JP6817211B2 - 抗cd3抗体、抗cd123抗体及びcd3及び/又はcd123に特異的に結合する二重特異性抗体 - Google Patents
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Description
本出願を通して、用語「及び/又は」は、それが接続する場合の1つ又はそれ以上が存在し得るということを包含すると解釈されるべき文法的接続詞である。例えば、「このような天然配列タンパク質は、標準的な組み換え及び/又は合成方法を使用して製造することができる」という表現は、天然配列タンパク質が標準的な組み換え方法を使用して製造することができるということ、又は天然配列タンパク質が標準的な合成方法を使用して製造することができるということを示す。
は、(FR1-L)-(CDR1-L)-(FR2-L)-(CDR2-L)-(FR3-L)-(CDR3-L)-(FR4-L)と指定され、そして重鎖可変ドメインは、(FR1-H)-(CDR1-H)-(FR2-H)-(CDR2-H)-(FR3-H)-(CDR3-H)-(FR4-H)と指定される。
「CD3」は、多分子T細胞受容体複合体の一部としてT細胞上に発現され、かつ少なくとも2つの異なる鎖CD3ε、CD3δ及びCD3γからなる抗原を示す。CD3δ及びCD3γは、CD3εに対して低い配列同一性及び/又は類似性を有する(類似性及び同一性が20%未満である)。CD3ε及びCDR3δは、一緒に複合体を形成することができる(本明細書では「CD3ε/δ複合体」と呼ばれる)。CD3εはまた、例えば、抗CD3抗体を固定することにより、CDR3γとの複合体、T細胞上のCD3のいわゆる「CD3ε/γ複合体」クラスタリングを形成し、T細胞受容体の結合と類似したT細胞活性化を生じるが、そのクローンに典型的な特異性とは独立したものである。「CD3ε」は3つのドメイン、細胞内ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞外ドメインを含む。
− 配列番号6の配列のCDR1-H、配列番号7の配列のCDR2-H、及び配列番号8の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号10の配列のCDR1-L、配列「KVS」からなるCDR2-L、及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号14の配列のCDR2-H、及び配列番号15の配列のCDR3-Hを含む、配列
を含む。
− 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号19の配列のCDR2-H、及び配列番号20の配列のCDR3-Hを含む、配列
を含む。
− 配列番号24の配列のCDR1-H、配列番号19の配列のCDR2-H、及び配列番号25の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号27の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L、及び配列番号28のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号30の配列のCDR1-H、配列番号31の配列のCDR2-H、及び配列番号32の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号34の配列のCDR1-L、 配列「RDD」のCDR2-L、及び配列番号35の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、及び配列番号38の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号10の配列のCDR1-L、配列「KVS」からなるCDR2-L、及び配列番号28の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、及び配列番号41の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号17の配列のCDR1-L、配列「KVS」からなるCDR2-L、及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、及び配列番号44の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号10の配列のCDR1-L、配列「KVS」からなるCDR2-L、及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、及び配列番号47の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号10の配列のCDR1-L、配列「KVS」からなるCDR2-L、及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号50の配列のCDR1-H、配列番号51の配列のCDR2-H、及び配列番号52の配列のCDR3-Hを含む、配列
を含む。
− 配列番号57の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、及び配列番号58の配列のCDR3-Hを含む、配列
を含む。
− 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、及び配列番号61の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号10の配列のCDR1-L、配列「KVS」からなるCDR2-L、及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号64の配列のCDR1-H、配列番号65の配列のCDR2-H、及び配列番号47の配列のCDR3-Lを含む、配列
− 配列番号67の配列のCDR1-L、配列「KVS」からなるCDR2-L、及び配列番号28の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、及び配列番号69の配列のCDR3-Hを含む、配列
を含む。
− 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、及び配列番号84の配列のCDR3-Hを含む、配列
を含む。
− 配列番号75の配列のCDR1-H、配列番号76の配列のCDR2-H、及び配列番号77の配列のCDR3-Hを含む、配列
を含む。
− 配列番号80の配列のCDR1-H、配列番号76の配列のCDR2-H、及び配列番号81の配列のCDR3-Hを含む、配列
を含む。
− 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、及び配列番号84の配列のCDR3-Hを含む、配列
を含む。
− 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、及び配列番号47の配列のCDR3-Hを含む、配列
を含む。
− 配列番号90の配列のCDR1-H、配列番号91の配列のCDR2-H、及び配列番号32の配列のCDR3-Hを含む、配列
を含む。
− 配列番号96の配列のCDR1-H、配列番号97の配列のCDR2-H、及び配列番号98の配列のCDR3-Hを含む、配列
を含む。
− 配列番号103の配列のCDR1-H、配列番号104の配列のCDR2-H、及び配列番号105の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号10の配列のCDR1-L、配列「KVS」からなるCDR2-L、及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号80の配列のCDR1-H、配列番号19の配列のCDR2-H、及び配列番号108の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号10の配列のCDR1-L、配列「KVS」からなるCDR2-L、及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、及び配列番号111の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号113の配列のCDR1-L、配列「KVS」からなるCDR2-L、及び配列番号114の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号116の配列のCDR1-H、配列番号117の配列のCDR2-H、及び配列番号118の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号100の配列のCDR1-L、配列「VTN」からなるCDR2-L、及び配列番号120の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号122の配列のCDR1-H、配列番号123の配列のCDR2-H、及び配列番号124の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号126の配列のCDR1-L、配列「RDD」からなるCDR2-L、及び配列番号127の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号19の配列のCDR2-H、及び配列番号129の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号10の配列のCDR1-L、配列「KVS」からなるCDR2-L、及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号103の配列のCDR1-H、配列番号104の配列のCDR2-H、及び配列番号105の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号133の配列のCDR1-L、配列「LVS」からなるCDR2-L、及び配列番号134の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列GFX1X2X3X4AW (配列番号331)[ここで、X1はT又はSであり、X2はF又はVであり、X3はS又はTであり、そしてX4はN、K、L若しくはY、又はそれらのいずれかの組み合わせである]からなるCDR1-H;及び
配列IKX1X2X3NX4YX5T(配列番号332)[ここで、X1はA又はDであり、X2はK又はRであり、X3はS又はAであり、X4はN又はSであり、そしてX5はA若しくはE、又はそれらのいずれかの組み合わせである]からなるCDR2-H;及び
配列 TWRHYYSSHTMDA (配列番号69)又は RALTYYGYKRDAMDG (配列番号129)又は RX1X2X3YX4X5X6X7X8X9X10X11DX12 (配列番号333) [ここで、X1はY、G又はAであり、X2はV、T又はLであり、X3はH、N、Y又はQであり、X4はG、R又はAであり、X5はF若しくはVであるか、又はアミノ酸ではなく、X6はRであるか又はアミノ酸ではなく、X7はF、S若しくはIであるか又はアミノ酸ではなく、X8はF、L、N、M、Y、S、A又はGであり、X9はY、A、K、S、N、T、F又はLであり、X10はA、P、G又はTであり、X11はM、L、F又はSであり、そしてX12はA、V若しくはY、又はそれらのいずれかの組み合わせである]からなるCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン、並びに
− 配列 QX1LX2HX3NGX4TY (配列番号334) [ここで、X1はR又はSであり、X2はV又はEであり、X3はN、D又はTであり、そしてX4はN若しくはY、又はそれらのいずれかの組み合わせである]からなるCDR1-L;及び
配列「KVS」からなるCDR2-L;及び
配列 GQGX1X2YPFT (配列番号335) [ここで、X1はT、A又はSであり、そしてX2はH、E若しくはQ、又はそれらのいずれかの組み合わせである]からなるCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン
を含む。
a) 配列番号6の配列又は配列番号6と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号7の配列又は配列番号7と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号8の配列又は配列番号8と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号10若しくは配列番号142の配列又は配列番号10若しくは配列番号142と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号11の配列又は配列番号11と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
b) 配列番号13の配列又は配列番号13と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号14の配列又は配列番号14と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号15の配列又は配列番号15と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号17若しくは配列番号184の配列又は配列番号17若しくは配列番号184と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号11の配列又は配列番号11と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
c) 配列番号13の配列又は配列番号13と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号19の配列又は配列番号19と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号20の配列又は配列番号20と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号22の配列又は配列番号22と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号11の配列又は配列番号11と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
d) 配列番号24の配列又は配列番号24と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号19の配列又は配列番号19と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号25の配列又は配列番号25と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号27の配列又は配列番号27と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号28の配列又は配列番号28と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
e) 配列番号30の配列又は配列番号30と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号31の配列又は配列番号31と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号32の配列又は配列番号32と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号34の配列又は配列番号34と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「RDD」又は配列「RDD」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号35の配列又は配列番号35と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
配列番号10の配列又は配列番号10と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号28の配列又は配列番号28と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
g) 配列番号13の配列又は配列番号13と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列 配列番号37の配列又は配列番号37と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号41の配列又は配列番号41と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号17の配列又は配列番号17と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号11の配列又は配列番号11と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
h) 配列番号13の配列又は配列番号13と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号37の配列又は配列番号37と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号44の配列又は配列番号44と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号10の配列又は配列番号10と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号11の配列又は配列番号11と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
i) 配列番号13の配列又は配列番号13と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号37の配列又は配列番号37と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号47の配列又は配列番号47と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号10の配列又は配列番号10と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号11の配列又は配列番号11と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
j) 配列番号50の配列又は配列番号50と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号51の配列又は配列番号51と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号52の配列又は配列番号52と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号54の配列又は配列番号54と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「NAN」又は配列「NAN」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号55の配列又は配列番号55と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
配列番号10の配列又は配列番号10と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号28の配列又は配列番号28と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
l) 配列番号13の配列又は配列番号13と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号37の配列又は配列番号37と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号61の配列又は配列番号61と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
C配列番号10の配列又は配列番号10と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号11の配列又は配列番号11と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
m) 配列番号64の配列又は配列番号64と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号65の配列又は配列番号65と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号47の配列又は配列番号47と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号67の配列又は配列番号67と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号28の配列又は配列番号28と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
n) 配列番号13の配列又は配列番号13と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号37の配列又は配列番号37と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号69の配列又は配列番号69と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号10の配列又は配列番号10と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号71の配列又は配列番号71と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
o) 配列番号13の配列又は配列番号13と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号37の配列又は配列番号37と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号84の配列又は配列番号84と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号17の配列又は配列番号17と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号11の配列又は配列番号11と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
配列番号10の配列又は配列番号10と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号11の配列又は配列番号11と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
q) 配列番号80の配列又は配列番号80と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号76の配列又は配列番号76と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号81の配列又は配列番号81と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号10の配列又は配列番号10と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号11の配列又は配列番号11と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
r) 配列番号13の配列又は配列番号13と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号37の配列又は配列番号37と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号84の配列又は配列番号84と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号10の配列又は配列番号10と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号11の配列又は配列番号11と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
s) 配列番号13の配列又は配列番号13と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号37の配列又は配列番号37と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号47の配列又は配列番号47と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号10の配列又は配列番号10と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号88の配列又は配列番号88と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
