JP6767265B2 - 抵抗性ざ瘡のための処置の方法 - Google Patents

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Description

関連出願
本出願は、2014年1月29日に提出されたインド特許出願第269/DEL/2014号および2014年11月10日に提出された同第3247/DEL/2014号の優先権の恩典を主張し、両出願の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本開示は、概して、細菌感染症全般の処置のための新規な分子、組成物、および製剤に、より具体的には、抗生物質耐性病原体による細菌感染症に関する。
発明の背景
尋常性ざ瘡は、全ての人々の85%超を冒す皮膚状態である。ざ瘡は、典型的には顔、頸部、および上部胴体に生じる、詰まった毛穴という医学的状態に関する用語である。尋常性ざ瘡の形成の原因となることが現在公知である4つの主要な要因は、以下のとおりである；(1)油性のべたつく皮膚を招く皮脂排出量の増加；(2)通常はプロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacterium acnes）細菌の過多による細菌活性の増加；(3)毛包または毛包脂腺管の詰まり（角化亢進）；および(4)炎症。詰まった毛穴は、黒色面皰、白色面皰、吹き出物または嚢胞もしくは結節のようなより深刻な腫物を招く。ざ瘡の重症例は、永続的な瘢痕化または醜悪化を招く可能性がある。
尋常性ざ瘡は多因子性であるものの、共生皮膚細菌（P.アクネス）が、ざ瘡病変の形成に主要な役割を果たす。これは、皮膚における脂腺である毛包脂腺の感染症である。大部分の場合において、ざ瘡の突然の発生は、罹患した個体における皮脂産生の突然の増加と相互に関連する可能性がある。青年期には、アンドロゲンホルモンが重大な役割を演じる。それは、毛包脂腺による皮脂の過剰産生に繋がる。状況は、毛包の内側から死んだ皮膚が不規則に脱落することによってさらに亢進する。死んだ皮膚細胞は油性環境で一緒に凝集するので、それらは、毛包の孔を塞ぐ栓を形成する可能性がある。脱落途中の皮膚により詰まった毛穴は、面皰と呼ばれる。
これは、P.アクネス細菌が成長するために非常に助けになる嫌気性条件を生み出す。P.アクネスの過剰増殖は、毛包壁の破壊に繋がり、それが、宿主免疫系に危険シグナルを送る。P.アクネスは、自然免疫細胞上のToll様受容体2（TLR2）の活性化を介して、非常に初期の（微小面皰発生性）ざ瘡病変および後期（炎症性）ざ瘡病変の両方において自然免疫反応を誘発し得る。TLR活性化は、最終的に、他の宿主免疫細胞の動員を刺激する様々なサイトカイン（IL-6、IL-8、IL-12、IL-17などのような）およびケモカインの発現を最終的に誘発する［Jeremy et al, 2003; Thibout et al, 2014］。ざ瘡病変は、黒色面皰、白色面皰および吹き出物から、より深刻な腫物、嚢胞および結節のようなより重症の病変まで重症度が変動する。
ざ瘡状態に対抗するために、サリチル酸；硫黄；乳酸；グリコール酸；ピルビン酸；尿素；レゾルシノール；N-アセチルシステイン；レチノイン酸；イソトレチノイン；トレチノイン；アダパレン；タゾレテン（tazoretene）；クリンダマイシン、テトラサイクリン、およびエリスロマイシンのような抗細菌薬；葉酸およびニコチンアミドのようなビタミン；亜鉛のようなミネラル；過酸化ベンゾイル；オクトピロックス；トリクロサン；アゼライン酸；フェノキシエタノール；フェノキシプロパノール；ならびにフラビノイドを含む、局所用途の抗ざ瘡剤のような様々な一般用医薬品が市販されているものの、これらの薬剤は、ざ瘡状態を緩和する潜在性を欠如する傾向にあり、従来の局所製剤として開発されるとマイナスの副作用を有し得る。局所製剤の使用を制限している主な難題は、所望の物理化学的特性および薬物高含量を有する製剤が不在なことである。薬物高含量は、ふさわしい度合いの浸透を経時的に促すことによって適用部位でMICよりも有意に高い濃度を維持するが、全身曝露は最小限である。これらの満たされていないニーズと取り組む製剤は、ざ瘡の処置における重大な進歩であり得る。
さらに、［Taglietti et al, 2008]に明確に表現されたように、特定部位への薬物の送達となると、効果的な局所製剤は、おそらく、開発が最も難しいものの1つである。製品が皮膚に適用された後に、製剤、活性化合物、および皮膚自体の間で複合相互作用が起こる。皮膚への活性化合物の浸透は、溶質の移動速度を様々な成分の濃度、処置表面積の大きさ、および皮膚の透過性の関数として説明するフィックの拡散の第1法則に従う。しかし、皮膚の透過性は、製剤中の賦形剤の乾燥作用、保湿作用、または閉塞作用のような多数の要因によって影響される可能性があり、それらの要因は、一緒になって、処置部位での製品の放出を調節する可能性がある。ざ瘡において、作用部位は毛脂腺系の内部であるため、効果的な抗ざ瘡製剤は、この極端に親油性の環境への活性化合物の浸透を促進するべきである。したがって、配合禁忌ではないにせよ異なる物理化学的性質を有し得る複数の化合物を収容するために、有効な局所製剤は、適切な調剤容器中に安定な化学環境を提供する必要がある［Tagleitti et al, 2008］。局所製剤は、適用された後に皮膚環境と相互作用し、そのことは、十分な皮膚吸収を達成するために化合物の放出速度に影響し、皮膚に乾燥、閉塞、または保湿のような追加的な身体作用を発揮し得る［Tagleitti et al, 2008］。例えば、たとえ活性物質が非常に強力であり、全身経路を介して有効であろうと、局所投与の場合に全く異なる挙動をする可能性がある。すなわち、毛脂腺（または皮膚）系において所望の濃度に到達しないならば、活性物質は、有効な抗ざ瘡療法として役立たない。同様に、異なる組成で製剤化されたならば、分子または薬物は全く異なる挙動をとり得、本発明者らは、これを後で実施例において実証する。同様に、2種の分子または活性物質は、同じ製剤または組成物中で全く異なる挙動をとり得る。したがって、活性物と賦形剤とのどの組成および比が、所望の有効性の利益を提供するかを予測することは不可能であるので、局所皮膚適用用に製剤化される必要のあるどの新しい分子も、新しく独立した難問を提起する。
さらに、ざ瘡の処置のために現在承認されているクリンダマイシン、テトラサイクリンおよびエリスロマイシンなどの抗生剤に応答しないP.アクネスの株の進化という状況が新たに出現している。抗生物質の失敗は、「抵抗性」株の選択が原因で、すなわち抗生物質のターゲットの変更を招いて抗生物質を無効にする突然変異が原因で、発生するというのが初期の定説であったのに対し、新たに出現した証拠は、抗生物質の失敗がこの単純な理解よりも複雑であることを示唆している。この仮定は、抵抗性が発生したならば、すなわち、ある抗生物質のターゲットが変更されたならば、代替的な抗生物質に交換することによって状態を処置することが可能であるというものであった（代替的な抗生物質のターゲットは、該細菌においてまだ手つかずである）。しかし、最近の知見が、この仮定を誤りとした。例えば、Regoes et al, 2004は、細菌のサブセットが、任意の抵抗性の不在下であっても、抗生物質に対してまさに耐性を示すことができ、すなわち溶解を受けないことを実証している。これは、抗生物質に曝露された細菌で観察された生理学的（代謝的）変化および形態変化によって生じる可能性もある。例えば、Scienceに公表された研究において、［Miller et al, 2004］は、アンピシリンによるSOS応答の一過性誘導が大腸菌（E. coli）をアンピシリンの殺菌作用から防御できることを示した。Regoes et al, 2004は、耐性メカニズムが、一部の抗生物質の間でクロスオーバーすることもできることを、すなわち抗生物質Aが、抵抗性の発生により無効にされ得るが、抗生物質B（全く異なるターゲット／作用メカニズムを有し、異なる細菌株または感受性細菌株において活性と示されている）も、該抵抗性株において共通の耐性メカニズムにより無効にされ得る可能性があることを示唆した。実際、大腸菌をアンピシリンおよびオフロキサシンに曝露する間に、遺伝子発現における大規模な変化が観察されており、その変化は、代謝経路およびストレス応答経路のタンパク質合成ならびに細胞分裂における変更に繋がり、遺伝子発現レベルでのこれらの変更のいくつかは、アンピシリンに曝露された細菌とオフロキサシンに曝露された細菌との間で共通であった。このことは、両薬剤のターゲットは異なるものの、アンピシリンに非応答性の細菌がオフロキサシンに応答しない場合があることを示唆している。本発明者らは、クリンダマイシン（リンコサミド）に感受性または非応答性である異なる株のP.アクネスに対する抗生物質ライブラリーのスクリーニングにおいて、類似の観察結果を得た。図1Aに示すように、クリンダマイシンに非応答性のP.アクネス株は、クリンダマイシンと異なる部位をターゲティングするロキシスロマイシン（マクロライド）の存在下でも生存能の増加を示した。[Keren et al, 2004]（Specialized persister cells and the mechanism of multidrug tolerance in Escherichia coli. J. Bacteriol.186:8172-8180）は、遺伝子発現におけるランダムなゆらぎが、特別な生存細胞の形成の原因であることを示唆した。Regoes et al, 2004によって論じられたように、抗生物質に対する表現型耐性は、実際に排除を防止することができた。結果的に、現在使用されている薬剤、特にクリンダマイシン、ミノサイクリン（minocydine）、エリスロマイシン、および／またはドキシサイクリンに非応答性のざ瘡を処置するための組成物、製剤および方法の必要性が、当技術分野において依然としてあるものの、耐性の見込みが、P.アクネスに対して作用し得る薬物を予測する見込みをなくしている。
さらに、分子の化学構造におけるわずかな変化がターゲットタンパク質に対する分子の活性を劇的に変化できることが、徐々に明らかになってきている。例えば、エリスロマイシン（マクロライド）およびクリンダマイシンは、類似する50Sリボソームユニットに結合するが、結晶構造［Schulzen et al, 2001］から、薬剤と50Sリボソームサブユニットに存在するアミノ酸残基との間の結合様式が異なることが示された。クリンダマイシンに対して抵抗性であるが、エリスロマイシンに非応答性または感受性のいずれかであることができる、あるいはエリスロマイシンに対して抵抗性であるが、クリンダマイシンに非応答性または感受性のいずれかであることができるP.アクネスの細菌株が公知である。興味深いことに、エリスロマイシンの半合成誘導体であるテリスロマイシンは、エリスロマイシンおよびクリンダマイシンの両方に抵抗性の細菌株において十分に作用する［Beitru et al, 2003］。同様に、別の例で、8-クロロ基の導入がモキシフロキサシンの効力を劇的に高めたが、ガチフロキサシンにおける同様の変化は、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、肺炎連鎖球菌（S. pneumonia）、および大腸菌に対して無効であった。そのうえ、同じクラスの分子が、異なる細菌における同じタンパク質ターゲットに対して、異なる親和性を有する可能性がある。例えば、ベシフロキサシンおよびモキシフロキサシンはいずれも、黄色ブドウ球菌においてシプロフロキサシンよりも効果的にDNAジャイレースに結合することが見出された。逆に、大腸菌においてDNAジャイレースへのシプロフロキサシンの結合性は、モキシフロキサシンまたはベシフロキサシンよりも有効である。同様に、ベシフロキサシンは、肺炎連鎖球菌に対して最も有効な分子であり、モキシフロキサシンおよびシプロフロキサシンがそれに続くことが見出されている［Cambau et al, 2009］。したがって、細菌または微生物に対する分子の活性を、同じ微生物または異なる微生物に対して活性を示す別の薬物のその構造類似性に基づき予測することは、たとえそれらが類似の作用メカニズムを有し得るにしても、不可能である。実際、図1に示すように、本発明者らは、構造がもっともらしい分子が、P.アクネスに対して全く別個の活性を有したこと、すなわち、一方の分子がクリンダマイシン感受性P.アクネスおよびクリンダマイシン非抵抗性P.アクネスの両方に対して不活性な場合に、もう一方の分子が非常に強力であったことを観察した（図1Aおよび1B）。本発明者らが後に論じる別の例では、本発明者らは、クリンダマイシン抵抗性のP.アクネス株に非常に有効であった非リンコサミド分子が、クリンダマイシン感受性P.アクネスにおいて活性ではなかったことを観察した（図1Aおよび1B）。したがって、感受性P.アクネス、およびクリンダマイシン-、ミノサイクリン-、エリスロマイシン-、またはドキシサイクリン-非応答菌であるP.アクネスの両方に対して作用する有効な薬物の同定は、P.アクネスでの系統的スクリーニングの間に思わぬ発見により生まれる。
さらに、当技術分野において周知の抗菌性化合物および組成物に非応答性の抵抗性微生物株の発生が新たに出現した問題である一方で、抵抗性微生物に対して作用するだけでなく、微生物がこの新しい抗生物質に対する抵抗性を発生するリスクも低下させる、より有効な抗生物質の必要性が、当技術分野において依然として存在する。したがって、効果的な抗生物質であり、かつ抵抗性の発生も「防止する」または低下させる分子は、微生物疾患の処置における大きな進歩であることができる。
ざ瘡の炎症特徴は、プロピオニバクテリウム・アクネスをターゲティングする宿主免疫応答と対比されている。インビトロ研究は、P.アクネスの全細胞または細胞画分が、免疫細胞、角化細胞、および脂腺細胞からのサイトカインおよびマトリックスメタロプロテイナーゼの放出を刺激することを実証している［Kim et al., 2002; Liu et al., 2005; Nagy et al., 2006; Lee et al., 2010］。P.アクネスは毛包部に長く存在するが、それらは、毛包破裂後になってはじめて真皮内の免疫細胞と直接接触するようになる。自然免疫系は、TLR2を介してP.アクネスを認識し［Kim et al., 2002]、IL-6,IL-8、IL-12などを含む炎症性サイトカインの分泌に繋がる。毛包破裂は、疾患過程の最晩期に起こる。しかし、適応免疫応答も、ざ瘡の初期であっても観察される炎症に重大な役割を演じ、その炎症が、初期ざ瘡病変への活性化Tヘルパー1型（Th1）リンパ球の動員に起因することを示唆する複数の証拠がある［Mouser et al., 2003]。したがって、ざ瘡の潜在的処置は、炎症を消散することを必要とし、これらの炎症経路をターゲティングできるべきである。
したがって、ざ瘡のための理想的な処置は、2種以上のターゲットに作用することができる分子を必要とする。抗生物質感受性P.アクネス株と、クリンダマイシン-、ミノサイクリン-、エリスロマイシン-およびドキシサイクリン-耐性もしくは非応答性P.アクネス株との両方に対して作用し、追加的にP.アクネス活性化炎症メディエーターを阻害することができる分子、またはこれらの微生物において2種以上の細胞性ターゲットをターゲティングする一方で、追加的にP.アクネス活性化炎症メディエーターに阻害作用を発揮する分子であって、局所適用後に皮膚もしくは毛包脂腺領域に所望の濃度の活性物質を可能にする最適な製剤に製剤化されている分子が、ざ瘡の処置のための強力な戦略となることができる。
概要
DART
感受性および抵抗性の両方のグラム陽性菌およびグラム陰性菌によって引き起こされる細菌感染症の処置のために、特にざ瘡ならびに異なる皮膚感染症および皮膚構造感染症を治癒し、追加的に抵抗性の発生を防止するために、一連の新規なDART（二重作用合理的療法（Dual Action Rational Therapeutics））分子が設計および合成された。DART分子は、微生物（細菌など）において2つの別個の作用メカニズムを通してその活性を備え、細菌の両方のターゲット部位で突然変異が発生する機会をより少なくすることができる。追加的に、DART分子は、炎症性サイトカインのレベルの変更といった、免疫応答の調節によって、宿主レベルでも作用することができる。
DARTの設計は、2つの活性ドメインを含む。2つの活性ドメインは、異なるファミリー、例えばβ-ラクタム、β-ラクタム誘導体、2-および4-キノロン、中心環系（central ring system）のC-6またはC-7位に結合したハロゲン化原子、特にフッ素原子を有するキノロン、中心環系のC-8位に結合したハロゲン化原子、特に塩素原子を有するフルオロキノロン、テトラサイクリン、オキサゾリジノン、ヒドロキシピリドン、ヒドロキシピリドンの誘導体、プロイロムチリン、アゾール、ニトロイミダゾール、モノキシ石炭酸（monoxycarbolic acid）のクラス、フシジン酸、スルホンアミド、スルホンアミド誘導体、レチノイド、異なる脂肪酸（飽和、不飽和）、異なる脂肪酸のプロピレングリコール誘導体およびグリセロール誘導体、ならびに各ファミリーからの戦略的組み合わせより選択することができる。設計は、2つの活性ドメインの両方が細菌または真菌に対するそれらの機能を維持する正しい立体配置に活性ドメインを配置することによって戦略的に行われた。全体的に、これらの分子は、炎症の低下および抵抗性病原体に対する活性と共に、より速い殺菌性を有する。これらの分子は、また、抵抗性発生のより低いリスクを示す。
一部の態様では、DART分子は、少なくとも2つの化学ドメインを有する。各化学ドメインは、ターゲット細胞における別個または異なる活性部位に結合する。好ましい一態様では、第3の化学ドメインが存在し得る。さらに好ましい一態様では、2つの化学ドメインは、第3のドメインを経由して一緒に結合し得る。一部の態様では、DART分子は、少なくとも2つの別個または異なる抗細菌作用メカニズムを有する。一部の態様では、DART分子は、少なくとも2つの別個または異なる抗ざ瘡作用メカニズムを有する。非限定的に、DARTは、同じターゲットまたは異なるターゲット、例えば、細菌および宿主に作用することができる。一部の態様では、DARTは、少なくとも2つの異なるターゲットに作用する。一部の態様では、ターゲットの少なくとも1つは、従来の抗生物質によって影響を及ぼされたターゲットと異なる。
一部の態様では、DART分子は、β-ラクタム環およびキノロン核、またはキノロン核および含窒素複素環、またはβ-ラクタム環および含窒素複素環を有する。
一部の態様では、DARTは、少なくとも2つの別個の抗細菌作用メカニズムを有し、例えばDNAジャイレースもしくはトポイソメラーゼIVおよびペプチドグリカンのトランスペプチダーゼ介在性架橋を阻害し；イソプレニルピロホスフェートおよびペプチドグリカンのトランスペプチダーゼ介在性架橋を阻害し；イソプレニルピロホスフェートおよびトポイソメラーゼIVのDNAジャイレースを阻害し；葉酸合成およびトポイソメラーゼIVのDNAジャイレースを阻害し；葉酸合成およびペプチドグリカンのトランスペプチダーゼ介在性架橋を阻害し；DNAジャイレースもしくはトポイソメラーゼIVおよび細菌における30Sリボソームサブユニットを阻害し；DNAジャイレースもしくはトポイソメラーゼIVおよび細菌における50Sサブユニットを阻害し；ペプチドグリカンのトランスペプチダーゼ介在性架橋および細菌における30Sもしくは50Sリボソームサブユニットを阻害し；葉酸合成および細菌における30Sもしくは50Sサブユニットを阻害し；またはイソプレニルピロホスフェートおよび細菌における30Sもしくは50Sサブユニットを阻害し、またはDNAのニックを誘導する一方でDNAにおける負の超らせんの誘導を阻害すること；もしくは細胞膜の流動性を変更する一方でDNAに活性を発揮すること；もしくは細胞内の金属イオンのレベルを変更する一方でDNAの変化を誘導することのようなDNA改変を引き起こす。一部の態様では、第1の作用メカニズムは、抗細菌作用であり、第2の作用メカニズムは、抗炎症または免疫調節作用である。
