHCDR2アミノ酸配列、配列番号248のHCDR3アミノ酸配列、配列番号252のLCDR1アミノ酸配列、配列番号254のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号256のLCDR3アミノ酸配列、
(xvii)配列番号260のHCDR1アミノ酸配列、配列番号262のHCDR2アミノ酸配列、配列番号264のHCDR3アミノ酸配列、配列番号268のLCDR1アミノ酸配列、配列番号270のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号272のLCDR3アミノ酸配列、
(xviii)配列番号276のHCDR1アミノ酸配列、配列番号278のHCDR2アミノ酸配列、配列番号280のHCDR3アミノ酸配列、配列番号284のLCDR1アミノ酸配列、配列番号286のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号288のLCDR3アミノ酸配列、
(xix)配列番号292のHCDR1アミノ酸配列、配列番号294のHCDR2アミノ酸配列、配列番号296のHCDR3アミノ酸配列、配列番号300のLCDR1アミノ酸配列、配列番号302のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号304のLCDR3アミノ酸配列、または
(xx)配列番号308のHCDR1アミノ酸配列、配列番号310のHCDR2アミノ酸配列、配列番号312のHCDR3アミノ酸配列、配列番号284のLCDR1アミノ酸配列、配列番号286のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号288のLCDR3アミノ酸配列
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。 - エボラウイルスの宿主細胞への付着および/または侵入を防止する、請求項1から6のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 感染性EBOVを中和するための組成物であって、請求項1から7のいずれか一項に記載の1つまたは複数の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片を含み、EBOVに感染した細胞が、該組成物に曝露され、該曝露により、ウイルス感染または細胞死からの該細胞の保護の増強がもたらされ、前記1つまたは複数の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片が、10−11Mから10−9MまでにわたるIC50でのザイールエボラウイルスの中和を示す、組成物。
- 前記感染性EBOVをin vitroまたはin vivoで中和する、請求項8に記載の組成物。
- 前記保護の増強が、前記組成物を単独で使用する場合、あるいは前記組成物を1種または複数種の追加的な治療剤または抗EBOV処置モダリティと組み合わせて使用する場合に観察される、請求項8に記載の組成物。
- 前記1種または複数種の追加的な治療剤が、抗ウイルス薬、抗炎症薬(例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬)、EBOVに対する異なる抗体、EBOVに対するワクチン、TKMエボラ(ウイルスRNAポリメラーゼを標的とする低分子干渉RNA)ブリンシドフォビル(CMX−001)、ファビピラビル(T−705)、BCX−4430、AVI−7537(EBOV VP24遺伝子を標的とするアンチセンスホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー)およびインターフェロンからなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 前記1種または複数種の追加的な治療剤が、1種または複数種の抗EBOV抗体を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記1種または複数種の抗EBOV抗体が、
(i)配列番号20のHCDR1アミノ酸配列、配列番号22のHCDR2アミノ酸配列、配列番号24のHCDR3アミノ酸配列、配列番号28のLCDR1アミノ酸配列、配列番号30のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号32のLCDR3アミノ酸配列、
(ii)配列番号68のHCDR1アミノ酸配列、配列番号70のHCDR2アミノ酸配列、配列番号72のHCDR3アミノ酸配列、配列番号76のLCDR1アミノ酸配列、配列番号78のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号80のLCDR3アミノ酸配列、
(iii)配列番号148のHCDR1アミノ酸配列、配列番号150のHCDR2アミノ酸配列、配列番号152のHCDR3アミノ酸配列、配列番号156のLCDR1アミノ酸配列、配列番号158のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号160のLCDR3アミノ酸配列、
(iv)配列番号4のHCDR1アミノ酸配列、配列番号6のHCDR2アミノ酸配列、配列番号8のHCDR3アミノ酸配列、配列番号12のLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号16のLCDR3アミノ酸配列、
(v)配列番号36のHCDR1アミノ酸配列、配列番号38のHCDR2アミノ酸配列、配列番号40のHCDR3アミノ酸配列、配列番号44のLCDR1アミノ酸配列、配列番号46のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号48のLCDR3アミノ酸配列、
(vi)配列番号52のHCDR1アミノ酸配列、配列番号54のHCDR2アミノ酸配列、配列番号56のHCDR3アミノ酸配列、配列番号60のLCDR1アミノ酸配列、配列番号62のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号64のLCDR3アミノ酸配列、
(vii)配列番号84のHCDR1アミノ酸配列、配列番号86のHCDR2アミノ酸配列、配列番号88のHCDR3アミノ酸配列、配列番号92のLCDR1アミノ酸配列、配列番号94のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号96のLCDR3アミノ酸配列、