t) 配列番号90の配列又は配列番号90と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号91の配列又は配列番号91と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号32の配列又は配列番号32と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号93の配列又は配列番号93と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「GAS」又は配列「GAS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号94の配列又は配列番号94と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
配列番号100の配列又は配列番号100と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「NTN」又は配列「NTN」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号101の配列又は配列番号101と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
v) 配列番号103の配列又は配列番号103と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号104の配列又は配列番号104と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号105の配列又は配列番号105と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号10の配列又は配列番号10と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号11の配列又は配列番号11と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
w) 配列 配列番号80の配列又は配列番号80と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号19の配列又は配列番号19と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列 配列番号108の配列又は配列番号108と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号10の配列又は配列番号10と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号11の配列又は配列番号11と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
x) 配列番号13の配列又は配列番号13と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号37の配列又は配列番号37と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号111の配列又は配列番号111と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号113の配列又は配列番号113と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号114の配列又は配列番号114と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
y) 配列番号116の配列又は配列番号116と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号117の配列又は配列番号117と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号118の配列又は配列番号118と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号100の配列又は配列番号100と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「VTN」又は配列「VTN」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号120の配列又は配列番号120と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
z) 配列番号122の配列又は配列番号122と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号123の配列又は配列番号123と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号124の配列又は配列番号124と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号126の配列又は配列番号126と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「RDD」又は配列「RDD」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号127の配列又は配列番号127と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
配列番号10の配列又は配列番号10と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「KVS」又は配列「KVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号11の配列又は配列番号11と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
bb) 配列番号103の配列又は配列番号103と1つのアミノ酸置換によって異なるCDR1-H;配列番号104の配列又は配列番号104と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号105の配列又は配列番号105と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号133の配列又は配列番号133と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「LVS」又は配列「LVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号134の配列又は配列番号134と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗CD3抗体に関する。
− CDR1-Hにおいて位置3〜6の1つ又はそれ以上において、例えば配列 GFTFSNAW (配列番号13)のCDR1-Hの位置3、5若しくは6において、又は例えば配列 GFTFSNAW (配列番号13)のCDR1-Hの位置4及び5において;及び/又は
− CDR2-Hにおいて、位置3〜5、7及び9の1つ又はそれ以上において、例えば配列 IKAKSNNYAT (配列番号37)のCDR2-Hの位置3、4、5、7若しくは9において、又は例えば配列 IKAKSNNYAT (配列番号37)のCDR2-Hの位置3及び5若しくは3及び7において;及び/又は
− CDR3-Hにおいて、位置2〜4、7〜10及び12のうちの1つ又はそれ以上において、例えば配列 RGVYYALSPFDY (配列番号8)のCDR3-Hの位置2、3、4、6、7、8、9及び10において若しくは位置2、4、6、8、10及び12において若しくは位置2、3、7及び8において、又は配列 RGLYYGLSPSDY (配列番号38)のCDR3-Hの位置7及び8において、又は配列 RGLYYGLSPSDY (配列番号38)のCDR3-Hの位置2、3、4、6、7、8、9及び10において;及び/又は
− CDR1-Lにおいて、位置2、4、6、及び9のうちの1つ又はそれ以上において、例えば配列 QSLVHDNGNTY (配列番号17)若しくはQSLVHTNGNTY (配列番号27)のCDR1-Lの位置6において又は配列 QSLVHNNGNTY (配列番号10)若しくはQRLVHNNGNTY (配列番号113)のCDR1-Lの位置2において又は配列 QSLVHNNGNTY (配列番号10)のCDR1-Lの位置4、6及び9において;及び/又は
− CDR3-Lにおいて、位置4及び5のうちの1つ又はそれ以上において、例えば配列 GQGSQYPFT (配列番号71)若しくはGQGTQYPFT (配列番号11)のCDR3-Lの位置4において、又は配列 GQGAHYPFT (配列番号88)のCDR3-Lの位置4及び5において又は 配列 GQGTHYPFT (配列番号28)若しくはGQGTEYPFT (配列番号114)のCDR3-Lの位置5において
置換される。
a) 配列番号6の配列のCDR1-H、配列番号7の配列のCDR2-H、配列番号8の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号10又は配列番号142の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
b) 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号14の配列CDR2-H、配列番号15の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに
配列番号17又は配列番号184の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
c) 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号19の配列のCDR2-H、配列番号20の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに
配列番号22の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
d) 配列番号24の配列のCDR1-H、配列番号19の配列のCDR2-H、配列番号25の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに
配列番号27の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号28の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
e) 配列番号30の配列のCDR1-H、配列番号31の配列のCDR2-H、配列番号32の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに
配列番号34の配列のCDR1-L、配列「RDD」のCDR2-L及び配列番号35の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
f) 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、配列番号38の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに
配列番号10の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号28の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
g) 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、配列番号41の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに
配列番号17の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
h) 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、配列番号44の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに
配列番号10の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
j) 配列番号50の配列のCDR1-H、配列番号51の配列のCDR2-H、配列番号52の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに 配列番号54の配列のCDR1-L、配列「NAN」のCDR2-L及び配列番号55の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
k) 配列番号57の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、配列番号58の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号10の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号28の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
l) 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、配列番号61の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号10の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
m) 配列番号64の配列のCDR1-H、配列番号65の配列のCDR2-H、配列番号47の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号67の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号28の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
n) 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、配列番号69の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号10の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号71の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
o) 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、配列番号84の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号17の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
p) 配列番号75の配列のCDR1-H、配列番号76の配列のCDR2-H、配列番号77の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号10の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
q) 配列番号80の配列のCDR1-H、配列番号76の配列のCDR2-H、配列番号81の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号10の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
r) 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、配列番号84の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号10の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
s) 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、配列番号47の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号10の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号88の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
u) 配列番号96の配列のCDR1-H、配列番号97の配列のCDR2-H、配列番号98の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号100の配列のCDR1-L、配列「NTN」のCDR2-L及び配列番号101の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
v) 配列番号103の配列のCDR1-H、配列番号104の配列のCDR2-H、配列番号105の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号10の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
w) 配列番号80の配列のCDR1-H、配列番号19の配列のCDR2-H、配列番号108の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号10の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
x) 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号37の配列のCDR2-H、配列番号111の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号113の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号114の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
y) 配列番号116の配列のCDR1-H、配列番号117の配列のCDR2-H、配列番号118の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号100の配列のCDR1-L、配列「VTN」のCDR2-L及び配列番号120の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
z) 配列番号122の配列のCDR1-H、配列番号123の配列のCDR2-H、配列番号124の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号126の配列のCDR1-L、配列「RDD」のCDR2-L及び配列番号127の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
bb) 配列番号103の配列のCDR1-H、配列番号104の配列のCDR2-H、配列番号105の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号133の配列のCDR1-L、配列「LVS」のCDR2-L及び配列番号134の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン
を含む抗CD3抗体に関する。
a) 配列番号5の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号9の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
b) 配列番号12の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号16の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
c) 配列番号18の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号21の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
d) 配列番号23の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号26の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
e) 配列番号29の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号33の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
f) 配列番号36の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号39の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
g) 配列番号40の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号42の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
h) 配列番号43の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号45の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
i) 配列番号46の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号48の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
k) 配列番号56の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号59の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;
l) 配列番号60の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号62の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
m) 配列番号63の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号66の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
n) 配列番号68の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号70の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
o) 配列番号72の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号73の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
p) 配列番号74の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号78の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
q) 配列番号79の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号82の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
r) 配列番号83の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号85の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
s) 配列番号46の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号87の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
u) 配列番号95の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号99の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
v) 配列番号102の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号106の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
w) 配列番号107の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号109の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
x) 配列番号110の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号112の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
y) 配列番号115の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号119の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
z) 配列番号121の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号125の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
bb) 配列番号131の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号132の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン
を含む、抗CD3抗体に関する。
a) 配列番号135、配列番号136、配列番号137、配列番号138、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号147、配列番号152、配列番号153からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び
配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号143、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、又は
b)配列番号171、配列番号172、配列番号173、配列番号174、配列番号175、配列番号176、配列番号177、配列番号178、配列番号179、配列番号180、配列番号181、配列番号183からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び
配列番号158、配列番号159、配列番号160、配列番号161、配列番号162、配列番号163、配列番号164、配列番号165、配列番号166、配列番号167、配列番号168、配列番号169、配列番号170、配列番号182からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含むヒト化抗体である。
a) 配列番号138の配列の重鎖可変ドメイン及び/若しくは配列番号143の配列の軽鎖可変ドメイン;又は
b) 配列番号171の配列の重鎖可変ドメイン及び/若しくは配列番号158の配列の軽鎖可変ドメイン;又は
c) 配列番号176の配列の重鎖可変ドメイン及び/若しくは配列番号164の配列の軽鎖可変ドメイン
を含むヒト化抗体である。
a) 重鎖アミノ酸配列 配列番号186及び/若しくは軽鎖アミノ酸配列 配列番号187;又は
b) 重鎖アミノ酸配列 配列番号188及び/若しくは軽鎖アミノ酸配列 配列番号189;又は
c) 重鎖アミノ酸配列 配列番号190及び/若しくは軽鎖アミノ酸配列 配列番号191;又は
d) 重鎖アミノ酸配列 配列番号192及び/若しくは軽鎖アミノ酸配列 配列番号193
を含むか又はこれらからなるFabである。
「CD123」(表面抗原分類123)は、「インターロイキン3受容体、アルファ(IL3RA)」又は「IL3R」、「IL3RX」、「IL3RY」、「IL3RAY」、「hIL-3Ra」としても知られ、そしてヘテロ二量体サイトカイン受容体のインターロイキン3特異的サブユニットを示す。機能的インターロイキン3受容体は、特定のアルファ鎖(IL-3A;CD123)、並びに顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)及びインターロイキン5(IL-5)に対する受容体と共通のIL-3受容体ベータ鎖(β0;CD 131)を含むヘテロ二量体である。CD123は、IL-3結合に関与する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び約50アミノ酸の短い細胞質側末端を含有する推定分子量約43kDaのI型内在性膜貫通タンパク質である。細胞外ドメインは2つの領域から構成される:その配列がGM-CSF及びIL-5受容体アルファ鎖の等価な領域に対して類似性を示す、約100アミノ酸のN末端領域;並びにこのサイトカイン受容体ファミリーに共通な、4つの保存されたシステイン残基及びWSXWSモチーフを含有する膜貫通ドメインの近傍にある領域。IL-3結合ドメインは、2つのIg様折り畳みドメインから構成される約200アミノ酸残基のサイトカイン受容体モチーフ(CRM)を含む。CD123の細胞外ドメインは、リガンド結合及び受容体シグナル伝達の両方に必要なN−グリコシル化を含めて高度にグリコシル化されている。タンパク質ファミリーは3つのメンバーを集める:IL3RA (CD123A)、CSF2RA及びIL5RA。全体の構造は、3つのメンバー間でよく保存されているが、配列相同性は非常に低い。CD123の1つの300アミノ酸長アイソフォームがこれまでに発見されているが、RNAレベルだけであり、これはGetentryデータベースで受入番号ACM24116.1でアクセス可能である。
- 配列番号227の配列のCDR1-H、配列番号228の配列のCDR2-H、及び配列番号229の配列のCDR3-Hを含む、配列
配列番号227の配列のCDR1-H、配列番号353の配列のCDR2-H、及び配列番号229の配列のCDR3-Hを含む、配列
配列番号227の配列のCDR1-H、配列番号279の配列のCDR2-H、及び配列番号229の配列のCDR3-Hを含む、配列
を含む。
− 配列番号199の配列のCDR1-H、配列番号200の配列のCDR2-H、及び配列番号201の配列のCDR3-Hを含む、配列
配列番号203の配列のCDR1-L、配列「DAN」からなるCDR2-L、及び配列番号204の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号206の配列のCDR1-H、配列番号207の配列のCDR2-H、及び配列番号208の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号210の配列のCDR1-L、配列「ETS」からなるCDR2-L、及び配列番号211の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号213の配列のCDR1-H、配列番号214の配列のCDR2-H、及び配列番号215の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号217の配列のCDR1-L、配列「NTN」からなるCDR2-L、及び配列番号218の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号220の配列のCDR1-H、配列番号221の配列のCDR2-H、及び配列番号222の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号224の配列のCDR1-L、配列「RVS」からなるCDR2-L、及び配列番号225の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号234の配列のCDR1-H、配列番号235の配列のCDR2-H、及び配列番号236の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号238の配列のCDR1-L、配列「GAS」からなるCDR2-L、及び配列番号239の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号241の配列のCDR1-H、配列番号242の配列のCDR2-H、及び配列番号243の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号245の配列のCDR1-L、配列「YAS」からなるCDR2-L、及び配列番号246の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号248の配列のCDR1-H、配列番号249の配列のCDR2-H、及び配列番号250の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号252の配列のCDR1-L、配列「WAS」からなるCDR2-L、及び配列番号253の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号255の配列のCDR1-H、配列番号200の配列のCDR2-H、及び配列番号201の配列のCDR3-H、配列
− 配列番号257の配列のCDR1-L、配列「DAN」からなるCDR2-L、及び配列番号258の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号199の配列のCDR1-H、配列番号260の配列のCDR2-H、及び配列番号201の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号262の配列のCDR1-L、配列「DAS」からなるCDR2-L、及び配列番号263の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号265の配列のCDR1-H、配列番号266の配列のCDR2-H、及び配列番号267の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号252の配列のCDR1-L、配列「WAS」からなるCDR2-L、及び配列番号253の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号265の配列のCDR1-H、配列番号266の配列のCDR2-H、及び番号269の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号271の配列のCDR1-L、配列「WAS」からなるCDR2-L、及び配列番号253の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号273の配列のCDR1-H、配列番号274の配列のCDR2-H、及び配列番号201の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号276の配列のCDR1-L、配列「DAS」からなるCDR2-L、及び配列番号258の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
a) 配列 X1YTFTDX2I (配列番号336)[ここで、X1はG又はAであり、そしてX2はH、Y若しくはN、又はそれらのいずれかの組み合わせである]からなるCDR1-H;及び
配列 INPYSX1GX2 (配列番号337) [ここで、X1はG又はDであり、そしてX2はT若しくはA、又はそれらのいずれかの組み合わせである]からなるCDR2-H;及び
配列 ALNYGSYYAMDA (配列番号201)からなるCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン、並びに
配列 X1DIX2X3N (配列番号338) [ここで、X1はE又はKであり、X2はF、H又はYであり、そしてX3はN若しくはS、又はそれらのいずれかの組み合わせである]からなるCDR1-L;及び配列「DAN」又は「DAS」からなるCDR2-L;及び
配列 X1QYNX2YPYT (配列番号339) [ここで、X1はH又はQであり、そしてX2はI、K若しくはN、又はそれらのいずれかの組み合わせである]からなるCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
b) 配列 GFSLTSYX1 (配列番号340) [ここで、X1はH又はSである]からなるCDR1-H;及び
配列 MWX1DGDT (配列番号341) [ここで、X1はS又はNである]からなるCDR2-H;及び
配列 ARGX1X2X3X4X5X6X7X8X9FX10Y (配列番号342) [ここで、X1はD、Y又はHであり、X2はY又はRであり、X3はS又はTであり、X4はS又はPであり、X5はYであるか又はアミノ酸ではなく、X6はL、Iであるか又はアミノ酸ではなく、X7はYであるか又はアミノ酸ではなく、X8はLであるか又はアミノ酸ではなく、X9はWであるか又はアミノ酸ではなく、X10はA若しくはD、又はそれらのいずれかの組み合わせである]からなるCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン、並びに
配列 QSFLSSGDX1X2NY (配列番号343) [ここで、X1はE又はGであり、そしてX2はR若しくはK、又はそれらのいずれかの組み合わせである]からなるCDR1-L;及び
配列「WAS」からなるCDR2-L;及び
配列 QQYYDTPLT (配列番号253)からなるCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン
を含む。
a) 配列番号227の配列又は配列番号227と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号228若しくは配列番号353若しくは配列番号279の配列又は配列番号228若しくは配列番号353若しくは配列番号279と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号229の配列又は配列番号229と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号231の配列又は配列番号231と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「RDD」又は「RDD」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号232の配列又は配列番号232と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
b) 配列番号199の配列又は配列番号199と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号200の配列又は配列番号200と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号201の配列又は配列番号201と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号203の配列又は配列番号203と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「DAN」又は「DAN」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号204の配列又は配列番号204と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
c) 配列番号206の配列又は配列番号206と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号207の配列又は配列番号207と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号208の配列又は配列番号208と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号210の配列又は配列番号210と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「ETS」又は「ETS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号211の配列又は配列番号211と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
d) 配列番号213の配列又は配列番号213と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号214の配列又は配列番号214と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号215の配列又は配列番号215と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号217の配列又は配列番号217と1つのアミノ酸置換によって異なるCDR1-L;配列「NTN」又は「NTN」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号218の配列又は配列番号218と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
e) 配列番号220の配列又は配列番号220と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号221の配列又は配列番号221と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号222の配列又は配列番号222と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号224の配列又は配列番号224と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「RVS」又は「RVS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号225の配列又は配列番号225と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
配列番号238の配列又は配列番号238と1つのアミノ酸置換によって異なるCDR1-L;配列「GAS」又は「GAS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号239の配列又は配列番号239と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
g) 配列番号241の配列又は配列番号241と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号242の配列又は配列番号242と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号243の配列又は配列番号243と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号245の配列又は配列番号245と1つのアミノ酸置換によって異なるCDR1-L;配列「YAS」又は「YAS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号246の配列又は配列番号246と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
h) 配列番号248の配列又は配列番号248と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号249の配列又は配列番号249と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号250の配列又は配列番号250と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号252の配列又は配列番号252と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「WAS」又は「WAS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号253の配列又は配列番号253と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
i) 配列番号255の配列又は配列番号255と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号200の配列又は配列番号200と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号201の配列又は配列番号201と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号257の配列又は配列番号257と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「DAN」又は「DAN」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号258の配列又は配列番号258と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
配列番号262の配列又は配列番号262と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「DAS」又は「DAS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号263の配列又は配列番号263と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
k) 配列番号265の配列又は配列番号265と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号266の配列又は配列番号266と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号267の配列又は配列番号267と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号252の配列又は配列番号252と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「WAS」又は「WAS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号253の配列又は配列番号253と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
l) 配列番号265の配列又は配列番号265と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号266の配列又は配列番号266と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-H;配列番号269の配列又は配列番号269と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号271の配列又は配列番号271と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「WAS」又は「WAS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号253の配列又は配列番号253と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
m) 配列番号273の配列又は配列番号273と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-H;配列番号274の配列又は配列番号274と1つ又はそれ以上のアミノ酸置換によって異なる配列CDR2-H;配列番号201の配列又は配列番号201と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン;並びに
配列番号276の配列又は配列番号276と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR1-L;配列「DAS」又は「DAS」と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR2-L及び配列番号258の配列又は配列番号258と1つのアミノ酸置換によって異なる配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗CD123抗体に関する。
− CDR1-Hにおいて位置1及び7の1つ若しくはそれ以上において、例えば配列 GYTFTDHI (配列番号199)若しくはGYTFTDYI (配列番号273)のCDR1-H位置7において、例えば配列 AYTFTDNI (配列番号255)のCDR1-Hの位置1及び5において;かつ/又は
− CDR2-Hにおいて、位置6及び8の1つ若しくはそれ以上において、例えば配列 INPYSGGT (配列番号200)若しくはINPYSDGT (配列番号274)若しくはINPYSGGA (配列番号260)のCDR2-Hの位置6及び/若しくは8において;かつ/又は
− CDR1-Lにおいて、位置1、4及び5の1つ若しくはそれ以上において、例えば配列 KDIYSN (配列番号262)若しくはEDIFNN (配列番号257)のCDR1-Lの位置1若しくは1、4及び5において;かつ/又は
− CDR2-Lにおいて、配列「DAN」若しくは「DAS」の位置3において;かつ/又は
− CDR3-Lにおいて、位置1及び5の1つ又はそれ以上において、例えば、配列 HQYNIYPYT (配列番号258)若しくはQQYNKYPYT (配列番号204)若しくはHQYNNYPYT (配列番号263)のCDR3-Lの位置1及び/若しくは5において
置換され得る。
− CDR1-Hにおいて位置8において、例えば、配列 GFSLTSYH (配列番号265)若しくはGFSLTSYS (配列番号248)のCDR1-Hの位置8において;かつ/又は
− CDR2-Hにおいて位置3において、例えば、配列 MWSDGD (配列番号265)若しくはMWNDGD (配列番号248)のCDR2-Hの位置3において;かつ/又は
− CDR3-Hにおいて位置4及び9において、例えば配列 ARGDYSSYIYLWFAY (配列番号267)若しくはARGYYSSYLYLWFAY(配列番号269)のCDR3-Hの位置4及び9において;かつ/又は
− CDR1-L、位置9及び10の1つ又はそれ以上において、例えば配列 QSFLSSGDERNY (配列番号252)若しくはQSFLSSGDGKNY (配列番号271)のCDR1-Lの位置9及び10において
置換される。
a) 配列番号227の配列のCDR1-H、配列番号228、配列番号353、配列番号279の配列のCDR2-H、配列番号229の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン、並びに
配列番号231の配列のCDR1-L、配列「RDD」のCDR2-L及び配列番号232の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
n) 配列番号199の配列のCDR1-H、配列番号200の配列のCDR2-H、配列番号201の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン、並びに