一部の態様では、DART分子は、少なくとも2つの別個のざ瘡処置作用メカニズムを有し、少なくとも2つの異なるターゲットを調節する。一部の態様では、第1のメカニズムは、抗細菌作用であり、第2の作用メカニズムは、角化細胞の増殖および分化の阻害である。一部の態様では、DART分子は、2つの別個のざ瘡処置作用メカニズムを有し、その際、第1のメカニズムは、抗細菌作用であり、第2の作用メカニズムは、抗炎症作用である。一部の態様では、DART分子は、クリンダマイシン-、またはドキシサイクリン-、またはエリスロマイシン-、またはミノサイクリン-含有抗ざ瘡製品への応答性が乏しいプロピオニバクテリウム・アクネスの形態に対して有効である。一部の態様では、それらは、プロピオニバクテリウム・アクネスの1つまたは複数のクリンダマイシン-、ミノサイクリン-、エリスロマイシン-、および／またはドキシサイクリン-耐性株または抵抗性株に対して有効である。一部の態様では、それは、P.アクネスにおける抵抗性の発生を防止する。
一部の態様では、DART分子は、 少なくとも2つの別個の抗細菌作用メカニズムを有し、病原体に対する少なくとも2つの異なるターゲットを調節する。そのような病原体の非限定的な例は、数ある他の細菌、古細菌、原生動物、および真菌の中で、バルトネラ・ヘンセラ（Bartonella henselae）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、カンピロバクター・フィタス（Campylobacterfetus）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、クラミジア・シタッシ（Chylamydia psittaci）、シムカニア・ネゲベンシス（Simkania negevensis）、大腸菌（例えば、O157:H7およびK88）、エーリキア・シャフェエンシス（Ehrlichia chafeensis）、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）、破傷風菌（Clostridium tetani）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、インフルエンザ菌（Haemophilius influenzae）、ヘモフィルス・デュクレイ（Haemophilius ducreyi）、コクシジオイデス・イミチス（Coccidioides immitis）、ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）、コクシエラ・ブルネッティ（Coxiella burnetii）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ureaplasma urealyticum）、マイコプラズマ・ゲニタリウム（Mycoplasma genitalium）、トリコマティス・バギナリス（Trichomatis vaginalis）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、ヘリコバクター・ヘパティカス（Helicobacter hepaticus）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・ボビス（Mycobacterium bovis）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Mycobacterium africanum）、マイコバクテリウム・レプレ（Mycobacterium leprae）、マイコバクテリウム・アジアティカム（Mycobacterium asiaticum）、マイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）、マイコバクテリウム・セラタム（Mycobacterium celatum）、マイコバクテリウム・ケロネー（Mycobacterium celonae）、マイコバクテリウム・フォーチュイタム（Mycobacterium fortuitum）、マイコバクテリウム・ゲナベンス（Mycobacterium genavense）、マイコバクテリウム・ヘモフィルム（Mycobacterium haemophilum）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Mycobacterium intracellulare）、マイコバクテリウム・カンサシ（Mycobacterium kansasii）、マイコバクテリウム・マルモエンセ（Mycobacterium malmoense）、マイコバクテリウム・マリヌム（Mycobacterium marinum）、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Mycobacterium scrofulaceum）、マイコバクテリウム・シミエ（Mycobacterium simiae）、マイコバクテリウム・ツルガイ（Mycobacterium szulgai）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）、マイコバクテリウム・ゼノピ（Mycobacterium xenopi）、ジフテリア菌（Corynebacterium diptheriae）、ロドコッカス・エクイ（Rhodococcus equi）、リケッチア・エシュリマンニイ（Rickettsia aeschlimannii）、リッケッチア・アフリカエ（Rickettsia africae）、リケッチア・コノリイ（Rickettsia conorii）、溶血性アルカノバクテリア（Arcanobacterium haemolyticum）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、セレウス菌（Bacillus cereus）、リステリア菌（Lysteria monocytogenes）、ペスト菌（Yersinia pestis）、エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia enterocolitica）、志賀赤痢菌（Shigella dysenteriae）、髄膜炎菌（Neisseria meningitides）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、ストレプトコッカス・ボビス（Streptococcus bovis）、溶血性連鎖球菌（Streptococcus hemolyticus）、ミュータンス菌（Streptococcus mutans）、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、スタフィロコッカス・ニューモニエ（Staphylococcus pneumoniae）、スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Staphylococcus saprophyticus）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、腸炎ビブリオ（Vibrio parahaemolyticus）、チフス菌（Salmonella typhi）、パラチフス菌（Salmonella paratyphi）、腸炎菌（Salmonella enteritidis）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、カンジダ（Candida）、クリプトコッカス（Cryptcooccus）、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）、ランブル鞭毛虫（Giardia lamblia）、微胞子虫（Microsporidia）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、ニューモシスチス・カリニ（Pneumocystis carinii）、トキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondii）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）、エンテロシトゾーン・ビエヌーシ（Enterocytozoon bieneusi）、シクロスポラ・カイエタネンシス（Cyclospora cayetanensis）、エンセファリトゾーン・ヘレム（Encephalitozoon hellem）、エンセファリトゾーン・クニクリ（Encephalitozoon cuniculi）である。
一部の態様では、第1および第2のドメインは、独立して、ブドウ球菌（Staphylococcus）種に対して抗細菌活性を有する。ブドウ球菌種の例には、非限定的に、黄色ブドウ球菌群（例えば、黄色ブドウ球菌、S.シミエ（S. simiae））、S.アウリクラーリス（S. auricularis）群（例えば、S.アウリクラーリス）、S.カルノーサス（S. carnosus）群（例えば、S.カルノーサス、S.コンディメンティ（S. condimenti）、S.マシリエンシス（S. massiliensis）、S.ピスシファーメンタンス（S. piscifermentans）、S.シミュランス（S. simulans））、表皮ブドウ球菌群（例えば、S.カピティス（S. capitis）、S.カプラエ（S. caprae）、表皮ブドウ球菌、S.サッカロリチカス（S. saccharolyticus））、S.ヘモリチカス群（例えば、S.デブリエセイ（S. devriesei）、S.ヘモリチカス、S.ホミニス（S. hominis））、S.ヒイカス-インターメジウス（S. hyicus-intermedius）群（例えば、S.クロモゲネス（S. chromogenes）、S.フェリス（S. felis）、S.デルフィニ（S. delphini）、S.ヒイカス、S.インターメジウス、S.ルトラエ（S. lutrae）、S.ミクロチ（S. microti）、S.ムスカエ（S. muscae）、S.プソイドインターメジウス（S. pseudintermedius）、S.ロストリ（S. rostri）、S.シュレイフェリ（S. schleiferi））、S.ルグドゥネンシス（S. lugdunensis）群（例えば、S.ルグドゥネンシス）、S.サプロフィチカス群（例えば、S.アリレッタエ（S. arlettae）、S.コーニイ（S. cohnii）、S.エクオルム（S. equorum）、S.ガリナルム（S. gallinarum）、S.クローシイ（S. kloosii）、S.リーイ（S. leei）、S.ネパレンシス（S. nepalensis）、S.サプロフィチカス、S.スクシヌス（S. succinus）、S.キシローサス（S. xylosus））、S.サイウリ（S. sciuri）群（例えば、S.フラーレッティ（S. fleurettii）、S.レンタス（S. lentus）、S.サイウリ、S.ステパノビシイ（S. stepanovicii）、S.ビツリヌス（S. vitulinus））、S.シミュランス群（例えば、S.シミュランス）、およびS.ワーネリ（S. warneri）群（例えば、S.パスツーリ（S. pasteuri）、S.ワーネリ）が含まれる。
非限定的に、DARTは、粒子、粉末、懸濁物、分散物、エマルション、リポソーム、ミセル、小球、溶液、小胞、凝集物、クリーム、ゲルなどの形態であることができる。
本開示は、また、活性薬学的成分（API）としてDARTを含む製剤を提供する。
抗生物質
本開示は、また、DARTではない抗生剤をAPIとして含む製剤を提供する。一部の態様では、抗生剤は、8-クロロフルオロキノロンである。例示的な8-クロロフルオロキノロンには、非限定的に、ベシフロキサシン、クリナフロキサシンおよびシタフロキサシンが含まれる。一部の態様では、製剤は、ベシフロキサシンをAPIとして含む。
様々な態様では、APIは、微粒子化、懸濁、または可溶化することができる。一部の態様では、APIは、粒子、粉末、懸濁物、分散物、エマルション、リポソーム、ミセル、小球、溶液、小胞、凝集物などの形態であることができる。一部の態様では、APIは、薬物担体の形態であることができる。
一部の態様では、APIは、コーティングされることができる。一部の他の態様では、APIは、コーティングされないことができる。
非限定的に、製剤は、ローション、クリーム、ゲル、エマルゲル（emulgel）、油、セラム（serum）、粉末、スプレー、軟膏、溶液、懸濁物、分散物、ペースト、フォーム、ピール、フィルム、マスク、パッチ、スティック、ローラ、クレンジング洗浄液、クレンジング固形バー、ペースト、フォーム、粉末、シェービングクリーム、含浸生地）などからなる群より選択される形態であることができる。一部の態様では、製剤は、ゲル、クリーム、スプレー、洗顔料、固形石鹸、ボディーソープ、ローション、が含懸濁薬物ゲル、含懸濁薬物クリーム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される形態である。
一部の態様では、APIまたは製剤は、抗生物質に応答していないざ瘡を処置するために使用することができる。具体的には、それは、クリンダマイシン-、またはドキシサイクリン-、またはエリスロマイシン-、またはミノサイクリン-含有抗ざ瘡製品への応答性が乏しいプロピオニバクテリウム・アクネスの形態に対してより大きな効力を発揮する。
一部の態様では、APIまたは製剤は、抗炎症効果を発揮することによってざ瘡を処置するために使用することができる。
一部の態様では、APIまたは製剤を使用して、クリンダマイシン-、ミノサイクリン-、エリスロマイシン-、および／またはドキシサイクリンの1種または複数種に感受性のプロピオニバクテリウム・アクネ（acne）株を死滅させ、追加的にP.アクネス介在性炎症経路を阻害する（すなわち二重作用メカニズム）ことにより、より大きな効力を発揮することによって、ざ瘡を処置することができる。
組み合わせ
本開示は、また、2種以上の抗生剤の組み合わせを含む製剤を提供する。例えば、別の抗ざ瘡剤と組み合わせた8-クロロフルオロキノロンである。一部の態様では、製剤は、2種以上の異なる8-クロロフルオロキノロンを含む。一部の態様では、製剤は、ベシフロキサシンおよびアダパレンのようなレチノイドを含む。
一部の態様では、製剤は、抗ざ瘡剤および抗炎症剤を含む。例えば、製剤は、8-クロロフルオロキノロンおよび抗炎症剤を含むことができる。
一部の態様では、2種以上の抗生剤は、1種のDART分子または2種以上の異なるDART分子であることができる。一部の態様では、2種以上の抗生剤の1種はDARTであり、もう1種はDART分子ではない。
本明細書記載の本開示は、DARTおよび／または非DART抗生剤をAPIとして含む製剤を提供する。そのように、例示的な製剤用のAPIには、DART、抗細菌、抗真菌および抗ざ瘡剤が含まれる。一部の態様では、APIは、薬物担体の形態であることができ、すなわち、APIは、ナノ化する（nanotize）、コーティングする、および製剤用の小胞、リポソーム、エマルションなどにすることができる。非限定的に、製剤または組成物は、非限定的に、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、肺、および経鼻投与を含めた、局所（口腔および舌下を含む）および経口または非経口経路を含む、当技術分野において公知の任意の適切な経路による投与用に製剤化することができる。
本明細書開示のDARTおよび製剤は、グラム陽性またはグラム陰性細菌による細菌感染症を処置するために使用することができる。追加的に、DARTは、抵抗性形態の病原体に対して有効である。さらに、DARTは、抵抗性形態の病原体の発生防止に有効である。したがって、本明細書開示のDARTおよび製剤は、抗生物質に耐性または抵抗性の細菌感染症を処置するために使用することができる。例示的な細菌感染症には、非限定的に、数ある他の細菌、古細菌、原生動物、および真菌の中で、バルトネラ・ヘンセラ、ボレリア・ブルグドルフェリ、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・フィタス、クラミジア・トラコマチス、クラミジア・ニューモニエ、クラミジア・シタッシ、シムカニア・ネゲベンシス、大腸菌（例えば、O157:H7およびK88）、エーリキア・シャフェエンシス、ボツリヌス菌、ウェルシュ菌、破傷風菌、エンテロコッカス・フェカリス、インフルエンザ菌、ヘモフィルス・デュクレイ、コクシジオイデス・イミチス、ボルデテラ・パータシス、コクシエラ・ブルネッティ、ウレアプラズマ・ウレアリチカム、マイコプラズマ・ゲニタリウム、トリコマティス・バギナリス、ヘリコバクター・ピロリ、ヘリコバクター・ヘパティカス、レジオネラ・ニューモフィラ、結核菌、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・レプレ、マイコバクテリウム・アジアティカム、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・セラタム、マイコバクテリウム・ケロネー、マイコバクテリウム・フォーチュイタム、マイコバクテリウム・ゲナベンス、マイコバクテリウム・ヘモフィルム、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・カンサシ、マイコバクテリウム・マルモエンセ、マイコバクテリウム・マリヌム、マイコバクテリウム・スクロフラセウム、マイコバクテリウム・シミエ、マイコバクテリウム・ツルガイ、マイコバクテリウム・ウルセランス、マイコバクテリウム・ゼノピ、ジフテリア菌、ロドコッカス・エクイ、リケッチア・エシュリマンニイ、リッケッチア・アフリカエ、リケッチア・コノリイ、溶血性アルカノバクテリア、炭疽菌、セレウス菌、リステリア菌、ペスト菌、エルシニア・エンテロコリチカ、志賀赤痢菌、髄膜炎菌、淋菌、ストレプトコッカス・ボビス、溶血性連鎖球菌、ミュータンス菌、化膿連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ニューモニエ、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、コレラ菌、腸炎ビブリオ、チフス菌、パラチフス菌、腸炎菌、梅毒トレポネーマ、カンジダ、クリプトコッカス、クリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫、微胞子虫、三日熱マラリア原虫、ニューモシスチス・カリニ、トキソプラズマ・ゴンディ、トリコフィトン・メンタグロフィテス、エンテロシトゾーン・ビエヌーシ、シクロスポラ・カイエタネンシス、エンセファリトゾーン・ヘレム、エンセファリトゾーン・クニクリによる感染症が含まれる。一部の態様では、感染症は、スタフィロコッカス（Staphylococcus）種による。