(viii)配列番号100のHCDR1アミノ酸配列、配列番号102のHCDR2アミノ酸配列、配列番号104のHCDR3アミノ酸配列、配列番号108のLCDR1アミノ酸配列、配列番号110のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号112のLCDR3アミノ酸配列、
(ix)配列番号116のHCDR1アミノ酸配列、配列番号118のHCDR2アミノ酸配列、配列番号120のHCDR3アミノ酸配列、配列番号124のLCDR1アミノ酸配列、配列番号126のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号128のLCDR3アミノ酸配列、
(x)配列番号132のHCDR1アミノ酸配列、配列番号134のHCDR2アミノ酸配列、配列番号136のHCDR3アミノ酸配列、配列番号140のLCDR1アミノ酸配列、配列番号142のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号144のLCDR3アミノ酸配列、
(xi)配列番号164のHCDR1アミノ酸配列、配列番号166のHCDR2アミノ酸配列、配列番号168のHCDR3アミノ酸配列、配列番号172のLCDR1アミノ酸配列、配列番号174のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号176のLCDR3アミノ酸配列、
(xii)配列番号180のHCDR1アミノ酸配列、配列番号182のHCDR2アミノ酸配列、配列番号184のHCDR3アミノ酸配列、配列番号188のLCDR1アミノ酸配列、配列番号190のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号192のLCDR3アミノ酸配列、
(xiii)配列番号196のHCDR1アミノ酸配列、配列番号198のHCDR2アミノ酸配列、配列番号200のHCDR3アミノ酸配列、配列番号204のLCDR1アミノ酸配列、配列番号206のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号208のLCDR3アミノ酸配列、
(xiv)配列番号212のHCDR1アミノ酸配列、配列番号214のHCDR2アミノ酸配列、配列番号216のHCDR3アミノ酸配列、配列番号220のLCDR1アミノ酸配列、配列番号222のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号224のLCDR3アミノ酸配列、
(xv)配列番号228のHCDR1アミノ酸配列、配列番号230のHCDR2アミノ酸配列、配列番号232のHCDR3アミノ酸配列、配列番号236のLCDR1アミノ酸配列、配列番号238のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号240のLCDR3アミノ酸配列、
(xvi)配列番号244のHCDR1アミノ酸配列、配列番号246のHCDR2アミノ酸配列、配列番号248のHCDR3アミノ酸配列、配列番号252のLCDR1アミノ酸配列、配列番号254のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号256のLCDR3アミノ酸配列、
(xvii)配列番号260のHCDR1アミノ酸配列、配列番号262のHCDR2アミノ酸配列、配列番号264のHCDR3アミノ酸配列、配列番号268のLCDR1アミノ酸配列、配列番号270のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号272のLCDR3アミノ酸配列、
(xviii)配列番号276のHCDR1アミノ酸配列、配列番号278のHCDR2アミノ酸配列、配列番号280のHCDR3アミノ酸配列、配列番号284のLCDR1アミノ酸配列、配列番号286のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号288のLCDR3アミノ酸配列、
(xix)配列番号292のHCDR1アミノ酸配列、配列番号294のHCDR2アミノ酸配列、配列番号296のHCDR3アミノ酸配列、配列番号300のLCDR1アミノ酸配列、配列番号302のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号304のLCDR3アミノ酸配列、または
(xx)配列番号308のHCDR1アミノ酸配列、配列番号310のHCDR2アミノ酸配列、配列番号312のHCDR3アミノ酸配列、配列番号284のLCDR1アミノ酸配列、配列番号286のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号288のLCDR3アミノ酸配列
を含む、請求項12に記載の組成物。 - 前記1種または複数種の抗EBOV抗体が、配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298および306/282からなる群から選択される重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列対を含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記1種または複数種の抗EBOV抗体が、配列番号18/26、66/74および146/154からなる群から選択される重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列対を含む、請求項14に記載の組成物。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の、EBOVに特異的に結合する1種または複数種の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物。