配列番号203の配列のCDR1-L、配列「DAN」のCDR2-L及び配列番号204の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
o) 配列番号206の配列のCDR1-H、配列番号207の配列のCDR2-H、配列番号208の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン、並びに
配列番号210の配列のCDR1-L、配列「ETS」のCDR2-L及び配列番号211の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
p) 配列番号213の配列のCDR1-H、配列番号214の配列のCDR2-H、配列番号215の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン、並びに
配列番号217の配列のCDR1-L、配列「NTN」のCDR2-L及び配列番号218の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
q) 配列番号220の配列のCDR1-H、配列番号221の配列のCDR2-H、配列番号222の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン、並びに
配列番号224の配列のCDR1-L、配列「RVS」のCDR2-L及び配列番号225の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
r) 配列番号234の配列のCDR1-H、配列番号235の配列のCDR2-H、配列番号236の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン、並びに
配列番号238の配列のCDR1-L、配列「GAS」のCDR2-L及び配列番号239の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
s) 配列番号241の配列のCDR1-H、配列番号242の配列のCDR2-H、配列番号243の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン、並びに
配列番号245の配列のCDR1-L、配列「YAS」のCDR2-L及び配列番号246の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
t) 配列番号248の配列のCDR1-H、配列番号249の配列のCDR2-H、配列番号250の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン、並びに
配列番号252の配列のCDR1-L、配列「WAS」のCDR2-L及び配列番号253の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
u) 配列番号255の配列のCDR1-H、配列番号200の配列のCDR2-H、配列番号201の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン、並びに
配列番号257の配列のCDR1-L、配列「DAN」のCDR2-L及び配列番号258の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
v) 配列番号199の配列のCDR1-H、配列番号260の配列のCDR2-H、配列番号201の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン、並びに
配列番号262の配列のCDR1-L、配列「DAS」のCDR2-L及び配列番号263の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
w) 配列番号265の配列のCDR1-H、配列番号266の配列のCDR2-H、配列番号267の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン、並びに
配列番号252の配列のCDR1-L、 配列「WAS」のCDR2-L及び配列番号253の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
x) 配列番号265の配列のCDR1-H、配列番号266の配列のCDR2-H、配列番号269の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン、並びに
配列番号271の配列のCDR1-L、配列「WAS」のCDR2-L及び配列番号253の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
y) 配列番号273の配列のCDR1-H、配列番号274の配列のCDR2-H、配列番号201の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン、並びに
配列番号276の配列のCDR1-L、配列「DAS」のCDR2-L及び配列番号258の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン
を含む。
a) 配列番号226若しくは配列番号277若しくは配列番号278の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は 配列番号230の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列軽鎖可変ドメイン;又は
b) 配列番号198の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号202の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
c) 配列番号205の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号209の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
d) 配列番号212の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号216の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
e) 配列番号219の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号223の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
f) 配列番号233の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号237の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
g) 配列番号240の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号244の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
h) 配列番号247の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号251の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
i) 配列番号254の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号256の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
j) 配列番号259の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号261の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
k) 配列番号264の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号251の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
l) 配列番号268の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又はの軽鎖可変ドメイン of 配列 配列番号270、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列;又は
m) 配列番号272の配列若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン、及び/又は配列番号275の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン
を含む抗CD123抗体に関する。
a) 配列番号280、配列番号281、配列番号282、配列番号283、配列番号284、配列番号285、配列番号286、配列番号287、配列番号288、配列番号289、配列番号290、配列番号291、配列番号301及び配列番号302からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;並びに
b) 配列番号292、配列番号293、配列番号294、配列番号295、配列番号296、配列番号297、配列番号298、配列番号299、配列番号300、配列番号303、配列番号304及び配列番号305からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含むヒト化抗体である。
本発明者らは、いくつかの抗体様結合タンパク質、いわゆる「7G3x20G6」、「7G3x4E7」、「7G3x4B4」、「7G3x18F5」、「hz20G6x7G3」、「7G3xhz4B4」、「hz4B4x3E3」、「hz20G6x7G3-TL4」及び「hz20G6xhz7G3」抗体様結合タンパク質を生成し、ここで用語「hz」はヒト化抗体を示す。これらの抗体様結合タンパク質は、CODV設計、特にCODV-Fab又はCODV-Ig設計を有する。
VD1-L1-VD2-L2-CL [I]
により表される構造を有し、そして第二のポリペプチドは、式[II]:
VD3-L3-VD4-L4-CH1 [II]
により表される構造を有し、
式中:
VD1は、第一の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD2は、第二の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD3は、該第二の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD4は、該第一の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリンの軽鎖定常ドメインであり;
CHは、免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;
L1、L2、L3、及びL4はアミノ酸リンカーであり;
そしてここで、第一及び第二のポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成し、そして
ここで、VD1及びVD2は両方とも軽鎖の可変ドメイン又は重鎖の可変ドメインのいずれかであり、そしてVD1及びVD2が軽鎖の可変ドメインである場合、VD3及びVD4は両方とも重鎖の可変ドメインであり、又はVD1及びVD2が重鎖の可変ドメインである場合、VD3及びVD4は両方とも軽鎖の可変ドメインである。
VD1-L1-VD2-L2-CL [I]
により表される構造を有し
そして2つのポリペプチド鎖は、式[III]:
VD3-L3-VD4-L4-CH1-Fc [III]
により表される構造を有し、
式中:
VD1は、第一の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD2は、第二の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメイン であり;
VD3は、該第二の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD4は、該第一の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリンの軽鎖定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;
Fcは、免疫グロブリンの免疫グロブリンヒンジ領域及びCH2、CH3免疫グロブリン重鎖定常ドメインであり;
L1、L2、L3、及びL4はアミノ酸リンカーであり;
そしてここで、式Iのポリペプチド及び式IIIのポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成し、そして
ここで、VD1及びVD2は両方とも、軽鎖の可変ドメイン又は重鎖の可変ドメインのいずれかであり、そしてVD1及びVD2が軽鎖の可変ドメインである場合、VD3及びVD4は両方とも重鎖の可変ドメインであり、又はVD1及びVD2が重鎖の可変ドメインである場合、VD3及びVD4は両方とも軽鎖の可変ドメインである。
VD1-L1-VD2-L2-CL-L5-Fc2 [IV]
により表される構造を有し、
そして1つのポリペプチド鎖は、式[III]:
VD3-L3-VD4-L4-CH1-Fc [III]
により表される構造を有し、
式中:
VD1は、第一の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD2は、第二の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD3は、該第二の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD4は、該第一の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリンの軽鎖定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;
Fcは、免疫グロブリンの免疫グロブリンヒンジ領域及びCH2、CH3免疫グロブリン重鎖定常ドメインであり;
Fc2は、免疫グロブリンの免疫グロブリンヒンジ領域及びCH2、CH3免疫グロブリン重鎖定常ドメインであり;
L1、L2、L3、L4及びL5はアミノ酸リンカーであり;
そしてここで、式[IV]のポリペプチド及び式[III]のポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成し、そして
ここで、VD1及びVD2は両方とも、軽鎖の可変ドメイン、又は重鎖の可変ドメインのいずれかであり、そしてVD1及びVD2が軽鎖の可変ドメインである場合、VD3及びVD4は両方とも重鎖の可変ドメインであり、又はVD1及びVD2が重鎖の可変ドメインである場合、VD3及びVD4は両方とも軽鎖の可変ドメインである。
第一のポリペプチドは、式[I]:
VD1-L1-VD2-L2-CL [I]
により表される構造を有し、
第二のポリペプチドは、式[III]:
VD3-L3-VD4-L4-CH1-Fc [III]
により表される構造を有し、
第三のポリペプチドFc3(Fc断端(stump)とも呼ばれる)は、免疫グロブリンの免疫グロブリンヒンジ領域及びCH2、CH3免疫グロブリン重鎖定常ドメインであり;
ここで
VD1は、第一の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD2は、第二の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD3は、上記第二の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD4は、上記第一の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリンの軽鎖定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;
Fcは、免疫グロブリンの免疫グロブリンヒンジ領域及びCH2、CH3免疫グロブリン重鎖定常ドメインであり;
L1、L2、L3、及びL4はアミノ酸リンカーであり;
そしてここで、式[I]のポリペプチド及び式[III]のポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成し、そして
ここで、VD1及びVD2は両方とも、軽鎖の可変ドメイン、又は重鎖の可変ドメインのいずれかであり、そしてVD1及びVD2が軽鎖の可変ドメインである場合、VD3及びVD4は両方とも重鎖の可変ドメインであり、又はVD1及びVD2が重鎖の可変ドメインである場合、VD3及びVD4は両方とも軽鎖の可変ドメインであり;
そしてここで、式[III]のポリペプチドは、そのFcドメインを通して第三のポリペプチドとヘテロ二量体化する。
L234A及びL235A(いわゆる「LALA変異」)を含有する。Fc二重変異体L234A及びL235Aは、FcγRにもC1qにも結合せず、そしてIgG1サブクラスのFcドメインのADCC及びCDC機能の両方が消失する(Hezareh、M. et al.,J Virol. 2001 Dec;75(24):12161−12168)。
− 配列番号9の配列のVD1、配列番号307の配列のL1、配列番号308の配列のVD2、配列番号309の配列のL2及び配列番号310の配列のCLを含む、アミノ酸配列
− 配列番号312の配列のVD3、アミノ酸配列「S」のL3、配列番号5の配列のVD4、アミノ酸配列「RT」のL4及び配列番号313の配列のCH1を含む、アミノ酸配列
を含む。
− 配列番号21の配列のVD1、配列番号307の配列のL1、配列番号308の配列のVD2、配列番号309の配列のL2及び配列番号310の配列のCLを含む、アミノ酸配列
− 配列番号312の配列のVD3、アミノ酸配列「S」のL3、配列番号18の配列のVD4、アミノ酸配列「RT」のL4及び配列番号313の配列のCH1を含む、アミノ酸配列
を含む。
− 配列番号16の配列のVD1、配列番号307の配列のL1、配列番号308の配列のVD2、配列番号309の配列のL2及び配列番号310の配列のCLを含む、アミノ酸配列
− 配列番号312の配列のVD3、アミノ酸配列「S」のL3、配列番号12の配列のVD4、アミノ酸配列「RT」のL4及び配列番号313の配列のCH1を含む、アミノ酸配列
を含む。
− 配列番号26の配列のVD1、配列番号307の配列のL1、配列番号308の配列のVD2、配列番号309の配列のL2及び配列番号310の配列のCLを含む、アミノ酸配列
− 配列番号312の配列のVD3、アミノ酸配列「S」のL3、配列番号23の配列のVD4、アミノ酸配列「RT」のL4及び配列番号313の配列のCH1を含む、アミノ酸配列
を含む。
− 配列番号308の配列のVD1、配列番号307の配列のL1、配列番号143の配列のVD2、配列番号309の配列のL2及び配列番号310の配列のCLを含む、配列
− 配列番号138の配列のVD3、アミノ酸配列「S」のL3、配列番号312の配列のVD4、アミノ酸配列「RT」のL4及び配列番号313の配列のCH1を含む、アミノ酸配列
を含む。
− 配列番号158の配列のVD1、配列番号307の配列のL1、配列番号308の配列のVD2、配列番号309の配列のL2及び配列番号310の配列のCLを含む、アミノ酸配列
− 配列番号312の配列のVD3、アミノ酸配列「S」のL3、配列番号171の配列のVD4、アミノ酸配列「RT」のL4及び配列番号313の配列のCH1を含む、アミノ酸配列
を含む。
− 配列番号230の配列のVD1、配列番号307の配列のL1、配列番号158の配列のVD2、配列番号309の配列のL2及び配列番号310の配列のCLを含む、アミノ酸配列
− 配列番号171の配列のVD3、アミノ酸配列「S」のL3、配列番号226の配列のVD4、アミノ酸配列「RT」のL4及び配列番号313の配列のCH1を含む、アミノ酸配列
を含む。
− 配列番号385の配列のVD1、配列番号389の配列のL1、配列番号141の配列のVD2、配列番号389の配列のL2及び配列番号310の配列のCLを含む、アミノ酸配列:
− 配列番号138の配列のVD3、0アミノ酸であるL3、配列番号383の配列のVD4(斜字体で下線を引かれる)、0アミノ酸であるL4及び配列番号313の配列のCH1を含む、アミノ酸配列
を含む。
− 配列番号308の配列のVD1、配列番号307の配列のL1、配列番号143の配列のVD2、配列番号309の配列のL2、配列番号310の配列のCL及び配列番号327の配列のFc2 (下線を引かれる)を含む、アミノ酸配列
− 配列番号138の配列のVD3、アミノ酸配列「S」のL3、配列番号312の配列のVD4、アミノ酸配列「RT」のL4、及び配列番号329の配列のCH1、及び配列番号330の配列のFcを含む、アミノ酸配列
を含む。
− 配列番号385の配列のVD1、配列番号389の配列のL1、配列番号141の配列のVD2、配列番号389の配列のL2、配列番号310の配列のCL、0アミノ酸を含有するL5、及び配列番号392の配列のFc2(下線を引かれた)を含む、アミノ酸配列
− 配列番号138の配列のVD3、0アミノ酸であるL3、配列番号383の配列のVD4(斜字体)、0アミノ酸であるL4、配列番号313の配列のCH1、及び及び配列番号394の配列のFc(下線を引かれた)を含む、アミノ酸配列
を含む。
− 配列番号385の配列のVD1、配列番号389の配列のL1、配列番号141の配列のVD2、配列番号389の配列のL2、及び配列番号310の配列のCLを含む、アミノ酸配列
− 配列番号138の配列のVD3、0アミノ酸であるL3、配列番号383の配列のVD4(斜字体及び下線を引かれる)、0アミノ酸であるL4、配列番号313の配列のCH1、及び配列番号396の配列のFc(下線を引かれる)を含む、アミノ酸配列
を含み;
そしてここで、いわゆるCODV-Fab-OL1「hz20G6xhz7G3」抗体様結合タンパク質は、アミノ酸配列:
− 配列番号385の配列のVD1、配列番号389の配列のL1、配列番号141の配列のVD2、配列番号389の配列のL2、及び配列番号310の配列のCLを含む、アミノ酸配列
− 配列番号138の配列のVD3、0アミノ酸であるL3、配列番号383の配列のVD4(斜字体及び下線を引かれる)、0アミノ酸であるL4、配列番号313の配列のCH1、及び配列番号400の配列のFc(下線を引かれる)を含む、アミノ酸配列:
を含み;
− そしてここで、いわゆるCODV-Fab-OL1a「hz20G6xhz7G3」抗体様結合タンパク質は、アミノ酸配列:
a) 配列番号6の配列のCDR1-H、配列番号7の配列のCDR2-H、配列番号8の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号10又は配列番号142の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
b) 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号14の配列のCDR2-H、配列番号15の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号17又は配列番号184の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
c) 配列番号13の配列のCDR1-H、配列番号19の配列のCDR2-H、配列番号20の配列の CDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号22の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号11の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン;又は
d) 配列番号24の配列のCDR1-H、配列番号19の配列のCDR2-H、配列番号25の配列のCDR3-Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号27の配列のCDR1-L、配列「KVS」のCDR2-L及び配列番号28の配列のCDR3-Lを含む軽鎖可変ドメイン
を含み、そして
ここで、VD4が軽鎖の可変ドメインである場合、VD1は上で定義される重鎖の可変ドメインであり、又はVD4が重鎖の可変ドメインである場合、VD1は上で定義される軽鎖の可変ドメインであり、又は
VD3が軽鎖の可変ドメインである場合、VD2は上で定義される重鎖の可変ドメインであり、又はVD3が重鎖の可変ドメインである場合、VD2は上で定義される軽鎖の可変ドメインである。
a) 配列番号138の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン及び/又は配列番号143の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
b) 配列番号171の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン及び/又は配列番号158の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメイン;又は
c) 配列番号176の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の重鎖可変ドメイン及び/又は配列番号164の配列、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の軽鎖可変ドメインを含み;又は
ここで、VD4が軽鎖の可変ドメインである場合、VD1は上で定義される重鎖の可変ドメインであり、又はVD4が重鎖の可変ドメインである場合、VD1は上で定義された軽鎖の可変ドメインであり、又は
VD3が軽鎖の可変ドメインである場合、VD2は上で定義される重鎖の可変ドメインであり、又はVD3が重鎖の可変ドメインである場合、VD2は上で定義される軽鎖の可変ドメインである。