一部の態様では、本明細書開示のDARTおよび製剤は、ざ瘡を処置するために使用することができる。一部の態様では、本明細書開示のDARTおよび製剤は、クリンダマイシン、またはドキシサイクリン、またはエリスロマイシン、またはミノサイクリン含有抗ざ瘡製品への応答性が乏しい形態のプロピオニバクテリウム・アクネスに対して有効である。一部の態様では、本明細書開示のDARTおよび製剤は、クリンダマイシン、ミノサイクリン、エリスロマイシン、および／またはドキシサイクリンに耐性または抵抗性の1つまたは複数のプロピオニバクテリウム・アクネス株に対して有効である。感染症を処置するために、本明細書開示のDARTまたは製剤は、単回投与または複数回投与として対象に1回または毎日投与することができる。
[本発明1001]
薬物抵抗性ざ瘡および治療用量のクリンダマイシン、ミノサイクリン、テトラサイクリンまたはエリスロマイシンに非応答性／耐性のP.アクネ（P. acne）を含むざ瘡の治療または予防における使用のための製剤であって、抗細菌剤と、担体、賦形剤、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせより選択される少なくとも1種の追加的な化合物とを含む、製剤。
[本発明1002]
薬物担体が、前記追加的な化合物でコーティングされていない、または少なくとも部分的にコーティングされている抗細菌剤を含む、本発明1001の製剤。
[本発明1003]
抗細菌剤が、約5nm〜約20μmのサイズを有する、本発明1002の製剤。
[本発明1004]
薬物担体が、約50nm〜約10μmのサイズを有する、本発明1003の製剤。
[本発明1005]
さらに、抗細菌剤の表面に表面改質剤を含む、本発明1001の製剤。
[本発明1006]
表面改質剤が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1005の製剤。
[本発明1007]
担体または賦形剤が、乳化剤、保存料、界面活性剤、油、脂質、ろう、安定化剤、レオロジー調節剤または粘稠化剤（ゲル化剤）、皮膚軟化薬、保湿剤、コンディショニング剤、香料／芳香剤、増強剤、保存料、乳白剤、抗酸化薬、冷却剤、フィルム形成剤、研磨剤、剥脱剤、着色剤、pH調節剤、溶媒、ビヒクル、浸透促進剤、パール光沢剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1001〜1006のいずれかの製剤。
[本発明1008]
抗細菌剤の表面が、実質的に表面改質剤を有さない、本発明1001の製剤。
[本発明1009]
約0.1%〜約50%(w/wまたはw/v)の担体または賦形剤を含む、本発明1001の製剤。
[本発明1010]
局所、経口または非経口投与用に製剤化されている、本発明1001の製剤。
[本発明1011]
経口投与剤、注射剤、エアロゾルもしくは吸入剤、ローション、クリーム、ゲル、エマルゲル（emulgel）、油、セラム（serum）、粉末、スプレー、軟膏、溶液、懸濁物、分散物、ペースト、フォーム、ピール、フィルム、マスク、パッチ、スティック、ローラ、含浸生地、またはそれらの任意の組み合わせである、本発明1010の製剤。
[本発明1012]
さらに、第2の抗細菌剤を含む、本発明1001の製剤。
[本発明1013]
第2の抗細菌剤が、8-クロロフルオロ（fluro）キノロン、アセトレチン（acetretin）、アダパレン、アリトレチノイン、α-またはβ-ヒドロキシ酸、抗生物質、抗菌ペプチド、抗菌薬、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、ベキサロテン、胆汁酸塩、バイオフィルム阻害剤、クリンダマイシン、エリスロマイシン、エトレチネート、グリコール酸、イソトレチノイン、角質溶解剤、乳酸、リポ酸、N-アセチルシステイン、天然抗ざ瘡剤、オクトピロックス、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、ピルビン酸、レゾルシノール、レチノイン酸、レチノイド、サリチル酸、皮脂抑制剤（sebostat）、スルファセタミドナトリウム、スピロノラクトン、硫黄、含硫D-またはL-アミノ酸、タザロテン、ティーツリー油、トレチノイン、トリクロサン、尿素、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1012の製剤。
[本発明1014]
8-クロロフルオロキノロンを単独で、または第2の抗細菌剤と組み合わせて含む、本発明1001の製剤。
[本発明1015]
ベシフロキサシンおよびアダパレンを含む、本発明1014の製剤。
[本発明1016]
8-クロロフルオロキノロンおよび抗炎症剤を含む、本発明1014の製剤。
[本発明1017]
8-クロロフルオロキノロンおよびレチノイン酸またはレチノイドを含む、本発明1016の製剤。
[本発明1018]
第1または第2の抗細菌剤が、該第1または第2の抗細菌剤と少なくとも1種の追加的な化合物とを含む薬物担体の形態であり、該追加的な化合物が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1012の製剤。
[本発明1019]
第2の抗細菌剤の薬物担体が、約5nm〜約50μmのサイズを有する、本発明1018の製剤。
[本発明1020]
第2の抗細菌剤の薬物担体が、約100nm〜約25μmのサイズを有する、本発明1019の製剤。
[本発明1021]
第2の抗細菌剤の薬物担体が、その表面に表面改質剤を含む、本発明1018の製剤。
[本発明1022]
第2の抗ざ瘡剤の薬物担体の表面改質剤が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1019の製剤。
[本発明1023]
第2の抗細菌剤の薬物担体の表面が、実質的に表面改質剤を有さない、本発明1018の製剤。
[本発明1024]
さらに、追加的な活性物質を含む、本発明1001の製剤。
[本発明1025]
追加的な活性物質が、抗炎症剤、浸透促進剤、抗酸化薬、抗加齢剤、抗しわ剤、皮膚美白もしくは脱色剤、紫外（UV）光吸収剤もしくは散乱剤、皮膚色素脱失剤、皮膚再生剤、瘢痕治癒剤、またはそれらの任意の組み合わせである、本発明1024の製剤。
[本発明1026]
追加的な活性物質が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含む薬物担体の形態である、本発明1024の製剤。
[本発明1027]
追加的な活性物質の薬物担体が、約5nm〜約100μmのサイズを有する、本発明1026の製剤。
[本発明1028]
追加的な活性物質の薬物担体が、約100nm〜約25μmのサイズを有する、本発明1027の製剤。
[本発明1029]
追加的な活性物質の薬物担体が、その表面に表面改質剤を含む、本発明1024の製剤。
[本発明1030]
追加的な活性物質の薬物担体の表面改質剤が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1029の製剤。
[本発明1031]
追加的な活性物質の薬物担体の表面が、実質的に表面改質剤を有さない、本発明1024の製剤。
[本発明1032]
さらに、亜鉛化合物を含む、本発明1001の製剤。
[本発明1033]
保湿剤、保水剤および／または皮膚軟化薬を含む、本発明1033の製剤。
[本発明1034]
可溶性形態の抗生物質を含む、本発明1001の製剤。
[本発明1035]
以下の組成:
Figure 0006767265
粘度範囲：3500〜15000m.Pa.s
pH範囲：5.5〜7.0
を有する、前記本発明のいずれかの製剤。
[本発明1036]
ざ瘡、特に薬物抵抗性ざ瘡の処置のための8-クロロフルオロキノロンの使用。
[本発明1037]
ざ瘡、特に薬物抵抗性ざ瘡の処置のための医薬の調製のための8-クロロフルオロキノロンの使用。
[本発明1038]
ざ瘡、特に薬物抵抗性ざ瘡の処置のためのベシフロキサシンの使用。
[本発明1039]
炎症の消散を介したざ瘡の処置のためのベシフロキサシンの使用。
[本発明1040]
ざ瘡、特に薬物抵抗性ざ瘡の処置のための医薬の調製のための、単独または別の活性剤との組み合わせのいずれかでの、ベシフロキサシンの使用。
[本発明1041]
ざ瘡の処置のための方法であって、それを必要とする患者に、本発明1001〜1035のいずれかの製剤の有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1042]
特に、Pアクネが存在し、かつ治療用量のクリンダマイシン、ミノサイクリン、テトラサイクリンおよびエリスロマイシンに非応答性であるざ瘡の処置のための方法であって、それを必要とする患者に、本発明1001〜1035のいずれかの製剤の有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1043]
細菌感染症の治療または予防のための2つの別個の作用メカニズムを有する、二重作用合理的療法（Dual Action Rational Therapeutic）（DART）分子。
[本発明1044]
2つの別個の抗細菌作用メカニズム、または抗細菌および抗炎症作用を有する、本発明1043の二重作用合理的療法（DART）分子。
[本発明1045]
DNAジャイレースまたはトポイソメラーゼIVおよびペプチドグリカンのトランスペプチダーゼ介在性架橋を阻害する、本発明1043の分子。
[本発明1046]
イソプレニルピロホスフェートおよびペプチドグリカンのトランスペプチダーゼ介在性架橋を阻害する、本発明1043の分子。
[本発明1047]
イソプレニルピロホスフェートおよびトポイソメラーゼIVのDNAジャイレースを阻害する、本発明1043の分子。
[本発明1048]
葉酸合成およびトポイソメラーゼIVのDNAジャイレースを阻害する、本発明1043の分子。
[本発明1049]
葉酸合成およびペプチドグリカンのトランスペプチダーゼ介在性架橋を阻害する、本発明1043の分子。
[本発明1050]
DNAジャイレースまたはトポイソメラーゼIVおよび細菌における30Sサブユニットを阻害する、本発明1043の分子。
[本発明1051]
DNAジャイレースまたはトポイソメラーゼIVおよび細菌における50Sサブユニットを阻害する、本発明1043の分子。
[本発明1052]
ペプチドグリカンのトランスペプチダーゼ介在性架橋および細菌における30Sまたは50Sサブユニットを阻害する、本発明1043の分子。
[本発明1053]
葉酸合成および細菌における30Sまたは50Sサブユニットを阻害する、本発明1043の分子。
[本発明1054]
イソプレニルピロホスフェートおよび細菌における30Sまたは50Sサブユニットを阻害する、本発明1043の分子。
[本発明1055]
毒性中間体および／またはフリーラジカルの発生を介して抗菌活性を発揮する一方で、追加的にDNAジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼを阻害する、本発明1043の分子。
[本発明1056]
2つの別個の抗ざ瘡作用メカニズムを有する、二重作用合理的療法（DART）分子。
[本発明1057]
ざ瘡における少なくとも2つの異なるターゲットを調節する、本発明1056の分子。
[本発明1058]
P.アクネス（P. acnes）における少なくとも2つの異なるターゲットを調節する、本発明1056の分子。
[本発明1059]
第1のメカニズムが、抗細菌作用であり、第2の作用メカニズムが、角化細胞の増殖および分化の阻害である、本発明1056の分子。
[本発明1060]
第1のメカニズムが、抗細菌作用であり、第2の作用メカニズムが、抗炎症である、本発明1056の分子。
[本発明1061]
キノロンおよび含窒素複素環を含む、二重作用合理的療法（DART）分子。
[本発明1062]
β-ラクタムおよび含窒素複素環を含む、二重作用合理的療法（DART）分子。
[本発明1063]
β-ラクタムおよびキノロンを含む、二重作用合理的療法（DART）分子。
[本発明1064]
それぞれの化学ドメインがターゲット細胞における別個の活性部位に結合する2つの化学ドメインを含む二重作用合理的療法（DART）分子であって、該化学ドメインが、第3のドメインを経由して一緒に結合している、DART分子。
[本発明1065]
第3のドメインがリンカーである、本発明1064の分子。
[本発明1066]
第3のドメインが、切断可能なリンカーである、本発明1064の分子。
[本発明1067]
第3のドメインが、切断不可能なリンカーである、本発明1064の分子。
[本発明1068]
第3のドメインが、11-ヒドロキシウンデセン酸；1,10-デカンジオール；1,3-プロパンジオール；1,5-ペンタンジル（pentanedil）；10-ヒドロキシデセン酸；コハク酸；乳酸；3-ヒドロキシプロピオン酸；またはそれらの任意の組み合わせである、本発明1064の分子。
[本発明1069]
第3のドメインが、2つの化学ドメインの少なくとも1つの活性を増加させる、本発明1064の分子。
[本発明1070]
第3のドメインが、抗細菌または抗炎症活性を有する、本発明1064の分子。
[本発明1071]
薬物担体の形態である、本発明1043〜1070のいずれかの分子。
[本発明1072]
可溶化された形態である、本発明1043〜1070のいずれかの分子。
[本発明1073]
薬物担体が、約5μm〜約100μmのサイズを有する、本発明1071の分子。
[本発明1074]
薬物担体が、約100nm〜約25μmのサイズを有する、本発明1071の分子。
[本発明1075]
薬物担体が、さらに、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、本発明1071の分子。
[本発明1076]
薬物担体が、さらに、追加的な活性物質を含む、本発明1071の分子。
[本発明1077]
追加的な活性物質が、抗炎症剤、角質溶解剤、浸透促進剤、抗酸化薬、抗加齢剤、抗しわ剤、皮膚美白もしくは脱色剤、紫外（UV）光吸収剤もしくは散乱剤、皮膚色素脱失剤、皮膚再生剤、瘢痕治癒剤、またはそれらの任意の組み合わせである、本発明1071の分子。
[本発明1078]
薬物担体の表面が、実質的に表面改質剤を有さない、本発明1071の分子。
[本発明1079]
薬物担体が、さらに、追加的な抗ざ瘡剤を含む、本発明1071の分子。
[本発明1080]
第2の抗ざ瘡剤が、アセトレチン、アダパレン、アリトレチノイン、α-またはβ-ヒドロキシ酸、抗生物質、抗菌ペプチド、抗菌薬、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、ベキサロテン、胆汁酸塩、バイオフィルム阻害剤、クリンダマイシン、エリスロマイシン、エトレチネート、グリコール酸、イソトレチノイン、角質溶解剤、乳酸、リポ酸、N-アセチルシステイン、天然抗ざ瘡剤、オクトピロックス、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、ピルビン酸、レゾルシノール、レチノイン酸、レチノイド、サリチル酸、皮脂抑制剤、スルファセタミドナトリウム、スピロノラクトン、硫黄、含硫D-またはL-アミノ酸、タザロテン、ティーツリー油、トレチノイン、トリクロサン、尿素、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1079の分子。
[本発明1081]
薬物担体が、さらに、その表面に表面改質剤を含む、本発明1071の分子。
[本発明1082]
表面改質剤が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物である、本発明1081の分子。
[本発明1083]
構造:
Figure 0006767265
によって表される、DART分子。
[本発明1084]
構造:
Figure 0006767265
によって表される、DART分子。
[本発明1085]
構造:
Figure 0006767265
によって表される、DART分子。
[本発明1086]
構造:
Figure 0006767265
によって表される、DART分子。
[本発明1087]
本発明1083〜1086の構造より選択される、本発明1043〜1082のいずれかの分子。
[本発明1088]
本発明1043〜1087のいずれかの二重作用合理的療法分子と少なくとも1種の担体または賦形剤とを含む、製剤。
[本発明1089]
担体または賦形剤が、乳化剤、保存料、界面活性剤、油、脂質、ろう、安定化剤、レオロジー調節剤または粘稠化剤（ゲル化剤）、皮膚軟化薬、保湿剤、コンディショニング剤、香料／芳香剤、増強剤、保存料、乳白剤、抗酸化薬、冷却剤、フィルム形成剤、研磨剤、剥脱剤、着色剤、pH調節剤、溶媒、ビヒクル、浸透促進剤、透過促進剤、パール光沢剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1088の製剤。
[本発明1090]
約5%〜約99%(w/wまたはw/v)の担体または賦形剤を含む、本発明1088の製剤。
[本発明1091]
局所、経口または非経口投与用に製剤化されている、本発明1088の製剤。
[本発明1092]
経口投与剤、注射剤、エアロゾルもしくは吸入剤、ローション、クリーム、ゲル、エマルゲル、油、セラム、粉末、スプレー、軟膏、溶液、懸濁物、分散物、ペースト、フォーム、ピール、フィルム、マスク、パッチ、スティック、ローラ、含浸生地、またはそれらの任意の組み合わせである、本発明1088の製剤。
[本発明1093]
さらに、第2の抗ざ瘡剤を含む、本発明1088の製剤。
[本発明1094]
第2の抗ざ瘡剤が、アセトレチン、アダパレン、アリトレチノイン、α-またはβ-ヒドロキシ酸、抗生物質、抗菌ペプチド、抗菌薬、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、ベキサロテン、胆汁酸塩、バイオフィルム阻害剤、クリンダマイシン、エリスロマイシン、エトレチネート、グリコール酸、イソトレチノイン、角質溶解剤、乳酸、リポ酸、N-アセチルシステイン、天然抗ざ瘡剤、オクトピロックス、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、ピルビン酸、レゾルシノール、レチノイン酸、レチノイド、サリチル酸、皮脂抑制剤、スルファセタミドナトリウム、スピロノラクトン、硫黄、含硫D-またはL-アミノ酸、タザロテン、ティーツリー油、トレチノイン、トリクロサン、尿素、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1091の製剤。
[本発明1095]
第2の抗ざ瘡剤が、薬物担体の形態である、本発明1091の製剤。
[本発明1096]
第2の抗ざ瘡剤の薬物担体が、さらに、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、本発明1093の製剤。