- 前記1種または複数種の単離された抗体がHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含み、前記HCVR/LCVRアミノ酸配列対が、配列番号18/26、66/74、146/154、2/10、34/42、50/58、82/90、98/106、114/122、130/138、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298および306/282からなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記HCVR/LCVRアミノ酸配列対が、配列番号18/26、66/74および146/154からなる群から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
- (a)請求項1から7のいずれか一項に記載の第1の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片;(b)請求項1から7のいずれか一項に記載の第2の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片;および(c)請求項1から7のいずれか一項に記載の第3の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片(該第1の抗体が、EBOV上の第1のエピトープに結合するかまたはそれと相互作用し、該第2の抗体および/または第3の抗体が、EBOV上の異なるエピトープに結合するかまたはそれと相互作用する)、ならびに(d)薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物。
- 前記第1の抗EBOV抗体、第2の抗EBOV抗体および第3の抗EBOV抗体が、配列番号18/26、66/74、146/154、2/10、34/42、50/58、82/90、98/106、114/122、130/138、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、及び306/282からなる群から選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記第1の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片、第2の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片および/または第3の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片と結合するかまたは相互作用する前記エピトープが、別個のものであり、重複していない、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記第1の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片が、EBOVの1つの株の1つのエピトープに結合するかまたはそれと相互作用し、前記第2の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片および/または第3の抗EBOV抗体またはその抗原結合断片が、EBOVの同じ株上または異なる株上の第2のエピトープおよび/または第3のエピトープに結合するかまたはそれと相互作用する、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記EBOV株が、ザイール2014株、ザイール1995株、スーダン株、ブンディブギョ株、およびコートジボワール株からなる群から選択される、請求項22に記載の医薬組成物。
- EBOVに特異的に結合する第1の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、配列番号20のHCDR1アミノ酸配列;配列番号22のHCDR2アミノ酸配列;配列番号24のHCDR3アミノ酸配列;配列番号28のLCDR1アミノ酸配列;配列番号30のLCDR2アミノ酸配列および配列番号32のLCDR3アミノ酸配列を含む該第1の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物。
- EBOVに特異的に結合する第2の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片をさらに含み、該第2の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、配列番号68のHCDR1アミノ酸配列;配列番号70のHCDR2アミノ酸配列;配列番号72のHCDR3アミノ酸配列;配列番号76のLCDR1アミノ酸配列;配列番号78のLCDR2アミノ酸配列および配列番号80のLCDR3アミノ酸配列を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- EBOVに特異的に結合する第3の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片をさらに含み、該第3の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、配列番号148のHCDR1アミノ酸配列;配列番号150のHCDR2アミノ酸配列;配列番号152のHCDR3アミノ酸配列;配列番号156のLCDR1アミノ酸配列;配列番号158のLCDR2アミノ酸配列および配列番号160のLCDR3アミノ酸配列を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の抗体のHCVRおよび/またはLCVRをコードするポリヌクレオチド配列を含む単離されたポリヌクレオチド分子。
- 請求項27に記載のポリヌクレオチド配列を含むベクター。
- 請求項28に記載のベクターを発現する細胞。
- EBOV感染の少なくとも1つの症状を防止する、処置する、もしくは好転させる、またはEBOV感染の少なくとも1つの症状の頻度または重症度を低減するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合断片を含む組成物または請求項16から26のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、該組成物または該医薬組成物が、それを必要とする被験体に投与されることを特徴とする、組成物または医薬組成物。
- 少なくとも2種の抗EBOV抗体の混合物を含む抗体カクテルが投与されることを特徴とする、請求項30に記載の組成物または医薬組成物。