ここで、VD2及びVD3が両方とも、上で定義された抗CD3抗体のうちの1つの重鎖及び軽鎖可変ドメイン配列の3つのCDR配列を含む場合、VD1及びVD4は両方とも、上で定義された抗CD123抗体のうちの1つの重鎖及び軽鎖可変ドメイン配列の3つのCDR配列を含み、又は
ここで、VD1及びVD4が、上で定義される抗CD3抗体のうちの1つの重鎖及び軽鎖可変ドメイン配列のCDR配列を含む場合VD2及びVD3は両方とも、上で定義された抗CD123抗体のうちの1つの重鎖及び軽鎖可変ドメイン配列の3つのCDRを含む。
ここでVD3及びVD4が両方とも重鎖の可変ドメインである場合、VD1及びVD2は両方とも軽鎖の可変ドメインであり、又はVD3及びVD4が両方とも軽鎖の可変ドメインである場合、VD1及びVD2は両方とも重鎖の可変ドメインである。
ここでVD3及びVD4が両方とも重鎖の可変ドメインである場合、VD1及びVD2は両方とも軽鎖の可変ドメインであり、又はVD3及びVD4が両方とも軽鎖の可変ドメインである場合、VD
1及びVD2は両方とも重鎖の可変ドメインである。
ここで、VD3及びVD4が両方とも重鎖の可変ドメインである場合、VD1及びVD2は両方とも軽鎖の可変ドメインであり、又はVD3及びVD4aが両方とも軽鎖の可変ドメインである場合、VD1及びVD2は両方とも重鎖の可変ドメインである。
ここで、VD3及びVD4が両方とも重鎖の可変ドメインである場合、VD1及びVD2は両方とも軽鎖の可変ドメインであり、又はVD3及びVD4が両方とも軽鎖の可変ドメインである場合、VD1及びVD2は両方とも重鎖の可変ドメインである。
ここで、VD3及びVD4が両方とも重鎖の可変ドメインである場合、VD1及びVD2は両方とも軽鎖の可変ドメインであり、又はVD3及びVD4が両方とも軽鎖の可変ドメインである場合、VD1及びVD2は両方とも重鎖の可変ドメインである。
ここでVD3及びVD4が両方とも重鎖の可変ドメインである場合、VD1及びVD2は両方とも軽鎖の可変ドメインであり、VD3及びVD4が両方とも軽鎖の可変ドメインである場合、VD1及びVD2は両方とも重鎖の可変ドメインである。
/又は配列番号158の配列の軽鎖可変ドメインを含み、そしてVD2及びVD3は、「抗CD123抗体」の項で上に記載される「3E3-D3」、「1E1-G5」、「2B8-F3」、「2F8-D6」、「3B10-E6」、「5A5-B4」、「6B10-E4」、「6C10-C4」、「6D6-B8」、「8B11-B7」、「9B8-G6」、「9D7-C8」、「9F6-G3」抗CD123抗体からなる群より選択される抗CD123抗体の重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり、
ここで、VD3及びVD4が両方とも重鎖の可変ドメインである場合、VD1及びVD2は両方とも軽鎖の可変ドメインであり、又はVD3及びVD4が両方とも軽鎖の可変ドメインである場合、VD1及びVD2は両方とも重鎖の可変ドメインである。
ここで、VD3及びVD4が両方とも重鎖の可変ドメインである場合、VD1及びVD2は両方とも軽鎖の可変ドメインであり、又はVD3及びVD4が両方とも軽鎖の可変ドメインである場合、VD1及びVD2は両方とも重鎖の可変ドメインである。
ここで、VD3及びVD4が両方とも重鎖の可変ドメインである場合、VD1及びVD2は両方とも軽鎖の可変ドメインであり、又はVD3及びVD4が両方とも軽鎖の可変ドメインである場合、VD1及びVD2は両方とも重鎖の可変ドメインである。
ここでVD3及びVD4が両方とも重鎖の可変ドメインである場合、VD1及びVD2は両方とも軽鎖の可変ドメインであり、又はVD3及びVD4が両方とも軽鎖の可変ドメインである場合、VD1及びVD2は両方とも重鎖の可変ドメインである。
− 配列番号375の配列のCDR1-H、配列番号376の配列のCDR2-H、及び配列番号377の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号378の配列のCDR1-L、配列「WAS」のCDR2-L、及び配列番号379の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含む。
− 配列番号381の配列のCDR1-H、配列番号377の配列のCDR2-H、及び配列番号382の配列のCDR3-Hを含む、配列
配列番号381の配列のCDR1-H、配列番号384の配列のCDR2-H、及び配列番号382の配列のCDR3-Hを含む、配列
− 配列番号378の配列のCDR1-L、配列「WAS」のCDR2-L、及び配列番号379の配列のCDR3-Lを含む、配列
を含むヒト化抗体である。
a) アミノ酸配列 配列番号9若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第一の免疫グロブリン(VD1)の軽鎖可変ドメイン、アミノ酸配列 配列番号308若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第二の免疫グロブリン(VD2)の軽鎖可変ドメイン、ア
ミノ酸配列 配列番号312若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第二の免疫グロブリン(VD3)の重鎖可変ドメイン及びアミノ酸配列 配列番号5若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第一の免疫グロブリン(VD4)の重鎖可変ドメイン、又は
b) アミノ酸配列 配列番号21若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第一の免疫グロブリン(VD1)の軽鎖可変ドメイン、アミノ酸配列 配列番号308若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第二の免疫グロブリン(VD2)の軽鎖可変ドメイン、アミノ酸配列 配列番号312若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第二の免疫グロブリン(VD3)の重鎖可変ドメイン及びアミノ酸配列 配列番号18若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第一の免疫グロブリン(VD4)の重鎖可変ドメイン、又は
c) アミノ酸配列 配列番号16若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第一の免疫グロブリン(VD1)の軽鎖可変ドメイン、アミノ酸配列 配列番号308若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第二の免疫グロブリン(VD2)の軽鎖可変ドメイン、アミノ酸配列 配列番号312若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第二の免疫グロブリン(VD3)の重鎖可変ドメイン及びアミノ酸配列 配列番号12若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第一の免疫グロブリン(VD4)の重鎖可変ドメイン、又は
d) アミノ酸配列 配列番号26若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第一の免疫グロブリン(VD1)の軽鎖可変ドメイン、アミノ酸配列 配列番号308若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第二の免疫グロブリン(VD2)の軽鎖可変ドメイン、アミノ酸配列 配列番号312若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第二の免疫グロブリン(VD3)の重鎖可変ドメイン及びアミノ酸配列 配列番号23若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第一の免疫グロブリン(VD4)の重鎖可変ドメイン、又は
e) アミノ酸配列 配列番号308若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第一の免疫グロブリン(VD1)の軽鎖可変ドメイン、アミノ酸配列 配列番号143若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第二の免疫グロブリン(VD2)の軽鎖可変ドメイン、アミノ酸配列 配列番号138若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第二の免疫グロブリン(VD3)の重鎖可変ドメイン及びアミノ酸配列 配列番号312若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第一の免疫グロブリン(VD4)の重鎖可変ドメイン、又は
f) アミノ酸配列 配列番号158若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第一の免疫グロブリン(VD1)の軽鎖可変ドメイン、アミノ酸配列 配列番号308若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第二の免疫グロブリン(VD2)の軽鎖可変ドメイン、アミノ酸配列 配列番号312若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第二の免疫グロブリン(VD3)の重鎖可変ドメイン及びアミノ酸配列 配列番号171若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第一の免疫グロブリン(VD4)の重鎖可変ドメイン、
g) アミノ酸配列 配列番号230若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第一の免疫グロブリン(VD1)の軽鎖可変ドメイン、アミノ酸配列 配列番号158若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第二の免疫グロブリン(VD2)の軽鎖可変ドメイン、アミノ酸配列 配列番号171若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第二の免疫グロブリン(VD3)の重鎖可変ドメイン及びアミノ酸配列 配列番号226若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第一の免疫グロブリン(VD4)の重鎖可変ドメイン、
h) アミノ酸配列 配列番号385若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第一の免疫グロブリン(VD1)の軽鎖可変ドメイン、アミノ酸配列 配列番号141若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第二の免疫グロブリン(VD2)の軽鎖可変ドメイン、アミノ酸配列 配列番号138若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第二の免疫グロブリン(VD3)の重鎖可変ドメイン及びアミノ酸配列 配列番号383若しくはそれと少なくとも85%同一な配列からなる第一の免疫グロブリン(VD4)の重鎖可変ドメイン
を含む。
a) 配列番号388の配列(配列番号385の配列のVD1、配列番号389の配列のL1、配列番号141の配列のVD2、配列番号389の配列のL2及び配列番号310の配列のCL)、
又は配列番号388と少なくとも85%同一である配列[ここで、hz7G3 軽鎖可変ドメイン(配列番号385の配列のVD1)の配列番号378配列、「WAS」及び配列番号379の3つのCDR、並びにhz20G6 軽鎖可変ドメイン(配列番号141の配列のVD2)の配列番号142、「KVS」及び配列番号11の配列の3つのCDRは変更されていない]からなる式[I]の1つのポリペプチド;及び
b) 配列番号390の配列(配列番号138の配列のVD3、0アミノ酸であるL3、配列番号383の配列のVD4、0アミノ酸であるL4及び配列番号313の配列のCH1)、又は
配列番号390と少なくとも85%同一な配列[ここで、hz7G3 重鎖可変ドメイン(配列番号383の配列のVD4)の配列番号381、配列番号384、及び配列番号382の配列の3つのCDR、並びにhz20G6 重鎖可変ドメイン(配列番号138の配列のVD3)の配列番号6、配列番号7、配列番号8の配列の3つのCDRは変更されていない]からなる式[II]の1つのポリペプチド;
を含むか、又はこれらからなり、
そしてここで、式[I]のポリペプチド及び式[II]のポリペプチドは交差軽鎖−重鎖対を形成する。
a) アミノ酸配列 配列番号391(配列番号385の配列のVD1、配列番号389の配列のL1、配列番号141の配列のVD2、配列番号389の配列のL2、配列番号310の配列のCL、0アミノ酸を含有するL5、及び配列番号392の配列のFc2)、又は
配列番号391と少なくとも85%同一な配列[ここで、hz7G3 軽鎖可変ドメイン(配列番号385の配列のVD1)の配列番号378、「WAS」及び配列番号379の配列の3つのCDR、並びにhz20G6
軽鎖可変ドメイン(配列番号141の配列のVD2)の配列番号142、「KVS」及び配列番号11の配列の3つのCDRは変更されていない]の式[IV]に従う1つのポリペプチド;及び
b) アミノ酸配列 配列番号393(配列番号138の配列のVD3、0アミノ酸であるL3、配列番号383の配列のVD4、0アミノ酸であるL4、配列番号313の配列のCH1、及び及び配列番号394の配列のFc)、又は
配列番号393と少なくとも85%同一な配列[ここで、hz7G3 重鎖可変ドメイン(配列番号383の配列のVD4)の配列番号381、配列番号384、及び配列番号382の配列の3つのCDR、並びにhz20G6重鎖可変ドメイン(配列番号138の配列のVD3)配列番号6、配列番号7、配列番号8の配列の3つのCDRは変更されていない]の式[III]に従う1つのポリペプチド;
を含むか、又は本質的にこれらからなり、
そしてここで、式[IV]のポリペプチド及び式[III]のポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する。
a) アミノ酸配列 配列番号388 (配列番号385の配列のVD1、配列番号389の配列のL1、配列番号141の配列のVD2、配列番号389の配列のL2及び配列番号310の配列のCL)又は
配列番号388と少なくとも85%同一な配列[ここで、hz7G3軽鎖可変ドメイン(配列番号385の配列のVD1)の配列番号378、「WAS」及び配列番号379の配列の3つのCDR、並びにhz20G6軽鎖可変ドメイン(配列番号141の配列のVD2)の配列番号142、「KVS」及び配列番号11の配列の3つのCDRは変更されていない]からなる式[I]に従う1つのポリペプチド;及び
b) アミノ酸配列 配列番号395(配列番号138の配列のVD3、0アミノ酸であるL3、配列番号383の配列のVD4、0アミノ酸であるL4、配列番号313の配列のCH1、及び配列番号396の配列のFc)、又は
配列番号395と少なくとも85%同一な配列[ここで、hz7G3 重鎖可変ドメイン(配列番号383の配列のVD4)の配列番号381、配列番号384、及び配列番号382の配列の3つのCDR、並びにhz20G6重鎖可変ドメイン(配列番号138の配列のVD3)の配列番号6、配列番号7、配列番号8の配列の3つのCDRは変更されていない]の式[III]に従う1つのポリペプチド;及び
c) アミノ酸配列 配列番号397、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の1つのFc断端(ポリペプチドFc3)を含むか、又は本質的にこれらからなり、ここで上記Fc3断端又はそれと少なくとも85%同一な配列は、式[III]に従うポリペプチドのFc領域とヘテロ二量体化し;
そしてここで、式[I]のポリペプチド及び式[III]のポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する。
a) アミノ酸配列 配列番号388(配列番号385の配列のVD1、配列番号389の配列のL1、配列番号141の配列のVD2、配列番号389の配列のL2及び配列番号310の配列のCL)からなる式[I]に従う1つのポリペプチド又は
配列番号388と少なくとも85%同一な配列[ここで、hz7G3 軽鎖可変ドメイン(配列番号385の配列のVD1)の配列番号378、「WAS」及び配列番号379の配列の3つのCDR、並びにhz20G6軽鎖可変ドメイン(配列番号141の配列のVD2)の配列番号142、「KVS」及び配列番号11の配列の3つのCDRは変更されていない];
b) アミノ酸配列 配列番号399(配列番号138の配列のVD3、0アミノ酸であるL3、配列番号383の配列のVD4、0アミノ酸であるL4、配列番号313の配列のCH1、及び配列番号400の配列のFc)の式IIIに従うポリペプチド、又は
それらと少なくとも85%同一な配列[ここで、3 CDRs of s hz7G3重鎖可変ドメイン(配列番号383の配列のVD4)の配列番号381、配列番号384、及び配列番号382の配列の3つのCDR、並びにhz20G6重鎖可変ドメイン(配列番号138の配列のVD3)の配列番号6、配列番号7、配列番号8の配列の3つのCDRは変更されていない];及び
c) アミノ酸配列 配列番号398、若しくはそれと少なくとも85%同一な配列の1つのFc断端(ポリペプチドFc3)を含むか、又はこれらからなり、ここで上記Fc3断端又はそれと少なくとも85%同一な配列は、式[III]に従うポリペプチドのFc領域とヘテロ二量体化し;
そしてここで、式[I]のポリペプチド及び式[III]のポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成する。
一実施態様において、本発明の抗CD123抗体は、増殖阻害剤、細胞傷害剤、又はプロドラッグ活性化酵素に結合又は連結される。特に、本発明の抗CD123抗体は、上記増殖阻害剤、細胞傷害剤、又はプロドラッグを、それらの表面にCD123を過剰発現している癌性細胞に標的化するために実際有用である。
本発明のさらなる目的は、上で定義された抗CD3抗体、抗CD123抗体又は抗体様結合タンパク質をコードする配列を含むか又はこれらの配列からなる核酸配列に関する。
ボで、上記の組み換え核酸又はベクターを形質転換受容性宿主細胞に導入する工程、(ii)得られた組み換え宿主細胞をインビトロ又はエクスビボで培養する工程、及び(iii)、場合により、上記抗体を発現及び/又は分泌する細胞を選択する工程からなる工程を含む。
本発明の一実施態様は、2つの抗原結合部位を形成する2つのポリペプチド鎖を含む抗体様結合タンパク質を製造する方法を提供し、ここで第一のポリペプチドは、式[I]:
VD1-L1-VD2-L2-CL [I]
により表される構造を有し、
そして第二のポリペプチドは、式[II]:
VD3-L3-VD4-L4-CH1 [II]
により表される構造を有し、
式中:
VD1は第一の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD2は第二の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD3は該第二の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD4は該第一の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
CLは免疫グロブリンの軽鎖定常ドメインであり;
CH1は免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;
L1、L2、L3、及びL4はアミノ酸リンカーであり;
そしてここで、第一及び第二のポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成し、そして
ここで、VD1及びVD2は両方とも、軽鎖の可変ドメイン、又は重鎖の可変ドメインのいずれかであり、そしてVD1及びVD2が軽鎖の可変ドメインである場合、VD3及びVD4は両方とも重鎖の可変ドメインであり、そしてVD1及びVD2が重鎖の可変ドメインである場合、VD3及びVD4は両方とも軽鎖の可変ドメインである。
VD1-L1-VD2-L2-CL [I]
により表される構造を有し、
そして2つのポリペプチド鎖は、式(III):
VD3-L3-VD4-L4-CH1-Fc [III]
により表される構造を有し、
式中:
VD1は第一の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD2は第二の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD3は該第二の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD4は該第一の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
CLは免疫グロブリンの軽鎖定常ドメインであり;
CH1は免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;
Fcは、免疫グロブリンの免疫グロブリンヒンジ領域及びCH2、CH3免疫グロブリン重鎖定常ドメインであり;
L1、L2、L3、及びL4はアミノ酸リンカーであり;
そしてここで、式Iのポリペプチド及び式IIIのポリペプチドは交差軽鎖−重鎖対を形成し、そして
ここでVD1及びVD2は両方とも、軽鎖の可変ドメイン、又は重鎖の可変ドメインのいずれかであり、そしてVD1及びVD2が軽鎖の可変ドメインである場合、VD3及びVD4は両方とも重鎖の可変ドメインであり、又はVD1及びVD2が重鎖の可変ドメインである場合、VD3及びVD4は両方とも軽鎖の可変ドメインである。
VD1-L1-VD2-L2-CL-L5-Fc2 [IV]
により表される構造を有し、
そして2つのポリペプチド鎖は、式[III]:
VD3-L3-VD4-L4-CH1-Fc [III]
により表される構造を有し、
式中:
VD1は第一の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD2は第二の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD3は該第二の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD4は該第一の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
CLは免疫グロブリンの軽鎖定常ドメインであり;
CH1は免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;
Fcは、免疫グロブリンの免疫グロブリンヒンジ領域及びCH2、CH3免疫グロブリン重鎖定常ドメインであり;
Fc2は、免疫グロブリンの免疫グロブリンヒンジ領域及びCH2、CH3免疫グロブリン重鎖定常ドメインであり;
L1、L2、L3、L4及びL5はアミノ酸リンカーであり;
そしてここで、式Iのポリペプチド及び式IIIのポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成し、そして
ここでVD1及びVD2は両方とも、軽鎖の可変ドメイン、又は重鎖の可変ドメインのいずれかであり、そしてVD1及びVD2が軽鎖の可変ドメインである場合、VD3及びVD4は両方とも重鎖の可変ドメインであり、又はVD1及びVD2が重鎖の可変ドメインである場合、VD3及びVD4は両方とも軽鎖の可変ドメインである。
本明細書に記載される抗体又は抗体様結合タンパク質のアミノ酸配列改変が検討される。例えば、抗体又は抗体様結合タンパク質の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望ましいかもしれない。例えば、ヒト化抗体が非ヒト動物由来の抗体のVH及びVLにおいてヒト抗体のVH及びVLのFRにおいてCDRのみを単にグラフティングすることにより製造される場合、抗原結合活性は、非ヒト動物由来の元の抗体の活性と比較して減少され得るということが知られている。非ヒト抗体のVH及びVLのいくつかのアミノ酸残基は、CDRだけでなくFRにおいても、抗原結合活性と直接的又は間接的に関連し得ると考えられる。それ故、これらのアミノ酸残基の、ヒト抗体のVH及びVLのFR由来の異なるアミノ酸残基での置換は、結合活性を減少させるだろう。問題を解決するために、非ヒトCDRをグラフティングされたヒト抗体において、ヒト抗体のVH及びVLのFRのアミノ酸配列間で、抗体の結合に直接的に関連するアミノ酸残基、又はCDRのアミノ酸残基と相互作用するアミノ酸残基、又は抗体の3次元構造を維持するアミノ酸残基及び抗原への結合と直接的に関連するアミノ酸残基を同定するための試みがなされなければならない。減少した抗原結合活性は、同定されたアミノ酸を非ヒト動物に由来する元抗体のアミノ酸残基と置き換えることにより増加され得る。本発明の抗体様結合タンパク質は、ヒト化抗体の可変領域を含み得、従って、本明細書で述べられる考察は本発明の抗体様結合タンパク質に等しく適用される。
本発明の抗CD3抗体、抗CD123抗体及び/又は抗体様結合タンパク質は、薬学的に許容しうる賦形剤、及び場合により生分解性ポリマーのような徐放性マトリックスと組み合わされて、治療用組成物を形成し得る。
本発明者らは、「hz20G6x7G3」、「7G3xhz4B4」、「hz4B4x3E3」及び「hz20G6x7G3-TL4」のような本発明のいくつかの二重特異性化合物について、CD123陽性腫瘍細胞株モデルでのT細胞媒介細胞傷害を示した。さらに、本発明者らは、本発明のいくつかの二重特異性化合物について、標的細胞の存在下でT細胞を活性化して腫瘍細胞の細胞傷害性をもたらす能力を実証した。本発明者らは、標的細胞が存在しない場合にT細胞活性化のないT細胞の低い活性化をさらに実証した。
CD123は、様々な血液腫瘍の表面上で過剰発現されると報告されている。
a) 被験体における癌の存在を診断するため、又は
b) CD123を標的とする治療剤、特に本発明に従う抗CD123抗体若しくは抗体様結合タンパク質に対する、癌を有する患者の感受性を決定するため、又は