[本発明1097]
第2の抗ざ瘡剤の薬物担体が、約5nm〜約100μmのサイズを有する、本発明1093の製剤。
[本発明1098]
第2の抗ざ瘡剤の薬物担体が、約100nm〜約25μmのサイズを有する、本発明1095の製剤。
[本発明1099]
第2の抗ざ瘡剤の薬物担体が、その表面に表面改質剤を含む、本発明1093の製剤。
[本発明1100]
第2の抗ざ瘡剤の薬物担体の表面改質剤が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1097の製剤。
[本発明1101]
第2の抗ざ瘡剤の表面が、実質的に表面改質剤を有さない、本発明1093の製剤。
[本発明1102]
さらに、追加的な活性物質を含む、本発明1088の製剤。
[本発明1103]
追加的な活性物質が、抗炎症剤、浸透促進剤、抗酸化薬、抗加齢剤、抗しわ剤、皮膚美白もしくは脱色剤、紫外（UV）光吸収剤もしくは散乱剤、皮膚色素脱失剤、皮膚再生剤、瘢痕治癒剤、またはそれらの任意の組み合わせである、本発明1100の製剤。
[本発明1104]
追加的な活性物質が、薬物担体の形態である、本発明1100の製剤。
[本発明1105]
追加的な活性物質の薬物担体が、さらに、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、本発明1102の製剤。
[本発明1106]
追加的な活性物質の薬物担体が、約5nm〜約100μmのサイズを有する、本発明1102の製剤。
[本発明1107]
追加的な活性物質の薬物担体が、約100nm〜約25μmのサイズを有する、本発明1104の製剤。
[本発明1108]
追加的な活性物質の薬物担体が、その表面に表面改質剤を含む、本発明1102の製剤。
[本発明1109]
追加的な活性物質の薬物担体の表面改質剤が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1106の製剤。
[本発明1110]
追加的な活性物質の薬物担体の表面が、実質的に表面改質剤を有さない、本発明1102の製剤。
[本発明1111]
さらに、亜鉛化合物を含む、本発明1088の製剤。
[本発明1112]
本発明1083〜1086のいずれかの二重作用合理的療法分子と少なくとも1種の担体または賦形剤とを含む、製剤。
[本発明1113]
局所適用用の、本発明1083〜1086のいずれかの二重作用合理的療法分子と少なくとも1種の担体または賦形剤とを含む、製剤。
[本発明1114]
皮膚への局所適用用の、本発明1083〜1086のいずれかの二重作用合理的療法分子と少なくとも1種の担体または賦形剤とを含む、製剤。
[本発明1115]
ざ瘡の処置のための二重作用合理的療法（DART）分子の使用。
[本発明1116]
薬物抵抗性ざ瘡の処置のための二重作用合理的療法（DART）分子の使用。
[本発明1117]
ざ瘡、特に薬物抵抗性ざ瘡の処置のための医薬の調製のための二重作用合理的療法（DART）分子の使用。
[本発明1118]
ざ瘡、特に薬物抵抗性ざ瘡の処置のための二重作用合理的療法（DART）分子の使用。
[本発明1119]
ざ瘡、特に薬物抵抗性ざ瘡の処置のための医薬の調製のための、単独または別の活性剤との組み合わせのいずれかでの、二重作用合理的療法（DART）分子の使用。
[本発明1120]
ざ瘡、特にクリンダマイシン、ミノサイクリン、テトラサイクリンおよびエリスロマイシンを含む処置に非応答性のP.アクネスの処置のための医薬の調製のための、単独または別の活性剤との組み合わせのいずれかでの、二重作用合理的療法（DART）分子の使用。
[本発明1121]
ざ瘡、特にクリンダマイシン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、ドキシサイクリンまたはテトラサイクリンを含む治療法に非応答性のざ瘡の処置のための方法であって、それを必要とする患者に本発明1088〜1114のいずれかの製剤の有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1122]
ざ瘡状態が、抗生物質感受性細菌株によって引き起こされる、本発明1042または1121のいずれかの方法。
[本発明1123]
ざ瘡状態が、治療用量のクリンダマイシン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンまたはテトラサイクリンを含むレジメンに非応答性の細菌によって引き起こされる、本発明1042または1121の方法。
[本発明1124]
ざ瘡状態が、クリンダマイシン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、またはエリスロマイシンの非応答菌であるプロピオニバクテリウム・アクネス（Propionbacterium acnes）によって引き起こされる、本発明1123の方法。
[本発明1125]
ざ瘡状態が、クリンダマイシン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、またはエリスロマイシン耐性プロピオニバクテリウム・アクネスによって引き起こされる、本発明1123の方法。
[本発明1126]
本発明1001〜1035および1088〜1114のいずれかの製剤の治療有効量を投与する段階を含む、対象における細菌感染症を処置する方法。
[本発明1127]
感染症が、数ある細菌、古細菌、原生動物、および真菌の中で、バルトネラ・ヘンセラ（Bartonella henselae）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、カンピロバクター・フィタス（Campylobacterfetus）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、クラミジア・シタッシ（Chylamydia psittaci）、シムカニア・ネゲベンシス（Simkania negevensis）、大腸菌（Escherichia coli）（例えば、O157:H7およびK88）、エーリキア・シャフェエンシス（Ehrlichia chafeensis）、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）、破傷風菌（Clostridium tetani）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、インフルエンザ菌（Haemophilius influenzae）、ヘモフィルス・デュクレイ（Haemophilius ducreyi）、コクシジオイデス・イミチス（Coccidioides immitis）、ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）、コクシエラ・ブルネッティ（Coxiella burnetii）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ureaplasma urealyticum）、マイコプラズマ・ゲニタリウム（Mycoplasma genitalium）、トリコマティス・バギナリス（Trichomatis vaginalis）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、ヘリコバクター・ヘパティカス（Helicobacter hepaticus）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・ボビス（Mycobacterium bovis）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Mycobacterium africanum）、マイコバクテリウム・レプレ（Mycobacterium leprae）、マイコバクテリウム・アジアティカム（Mycobacterium asiaticum）、マイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）、マイコバクテリウム・セラタム（Mycobacterium celatum）、マイコバクテリウム・ケロネー（Mycobacterium celonae）、マイコバクテリウム・フォーチュイタム（Mycobacterium fortuitum）、マイコバクテリウム・ゲナベンス（Mycobacterium genavense）、マイコバクテリウム・ヘモフィルム（Mycobacterium haemophilum）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Mycobacterium intracellulare）、マイコバクテリウム・カンサシ（Mycobacterium kansasii）、マイコバクテリウム・マルモエンセ（Mycobacterium malmoense）、マイコバクテリウム・マリヌム（Mycobacterium marinum）、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Mycobacterium scrofulaceum）、マイコバクテリウム・シミエ（Mycobacterium simiae）、マイコバクテリウム・ツルガイ（Mycobacterium szulgai）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）、マイコバクテリウム・ゼノピ（Mycobacterium xenopi）、ジフテリア菌（Corynebacterium diptheriae）、ロドコッカス・エクイ（Rhodococcus equi）、リケッチア・エシュリマンニイ（Rickettsia aeschlimannii）、リッケッチア・アフリカエ（Rickettsia africae）、リケッチア・コノリイ（Rickettsia conorii）、溶血性アルカノバクテリア（Arcanobacterium haemolyticum）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、セレウス菌（Bacillus cereus）、リステリア菌（Lysteria monocytogenes）、ペスト菌（Yersinia pestis）、エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia enterocolitica）、志賀赤痢菌（Shigella dysenteriae）、髄膜炎菌（Neisseria meningitides）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、ストレプトコッカス・ボビス（Streptococcus bovis）、溶血性連鎖球菌（Streptococcus hemolyticus）、ミュータンス菌（Streptococcus mutans）、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、スタフィロコッカス・ニューモニエ（Staphylococcus pneumoniae）、スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Staphylococcus saprophyticus）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、腸炎ビブリオ（Vibrio parahaemolyticus）、チフス菌（Salmonella typhi）、パラチフス菌（Salmonella paratyphi）、腸炎菌（Salmonella enteritidis）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、カンジダ（Candida）、クリプトコッカス（Cryptcooccus）、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）、ランブル鞭毛虫（Giardia lamblia）、微胞子虫（Microsporidia）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、ニューモシスチス・カリニ（Pneumocystis carinii）、トキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondii）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）、エンテロシトゾーン・ビエヌーシ（Enterocytozoon bieneusi）、シクロスポラ・カイエタネンシス（Cyclospora cayetanensis）、エンセファリトゾーン・ヘレム（Encephalitozoon hellem）、エンセファリトゾーン・クニクリ（Encephalitozoon cuniculi）からなる群より選択される病原体によって引き起こされる、本発明1126の方法。
[本発明1128]
感染症が、抗生物質抵抗性または抗生物質耐性細菌株による、本発明1126または1127の方法。
[本発明1129]
感染症が、抗生物質感受性細菌株による、本発明1126または1127のいずれかの方法。
[本発明1130]
製剤が、単回投与または複数回投与として対象に1回または毎日投与される、本発明1126〜1129のいずれかの方法。
P.アクネスのMTCC1951株およびCCARM9010株の両方に対する異なる抗生物質の用量反応曲線を示す。MTCC1951は、クリンダマイシンにより死滅されるが、この薬物は、CCARM9010に対する効果を有さない。異なる抗生物質が、クリンダマイシンからの異なる科に属する異なる株に対し、異なって、予測不可能に挙動する。 クリンダマイシン感受性（MTCC 1951）（図1C）およびクリンダマイシン非応答性（CCARM9010）（図1D） P.アクネス株の両方におけるDART化合物90、91、94、113、115、および116の濃度効果曲線を示す折れ線グラフである。これらの分子は、P.アクネスのMTCC1951株およびCCARM9010株に対して、異なる、予測不可能な活性を有する。化合物91は、両方の菌株について、高度に有効な殺菌プロファイルを示した。化合物90は、クリンダマイシンに応答しないP.アクネスにおいて活性を示すが、しかし、クリンダマイシンに応答するP.アクネスにおいて効果的ではない。 化合物91によるDNAジャイレース活性（スーパーコイリング）の濃度依存的な阻害を示す。図2A‐DNAジャイレースによる大腸菌プラスミドDNAのスーパーコイルに対する化合物91の効果を示すアガロースゲル電気泳動。図2B‐増加濃度の化合物91の存在におけるDNAジャイレースによるDNAスーパーコイリングのパーセンテージ。 弛緩した大腸菌プラスミドDNAを伴う化合物90、91、94、113、115、および116の存在における、DNAジャイレースによるDNAスーパーコイリングのパーセンテージを示す棒グラフである。化合物91および化合物116は、全ての比較物の間で最高のジャイレース阻害活性を有するように見えた。この観察は、大半が、P.アクネスに対する MICデータと相関しているが、その上、化合物91を用いて観察される、一部の種特異的な利点がある。 弛緩した大腸菌プラスミドDNAを伴う、化合物91およびナジフロキサシンの存在におけるDNAジャイレースによるDNAスーパーコイリングのパーセンテージを示す棒グラフである。化合物91は、ナジフロキサシンよりも大きな有効性を示す。 THP-1細胞におけるP.アクネス誘導性サイトカインIL-6（図4A）、IL-8（図4B）放出に対する化合物91の効果を示す棒グラフである。化合物91は、P.アクネス誘導性サイトカイン産生に対する抗炎症活性を発揮する。統計分析を、スチューデントt検定を使用して実施した（*p=0.05；**p=0.005）。 THP-1細胞におけるP.アクネス誘導性サイトカインIL-1α（図5A）、IL-1β（図5B）放出に対する化合物91の効果を示す棒グラフである。 P.アクネスに対する一部の例示的な局所用ゲル製剤についての最小阻害値を示す棒グラフである。 P.アクネスに対する一部の例示的なゲル製剤の阻害ゾーン（ZOI）の用量反応曲線を示す折れ線グラフである。 P.アクネスに対する一部の例示的なゲル製剤の時間死滅動態を示す折れ線グラフである。 グラフは、インビボの皮膚感染モデルにおけるP.アクネスにおけるベシフロキサシンの局所製剤の有効性を示す。ベシフロキサシンゲル製剤は、最初の24時間以内にクリンダマイシン抵抗性P.アクネスの接種物のほぼ1.5 log CFU（約95%）を除去する能力を有する。 P.アクネスMTCC1951に対する一部の例示的なベシフロキサシン製剤の時間死滅動態を示す折れ線グラフであり、製剤の組成物によって、抗生物質の有効性を変化させることができることを示す。 黄色ブドウ球菌に対する一部の例示的なベシフロキサシン製剤およびベシフロキサシン APIの時間死滅動態を示す折れ線グラフである。 P.アクネス（CCARM9010）に対するベシフロキサシンの時間死滅動態を示す折れ線グラフである。 グラフは、同じ抗生物質に対する異なる賦形剤の組成を有する局所製剤が、SDラットの皮膚において、および全身循環において異なるプロファイルをもたらすことができることを示す。完全に懸濁した1%ベシフロキサシンゲル（VLN-F19/BSF/GL/068）、完全に可溶性の1%ベシフロキサシンゲル（VLN-F21/BSF/GL/001A）、および完全に懸濁した1%ベシフロキサシンゲル（VLN-F20/BSF/CR/004）を比較の目的のために使用した。有効であるためには、製剤は、抗生物質と物理化学的に互換性があるだけでなく、また、MICレベルよりも高い濃度で、抗生物質の持続的な濃度を可能にする必要がある。 THP-1細胞におけるP.アクネス誘導性サイトカインIL-6（図14A）放出（しかし、IL-8（図14B）放出ではない）に対するベシフロキサシンの濃度依存的な阻害効果を示す棒グラフである。統計分析を、スチューデントt検定を使用して実施した（*p=0.005；**p=0.0005）。 ベシフロキサシンおよびアダパレンの組み合わせが、P.アクネス誘導性サイトカインIL-6（図15A）を阻害する有効性を増加させるが、THP-1細胞におけるIL-8（図15B）放出に対する効果を有さないことを示す棒グラフである。統計分析を、スチューデントt検定を使用して実施した（*p=0.005；**p=0.001）。
発明の詳細な説明
尋常性ざ瘡は、全ての人の85%超を冒す皮膚状態である。ざ瘡は、典型的には顔、頸部、および上部胴体に生じる、詰まった毛穴という医学的状態に関する用語である。尋常性ざ瘡の形成の原因となることが現在公知である4つの主要な要因は、以下のとおりである；（1）油性のべたつく皮膚を招く皮脂排出量の増加；（2）通常はプロピオニバクテリウム・アクネス細菌の過多による細菌活性の増加；（3）毛包または毛包脂腺管の詰まり（角化亢進）；および（4）炎症。詰まった毛穴は、黒色面皰、白色面皰、吹き出物または嚢胞もしくは結節のようなより深刻な腫物を招く。ざ瘡の重症例は、永続的な瘢痕化または醜悪化を招く可能性がある。