- 配列番号18/26、66/74および146/154に記載されているHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む3種の抗EBOV抗体の混合物を含む抗体カクテルが投与されることを特徴とする、請求30または31のいずれかに記載の組成物または医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの症状が、発熱、頭痛、疲労、食欲不振、筋痛、下痢、嘔吐、腹痛、脱水および原因不明の出血からなる群から選択される、請求項30に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記組成物または前記医薬組成物が、それを必要とする前記被験体に予防的にまたは治療的に投与されることを特徴とする、請求項30に記載の組成物または医薬組成物。
- それを必要とする前記被験体が、EBOVに感染している被験体、またはEBOVに曝露された、もしくはEBOVに曝露するもしくはEBOVに感染するリスクがある被験体であり、該被験体が、免疫無防備状態の個体、医療従事者、エボラウイルスを有する人に曝露された疑いがある人、感染した個体と物理的に接触するまたは物理的に近接する人、病院職員、医薬品研究者、エボラ患者が処置されている病院設備もしくは施設の清掃を担当する保守要員、エボラウイルスのアウトブレイクを有することが分かっているまたは有する疑いがある地域もしくは国を訪れたことがあるまたは訪れる予定がある個体および頻繁に渡航する人からなる群から選択される、請求項34に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記組成物または前記医薬組成物が第2の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項30から35のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記第2の治療剤が、抗ウイルス薬、抗炎症薬(例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬)、EBOVに対する異なる抗体、EBOVに対するワクチン、TKMエボラ(ウイルスRNAポリメラーゼを標的とする低分子干渉RNA)ブリンシドフォビル(CMX−001)、ファビピラビル(T−705)、BCX−4430、AVI−7537(エボラウイルスVP24遺伝子を標的とするアンチセンスホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー)およびインターフェロンからなる群から選択される、請求項36に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記組成物または前記医薬組成物が、皮下、静脈内、皮内、筋肉内、鼻腔内、または経口的に投与されることを特徴とする、請求項30から37のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- EBOVに感染している被験体、またはEBOVに曝露された、もしくはEBOVへの曝露のリスクもしくはEBOVに感染するリスクがある被験体の生存、または生存の可能性を増加させるための、請求項1から7のいずれか一項に記載の少なくとも1つの抗体もしくは抗原結合断片を含む組成物、または請求項16から25のいずれかに記載の医薬組成物であって、該組成物または医薬組成物が、それを必要とする被験体に投与されることを特徴とする、組成物または医薬組成物。
- 少なくとも2種の抗EBOV抗体の混合物を含む抗体カクテルが投与されることを特徴とする、請求項39に記載の組成物または医薬組成物。
- 配列番号18/26、66/74および146/154に記載されているHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む3種の抗EBOV抗体の混合物を含む抗体カクテルが投与されることを特徴とする、請求項39または40のいずれかに記載の組成物または医薬組成物。
- 前記組成物、または前記医薬組成物、または前記抗体カクテルが、それを必要とする前記被験体に予防的にまたは治療的に投与されることを特徴とする、請求項39から41のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- EBOVへの曝露のリスクまたはEBOVに感染するリスクのある、それを必要とする前記被験体が、免疫無防備状態の個体、医療従事者、エボラウイルスを有する人に曝露された疑いがある人、感染した個体と物理的に接触するまたは物理的に近接する人、病院職員、医薬品研究者、エボラ患者が処置されている病院設備もしくは施設の清掃を担当する保守要員、エボラウイルスのアウトブレイクを有することが分かっているまたは有する疑いがある地域もしくは国を訪れたことがあるまたは訪れる予定がある個体および頻繁に渡航する人からなる群から選択される、請求項39から42のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記組成物、または前記医薬組成物、または前記抗体カクテルが、第2の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項39から43のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記第2の治療剤が、抗ウイルス薬、抗炎症薬(例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬)、EBOVに対する異なる抗体、EBOVに対するワクチン、TKMエボラ(ウイルスRNAポリメラーゼを標的とする低分子干渉RNA)ブリンシドフォビル(CMX−001)、ファビピラビル(T−705)、BCX−4430、AVI−7537(エボラウイルスVP24遺伝子を標的とするアンチセンスホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー)およびインターフェロンからなる群から選択される、請求項44に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記組成物または前記医薬組成物が、皮下、静脈内、皮内、筋肉内、鼻腔内、または経口的に投与されることを特徴とする、請求項39から45のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
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