c) 腫瘍細胞上の表面タンパク質CD123の発現を検出することにより;特に、本発明に従う抗CD123抗体若しくは抗体様結合タンパク質を用いた治療について、抗CD123癌治療の有効性をモニタリングするため、若しくは抗CD123癌治療後の癌の再発を検出するために
意図される。
(a) c被験体の生物学的サンプルを、本発明に従う抗CD123抗体と、特に抗体が該生物学的サンプルと複合体を形成するために十分な条件下で接触させること;
(b) 該生物学的サンプルに結合した抗体のレベルを測定すること、
(c) 結合した抗体の測定されたレベルを対照と比較すること
からなる工程を含み、対照と比較して結合した抗体の増加したレベルは、癌を示す。
(a) 癌を有する患者の生物学的サンプルを、本発明に従う抗CD123抗体と、特に抗体が該生物学的サンプルと複合体を形成するために十分な条件で接触させること;
(b) 該生物学的サンプルに結合した抗体のレベルを測定すること、
(c) 該生物学的サンプルに結合した抗体の測定されたレベルを、対照に結合した抗体のレベルと比較すること;
からなる工程を含み、
ここで、対照と比較して該生物学的サンプルに結合した抗体の増加したレベルは、少なくともCD123を標的とする治療剤に感受性である患者を示す。
(a) 抗CD123癌治療を受けている被験体の生物学的サンプルを、本発明に従う抗CD123抗体又は抗体様結合タンパク質と、特に抗体が該生物学的サンプルと複合体を形成するために十分な条件で接触させること;
(b) 該生物学的サンプルに結合した抗体のレベルを測定すること、
(c) 結合した抗体の測定されたレベルを、対照に結合した抗体のレベルと比較すること;
からなる工程を含み、
ここで、対照と比較して該生物学的サンプルに結合した抗体の減少したレベルは、該抗CD123癌治療の有効性を示す。
(a) 抗CD123癌治療を完了した被験体の生物学的サンプルを、本発明に従う抗CD123抗体又は抗体様結合タンパク質と、特に抗体が該生物学的サンプルと複合体を形成するために十分な条件で接触させること;
(b) 該生物学的サンプルに結合した抗体のレベルを測定すること、
(c) 結合した抗体の測定されたレベルを、対照に結合した抗体のレベルと比較すること;
からなる工程を含み、
ここで、対照と比較して、該生物学的サンプルに結合した抗体の増加したレベルは、抗CD123癌治療後の癌再発を示す。
a) 検出可能に標識された本発明に従う抗体を患者に投与すること;
b) 患者における該検出可能に標識された抗体の局在化を画像化法により検出すること
からなる工程を含む。
最後に、本発明はまた、本発明の少なくとも1つの抗CD3抗体、少なくとも1つの抗CD123抗体又は少なくとも1つの抗体様結合タンパク質を含むキットを提供する。本発明の抗CD123又は抗CD3抗体を含むキットは、表面タンパク質CD123若しくはCD3の検出において、又は治療的若しくは診断的アッセイにおいて用途を見出す。本発明のキットは、固体支持体、例えば、組織培養プレート又はビーズ(例えば、セファロースビーズ)にカップリングされた、ポリペプチド又は抗CD3抗体、少なくとも1つの抗CD123抗体又は少なくとも1つの抗体様結合タンパク質を含有し得る。例えばELISA又はウェスタンブロットでの表面タンパク質CD123又はCD3のインビトロでの検出及び定量のための抗体を含むキットが提供され得る。一実施態様において、該抗体は、検出に有用であり、そして蛍光又は放射標識のような標識を備える。
配列番号1は、Uniprotデータベースから受入番号P07766で入手可能な、シグナルペプチドを含む、全長ヒトCD3εタンパク質のアミノ酸配列を示す。
ペプチドのアミノ酸配列を示す。
実施例1:抗体生成
1.1 hCD3ε/δ-hFc融合発現プラスミド(CD3ed-Fc)の構築
テンプレートとしてcDNA含有プラスミドを使用して、本明細書の以下において詳細に記載されるように、リーディングフレームにおいてヒト免疫グロブリンIgGのヒンジ領域、CH2及びCH3ドメインを含む重鎖定常領域を含み、任意のタンデム精製のための8xHis又はStrep-IIタグをさらに有する、ヒト及びカニクイザルCD3ε及びCDδ融合タンパク質を生成した。
F17無血清懸濁培養(Life)で増殖しているFreestyle HEK293細胞を、発現プラスミドを用いて一過性トランスフェクトした。CD3ε及びCD3δ細胞外ドメイン(ECD)サブユニットを提示する両方のプラスミドの同時トランスフェクションを、Cellfectinトランスフェクション試薬(Life)を使用して行った。細胞を37℃で7日間培養した。組み換えタンパク質を含有する培養上清を遠心分離により回収し、そしてろ過(0.22μm)により清澄化した。
ヒト及びカニクイザルCD3ε及びCD3δcDNAを、それぞれAldevron所有(proprietary)免疫ベクター(pB8及びVV8)を使用してクローン化し、そしてラットの遺伝子免疫のために使用した。免疫群MR12-266(「CD3-cyno」)のラットを、最初にヒトCD3ε及びCD3δcDNAで免疫し、続いてヒト及びカニクイザルCD3ε及びCD3δcDNAの混合物でさらに2回免疫した。4回の遺伝子適用(IS24d-4)後に、免疫プロトコルの24日目に免疫血清を採取した。PBS 1% BSAで希釈された血清を、ヒト及びカニクイザルCD3ε及びCD3δ TCR複合体を得るための同時トランスフェクション実験において標的cDNAで一過性トランスフェクトされた哺乳細胞を使用してフローサイトメトリーにより試験した。さらに、免疫血清を以下の細胞株で試験した:Jurkat E6-1(ヒトTCRを発現する)、Jurkat-RT-T3.5(TCR陰性)及びcyno HSC-F(cyno TCRを発現する);cyno TCRについて陰性の細胞株は入手不可能であった。ヤギ抗rat IgG R-フィコエリトリン結合体(Southern Biotech、#3030-09)を10μg/mlで二次抗体として使用した。
免疫血清を、4回の遺伝子適用(IS24d-4)後に免疫プロトコルの24日目に採取した。PBS 1%
BSAで希釈された血清を、ヒト及びカニクイザルCD3ε及びCD3δ TCR複合体を得るために同時トランスフェクション実験において上述された標的cDNAを用いて一過性トランスフェクトされた哺乳動物細胞を使用してフローサイトメトリーにより試験紙た。ヤギ抗ラット
IgG R-フィコエリトリン結合体(Southern Biotech、#3030-09)を10μg/mlで二次抗体として使用した。さらに、免疫血清を以下の細胞株で試験した:Jurkat E6-1(ヒトTCRを発現する)、Jurkat-RT-T3.5 (TCR陰性)及びcyno HSC-F(cyno TCRを発現する);cyno TCRについて陰性の細胞株は利用可能でなかった。ヤギ抗ラットIgG R-フィコエリトリン結合体(Southern Biotech、#3030-09)を10μg/mlで二次抗体として使用した。
IgG及びFabフラグメントの重鎖及び軽鎖をコードする発現プラスミドを、E. Coli NEB
10-ベータ(DH10B誘導体)で増殖させた。トランスフェクションに使用したプラスミドは、QIAGENプラスミドプラスキット(カタログ番号:12991)を使用してE. Coliから製造した。
タンパク質濃度を、280nmでの吸光度の測定により決定した。各バッチをSDS-PAGEにより還元及び非還元条件下で分析して、各サブユニット及び各単量体の純度及び分子量を決定した。
1.5.1 ヒト及びカニクイザルCD3ε/δの両方に対する親和性の評価
抗CD3結合Fab又はCODV-Fabの結合親和性を、Biacore3000機器(GE Healthcare)を使用して表面プラズモン共鳴(SPR)により測定した。アッセイ緩衝液はHBS-EP (BR-1001-88、GE Healthcare)であった。CD3ε/δ-Fc融合タンパク質の捕捉は、ヒト抗体捕捉キット(GE Healthcare)を使用して達成された。捕捉抗体をCM5チップ(BR-1001-88、GE Healthcare)に約12.000 RUまでアミンカップリングキット(BR-100-50、GE Healthcare)を使用してカップリングした。CD3εδ-Fc融合タンパク質を、10μl/分で約70 RUまで捕捉して30RUのRmax値を得た。抗CD3Fab又はCODV-Fabとの結合動力学を、それぞれ結合及び解離領域について30μl/分で240秒間及び600秒間測定した。アッセイ緩衝液中Fab 3から400nMの2倍希釈を使用した。全てのFab濃度を、二連の緩衝液ブランクと一緒に二重参照のために二連で実行した。捕捉表面の再生を、3M MgCl2溶液の30μl/分での1分間注入を用いて行った。データ解析のために、BIAevaluationソフトウェアv.4.1(GE Healthcare)を使用した。物質移動を用いる1:1ラングミュアモデルを使用してデータを全体的にフィッティングした。
細胞の表面上に発現されたヒトCD3ε及びヒトCD3δへの抗体の結合を分析するために、HEK293F細胞を両方の構築物で単独又は同時トランスフェクションのいずれかでトランス
フェクトし、そしてシグナルをフローサイトメトリーにより測定した。トランスフェクション手順のためにFuGENE HDトランスフェクション試薬(Promega、#E2311)を、製造者のプロトコルに従って使用した。
HBS-EP緩衝液を用いて行うBIAcore3000機器を使用するSPRにより結合を試験した。組み換えhuCD3タンパク質(ε/δ (PB01226)、ε/γ (PB01225))を、10μl/分でFc-タグを介してCM5センサーチップ上に固定した抗ヒトFc捕捉抗体 MAB1302 (Millipore)により捕捉した。抗CD3 Fabを、100nMで30μl/分でそれぞれ240秒及び300秒の結合及び解離時間で検体として使用した。各サイクルの後、表面を10mMグリシン緩衝液pH2.5の2分パルスにより再生した。
CD3-Fabの結合能をフローサイトメトリーにより決定した。初代ヒトT細胞を標的細胞として使用した。従って、末梢血単核細胞(PBMC)を、Ficoll密度遠心分離によりEDTAで処理された健常ドナーの末梢血200mlから単離した。15ml Histopaque(Sigma-Aldrich)を50ml Leucosepチューブ(Greiner bio-one)に予めロードした。血液をautoMACSリンス緩衝液+ 1% BSA(Miltenyi Biotec)で希釈し、そして合計で10の準備したチューブのメンブレンにロードした。チューブを連続して10分間1000xgで遠心分離した。PBMCを集め、そしてautoMACSリンス緩衝液+1% BSAで3回洗浄した。最後に、製造者の指示に従ってPan T細胞単離キット(Miltenyi Biotec)を使用してautoMACSpro技術によりTリンパ球を単離するためにPBMCをautoMACSランニングバッファー(Miltenyi Biotec)中に再懸濁した。分離されたT細胞の純度を、ヒト7色免疫表現型検査キット(Miltenyi Biotec)を使用してMACSQuantフローサイトメトリーにより分析した。単離されたT細胞をFBSを含む染色緩衝液(BD Pharmingen)に再懸濁し、そして1ウェルあたり100μl中1E5細胞を96ウェルU底懸濁培養プレート(Greiner bio-one)に播種した。Fab抗体をPBS(Invitrogen)で1:3連続希釈し、そして各5μlを最終最大濃度30000ng/mlで細胞に加えた。アッセイ混合物を45分間4℃でインキュベートした。細胞をFBSを含む染色緩衝液で2回洗浄し、そして1ウェルあたり1μg二次抗体ヤギF(ab’)2抗ヒトカッパ-FITC (Beckman Coulter、#732621)を1ウェルあたりFBSを含む100μl染色緩衝液に加えた。アッセイ混合物を20分間4℃でインキュベートし、そしてその後2回洗浄した。細胞を1ウェルあたりFBSを含む150 μl染色緩衝液に再懸濁し、そしてMACSQuant(Miltenyi Biotec)又はLSRII (BD)フローサイトメーターを使用して測定した。さらなるデータ解析を、FlowJoソフトウェア(Tree Star、Inc.)を使用して行った。読み出しは抗体結合について陽性の細胞のパーセンテージであった。二次抗体でのみ処理されるが初代抗体で処理されない細胞を、ゲートを設定するために使用した。EC50曲線をXLfit(Algorithm 205)により計算し、EC50値を勾配の変曲点として計算した(データを表6に示す)。
1.7.1 ヒトT細胞でのCD25+及びCD69+発現により測定されたCD3 Fabの安全性。安全性読み出しとしてのT細胞の活性化状態に対する CD3 Fab抗体の効果を、初代ヒトT細胞の表面での活性化マーカーCD25及びCD69の発現のフローサイトメトリーベースの発現により分析した。
細胞を染色後に2回洗浄し、FBSを含む染色緩衝液150 μlに再懸濁し、そして5000個の細胞をLSRII(BD)フローサイトメーターを使用して測定した。さらなるデータ解析をFlowJoソフトウェア(Tree Star、Inc.)を使用して行った。読み出しはCD25陽性(pos)及びCD69posT細胞のパーセンテージであった(表7)。
安全性読み出しとしてのT細胞の活性化状態に対するCD3 Fab抗体の効果を、初代ヒトT細胞の表面上での活性化マーカーCD25及びCD69の発現のフローサイトメトリーベースの検出により分析した。単離された初代ヒトTリンパ球を、RPMI+GlutaMAX I (Gibco)+10% FCS (Invitrogen)に再懸濁し、そして2.5E5細胞を、96ウェルU底懸濁培養プレート(Greiner bio-one)において1ウェルあたり50 μl中に播種した。T細胞のみを試験し、そしてウェルを 50 μl RPMI+GlutaMAX I+10% FCSで満たすか、又は標的細胞(すなわち、THP-1細胞株)を1ウェルあたり2.5E4細胞で50 μl RPMI+GlutaMAX I+10% FCS中に加えた。二重特異性抗体をPBS (Invitrogen)で1:3連続希釈し、そしてそれぞれ5 μlを、最終最小濃度30 000 ng/mlで細胞に加えた。アッセイ混合物を20時間37℃で5% CO2にてインキュベートした。インキュベーション時間の後に、細胞を沈降させ、そして15分間4℃にて1ウェルあたりFBSを含む染色緩衝液(BD Pharmingen)100 μl中で以下の標識された抗体を用いて染色した:CD4-PE、CD8-APC-Cy7、CD25-APC、CD69-PE-Cy7。Fluorescence Minus One (FMO)対照として、1つのチューブでCD25をそのアイソタイプ(アイソタイプAPC-IG1k)と置き換え、そしてCD69を第二のチューブでそのアイソタイプ(アイソタイプPE-Cy7-IG1k)と置き換えた以外は、活性化したT細胞を上記のように染色した。細胞を染色後に2回洗浄し、FBSを含む染色緩衝液150 μlに再懸濁し、そしてLSRII (BD)フローサイトメーターを使用して5000個の細胞を測定した。さらなるデータ解析を、FlowJoソフトウェア(Tree Star、Inc.)を使用して行った。読み出しは、CD4posCD25pos、CD4posCD69pos、CD8posCD25pos、及びCD8posCD69posT細胞のパーセンテージであった。ゲートをFMO対照に従って設定した(表8を参照のこと)。
2.1 CD123(IL3RA)-hFc融合発現プラスミド(CD123-Fc)の構築
テンプレートしてcDNA含有プラスミドを使用して、ヒト及びカニクイザルCD123融合タンパク質を、Strep-IIタグ(ヒトタンパク質バージョンにおいてのみ)をさらに有するヒト免疫グロブリンIgGのGS-リンカー(Macacaタンパク質において使用される)を含む重鎖定常領域、ヒンジ領域、CH2及びCH3ドメインを有するリーディングフレームで生成した。
CD123(IL3ra)細胞外ドメインを増幅した。得られた増幅して切断し、そして精製したPCR産物をライゲーションPCRにより合わせて、NheI及びHindIIIを使用するInFusion法により哺乳動物発現ベクターpXLに連結した。得られた成熟ヒトCD123 Strep-IIタグ化Fc-融合タンパク質の配列は、配列番号197で開示される。アミノ酸1〜284は、アミノ酸22 to 305 of the 全長野生型カニクイザルCD123タンパク質(本明細書において配列番号195で開示される、NCBIデータベースから受入番号NP_002174.1で入手可能)、従ってヒトCD123の細胞外ドメインに対応する。
F17無血清懸濁培養(Life)で増殖するFreestyle HEK293細胞を、発現プラスミドで一過性トランスフェクトした。Cellfectinトランスフェクション試薬(Life)を使用してトランスフェクションを行った。細胞を37℃で7日間培養した。組み換えタンパク質を含有する培養上清を遠心分離により採取し、そしてろ過により清澄化した(0.22μm)。
ヒトCD123に対する結合親和性及びcyno CD123に対する交差反応性についての抗CD123ラットIgGのスクリーニングを、one-shot kineticsアプローチでProteon XPR36 (Biorad)を使用してハイブリドーマ上清を用いて行った。捕捉アッセイを、ヤギ抗ラットIgG (112-005-071、Jackson Immuno Research)を使用して確率した。捕捉抗体を、GLCチップ(176-5011、Biorad)上にアミンカップリングキット(176-2410、Biorad)を使用して垂直方向に約8000 RUまでコーティングした。ラットIgGの垂直方向に約200RUまでの捕捉は、CD123-Fcについて100 RUまでのRmax値を生じた。ヒト及びcyno CD123-Fc融合タンパク質を用いた結合動力学を、結合及び解離についてそれぞれ120秒及び600秒で水平方向に100 μl/分で測定した。CD123-Fcタンパク質を6 nMから100 nMの2倍希釈で使用した。PBSET緩衝液(176-2730、Biorad)をアッセイ緩衝液として使用した。10mMグリシン緩衝液pH 1.5を18秒間30μl/分で注入することにより再生を達成した。データ処理及び解析を、ProteonManagerソフトウェアv3.0を使用して行った。センサーグラムのフィッティングを、1:1ラングミュアモデルを用いて行った。クローンをKD<1 nMのヒトCD123に対する親和性及びcyno CD123に対する交差反応性に基づいて選択した。
抗CD123結合Fab又はCODV-Fabの結合親和性を、Biacore3000機器(GE Healthcare)を使用して測定した。アッセイ緩衝液はHBS-EP(BR-1001-88、GE Healthcare)であった。CD123-Fc融合タンパク質の捕捉を、ヒト抗体捕捉キット(GE Healthcare)を使用して達成した。捕捉抗体を、アミンカップリングキット(BR-100-50、GE Healthcare)を使用してCM5チップ(BR-1001-88、GE Healthcare)に約12.000 RUまでカップリングした。CD123-Fc融合タンパク質を、10 μl/分で約70 RUまで捕捉して、Rmax値30 RUを得た。抗CD123 Fab又はCODV-Fabとの結合動力学を、30 μl/分で結合及び解離領域についてそれぞれ240秒間及び600秒間測定した。Fabのアッセイ緩衝液中3から200nMへの2倍希釈を使用した。全てのFab濃度を、二重参照のために二連緩衝液ブランクと一緒に二連で行った。捕捉表面の再生を、3M MgCl2溶液の30 μl/分での1分注入を用いて行った。データ解析のために、BIAevaluationソフトウェアv.4.1(GE Healthcare)を使用した。物質移動を用いる1:1ラングミュアモデルを使用してデータを全体的にフィッティングした。
抗CD123 IgG及びCODV-Fcタンパク質の結合親和性の測定を、捕捉抗体を除いてFab及びCODV-Fabにつての結合アッセイと同様に行った。この場合、Strep-MAB古典的抗体(2-1507-001、IBA)を、そのStrepIIタグを介してヒトCD123-Fcを捕捉するために使用した。ここでは再生溶液は10mMグリシン緩衝液pH2.0であった。
ヒト及びカニクイザルCD123 cDNAを、それぞれAldevron所有の免疫ベクター(pB8及びVV8)にクローン化した。免疫群MR13-296の3匹のラットを、免疫ベクターIL3RA-hum.-ECD (aa19-305)で免疫した。4回の遺伝子適用(IS24d-4)の後に、免疫血清を免疫プロトコルの24日目に採取した。PBS 3% FBSで希釈した血清を、ヒト及びcyno IL3RA cDNA変異体IL3RA-hum.ECD及びIL3RA-hum.D3で一過性トランスフェクトされた哺乳動物細胞を使用してフローサイトメトリーにより試験した。
ハイブリドーマ上清をPBS(Invitrogen)中で1:3連続希釈し、そして各50μlを最終最大濃度1 μg/mlで細胞に加えた。アッセイ混合物を45分間4℃でインキュベートした。
ラット抗体のヒト化を、CDR-グラフティングにより、又は4D法(US20110027266)により行った。ラット-抗CD3抗体 3E3については、同定された一番近いクマネズミ属(Rattus)生殖系列配列は、重鎖可変領域についてIGHV2S48*01及びIGHJ3*01、そして軽鎖可変領域についてIGLV3S2*01及びIGKJ3*01であった。計算されたラットのジャーミナリティインデックス(germinality index)(フレームワーク配列のみ)は、VHについて94.51%及びVLについて98.9%であった。
3.1 それらのT細胞結合活性を調べるための二重特異性CODV-Fab形式の抗CD123 mAb 7G3と組み合わせた選択されたCD3配列のクローニング
I2C、mAb2(Macrogenics)並びにいわゆる「20G6-F3」、「4E7-C9」、「4B4-D7」及び「18F5-H10」のような選択されたCD3抗体配列を、単一特異性抗CD3 Fabとして発現させ、該選択された配列を、モノクローナル抗体7G3の配列を使用して二重特異性CD3xCD123 CODV-Fabとして同様に発現させ、本明細書で上の「抗体様結合タンパク質」の項においてさらに記載されるように、CODV-Fab構築物「I2Cx7G3」並びにいわゆる「7G3x20G6」、「7G3x4E7」、「7G3x4B4」及び「7G3x18F5」を生じた。精製されたタンパク質をBiacoreアッセイで使用して、CD3ε/δ複合体に対する親和性を比較した(データを表11に示す)。CD3配列が二重特異性CODV-Fab形式に導入された場合、親和性の変化はBiacore分析により検出できなかった。
このような二重特異性CODV-Fabは、T細胞を(このようなT細胞をCD3結合CODV-FabのCD3結合部分に結合させることにより)腫瘍細胞の位置に局在化させる(このような癌細胞をCODV-FabのCD123部分に結合させることにより)能力を有する。次いで、局在化されたT細胞は、「誘導(redirected)」死滅と本明細書で称されるプロセスにおいて腫瘍細胞の死滅を媒介することができる。モノクローナル抗体7G3の抗CD123可変ドメイン及び実施例1において生成された選択されたCD3抗体の抗CD3可変ドメインを有するCD123及びCD3に特異的な二重特異性CODV-Fabを構築した。
安全性読み出しとしての二重特異性抗体のT細胞の活性化状態に対する効果を、初代ヒトT細胞の表面上の活性化マーカーCD25及びCD69の発現のフローサイトメトリーベースの検出により分析した。
1つのチューブでCD25をそのアイソタイプ(アイソタイプAPC-IG1k)で置き換え、そして第二のチューブでCD69をそのアイソタイプ(アイソタイプPE-Cy7-IG1k)で置き換えた事以外は、Fluorescence Minus One (FMO)対照として、活性化T細胞を上記のように染色した。
ラット抗体のヒト化を、CDRグラフティングにより又は4D法(US20110027266)により行った。
1) VHについてフレームワークでのジャーミナリティインデックス77%を有するIGHV3-30-01_IGHJ4-01;VLについてフレームワークでのジャーミナリティインデックス80%を有するIGK2D-29-02_IGKJ4-01と同定された、最も近いヒト生殖系列配列、又は
2) 又はVHについてフレームワークでのジャーミナリティインデックス75%を有し、VHについてより低いPIを有するIGVH3-48*02-IGHJ4-01;VLについてフレームワークでのジャーミナリティインデックス77,5%を有するIGKV2-28*01-IGKJ4-01と同定された最も近い生殖系列配列に基づいて、又は
3) より離れたヒト生殖系列配列からなる(生殖系列クレードを変更)(VHについてフレームワークでのジャーミナリティインデックス56%を有するIGVH1-46*01-IGHJ4*01;VLについてフレームワークでのジャーミナリティインデックス67,5%を有するIGKV4*01-IGKJ4*01)
に基づいて生成した。
選択されたCD123抗体の配列を、CD3結合配列と組み合わせたCODV-Fab形式にクローン化し、そしてタンパク質を発現させて精製した。
た。THP-1細胞株又はTF-1細胞株を標的細胞として使用した。
新しく生成されたCD123配列及び同じCD3結合配列からなる二重特異性抗体のT細胞結合効果を、フローサイトメトリーベースの細胞傷害性アッセイにより分析した。エフェクター細胞は、健常ドナーの全血から単離された初代T細胞であった。THP-1細胞を、CD123を発現する標的細胞として使用した。
安全性読み出しとしてのT細胞の活性化状態に対する二重特異性の効果を、以前に記載されたように、初代ヒトT細胞上の活性化マーカーCD25及びCD69の発現のフローサイトメトリーベースの検出により分析した。比較は、配列番号386の配列(WO2015026892に示される配列番号1である)の第一のポリペプチド鎖及びジスルフィド結合により互いに共有結合で結合された配列番号387の配列(WO2015026892に示される配列番号3である)の第二のポリペプチド鎖を含む、 WO2015026892に記載されるDART形式(本明細書では「MGD006」と呼ばれる)の単鎖CD123 x CD3二重特異性二特異性抗体(diabody)を含んでいた。
HEPESとともに386ウェルプレートにおいてインキュベートした。5時間後、インキュベーションを停止し、そして発光をBio-Gloルシフェラーゼアッセイシステム、Promega #G7940を使用して発光HTSマイクロプレートリーダーで測定した