http://thescienceofacne.com/antibiotic-susceptibility-of-propionibacterium-acnes/に明確に表現されたように、過去40年にわたる研究からの結果は、時間が経つにつれP.アクネス細菌が特定のクラスの抗生物質にますます抵抗性になったことを明らかに実証している。ざ瘡患者から単離されたかなりのパーセンテージの細菌が、ざ瘡の処置に使用される最も一般的な抗生物質に、すなわちクリンダマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリンおよびミノサイクリンに、今や抵抗性であるという観察が、特に重要である。追加的に、そのような抵抗性株または抗生物質耐性株は、ざ瘡の再発を引き起こし、また他の病状も引き起こす可能性がある。抗生物質の曝露から生存することができる突然変異株または耐性株が発生する確率を最小限にしながら、P.アクネスを死滅させることができる抗生物質および現在の薬物に応答していない株に対して作用することができる抗生物質の必要性がある。追加的に、これらの新規な分子が、ざ瘡形成における追加的な段階、例えば炎症をターゲティングできるならば、ざ瘡における臨床転帰は、既存の治療法よりも大きくなることができる。
皮膚は身体の重要器官であり、関門として作用する以外に、ホメオスタシスを維持することなどの多くの必須機能を果たす。ざ瘡以外に、皮膚の細菌定着によって引き起こされる多くの他の皮膚疾患がある。軽度から中等度の皮膚感染症、例えば急性細菌性皮膚および皮膚構造感染症（ABSSSI）に最も一般的な細菌は、ブドウ球菌および連鎖球菌（Streptococcus）である。そのような細菌は、小児患者および成人患者の両方の皮膚に感染することができ；主に入院中または養護ホームでの生活中に、庭作業の間、または水泳の間に発生する。一部の人々、例えば糖尿病、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）またはAIDSまたは他の免疫障害または肝炎を患う人々、および化学療法または免疫系を抑制する他の薬物を用いた処置を受けている人々は、特に皮膚感染症を発生するリスクがある。
一般的な皮膚細菌感染症には、蜂巣炎、丹毒、膿痂疹、毛包炎、ならびにフランケルおよびカルブンケルが含まれる。蜂巣炎は、熱感、浮腫、および前進性の辺縁によって特徴付けられる真皮および皮下組織の有痛性の紅斑性感染症であり、蜂巣炎は通常、連鎖球菌種またはブドウ球菌種によって引き起こされる。丹毒は、境界が鮮明な表層型の蜂巣炎であり、ほとんど連鎖球菌のみによって引き起こされる。膿痂疹も連鎖球菌またはブドウ球菌によって引き起こされ、一般に見られる水疱作用を招く角質層の持ち上げに繋がる可能性がある。毛包炎は、毛包の炎症であり、最も一般的には、ブドウ球菌によって引き起こされる。毛包の感染がより深く、より多数の毛包に波及するならば、感染はフランケル段階およびカルブンケル段階に移行し、通常は切開および排膿を必要とする。細菌によって産生された毒素によって引き起こされる2つの異なる種類の皮膚疾患には、通常、5歳未満の小児および腎不全の成人を冒すブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群（SSSS（Staphylococcal Scaled Skin Syndrome））が含まれ、もう一方は、トキシックショック症候群である。湿疹および炎症性、再発性、非接触伝染性のかゆみのある皮膚障害の1タイプであるアトピー性皮膚炎を患う患者に、黄色ブドウ球菌が定着する機会がより大きく見られる。したがって、黄色ブドウ球菌感染は、アトピー性皮膚炎（AD）またはアトピー性湿疹（AE）に重要な役割を演じる。不幸なことに、MRSAとして知られる一部のブドウ球菌株は、メチシリンおよび他の類似の抗生物質に抵抗性になった。近年、皮膚細菌感染症の全症例の半数よりも多くがMRSA種によって引き起こされたことが見出された。MRSA種に関連する感染症は、伝統的なペニシリン関連薬で治癒できない。その代わりに、MRSAは、代替的な抗生物質で処置しなければならない。
しかし、http://thescienceofacne.com/antibiotic-susceptibility-of-propionibacterium-acnes/に明確に表現されたように、「全ての抗生物質が等しく生み出されるわけではない」。細菌について同じことが言える。一部の種類の抗生物質は、特定の種類の細菌に対して高度に有効であり、一方で他の細菌に対しては本質的に役に立たない。そのうえ、抗生物質感受性および抵抗性は、常に変化している動的な過程である。経時的に、特定の種類の細菌が、特定の抗生物質への抵抗性を獲得または喪失し得る。標準的な検査室ベースの抗生物質抵抗性検査の主な問題は、抗生物質に対する細菌の感受性が、細菌がペトリ皿上で成長中の場合とヒトの体内で成長中の場合でしばしば異なることである。これは、細菌が静的な生物でなく、その環境に適応するからである。毛包中で成長しており、皮脂を餌にしているP.アクネス細菌は、ペトリ皿上で成長し、細菌補助栄養を餌にしている細菌とは異なる代謝プロファイルを有する。さらに、細菌は、その環境に応じて表面タンパク質、細胞壁構造および遺伝子の発現を調節し、これらの変化は、特定の抗生物質に対するそれらの感受性に顕著な影響を有する可能性がある。結果として、皮膚細菌状態の処置用の局所抗生物質の場合、先験的な知識は存在しない、すなわち、抗生物質が細菌株に対して検査されるまで、抗生物質がP.アクネスざ瘡または任意の他の皮膚細菌状態に有効であることを予測するメカニズムはない。例えば、http://thescienceofacne.com/antibiotic-susceptibility-of-propionibacterium-acnes/に示されるように、P.アクネスは、ニトロイミダゾール（メトロニダゾール）またはテトラサイクリン（リメサイクリン）に高度に抵抗性であるが、ドキシサイクリン（別のテトラサイクリン）に部分応答性であり、シプロフロキサシンに抵抗性を示さないが、別のフルオロキノロンであるレボフロキサシンに抵抗性であることが報告された。したがって、他の細菌株における先験的な活性に基づき、どの抗生物質が作用するかを予測するのは、不可能である。ざ瘡に対して活性を示す新規な抗生物質を系統的に開発する必要性がある。
これに関して、DART分子は、P.アクネスによって引き起こされるざ瘡への、そして追加的に、MRSAのような他の細菌によって引き起こされる他の皮膚および皮膚構造感染症の処置のための、理想的な薬物候補として作用することができる。DARTは、2つの別個の作用メカニズムを付与する、上に言及された異なるファミリーより選択される2つの別個の化学ドメイン、例えばβ-ラクタム環およびキノロン核、またはキノロン核および含窒素複素環、またはβ-ラクタム環および含窒素複素環を含むように設計された。これは、細菌の両方のターゲット部位での突然変異発生のより少ない機会を生み出し、これらの抗生物質に対するより少ない抵抗性発生を招く。分子のいくつかは、宿主炎症応答を低下させるために追加的な抗炎症メカニズムを発揮して抗ざ瘡効力をさらに増強することができる。
本明細書開示の様々な局面の態様は、少なくとも2つの異なるまたは別個のターゲットに作用することができる、本発明者らによって設計された分子に基づく。一般的に、分子は、少なくとも2つの異なるまたは別個の化学ドメインを含む。該化学ドメインのそれぞれは、ターゲット細胞において別個のまたは異なる活性部位に結合する。該化学ドメインは、第3のドメインを経由して一緒に結合することができる。本明細書に使用される用語「化学ドメイン」は、所望の性質に関与する分子の部分を意味する。例えば、化学ドメインは、分子とターゲットとの結合に関与する、またはターゲットの活性を調節することに関与する分子の部分であることができる。
一部の態様では、第1および第2の化学ドメインは、独立して抗細菌または殺菌活性を有する。一部の態様では、第1および第2のドメインは、独立して、抗細菌剤を含むことができる。本明細書に使用される、用語「抗細菌剤」または「抗生剤」は、化合物によって接触された細菌に殺菌または静菌作用のいずれかを有する化合物として定義される。本明細書に使用される用語「殺菌」は、細菌に破壊的死滅作用を有することを意味するために定義される。本明細書に使用される用語「静菌」は、細菌の成長に阻害的作用を有することを意味するために定義される。抗細菌剤の例には、非限定的に、マクロライドまたはケトライド、例えばエリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、トロレアンドマイシン、スピラマイシン、テリスロマイシン、カルボマイシンa、ジョサマイシン、キタサマイシン、酢酸ミデカマイシン、オレアンドマイシン、ソリスロマイシン、スピラマイシン,トロレアンドマイシン、セスロマイシン、ソリスロマイシン、スピラマイシン、アンサマイシン、オレアンドマイシン、カルボマイシンおよびタイロシン；β-ラクタム（ペニシリン、セファロスポリンおよびカルバペネムを含む）、例えばカルバペネム、イミペネムおよびメロペネム；モノラクタム、例えばペニシリンg、ペニシリンv、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アズロシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、フルクロキサシリン、セファロチン（cepalothin）、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロル、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピム、セファドロキシル、セファロチン、セファレキシン、セフロキシム、セフジトレン、セフタジジム、セフチゾキシム、セフタロリンフォサミル、セフタロリン、セフトビプロール、アズトレオナム、エルタペネム、ドリペネムおよびシラスタチン；ペニシリンの組み合わせ、例えばアモキシシリン／クラブラン酸塩、アンピシリン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタムおよびチカルシリン／クラブラン酸塩；キノロン、例えばナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ガネフロキサシン（ganefloxacin）、ゲミフロキサシン、パズフロキサシン、ベシフロキサシン、ウリフロキサシン、プルリフロキサシン、シノキサシン、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、トスフロキサシン、デラフロキサシン、ネモノキサシン；抗細菌性スルホンアミドおよび抗細菌性スルファニルアミド（パラアミノ安息香酸、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファメチゾールおよびスルファタリジン（sulfathalidine）、マフェニド、スルファセタミド、スルフィソミジン、スルファニリミド（sulfanilimide）、スルファサラジンおよびスルホンアミドクリソイジン（sulfonamidochrysoidine）を含む）；アミドグリコシド、例えばストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ジベカリン（dibekalin）、イセパマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、フラマイセチン、リボスタマイシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、ハイグロマイシンb、ベルダマイシンおよびアストロマイシン；テトラサイクリン類、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、クロモサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、ペニメピサイクリン、およびロリテトラサイクリン；リファマイシン、例えばリファンピシン(リファンピンとも呼ばれる）、リファペンチン、リファブチン、ベゾキサジン（bezoxazin）、オリファマイシンおよびリファキシミン；リンコサミド、例えばリンコマイシンおよびクリンダマイシン；ダプトマイシンのようなリポペプチド；グリコペプチド、例えばバンコマイシン、テラバンシンおよびテイコプラニン；ストレプトグラミン、例えばキヌプリスチンおよびダフロプリスチン（daflopristin）；アンサマイシン、例えばゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン；オキサゾリジノン、例えばリネゾリド、エペレゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、ランベゾリド（ranbezolid）、ステゾリド（sutezolid）およびテジゾリド（tedizolid）；プロイロムチリン、例えばレタパムリン、チアムリン、バルネムリン；ステロイド系抗細菌薬、例えばフシジン酸；アムフェニコール（amphenicol）、例えばクロラムフェニコール、アジダムフェニコール、チアンフェニコール、フロルフェニコール；ニトロフラン、例えばフラゾリドン、ニトロフラントイン；ストレプトグラミン、例えばプリスチナマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、バージニアマイシン；他の抗細菌薬、例えばアルスフェナミン、ホスホマイシン、ムピロシン、プラテンシマイシン、チゲサイクリン、トリメトプリム、ポリミキシン、バシトラシン、コリスチン、コリマイシン、メトロニダゾール、コトリモキサゾールおよびホスホノマイシン；ならびに抗マイコバクテリア薬、例えばクロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジンアミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシンが含まれる。一部の態様では、抗細菌剤は、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン、セフタロリン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフトリアキソン、セファロチン、ミノサイクリン、ナジフロキサシン、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、ウリフロキサシン、プルリフロキサシン、レタパムリン、メトロニダゾール、オルニダゾールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択することができる。一部の態様では、抗細菌剤は、ヒアルロン酸またはその誘導体であることができる。
DART分子の一部の態様では、第1および第2のドメインは、独立して、抗ざ瘡活性を有する。一部の態様では、第1および第2の化学ドメインは、独立して抗ざ瘡剤である。本明細書に使用される用語「抗ざ瘡剤」は、ざ瘡および／またはそれに関連する症状の処置に有効な任意の化学物質を表す。抗ざ瘡剤は、米国特許出願公開第2006/0008538号および米国特許第5,607,980号のように、当技術分野において周知であり、それら両方の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。有用な抗ざ瘡剤の例には、非限定的に、角質溶解薬、例えばサリチル酸、サリチル酸誘導体、およびレゾルシノール；レチノイド、例えばレチノイン酸、トレチノイン、アダパレン、タザロテン；含硫D-およびL-アミノ酸ならびにそれらの誘導体および塩；リポ酸；抗生物質および抗菌薬、例えば過酸化ベンゾイル、トリクロサン、グルコン酸クロルヘキシジン、オクトピロックス、テトラサイクリン、2,4,4'-トリクロロ-2'-ヒドロキシジフェニルエーテル、3,4,4'-トリクロロバニリド（trichlorobanilide）、ニコチンアミド、ティーツリー油、ロフェコキシブ、アゼライン酸およびその誘導体、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェノキシイソプロパノール、酢酸エチル、クリンダマイシン、エリスロマイシン、およびメクロサイクリン；皮脂抑制剤（sebostat）、例えばフラボノイド；ならびに胆汁酸塩、例えばシムノール硫酸塩およびその誘導体、デオキシコール酸塩、およびコール酸塩；ならびにそれらの組み合わせが含まれる。これらの薬剤は、周知であり、パーソナルケアの分野で一般に使用されている。
一部の態様では、抗ざ瘡剤は、P.アクネスに対して活性を有する抗菌ペプチドであることができる。抗菌ペプチドは、自然界に広範に分布し、多数の種の自然免疫系に重要な役割を演じる［Zasloff et al., 2002；およびEpand et al., 1999]。抗菌ペプチドは、天然ペプチドもしくはその類似体であることができ、または抗菌ペプチドは、合成ペプチドであることができる。本明細書に使用される「類似体」は、その有効性を増強するおよび／またはその毒性副作用を低下させるために化学的に改変された天然抗菌ペプチドを表す。抗菌ペプチドは、グラム陽性菌に対して有効であることが公知のペプチドであることができる。非限定的な例には、抗生物質、例えばナイシン、サブチリン、エピデルミンおよびガリデルミン；デフェンシン；アタシン、例えばザルコトキシン；セクロピン、例えばセクロピンA、バクテリサイジン、およびレピドプテラン（lepidopteran）；マガイニン；メリチン；ヒスタチン；ブレビニン；ならびにそれらの組み合わせが含まれる。追加的に、P.アクネスに対して活性を有する抗菌ペプチドは、例えば、米国特許出願公開第2005/0282755号；同第2005/02455452号；および同第2005/0209157号、ならびに米国特許第6,255,279号に報告されており、それらの全ての内容は、参照により本明細書に組み入れられる。P.アクネスに対して報告された活性を有する抗菌ペプチドの適切な例には、非限定的に、ノビスピリン（Hogenhaug、前記）、およびその内容が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2007/0265431号に記載された抗菌ペプチドが含まれる。一部の態様では、抗菌ペプチドは、カチリシジン（cathilicidine）およびその誘導体であることができる。