材料及び方法
全血からのヒトPBMCおよびT細胞単離
PBMCを、ヒト健常ドナー全血からFicoll勾配遠心分離を用いて単離した。全血を滅菌リン酸緩衝化食塩水(PBS)で1:1希釈した。次いで、2体積の希釈された血液35mLを、15 mL Ficoll-Paqueの存在下で2つの50 mL Falconチューブに入れた。これらのチューブを200gで40分間室温にて連続して遠心分離した。2つのバフィーコート層を回収し、そして滅菌PBS45 mLを含む6つの50 mL Falconチューブに入れて100gで10分間の間に室温で連続して3回遠心分離した(各遠心分離の間に、上清を廃棄し、そしてPBS45 mLを加えた)。最後の遠心分離後に、2つのペレットを、50 mL FalconチューブでPBSにより完了した最終体積50 mLで一緒にした。総生存PBMC数を、Vicell計数により決定した。次いでペレットをAutomacsランニング緩衝液にMyltenyi Biotech(130-091-221)から回収し、そしてT細胞をPBMCからMiltenyi Biotech (130-091-156)からのネガティブ選択KIT及びAutomacsを使用して製造者の指示に従って単離した。精製したT細胞を回収し、そしてXvivo-15 5%HIS +peni-strepto1X培地中2.5 x10E+6細胞/mLで培養液に入れた。
ヒト濃縮T細胞集団を活性化し、そしてインビトロで14日間Miltenyi BiotechからのT細胞活性化/増幅キット(130-091-441)を使用して増幅した。
細胞及び細胞培養培地を10分間400gで遠心分離した。ペレットを滅菌PBS中2x10E+7細胞/mlの濃度で回収した。増幅されたT細胞からの活性化ビーズの除去を、Myltenyi Biotech (130-092-168)からのMACsiMAG分離器を使用して製造者の指示に従って行った。濃縮されたT細胞集団をVicell計数により計数し、そして50 mL Falconチューブ中で滅菌PBS25 mL中に回収した。400gでの10分間室温での遠心分離の工程後に、細胞ペレットを適切な体積の滅菌PBS中に回収して最終濃度5x10E+7細胞/mLを得た。
CD123を発現するMolm-13ヒト急性骨髄性白血病細胞を、微生物及び細胞培養のLeibniz-institut DSMZ-Germanコレクション(DSMZ Braunshweig、Germany)から得た。細胞を培養(37℃、5% CO2、湿度95%)でRPMI1640 Glutamax培地(ウシ胎児血清20%で満たした)で増殖させた。Molm-13細胞を、非複製的レンチウイルスにより保有されるルシフェラーゼベクター(SV40-PGL4-Puro − すなわち、ルシフェラーゼ2及びピューロマイシン抵抗性カセット配列に連結されたサルウイルス40プロモーターにあるルシフェラーゼベクター)で感染させた。
治療の影響を追跡するために、動物体重をアッセイの3日目から終了までモニタリングした。20%の体重減少又は連続した3日間15%の体重減少又は10%又はそれ以上の薬物関連死を生じる投薬量を、過剰に毒性の投薬量とみなした。動物体重は腫瘍質量を含んでいた。
動物についてモニタリングし、そして全ての身体及び骨セグメント化シグナルについて曲線 ± MAD中央値として表した。腫瘍生物発光シグナルの変化を、特定の観察日の腫瘍シグナルから最初の処置(進行度診断日)の腫瘍シグナルを差し引くことにより、各対照(C)又は処置された(T)動物について、及び各日について計算した。T中央値を処置群について計算し、C中央値を対照群について計算した。
dT/dC =[(T中央値 観察日 − T中央値 3日目)/(C中央値 観察日 − C中央値 3日目)]x 100
IV経路化合物評価
処置の各群の個々の生物発光シグナルを、日ごとの反復測定を用いて両側anovaに従う多重度対比較についてBonferroni-Holm調整を使用して他と比較した:p>0.05:NS、0.05 > p > 0.01:*、p<0.01:**。統計分析を、全ての身体生物発光シグナル及び長骨生物発光シグナルの両方について行った。
CODV-Fab「hz20G6xhz7G3」CIP経路評価は、2つの独立した研究をもたらした(高投薬量での化合物に関する第一の研究、低投薬量についての第二の研究、両方の研究がビヒクル対照群及びCODV-Fab 「hz20G6xhz7G3」 1.3nmol/kg IV Qdポジティブコントロール群を含む)。各日の各マウスの生物発光シグナルの統計分析を、同じ実験の同じ日にビヒクル群の生物発光シグナルの平均によりデータ正規化した後に行った(プールしたビヒクル対照 n=19;プールしたポジティブコントロール n=20)。各処置群の個々の正規化された生物発光シグナルを、日ごとの反復測定を用いて両側anovaに従う多重度対比較についてBonferroni-Holm調整を使用して他と比較した:p>0.05:NS、 0.05 > p > 0.01:* 、p<0.01:**。統計分析を、全ての身体生物発光シグナル及び長骨生物発光シグナルについて行った。
CD123xCD3二重特異性CODV-Fab-TL1 「hz20G6xhz7G3」 IV
ヒトT細胞の存在下での完全ヒトCODV-Fab-TL1 「hz20G6xhz7G3」 IV Q3dは、全ての試験された用量(1.3、0.13及び0.013 nmol/Kg Q3d)で、全身においてそれぞれ20%、14%及び38%のdT/dCでMolm13腫瘍成長を阻害し(図5及び7)、そして全ての試験された用量でそれぞれ4/7CR、6/8CR及び2/6CRで長骨における腫瘍退縮と関連していた(図6及び8)。
ヒトT細胞の存在下での完全ヒトCODV-Fab 「hz20G6xhz7G3」 IVは、全ての試験された用量(1.3及び0.13 nmol/Kg Qd4-13)でそれぞれ14%及び39%のdT/dCで腫瘍成長を阻害し(図9及び11)、腸骨では5/8 CRで1.3 nmol/kgの腫瘍退縮を伴っていた(図10及び12)。
完全ヒトCODV-Fab 「hz20G6xhz7G3」 CIPは、ヒトT細胞の存在下で、全身腫瘍成長を3.9、1.3及び0.13 nmol/Kg/日 CIP4-14で阻害し、そして全身においてそれぞれ2%、3%、21%、及び57%のdT/dCで0.013 nmol/kg/日にて不活性であった(図13及び15)。これは、3.9、1.3、及び0.13 nmol/kgで長骨においてそれぞれ5/9CR 3/9PR、6/10CR 1/10PR及び7/8CRで腫瘍退縮を伴っていた(図14及び16)。
Claims (21)
- 2つの抗原結合部位を形成する2つのポリペプチド鎖を含む、ヒトCD3ε及びCD123である少なくとも1つのさらなる標的抗原に特異的に結合する抗体様結合タンパク質であって、ここで第一のポリペプチドは、式[I]:
VD1-L1-VD2-L2-CL [I]
により表される構造を有し、
そして第二のポリペプチドは、式[II]:
VD3-L3-VD4-L4-CH1 [II]
により表される構造を有し、
式中:
VD1は、第一の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD2は、第二の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD3は、該第二の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD4は、該第一の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリンの軽鎖定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;
L1、L2、L3、及びL4はアミノ酸リンカーであり;
そしてここで第一及び第二のポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成し、そして
ここでV D1 及びV D2 は両方とも軽鎖の可変ドメイン又は重鎖の可変ドメインのいずれかであり、そしてV D1 及びV D2 が軽鎖の可変ドメインである場合、V D3 及びV D4 は両方とも重鎖の可変ドメインであり、又はV D1 及びV D2 が重鎖の可変ドメインである場合、V D3 及びV D4 は両方とも軽鎖の可変ドメインであり、
a)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号8のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号142のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号381のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号384のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号382
のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号379のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
b)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号8のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号10のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号375のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号376のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号377のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号379のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
c)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号22のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号19のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号20のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号22のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号375のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号376のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号377のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号379のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
d)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号13のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号14のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号15のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号17のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号375のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号376のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号377のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号379のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
e)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号24のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号19のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号25のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号27のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号28のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号375のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号376のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号377のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番
号379のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
f)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号8のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号10のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号375のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号376のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号377のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号379のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
g)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号13のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号14のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号15のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号17のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号375のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号376のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号377のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号379のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
h)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号13のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号14のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号15のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号17のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号227のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号228のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号229のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号231のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列RDDを有するCDR2−L及び配列番号232のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体である、
上記抗体様結合タンパク質。 - 前記第一又は第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号8のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号142のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一又は第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号381のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号384のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号382のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号3
79のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体である、請求項1に記載の抗体様結合タンパク質。 - 前記第一又は第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号8のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号10のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一又は第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号375のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号376のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号377のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号379のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体である、請求項1に記載の抗体様結合タンパク質。 - 前記第一又は第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号22のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号19のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号20のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号22のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一又は第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号375のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号376のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号377のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号379のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体である、請求項1に記載の抗体様結合タンパク質。 - 前記第一又は第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号13のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号14のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号15のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号17のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一又は第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号375のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号376のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号377のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号379のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体である、請求項1に記載の抗体様結合タンパク質。 - 前記第一又は第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号24のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号19のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号25のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号27のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号28のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一又は第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号375のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号376のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号377のア
ミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号379のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体である、請求項1に記載の抗体様結合タンパク質。 - 前記第一又は第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号8のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号10のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一又は第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号375のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号376のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号377のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号379のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体である、請求項1に記載の抗体様結合タンパク質。 - 前記第一又は第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号13のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号14のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号15のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号17のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一又は第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号375のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号376のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号377のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号379のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体である、請求項1に記載の抗体様結合タンパク質。 - 前記第一又は第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号13のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号14のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号15のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号17のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一又は第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号227のアミノ酸配列を有するCDR1−H、配列番号228のアミノ酸配列を有するCDR2−H、配列番号229のアミノ酸配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号231のアミノ酸配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列RDDを有するCDR2−L及び配列番号232のアミノ酸配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体である、請求項1に記載の抗体様結合タンパク質。 - a)前記第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号6のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−H、配列番号7のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR2−H、配列番号8のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号142のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1
−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号381のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−H、配列番号384のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR2−H、配列番号382のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号379のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
b)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号6のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−H、配列番号7のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR2−H、配列番号8のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号10のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号375のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−H、配列番号376のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR2−H、配列番号377のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号379のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
c)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号22のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−H、配列番号19のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR2−H、配列番号20のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号22のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号375のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−H、配列番号376のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR2−H、配列番号377のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号379のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
d)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号13のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−H、配列番号14のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR2−H、配列番号15のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列
番号17のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号375のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−H、配列番号376のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR2−H、配列番号377のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号379のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
e)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号24のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−H、配列番号19のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR2−H、配列番号25のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号27のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号28のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号375のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−H、配列番号376のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR2−H、配列番号377のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号379のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
f)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号6のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−H、配列番号7のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR2−H、配列番号8のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号10のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号375のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−H、配列番号376のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR2−H、配列番号377のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号379のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
g)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号13のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−H、配列番号14のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR2−H、配列番号15のアミノ酸配列若しくはそれと少
なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号17のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号375のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−H、配列番号376のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR2−H、配列番号377のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号378のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列WASを有するCDR2−L及び配列番号379のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
h)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号13のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−H、配列番号14のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR2−H、配列番号15のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号17のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列KVSを有するCDR2−L及び配列番号11のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号227のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−H、配列番号228のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR2−H、配列番号229のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Hを含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号231のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR1−L、アミノ酸配列RDDを有するCDR2−L及び配列番号232のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列を有するCDR3−Lを含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体である、請求項1に記載の抗体様結合タンパク質。 - 2つの抗原結合部位を形成する2つのポリペプチド鎖を含む、ヒトCD3ε及びCD123である少なくとも1つのさらなる標的抗原に特異的に結合する抗体様結合タンパク質であって、ここで第一のポリペプチドは、式[I]:
VD1-L1-VD2-L2-CL [I]
により表される構造を有し、
そして第二のポリペプチドは、式[II]:
VD3-L3-VD4-L4-CH1 [II]
により表される構造を有し、
式中:
VD1は、第一の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD2は、第二の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD3は、該第二の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
VD4は、該第一の免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の可変ドメインであり;
CLは、免疫グロブリンの軽鎖定常ドメインであり;
CH1は、免疫グロブリンのCH1重鎖定常ドメインであり;
L1、L2、L3、及びL4はアミノ酸リンカーであり;
そしてここで第一及び第二のポリペプチドは、交差軽鎖−重鎖対を形成し、そして
ここでV D1 及びV D2 は両方とも軽鎖の可変ドメイン又は重鎖の可変ドメインのいずれかで
あり、そしてV D1 及びV D2 が軽鎖の可変ドメインである場合、V D3 及びV D4 は両方とも重鎖の可変ドメインであり、又はV D1 及びV D2 が重鎖の可変ドメインである場合、V D3 及びV D4 は両方とも軽鎖の可変ドメインであり、
a)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号138のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメイン及び配列番号141のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号383のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメインおよび配列番号385のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
b)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号5のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメイン及び配列番号9のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号312のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメインおよび配列番号308のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
c)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号18のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメイン及び配列番号21のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号312のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメインおよび配列番号308のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
d)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号12のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメイン及び配列番号16のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号312のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメインおよび配列番号308のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
e)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号23のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメイン及び配列番号26のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号312のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメインおよび配列番号308のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
f)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号138のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメイン及び配列番号143のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号312のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメインおよび配列番号308のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
g)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号171のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメイン及び配列番号158のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号312のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメインおよび配列番号308のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
h)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号171のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメイン及び配列番号158のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号226のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメインおよび配列番号230のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメインを含
む抗CD123抗体である、
上記抗体様結合タンパク質。 - a)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号138のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる重鎖可変ドメイン及び配列番号141のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号383のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる重鎖可変ドメインおよび配列番号385のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
b)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号5のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる重鎖可変ドメイン及び配列番号9のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号312のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる重鎖可変ドメインおよび配列番号308のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
c)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号18のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる重鎖可変ドメイン及び配列番号21のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号312のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる重鎖可変ドメインおよび配列番号308のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
d)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号12のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる重鎖可変ドメイン及び配列番号16のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号312のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる重鎖可変ドメインおよび配列番号308のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
e)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号23のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる重鎖可変ドメイン及び配列番号26のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号312のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる重鎖可変ドメインおよび配列番号308のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
f)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号138のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる重鎖可変ドメイン及び配列番号143のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号312のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる重鎖可変ドメインおよび配列番号308のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる軽鎖可変ドメ
インを含む抗CD123抗体であるか、又は
g)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号171のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる重鎖可変ドメイン及び配列番号158のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号312のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる重鎖可変ドメインおよび配列番号308のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体であるか、又は
h)該第一若しくは第二の免疫グロブリンは、ヒトCD3εタンパク質の細胞外ドメインに結合する、配列番号171のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる重鎖可変ドメイン及び配列番号158のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗体であり、
該第一若しくは第二の免疫グロブリンの他方は、配列番号226のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる重鎖可変ドメインおよび配列番号230のアミノ酸配列若しくはそれと少なくとも90%同一である配列からなる軽鎖可変ドメインを含む抗CD123抗体である、
請求項11に記載の抗体様結合タンパク質。 - 式[II]のポリペプチドがFcドメインをさらに含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質。
- 式[I]のポリペプチドがFcドメイン(Fc2)をさらに含む、請求項13に記載の抗体様結合タンパク質。
- Fcドメイン(Fc3)を含む第三のポリペプチド鎖をさらに含む、請求項13に記載の抗体様結合タンパク質。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質、及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
- それを必要とする対象において癌を処置又は予防するのに適した薬剤を製造するのに有用である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質又は請求項16に記載の医薬組成物の使用。
- 癌が血液癌である、請求項17に記載の使用。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸。
- 請求項19に記載の核酸により形質転換された宿主細胞。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質を含む、キット。
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