一部の態様では、抗細菌剤は、遊離脂肪酸（FFA）または脂肪酸誘導体またはプロピレングリコール（PG）もしくはグリセロール（G）誘導体の脂肪酸エステル、およびそれらの任意の組み合わせであることができる。例えば、ラウリン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、リノール酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、サピエン酸、異なる多不飽和FA（PUFA）、プロピレングリコールモノラウレート、グリセロールモノラウレートおよび／またはグリセロールジラウレート、プロピレングリコールモノオレエート、グリセロールモノオレエートおよび／またはグリセロールジオレエートならびに当技術分野において公知の他の誘導体である。脂肪酸は、周知の抗菌剤であり［Kabara et al., 1972］、その活性は、鎖長、不飽和度およびプロピレングリコールまたはグリセロール骨格に存在する脂肪酸エステル数に応じて変動する。FAおよび誘導体の最重要のターゲットは、自然界で非特異的な細菌細胞膜である。細菌膜の破壊は、細胞性電子輸送活性もしくは酸化的リン酸化の破壊または特定の酵素活性に対する阻害または徐々に減少する細胞エネルギー生産または栄養分取り込みもしくは分解産物の自己酸化の障害または有毒過酸化物の発生または細菌細胞の直接溶解を引き起こす。それらの広域スペクトルの非特異的活性により、それらは、様々な皮膚および皮膚構造感染症を発生するいくつかのグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌によって引き起こされる抗菌性感染症の治療および予防のための有望な抗菌薬候補となる。一部の態様では、単独の、または任意の抗生物質と組み合わせた、または任意の抗生物質との共有結合コンジュゲート（例えばDART）の、FAおよび誘導体は、抗生物質応答性（antibiotic prone）のプロピオニバクテリウム・アクネス、およびクリンダマイシン-またはドキシサイクリン-またはエリスロマイシン-またはミノサイクリン-含有抗ざ瘡製品への応答性が乏しいP.アクネスに対して有効である。一部の態様では、それらは、クリンダマイシン-、ミノサイクリン-、エリスロマイシン-、および／またはドキシサイクリン-耐性または抵抗性の1つまたは複数のプロピオニバクテリウム・アクネス株に対して有効である。一部の態様では、それは、抵抗性形態の病原体の発生を防止する。
一部の態様では、本明細書開示のDARTまたは製剤中の第1および第2の抗ざ瘡剤は、アセトレチン（acetretin）、アダパレン、アリトレチノイン、アゼライン酸、アジスロマイシン、過酸化ベンゾイル、ベシフロキサシン、ベキサロテン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフタロリン、セフトビプロール、セフトリアキソン、セファロチン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、エトレチネート、ガレノキサシン、グリコール酸、イソトレチノイン、乳酸、ミノサイクリン、モキシフロキサシン、N-アセチルシステイン、ナジフロキサシン、オクトピロックス、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、プルリフロキサシン、ピルビン酸、ラデゾリド（RX-1741）、レゾルシノール、レタパムリン、レチノイン酸、ロキシスロマイシン、サリチル酸、シタフロキサシン、スルファセタミドナトリウム、スピロノラクトン、スルファセタミド、硫黄、タザロテン、トレチノイン、トリクロサン、ウリフロキサシン、メトロニダゾール、オルニダゾール、尿素、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より独立して選択される。
一部の態様では、第1および第2の化学ドメインは、独立して抗真菌剤である。本明細書に使用される用語「抗真菌剤」は、真菌細胞の成長、生存率および／または繁殖を阻害または防止する能力がある物質を意味することが意図される。好ましい抗真菌剤は、動物または植物における真菌感染症を予防または治療する能力がある抗真菌剤である。好ましい抗真菌剤は広域スペクトル抗真菌剤である。しかし、抗真菌剤は、また、1つまたは複数の特定の種の真菌に特異的であることができる。
抗真菌剤の例には、非限定的に、アゾール（例えば、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、クロルトリマゾール（Clortrimazole）、ボリコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、シクロピロクスなど）、ポリエン（例えば、ナタマイシン、ルセンソマイシン、ニスタチン、アンホテリシンBなど）、エキノカンディン（例えばカンサイダス）、プラディマイシン（例えば、ベアノマイシン（beanomicin）、ニッコーマイシン、ソルダリン、アリルアミンなど）、トリクロサン、ピロクトンおよびそのオラミン塩、フェンプロピモルフ、テルビナフィン、ならびにそれらの誘導体および類似体が含まれる。追加的な抗真菌剤には、例えば、国際公開公報第2001/066551号、同第2002/090354号、同第2000/043390号、同第2010/032652号、同第2003/008391号、同第2004/018485号、同第2005/006860号、同第2003/086271号、同第2002/067880号；米国特許出願公開第2008/0194661号、同第2008/0287440号、同第2005/0130940号、同第2010/0063285号、同第2008/0032994号、同第2006/0047135号、同第2008/0182885号；ならびに米国特許第6,812,238号；同第4,588,525号；同第6,235,728号；同第6,265,584号；同第4,942,162号；および同第6,362,172号に記載の抗真菌剤が含まれ、それらの全ての内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
一部の態様では、抗真菌剤は、ピリチオン塩である。有用なピリチオン塩の例には、非限定的に、ピリチオン亜鉛、ピリチオンナトリウム、ピリチオンカリウム、ピリチオンリチウム、ピリチオンアンモニウム、ピリチオン銅、ピリチオンカルシウム、ピリチオンマグネシウム、ピリチオンストロンチウム、ピリチオン銀、ピリチオン金、ピリチオンマンガン、およびそれらの組み合わせが含まれる。ピリチオンのエタノールアミン塩、キトサン塩、およびジスルフィド塩（OMADINE MDSまたはOMDSとして市販されている）のような非金属ピリチオン塩も、使用することができる。ピリチオン塩は、非限定的に、板状（platelet）、ロッド状、針状、ブロック状、球状のような結晶形態、および無定型粒子、規則形状の粒子または不規則形状の粒子を含む、任意の粒状形態で使用することができる。
一部の態様では、ピリチオン塩は、ピリチオン亜鉛である。ピリチオン亜鉛は、フケおよび脂漏性皮膚炎の処置におけるその使用で最も公知である。それは、また、抗細菌特性を有し、かつブドウ球菌属および連鎖球菌属由来の多数の病原体に対して有効である。ピリチオン亜鉛の他の医学的適用には、乾癬、湿疹、輪癬、真菌、足白癬、ドライスキン、アトピー性皮膚炎、白癬、および白斑の処置が含まれる。
一部の態様では、抗真菌剤は、抗真菌ペプチドである。抗真菌ペプチドは、当技術分野において周知である（例えば、De Lucca et al., 2000参照]。抗真菌ペプチドは、天然ペプチドもしくはその類似体であることができ、または抗真菌ペプチドは、合成ペプチドであることができる。本明細書に使用される用語「類似体」は、その有効性を改善するおよび／またはその毒性／副作用を低下させるために化学的に改変された天然抗真菌ペプチドを表す。例示的な抗真菌ペプチドには、非限定的に、シリンゴマイシン、シリンゴスタチン、シリンゴトキシン、ニッコーマイシン、エキノカンディン、ニューモカディン（pneumocadin）、アクレアシン、ムルンドカディン（mulundocadin）、セクロピン、α-デフェンシン、β-デフェンシン、ノビスピリン、およびそれらの組み合わせが含まれることができる。他の抗真菌ペプチドには、例えば、米国特許第6,255,279号および米国特許出願公開第2005/0239709号；同第2005/0187151号；同第2005/0282755号、および同第2005/0245452号に記載の抗真菌ペプチドが含まれ、それらの全ての内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
一部の態様では、第1の化学ドメインは、抗細菌剤であり、第2の化学ドメインは、抗ざ瘡剤または抗真菌剤である。
非限定的に、DARTにおける第1および第2の化学ドメインは、共有結合的に相互に結合されることができる。当業者は、第1の化学ドメインを第2の化学ドメインと共有結合させるために使用することができる、化学ドメイン中の異なる官能基を十分に認識している。例えば、第1の化学ドメインは、第2の化学ドメインと結合するための、アミノ基、N-置換アミノ基、カルボキシル基、カルボニル基、酸無水物基、アルデヒド基、ヒドロキシル基、エポキシ基、チオール、ジスルフィド基、アルケニル基、ヒドラジン基、ヒドラジド基、セミカルバジド基、チオセミカルバジド基、アミド基、アリール基、エステル基、エーテル基、グリシジル基、ハロ基、ヒドリド基、イソシアネート基、尿素基、ウレタン基、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される官能基を含むことができる。一部の態様では、第2の化学ドメインは、第1の化学ドメインと結合するための、アミノ基、N-置換アミノ基、カルボキシル基、カルボニル基、酸無水物基、アルデヒド基、ヒドロキシル基、エポキシ基、チオール、ジスルフィド基、アルケニル基、ヒドラジン基、ヒドラジド基、セミカルバジド基、チオセミカルバジド基、アミド基、アリール基、エステル基、エーテル基、グリシジル基、ハロ基、ヒドリド基、イソシアネート基、尿素基、ウレタン基、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される官能基を含む。一部の態様では、第1および第2の化学ドメインは、同じ官能基を介して相互に結合される。一部の態様では、第1および第2の化学ドメインは、異なる官能基を介して相互に結合される。
一部の態様では、第3のドメインは、少なくとも1つの化学ドメインの活性を増強または増加させることができる。例えば、少なくとも1つの化学ドメインの活性は、第3のドメインが不在のときと比較して増加または増強している。一部の態様では、第3のドメインは、DART中の少なくとも1つの化学ドメインの抗細菌活性を増加または増強することができる。一部の態様では、第3のドメインは、DART中の少なくとも1つの化学ドメインの抗ざ瘡活性を増加または増強することができる。一部の態様では、第3のドメインは、DART中の少なくとも1つの化学ドメインの抗炎症活性を増加または増強することができる。
一部の態様では、第3のドメイン自体は、生物学的活性を有する。例えば、第3のドメインは、活性物質であることができる。一部の態様では、第3のドメインは、抗細菌活性または抗真菌活性を有することができる。一部の態様では、第3のドメインは、抗炎症活性を有することができる。
DARTの第3のドメインは、直接結合、または酸素もしくは硫黄のような原子、NR1、C(O)、C(O)O、C(O)NH、SS、SO、SO2、SO2NHのようなユニット、または置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロ（herero）シクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロ（herero）アリールのような原子鎖であることができ、ここで、1つもしくは複数のメチレンは、O、S、S(O)、SO2、N(R1)2、C(O)、C(O)O、切断可能な連結基、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環によって中断または終端することができ；ここで、R1は、水素、アシル、脂肪族もしくは置換脂肪族である。
一部の態様では、第1および第2の化学ドメインは、少なくとも1つの切断可能な基を含む第3のドメインを介して相互に共有結合されている。切断可能な基は、第1セットの条件下で十分に安定な基であって、かつ繋がり合った切断可能な基の2つの部分を放出するように切断することができる基である。好ましい一態様では、切断可能な基は、第1の参照条件（例えば、細胞内状態を模倣または代表するように選択することができる）で、第2の参照条件（例えば、血液中または血清中で見出される条件を模倣または代表するように選択することができる）と比較して少なくとも10倍以上、好ましくは少なくとも100倍速く切断される。
切断可能な基は、切断剤、例えば、pH、酸化還元電位または分解性分子の存在に感受性である。一般的に、切断剤は、切断可能な基を含む分子の所望の作用部位でより優勢な、またはより高いレベルもしくは活性で見られる。そのような分解性薬剤の例には、例えば、酸化酵素もしくは還元酵素、または酸化還元切断可能な連結基を還元によって分解できる、細胞内に存在するメルカプタンのような還元剤；エステラーゼ；アミダーゼ；エンドソームまたは酸性環境を生み出すことができる薬剤、例えばpH5以下を生じるもの；一般酸として作用することによって酸切断可能な連結基を加水分解または分解することができる酵素であるペプチダーゼ（基質特異的であることができる）およびプロテアーゼ、およびホスファターゼを含む、特定の基質について選択される、または基質特異性を有さない酸化還元剤が含まれる。
例示的な切断可能な基には、非限定的に、酸化還元切断可能な基（例えば、-S-S-および-C(R)2-S-S-、式中、RはHまたはC1-C6アルキルであり、少なくとも1つのRは、CH3またはCH2CH3のようなC1-C6アルキルである)；リン酸ベースの切断可能な連結基（例えば、-O-P(O)(OR)-O-、-O-P(S)(OR)-O-、-O-P(S)(SR)-O-、-S-P(O)(OR)-O-、-O-P(O)(OR)-S-、-S-P(O)(OR)-S-、-O-P(S)(ORk)-S-、-S-P(S)(OR)-O-、-O-P(O)(R)-O-、-O-P(S)(R)-O-、-S-P(O)(R)-O-、-S-P(S)(R)-O-、-S-P(O)(R)-S-、-O-P(S)(R)-S-、-O-P(O)(OH)-O-、-O-P(S)(OH)-O-、-O-P(S)(SH)-O-、-S-P(O)(OH)-O-、-O-P(O)(OH)-S-、-S-P(O)(OH)-S-、-O-P(S)(OH)-S-、-S-P(S)(OH)-O-、-O-P(O)(H)-O-、-O-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-O-、-S-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-S-、および-O-P(S)(H)-S-、式中、Rは、置換されてもよい直鎖または分岐C1-C10アルキルである)；酸切断可能な基（例えば、ヒドラゾン、エステル、およびアミノ酸のエステル、-C=NN-および-OC(O)-)；エステルベースの切断可能基（例えば、-C(O)O-)；ペプチドベースの切断可能基（例えば、ペプチダーゼおよびプロテアーゼなどの酵素によって切断される基、例えば、-NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-、式中、RAおよびRBは、2つの隣接するアミノ酸のR基である）。ペプチドベースの切断可能基は、2つ以上のアミノ酸を含む。一部の態様では、ペプチドベースの切断可能基は、P.アクネスにおいて見られる／P.アクネスによって分泌されるペプチダーゼまたはプロテアーゼについての基質であるアミノ酸配列を含む。
一部の態様では、切断可能な基は、酸に不安定な基である。一般的に、酸切断可能な基は、pH約6.5以下（例えば、約6.5、6.0、5.5、5.0、4.5、4.0、3.5、3.0、もしくはそれ未満）の酸性環境で、または一般酸として作用できる酵素のような薬剤によって、切断可能である。
一部の態様では、第1および第2の化学ドメインは、11-ヒドロキシウンデセン酸；1,10-デカンジオール；1,3-プロパンジオール；1,5-ペンタンジル（pentanedil）；10-ヒドロキシデセン酸；コハク酸；乳酸；3-ヒドロキシプロピオン酸；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される第3のドメインによって一緒に共有結合される。
一部の態様では、第3のドメインは、リンカー、例えば、切断可能または切断不可能なリンカーであることができる。
第1の化学ドメインは、第2の化学ドメインに、あるいは第1の化学ドメインと第2の化学ドメインとを直接結合または酸素もしくは硫黄のような原子、またはNH、C(O)、C(O)O、C(O)NH、SS、SO、SO2、もしくはSO2NHのようなユニットを介して連結しているドメインに、結合されることができる。
同様に、第2の化学ドメインは、第1の化学ドメインに、あるいは第1の化学ドメインと第2の化学ドメインとを直接結合または酸素もしくは硫黄のような原子またはNH、C(O)、C(O)O、C(O)NH、SS、SO、SO2、もしくはSO2NHのようなユニットを介して連結しているドメインに、結合されることができる。
DARTは、当技術分野において公知の方法を用いて合成することができる。DARTを合成するための例示的な方法は、本明細書の実施例の部に記載されている。実施例2〜10を参照されたい。
一部の態様では、DARTは、表1Aおよび1Bに示されるものから選択することができる。
（表１Ａ）例示的なDARTのセット-1
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（表２Ａ）例示的なDARTのセット-2
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本発明は、また、DARTをAPIとして含む製剤を提供する。製剤の様々な特徴は、下記により詳細に説明される。
抗生物質（非DART）
本発明は、DARTではない化合物も想定している。したがって、本発明は、DARTではない抗生剤を含む製剤、すなわち非DART抗生剤をAPIとして含む製剤も提供する。例えば、本発明は、ざ瘡状態、特にP.アクネスの抵抗性形態によって引き起こされる状態の処置のための8-クロロフルオロキノロンの使用を記載している。これは、C8位が塩素で置換されているフルオロキノロンのサブクラスである。したがって、一部の態様では、本開示は、8-クロロフルオロキノロンをAPIとして含む製剤を提供する。例示的な8-クロロフルオロキノロンには、非限定的に、ベシフロキサシン、シタフロキサシン、およびクリナフロキサシンが含まれる。一部の態様では、製剤は、ベシフロキサシンを含む。
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理論に縛られることを望むわけではないが、ベシフロキサシンなどの抗生剤の微細化は、その生物活性に影響を有することができる。例えば、微細化は、抗生剤の生物活性または所望の部位でのその保持を増強することができる。さらに、微細化は、また、製剤中の抗生剤の安定性および量に影響することができる。そのうえ、微細化は、また、微細化ベシフロキサシンを含む製剤の特性を最適化させることができる。したがって、非限定的に、製剤（例えば抗生剤）中のAPIは、粒子、粉末、懸濁物、分散物、エマルション、リポソーム、ミセル、小球、溶液、小胞、凝集物などの形態であることができる。
一部の態様では、API、例えば非限定的にベシフロキサシンまたはDARTは、微細化、すなわち粒子として形成することができる。一般的に、微細化APIは、約0.2μm〜約15μmの範囲のサイズを有する。一部の態様では、微細化APIは、約1μm〜約10μmの範囲のサイズを有する。一部の態様では、微細化APIは、約1.5μm〜約9μmの範囲のサイズを有する。一部の態様では、微細化APIは、約2μm〜約8μmの範囲のサイズを有する。
一部の態様では、APIは、粒子の形態であり、その表面に表面改質剤を含む。一般的に、表面改質剤は、問題となる粒子の表面を（コーティングなどによって）変化させ、それゆえに、特定の表面に粒子全体を接着させることを助けることができる分子である。一般的に、表面改質は、化学結合の変更またはいかなる化学結合の創出も伴わない。表面改質剤は、単に粒子と物理的に結合するだけである。
表面改質剤は、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択することができる。表面改質剤は、粒子表面にコーティング層を形成することができる。非限定的に、粒子は、表面改質剤で部分的または完全にコーティングすることができる。
微細化抗生剤、例えばベシフロキサシンを含むいくつかの非限定的な例示的な製剤は、実施例18〜20に記載され、表18に示されている。
一部の態様では、製剤は、スプレー製剤であることができる。例示的な非限定的なスプレー製剤は、実施例23および表19に記載されている。一部の態様では、製剤は、洗顔料の形態であることができる。例示的な非限定的な洗顔料製剤は、実施例24および表20に記載されている。一部の態様では、製剤は、固形石鹸の形態であることができる。例示的な非限定的な固形石鹸製剤は、実施例25および表21に記載されている。一部の態様では、製剤は、ボディーソープの形態であることができる。例示的な非限定的なボディーソープ製剤は、実施例26および表22に記載されている。一部の態様では、製剤は、ローションの形態であることができる。例示的な非限定的なローション製剤は、実施例27および表23に記載されている。
界面活性剤は、界面張力を低下させることによって疎水性物質を可溶化することが公知である。したがって、一部の態様では、製剤を形成させる前に、抗生剤を界面活性剤で可溶化することができる。界面活性剤に加えて、共溶媒または共界面活性剤も、疎水性分子の湿潤特性を増加させるまたは界面張力を低下させることによって、水溶性に劣る化合物の可溶化を助けることができる。一部の例示的な界面活性剤および共界面活性剤には、非限定的に、ラウリル硫酸ナトリウム、Tween 80、Tween 20、Span 20、およびそれらの任意の組み合わせが含まれることができる。ベシフロキサシンのような抗生剤を可溶化するための例示的な共溶媒は、モノカプリル酸プロピレングリコールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルを含むことができる。抗生剤を可溶化することが容易な、追加的な界面活性剤、共界面活性剤および共溶媒は、本開示の他の箇所に記載されている。理論に縛られることを望むわけではないが、抗生剤、例えばベシフロキサシンを可溶化することで、FDAの処方ガイドラインおよび不活性賦形剤または成分の制限を守る製剤を提供することができる。可溶化API、例えば、ベシフロキサシンのような抗生剤を含む非限定的な例示的な製剤は、実施例28、31および33に記載され、表24、27および30〜32に示されている。
従来法による（懸濁型）薬物含有ゲルの調製は、通常、広範囲のpH条件への薬物の曝露に繋がり、それは、場合により、薬物の可溶化およびその次の再沈殿に繋がる可能性がある。ほとんどの場合で、この可溶化-再沈殿現象は、本来の粒子サイズ、不純物プロファイルまたは結晶パターン、またはその他における変化に繋がる。この問題を回避するために、本発明者らは、異なる懸濁型薬物含有製剤を調製するために発明的アプローチを使用した。したがって、一部の態様では、製剤は、無視できるまたは最小限の薬物可溶化-再沈殿を有する懸濁ゲルの形態である。懸濁薬物製剤において、API粒子は、非限定的にグリセロールのような担体媒体中に分散され、所望の製剤に加工される。例示的な懸濁ゲル製剤は、実施例24、26、28、29、30、31および32に記載され、表25、27、29、33、34、37および38に示されている。例示的な懸濁薬物含有クリーム製剤は、実施例30および32に記載され、表26および28に示されている。
様々な構成成分に加えて、製剤は、また、1種または複数種の粘度調整剤を含むことができる。一部の態様では、粘度調整剤はポリマーである。例示的なポリマー性粘度調整剤には、非限定的に、Carbopol、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒアルロン酸ナトリウムが含まれる。一部の他の態様では、粘度調整剤は、非ポリマー性粘度調整剤またはゲル化剤である。追加的で例示的な粘度調整剤は、本開示の他の箇所に記載されている。様々な粘度調整剤を含む例示的な製剤は、実施例33および表29〜32に記載されている。
刊行された文献によると、Carbopolとフルオロキノロンとの間には、ある種の物理的および／または化学的相互作用があり得る。製品の保存可能期間中にいかなる配合変化の問題も避けるために、CarbopolまたはCarbopol様ポリマーなしに製剤を調製する必要があり得る。したがって、一部の態様では、製剤は、本質的に粘度調整剤を有さない。本質的に粘度調整剤を有さない例示的な製剤は、実施例32および表28に記載されている。
一部の態様では、APIは、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される分子でコーティングすることができる。非限定的に、APIは、コーティング分子で部分的または完全にコーティングすることができる。コーティングされているまたはコーティングされていないAPIを含む例示的な製剤は、実施例46ならびに表52および53に記載されている。
下記にさらに詳細に論じられる様々な製剤の特徴は、抗生剤、例えばベシフロキサシンを含む本明細書記載の製剤に適用可能であることが注目される。
組み合わせ
一部の態様では、製剤は、2種以上の抗生剤を含む。例えば、製剤は、2種以上の異なる抗ざ瘡剤を含むことができる。一部の態様では、製剤は、8-クロロフルオロキノロンを単独で、または別の抗ざ瘡剤と組み合わせて含む。例示的な8-クロロフルオロキノロンには、非限定的に、ベシフロキサシン、シタフロキサシン、およびクリナフロキサシンが含まれる。一部の態様では、製剤は、ベシフロキサシンを含む。一部の態様では、製剤は、ベシフロキサシンおよびアダパレンを含む。
非限定的に、2種以上の抗生剤は、同じ形態または異なる形態であることができる。例えば、第1および第2の抗生剤は、APIのために独立して微細化、懸濁、または可溶化することができる。したがって、一部の態様では、第1の抗生剤および第2の抗生剤の両方が微細化される。一部の態様では、第1の抗生剤が微細化され、第2の抗生剤が可溶化される。一部の態様では、第1の抗生剤が微細化され、第2の抗生剤が製剤中に懸濁される。一部の態様では、第1の抗生剤が可溶化され、第2の抗生剤が微細化される。一部の態様では、第1の抗生剤および第2の抗生剤の両方が可溶化される。一部の態様では、第1の抗生剤が可溶化され、第2の抗生剤が懸濁される。一部の態様では、第1の抗生剤が懸濁され、第2の抗生剤が微細化される。一部の態様では、第1の抗生剤が懸濁され、第2の抗生剤が可溶化される。一部の態様では、第1の抗生剤および第2の抗生剤の両方が懸濁される。
一部の態様では、製剤は、ベシフロキサシンおよびアダパレンを含み、その際、ベシフロキサシンは可溶化され、アダパレンは懸濁される。一部の他の態様では、製剤は、ベシフロキサシンおよびアダパレンを含み、その際、ベシフロキサシンおよびアダパレンの両方が可溶化される。ベシフロキサシンおよびアダパレンの両方を含む例示的な製剤は、実施例18、23〜27および31ならびに表18〜23および27に記載されている。
下により詳細に論じられる様々な製剤の特徴は、本明細書記載の2種以上の抗生剤を含む製剤に適応可能であることが留意される。
DART、非DART、および組み合わせAPIに適用可能な特徴
さらに、http://thescienceofacne.com/antibiotic-susceptibility-of-propionibacterium-acnes/）に明確に表現されたように、「ざ瘡の処置の第2の主要な制約は、抗生物質が身体の異なる組織全体に均等に分散されないことである。多数の抗生物質は、毛包および／または皮脂腺に有効なようには蓄積せず、したがって、ざ瘡の原因となる細菌に有効なようには到達しない。たとえ細菌が検査室ベースの検査で特定の抗生物質に高度に感受性であっても、抗生物質が感染部位に十分な濃度でたどり着かなければ、有効な処置とはならない。結果として、ざ瘡の処置に使用される経口抗生物質と局所抗生物質との有効性には大きな差がある可能性がある。」これは、全ての皮膚細菌性疾患に及ぶ。独特な最適の局所製剤を開発する必要性があり、それは、後述される。
皮膚、例えば、小さなひび割れ、汗孔または分泌孔、および毛包は、特定サイズの薬物担体のためのリザーバとして作用することができる。活性物質、例えば抗真菌および抗細菌製剤の効力は、漏斗部送達を用いて増強させることができる。薬物担体は、皮脂が充満した毛包への活性物質の送達を増強し、また親油性微生物細胞壁／細胞膜へのそのような薬物担体の融合誘発性（fusogenecity）も示すことができる。これは、皮膚上への薬物担体の保持に続く、薬物担体からDARTまたは抗細菌剤の低速持続的放出を可能にする。例示的な薬物担体には、非限定的に、マイクロ粒子、ナノ粒子、小胞、リポソーム、エマルション、小球、および溶液が含まれる。
API（例えば、DARTおよび／または他の抗細菌剤）に加えて、薬物担体は、さらに、1種または複数種の追加的な構成成分を含むことができる。例えば、薬物担体は、さらに、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含むことができる。API、例えばDARTまたは他の抗細菌剤は、薬物担体の中核に存在することができ、追加的な構成成分は、中核を覆うコーティング層を形成することができる。非限定的に、コーティングは、機能性または非機能性コーティングであることができる。機能性コーティングは、作用部位でのターゲティングもしくは保持の増強、APIの活性増加、または所望の活性自体を有することのような、1つまたは複数の所望の特性を薬物担体に与えるコーティングを意味する。
一部の態様では、DARTおよび／または他の抗細菌剤は、粒子として形成させることができる。API（例えばDARTおよび／または他の抗細菌剤）に加えて、粒子は、さらに、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含むことができる。API、例えばDARTまたは他の抗細菌剤は、粒子の中核に存在することができ、追加的な構成成分は、中核を覆うコーティング層を形成することができる。
一部の態様では、粒子は、その表面に表面改質剤を含む。一般的に、表面改質剤は、問題となる粒子の表面を（例えば、コーティングよって）変化させ、それゆえに、特定の表面に粒子全体を接着させることを助けることができる分子である。一般的に、表面改質は、化学結合の変更または任意の化学結合の創出を伴わない。表面改質剤は、単に粒子と物理的に結合するだけである。
表面改質剤は、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択することができる。表面改質剤は、粒子表面にコーティング層を形成することができる。非限定的に、粒子は、表面改質剤で部分的または完全にコーティングすることができる。
一部の態様では、本明細書開示の薬物担体および製剤は、さらに、活性物質、すなわちDARTおよび／または抗細菌剤に追加的な活性物質を含むことができる。本明細書に使用される用語「活性物質」は、特定の所望の活性を有する化合物または組成物を意味する。例えば、活性物質は、治療用化合物であることができる。非限定的に、活性物質は、小型の有機分子または無機分子、サッカリン、オリゴ糖、多糖、ペプチド；タンパク質、ペプチド類似体および誘導体、ペプチド模倣体、核酸、核酸類似体および誘導体、抗体、抗体の抗原結合性フラグメント、脂質、生物学的材料から作られた抽出物、天然または合成組成物、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択することができる。
一部の態様では、活性物質は、抗真菌剤、抗細菌剤、抗菌剤、抗ざ瘡剤、抗酸化剤、冷却剤、無痛化剤、創傷治癒剤、抗炎症剤、浸透促進剤、透過促進剤、抗酸化薬、抗加齢剤、抗しわ剤、皮膚美白剤または脱色剤、紫外（UV）光吸収剤または散乱剤、皮膚色素脱失剤、再生剤、瘢痕治癒剤、染料または着色剤、脱臭剤、香料、角質溶解剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択することができる。一部の態様では、活性物質は、角質溶解剤であることができる。
一部の態様では、活性物質は抗炎症剤である。本明細書に使用される用語「抗炎症剤」は、炎症または炎症関連疾患もしくは障害を処置するために使用することができる化合物（その類似体、誘導体、プロドラッグおよび薬学的な塩を含む）を表す。例示的な抗炎症剤には、非限定的に、公知のステロイド系抗炎症薬および非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）が含まれる。例示的なステロイド系抗炎症剤には、非限定的に21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン（clobetansone）、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニソロン、フルアンドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、フロ酸モメタゾン（mometasone furcate）、パラメタゾン（paramethosone）、プレドニカルベート、プレドニゾロン、25-ジエチルアミノ酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、それらの誘導体およびそれらの混合物が含まれる。例示的な非ステロイド系抗炎症剤には、非限定的に、COX阻害剤（COX-1またはCOX非特異的阻害剤）および選択的COX-2阻害剤が含まれる。例示的なCOX阻害剤には、非限定的に、サリチル酸誘導体、例えばアスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウム三サリチル酸、サリチレート、ジフルニサル、スルファサラジンおよびオルサラジン；パラ-アミノフェノール誘導体、例えばアセトアミノフェン；インドールおよびインデン酢酸、例えばインドメタシンおよびスリンダク；ヘテロアリール酢酸、例えばトルメチン、ジクロフェナク（dicofenac）およびケトロラク；アリールプロピオン酸、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェンおよびオキサプロジン；アントラニル酸（フェナメート）、例えばメフェナム酸およびメロキシカム；エノール酸、例えばオキシカム（ピロキシカム、メロキシカム）；アルカノン、例えばナブメトン；それらの誘導体およびそれらの混合物が含まれる。例示的なCOX-2阻害剤には、非限定的に、ジアリール置換フラノン、例えばロフェコキシブ（refecoxib）；ジアリール置換ピラゾール、例えばセレコキシブ；インドール酢酸、例えばエトドラクおよびスルホンアニリド、例えばニメスリド；それらの誘導体およびそれらの混合物が含まれる。
一部の態様では、活性物質は抗加齢剤である。本明細書に使用される用語「抗加齢剤」は、しわ、小じわ、および光損傷の他の発現のような加齢の徴候を阻害または軽減する化合物または組成物を意味する。抗加齢剤の例には、非限定的に、フラボノイド、例えばケルセチン、ヘスペリジン、ケルシトリン、ルチン、タンゲリチン、およびエピカテキン；CoQ10；無機日焼け止め剤、例えば二酸化チタンおよび酸化亜鉛；有機日焼け止め剤、例えばケイ皮酸オクチル-メチルおよびそれらの誘導体；レチノイド；ビタミン、例えばビタミンE、ビタミンA、ビタミンC（アスコルビン酸）、ビタミンB、およびそれらの誘導体、例えば酢酸ビタミンE、パルミチン酸ビタミンCなど；α-ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、α-ヒドロキシ酪酸、α-ヒドロキシイソ酪酸、α-ヒドロキシイソカプロン酸、アトロラクチン酸、α-ヒドロキシイソ吉草酸、ピルビン酸エチル、ガラクツロン酸、グルコヘプトン酸（glucopehtonic acid）、グルコヘプトノ（glucopheptono）1,4-ラクトン、グルコン酸、グルコノラクトン、グルクロン酸、グルクロノラクトン（glucurronolactone）、グリコール酸、ピルビン酸イソプロピル、ピルビン酸メチル、粘液酸、ピルビン酸、糖酸、糖酸1,4-ラクトン（saccaric acid 1,4-lactone）、酒石酸およびタルトロン酸のようなα-ヒドロキシ酸を含む抗酸化薬；β-ヒドロキシ酸、例えばβ-ヒドロキシ酪酸、β-フェニル乳酸、β-フェニルピルビン酸；植物抽出物、例えば緑茶、ダイズ、オオアザミ、藻類、アロエ、アンゼリカ、ダイダイ、コーヒー、オウレン、グレープフルーツ、ブクリョウ、スイカズラ、ジュズダマ、ムラサキ属植物、クワ、シャクヤク、クズ属植物、イネ、ベニバナおよびそれらの混合物が含まれる。
一部の態様では、活性物質は、紫外（UV）光吸収剤または散乱剤である。紫外光吸収剤には、例えば、安息香酸系の紫外線吸収体、例えばパラアミノ安息香酸（以後、PABAと略す）、PABAモノグリセリンエステル、N,N-ジプロポキシPABAエチルエステル、N,N-ジエトキシPABAエチルエステル、N,N-ジメチルPABAエチルエステル、N,N-ジメチルPABAブチルエステル、およびN,N-ジメチルPABAメチルエステルなど；アントラニル酸系の紫外線吸収体、例えばホモメンチル-N-アセチルアントラニレートなど；サリチル酸系の紫外線吸収体、例えばアミルサリチレート、メンチルサリチレート、ホモメンチルサリチレート、オクチルサリチレート、フェニルサリチレート、ベンジルサリチレート、p-イソプロパノールフェニルサリチレートなど；ケイ皮酸系紫外線吸収体、例えばオクチルシンナメート、エチル-4-イソプロピルシンナメート、メチル-2,5-ジイソプロピルシンナメート、エチル-2,4-ジイソプロピルシンナメート、メチル-2,4-ジイソプロピルシンナメート、プロピル-p-メトキシシンナメート、イソプロピル-p-メトキシシンナメート、イソアミル-p-メトキシシンナメート、オクチル-p-メトキシシンナメート（2-エチルヘキシル-p-メトキシシンナメート）、2-エトキシエチル-p-メトキシシンナメート、シクロヘキシル-p-メトキシシンナメート、エチル-α-シアノ-β-フェニルシンナメート、2-エチルヘキシル-α-シアノ-β-フェニルシンナメート、グリセリルモノ-2-エチルヘキサノイル-ジパラ-メトキシシンナメート、メチル-ビス(トリメチルシロキサン)シリルイソペンチルトリメトキシシンナメートなど；3-(4'-メチルベンジリデン)-d,l-カンフル；3-ベンジリデン-d,l-カンフル；ウロカニン酸、ウロカニン酸エチルエステル；2-フェニル-5-メチルベンゾオキサゾール；2,2'-ヒドロキシ-5-メチルフェニルベンゾトリアゾール；2-(2'-ヒドロキシ-5'-t-オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール；2-(2'-ヒドロキシ-5'-メチルフェニルベンゾトリアゾール；ジベンザルアジン；ジアニソイルメタン、4-メトキシ-4'-t-ブチルジベンゾイルメタン；5-(3,3-ジメチル-2-ノルボルニリデン)-3-ペンタン-2-オン；ジモルホリノピリダジノン；およびそれらの組み合わせが含まれる。紫外光散乱剤には、例えば、粉末、例えば酸化チタン、粒子状酸化チタン、酸化亜鉛、粒子状酸化亜鉛、酸化第二鉄、粒子状酸化第二鉄、酸化セリウムなどが含まれる。
一部の態様では、活性物質は、抗しわ剤、例えば、皮膚科用抗しわ剤である。抗しわ剤には、非限定的に、フラボノイド、例えばケルセチン、ヘスペリジン、ケルシトリン、ルチン、タンゲリチン、およびエピカテキン；CoQ10；ビタミンC；C2-C30 α-ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸、乳酸、2-ヒドロキシブタン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、α-ヒドロキシエタン酸、ヒドロキシカプリル酸などを含む、ヒドロキシ酸；サリチル酸を含むβ-ヒドロキシ酸およびグルコノラクトン（G4）を含むポリヒドロキシ酸；ならびにこれらの酸の混合物が含まれる。さらなる抗しわ剤には、レチノイン酸およびγ-リノレン酸が含まれる。
一部の態様では、活性物質は、皮膚美白剤または脱色剤である。皮膚美白剤および脱色剤には、過酸化水素、過酸化亜鉛、過酸化ナトリウム、ヒドロキノン、4-イソプロピルカテコール、ヒドロキノンモノベンジルエーテル、コウジ酸；乳酸；アスコルビン酸および誘導体、例えばリン酸アスコルビルマグネシウム；アルブチン；および甘草（locorice root）が含まれる。サンレスタンニング活性剤には、ジヒドロキシアセトン（DHA）；グリセリルアルデヒド；チロシンおよびチロシン誘導体、例えばマリルチロシン、チロシングルコシネート、およびエチルチロシン；ホスホ-DOPA、インドールおよび誘導体；ならびにそれらの混合物が含まれる。他の皮膚美白剤には、糖アミン、例えばグルコサミン、N-アセチルグルコサミン、硫酸グルコサミン、マンノサミン、N-アセチルマンノサミン、ガラクトサミン、N-アセチルガラクトサミン、それらの異性体（例えば立体異性体）、およびそれらの塩（例えばHCl塩）；ならびにN-アシルアミノ酸化合物、例えばN-アシルフェニルアラニン、N-アシルチロシン、それらのDおよびL異性体を含むそれらの異性体、塩、誘導体、ならびにそれらの混合物が含まれる。適切なN-アシルアミノ酸の例は、N-ウンデシレノイル-L-フェニルアラニンである。
一部の態様では、活性物質は、皮膚色素脱失剤である。適切な色素脱失剤の例には、非限定的に、ダイズ抽出物；ダイズイソフラボン；レチノイド、例えばレチノール；コウジ酸；ジパルミチン酸コジク；ヒドロキノン；アルブチン；トラネキサム酸（transexamic acid）；ビタミン、例えばナイアシンおよびビタミンC；アゼライン酸；リノレン酸およびリノール酸；プラセルチア（placertia）；甘草；ならびに抽出物、例えばカモミールおよび緑茶；ならびにそれらの塩およびプロドラッグが含まれる。
一部の態様では、活性物質は抗酸化剤である。本明細書に使用される用語「抗酸化剤」は、他の分子の酸化を減速、低下、阻害、または防止する能力がある任意の分子を表す。抗酸化薬の例には、非限定的に、親水性抗酸化薬、親油性抗酸化薬、およびそれらの混合物が含まれる。親水性抗酸化薬の非限定的な例には、キレート剤（例えば金属キレート剤）、例えばエチレンジアミン四酢酸（EDTA）、クエン酸塩、エチレングリコール四酢酸（EGTA）、1,2-ビス（o-アミノフェノキシ）エタン-N,N,N',N'-四酢酸（BAPTA）、ジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）、2,3-ジメルカプト-1-プロパンスルホン酸（DMPS）、ジメルカプトコハク酸（DMSA）、α-リポ酸、サリチルアルデヒドイソニコチノイルヒドラゾン（SIH）、ヘキシルチオエチルアミン塩酸塩（HTA）、デスフェリオキサミン、それらの塩、およびそれらの混合物が含まれる。追加的な親水性抗酸化薬には、アスコルビン酸（ビタミンC）、システイン、グルタチオン、ジヒドロリポ酸、2-メルカプトエタンスルホン酸、2-メルカプトベンゾイミダゾールスルホン酸、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、それらの塩、およびそれらの混合物が含まれる。親油性抗酸化薬の非限定的な例には、ビタミンE異性体、例えばα-、β-、γ-、およびδ-トコフェロールならびにα-、β-、γ-、およびδ-トコトリエノール；ポリフェノール、例えば2-tert-ブチル-4-メチルフェノール、2-tert-ブチル-5-メチルフェノール、および2-tert-ブチル-6-メチルフェノール；ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）（例えば、2-tert-ブチル-4-ヒドロキシアニソールおよび3-tert-ブチル-4-ヒドロキシアニソール）；ブチルヒドロキシトルエン（BHT）；tert-ブチルヒドロキノン（TBHQ）；パルミチン酸アスコルビル；n-プロピルガレート；それらの塩；ならびにそれらの混合物が含まれる。当業者は、抗酸化薬が、それらが作用するメカニズムに基づき、一次抗酸化薬、二次抗酸化薬、または金属キレート剤に分類できることを認識している。一次抗酸化薬は、多くの場合に酸化的経路の供給源であるフリーラジカルを失活させ、一方で二次抗酸化薬は、経路の反応性中間体である過酸化物を分解することによって機能する。金属キレート剤は、フリーラジカルの発生を促進する微量金属を隔離することによって機能する。一部の態様では、抗酸化剤はレスベラトロールである。
一部の態様では、活性物質は創傷治癒剤である。本明細書に使用される用語「創傷治癒剤」は、自然創傷治癒過程を数日、数週間、または数ヶ月かけて促進するために有効な活性物質を意味する。例示的な創傷治癒剤には、非限定的に、タンパク質性成長因子、血管内皮成長因子、抗増殖剤、抗菌薬、および抗炎症剤が含まれる。
一部の態様では、活性物質は無痛化剤である。本明細書に使用される用語「無痛化剤」は、皮膚および／または頭皮の不快感の軽減を、例えばかゆみ感を鎮めることによって助ける分子を意味する。例示的な無痛化剤には、非限定的に、アロエ、アボカド油、緑茶抽出物、ホップ抽出物、カモミール抽出物、コロイド状オートミール、カラミン、キュウリ抽出物、パーム脂肪酸ナトリウム（sodium palmate）、パーム核脂肪酸ナトリウム（sodium palm kernelate）、シアバターノキ（butyrospermum parkii）（すなわちシアーバター）、セイヨウハッカ（menthe piperita）（すなわちペパーミント）の葉油、セリシン、ピリドキシン（ビタミンB6の一形態）、レチニルパルミテートおよび／または他の形態のビタミンA、酢酸トコフェロールおよび／または他の形態ビタミンE、ラウリルラウレート、ヒアルロン酸、アロエベラ葉液汁粉末、ワカバキャベツヤシ（euterpe oleracea）（すなわちアサイーベリー）果実抽出物、リボフラビン（すなわちビタミンB2）、チアミンHClおよび／または他の形態のビタミンB1、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれる。
一部の態様では、活性物質は冷却剤である。本明細書に使用される用語「冷却剤」は、適用時に冷感を提供する分子を表す。一部の例示的な冷却剤には、非限定的に、WS-3；WS-23；メントール；3-置換-P-メンタン；N-置換-P-メンタン-3-カルボキサミド；イソプレゴール；3-(1-メントキシ)プロパン-1,2-ジオール；3-(1-メントキシ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール；p-メンタン-2,3-ジオール；p-メンタン-3,8-ジオール；6-イソプロピル-9-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-メタノール；メンチルスクシネートおよびそのアルカリ土類金属塩；トリメチルシクロヘキサノール；N-エチル-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキサンカルボキサミド；ハッカ油；ペパーミント油；メントン；メントングリセロールケタール；メンチルラクテート；3-(1-メントキシ)エタン-1-オール；3-(l-メントキシ)プロパン-1-オール；3-(1-メントキシ)ブタン-1-オール；1-メンチル酢酸N-エチルアミド；1-メンチル-4-ヒドロキシペンタノエート；1-メンチル-3-ヒドロキシブチレート；N,2,3-トリメチル-2-(1-メチルエチル)-ブタンアミド；n-エチル-t-2-c-6ノナジエンアミド；N,N-ジメチルメンチルスクシンアミド；メンチルピロリドンカルボキシレートなどが含まれる。
一部の態様では、活性物質は着色剤である。本明細書に使用される用語「着色剤」は、所望の色を生成させるために採用することができる任意の物質を意味する。一般的に、そのような着色剤は、米国における食品医薬品局（Food and Drug Administration）（FDA）／連邦食品医薬品化粧品法（Federal Food Drug and Cosmetic Act）（FD＆C）または欧州連合の類似の機関などの、適切な政府機関および／または法律に基づきヒトの消費について承認されている。例えば、着色剤は、食用染料またはレーキであることができる。「染料」は、粉末、顆粒、液体または他の特殊用途形態として入手可能な、水溶性化合物である。「レーキ」は、水不溶性形態の染料である。例示的な着色剤には、非限定的に、FD＆CブルーNo.1（ブリリアントブルー）、FD＆CブルーNo.2（インジゴチン）、FD＆CグリーンNo.3（ファストグリーン）、FD＆CレッドNo.3（エリスロシン）、FD＆CレッドNo.40（アルラレッド）、FD＆CイエローNo.5（タートラジン）、FD＆CイエローNo.6（サンセットイエロー）、アナトー抽出物、アントシアニン、アロニア／レッドフルーツ、ビート汁、ビート粉末、β-カロテン、β-アポ-8-カロテナール、クロスグリ、焦がした砂糖、カンタキサンチン、カラメル、薬用炭、カーミン、カーミン／β-カロテン、カーミンブルー、カルミン酸、ニンジン、キャロット油、クロロフィル、クロロフィリン、コチニール抽出物、銅-クロロフィル、銅-クロロフィリン、クルクミン、クルクミン／Cu-クロロフィリン、エルダーベリー、ブドウ、ブドウ果皮抽出物、ハイビスカス、ルテイン、混合カロテノイド、パプリカ、パプリカ抽出物、パプリカオレオレジン、リボフラビン、サフラン、ホウレンソウ、イラクサ、二酸化チタン、ウコン、およびそれらの組み合わせが含まれる。本発明による好ましい着色剤は、FD＆CブルーNo.1（ブリリアントブルー）、FD＆CブルーNo.2（インジゴチン）、FD＆CグリーンNo.3（ファストグリーン）、FD＆CレッドNo.3（エリスロシン）、FD＆CレッドNo.40（アルラレッド）、FD＆CイエローNo.5（タートラジン）、FD＆CイエローNo.6（サンセットイエロー）、およびそれらの任意の組み合わせである。
一部の態様では；活性物質は香料である。例示的な香料には、非限定的に、2,4-ジメチル-3-シクロヘキセン-1-カルバルデヒド；イソシクロシトラール；メントン；イソメントン；ROMASCONE（登録商標）（メチル2,2-ジメチル-6-メチレン-1-シクロヘキサンカルボキシレート）；ネロン；テルピネオール；ジヒドロテルピネオール；酢酸テルペニル；酢酸ジヒドロテルペニル；ジペンテン；オイカリプトール；ヘキシレート；ローズオキシド；PERYCOROLLE（登録商標）（(S)-1,8-p-メンタジエン-7-オール）；1-p-メンテン-4-オール；(1RS,3RS,4SR)-3-p-メンタニルアセテート；(1R,2S,4R)-4,6,6-トリメチル-ビシクロ[3,1,1]ヘプタン-2-オール；DOREMOX（登録商標）（テトラヒドロ-4-メチル-2-フェニル-2H-ピラン）；酢酸シクロヘキシル；酢酸シクラノール（cyclanol acetate）；フルクタレート（1,4-シクロヘキサンジエチルジカルボキシレート）；KOUMALACTONE（登録商標）（(3ARS,6SR,7ASR)-ペルヒドロ-3,6-ジメチル-ベンゾ[B]フラン-2-オン）；ナタクトン（Natactone）（(6R)-ペルヒドロ-3,6-ジメチル-ベンゾ[B]フラン-2-オン）；2,4,6-トリメチル-4-フェニル-1,3-ジオキサン；2,4,6-トリメチル-3-シクロヘキセン-1-カルバルデヒド；(E)-3-メチル-5-(2,2,3-トリメチル-3-シクロペンテン-1-イル)-4-ペンテン-2-オール；(1'R,E)-2-エチル-4-(2',2',3'-トリメチル-3'-シクロペンテン-1'-イル)-2-ブテン-1-オール；POLYSANTOL（登録商標）（(1'R,E)-3,3-ジメチル-5-(2',2',3'-トリメチル-3'-シクロペンテン-1'-イル)-4-ペンテン-2-オール）；フルーラモン（fleuramone）；PARADISONE（登録商標）（メチル-(1R)-cis-3-オキソ-2-ペンチル-1-シクロペンタンアセテート）；ベロウトン（Veloutone）（2,2,5-トリメチル-5-ペンチル-1-シクロペンタノン）；NIRVANOL（登録商標）（3,3-ジメチル-5-(2,2,3-トリメチル-3-シクロペンテン-1-イル)-4-ペンテン-2-オール）；3-メチル-5-(2,2,3-トリメチル-3-シクロペンテン-1-イル)-2-ペンタノール；ダマスコン；NEOBUTENONE（登録商標）（1-(5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)-4-ペンテン-1-オン）；ネクタラクトン（(1'R)-2-[2-(4'-メチル-3'-シクロヘキセン-1'-イル)プロピル]シクロペンタノン）；α-イオノン；β-イオノン；ダマセノン（damascenone）；DYNASCONE（登録商標）（1-(5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)-4-ペンテン-1-オンと1-(3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)-4-ペンテン-1-オンとの混合物）；DORINONE（登録商標）β（1-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)-2-ブテン-1-オン）；ROMANDOLIDE（登録商標）（(1S,1'R）-[1-(3',3'-ジメチル-1'-シクロヘキシル)エトキシカルボニル]メチルプロパノエート）；2-tert-ブチル-1-シクロヘキシルアセテート；LIMBANOL（登録商標）（1-(2,2,3,6-テトラメチル-シクロヘキシル)-3-ヘキサノール）；trans-1-(2,2,6-トリメチル-1-シクロヘキシル)-3-ヘキサノール；(E)-3-メチル-4-(2,6,6-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-イル)-3-ブテン-2-オン；テルペニルイソブチレート；LORYSIA（登録商標）（4-(1,1-ジメチルエチル)-1-シクロヘキシルアセテート）；8メトキシ-1-p-メンテン；HELVETOLIDE（登録商標）（(1S,1'R)-2-[1-(3',3'-ジメチル-1'-シクロヘキシル)エトキシ]-2-メチルプロピルプロパノエート）；パラtert-ブチルシクロヘキサノン；メンテンチオール；1-メチル-4-(4-メチル-3-ペンテニル)-3-シクロヘキセン-1-カルバルデヒド；アリルシクロヘキシルプロピオネート；シクロヘキシルサリチレート；メチルセドリルケトン；ベルジレート（Verdylate）；ベチベロール（vetyverol）；ベチベロン（vetyverone）；1-(オクタヒドロ-2,3,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-1-エタノン；(5RS,9RS,10SR)-2,6,9,10-テトラメチル-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3,6-ジエンおよび(5RS,9SR,10RS)異性体；6-エチル-2,10,10-トリメチル-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3,6-ジエン；1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-1,1,2,3,3-ペンタメチル-4-インデノン；HIVERNAL（登録商標）（3-(3,3-ジメチル-5-インダニル)プロパナールと3-(1,1-ジメチル-5-インダニル)プロパナールとの混合物）；Rhubofix（登録商標）（3',4-ジメチル-トリシクロ[6.2.1.0(2,7)]ウンデカ-4-エン-9-スピロ-2'-オキシラン）；9/10-エチルジエン-3-オキサトリシクロ[6.2.1.0(2,7)]ウンデカン；POLYWOOD（登録商標）（ペルヒドロ-5,5,8A-トリメチル-2-ナフタレニルアセテート）；オクタリノール（octalynol）；CETALOX（登録商標）（ドデカヒドロ-3a,6,6,9a-テトラメチル-ナフト[2,1-b]フラン）；トリシクロ[5.2.1.0(2,6)]デカ-3-エン-8-イルアセテートおよびトリシクロ[5.2.1.0(2,6)]デカ-4-エン-8-イルアセテートならびにトリシクロ[5.2.1.0(2,6)]デカ-3-エン-8-イルプロパノエートおよびトリシクロ[5.2.1.0(2,6)]デカ-4-エン-8-イルプロパノエート；カンフル；ボルネオール；イソボルニルアセテート；8-イソプロピル-6-メチル-ビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-2-カルバルデヒド；カンホピネン（camphopinene）；セドランバー（cedramber）（8-メトキシ-2,6,6,8-テトラメチル-トリシクロ[5.3.1.0(1,5)]ウンデカン）；セドレン；セドレノール；セドロール；FLOREX（登録商標）（9-エチリデン-3-オキサトリシクロ[6.2.1.0(2,7)]ウンデカン-4-オンと10-エチリデン-3-オキサトリシクロ[6.2.1.0(2,7)]ウンデカン-4-オンとの混合物）；3-メトキシ-7,7-ジメチル-10-メチレン-ビシクロ[4.3.1]デカン；CEDROXYDE（登録商標）（トリメチル-13-オキサビシクロ-[10.1.0]-トリデカ-4,8-ジエン）；アンブレットリドLG（(E)-9-ヘキサデセン-16-オリド）；HABANOLIDE（登録商標）（ペンタデセノリド）；ムセノン（3-メチル-(4/5)-シクロペンタデセノン）；ムスコン；EXALTOLIDE（登録商標）（ペンタデカノリド）；EXALTONE（登録商標）（シクロペンタデカノン）；(1-エトキシエトキシ)シクロドデカン；アストロトン（Astrotone）；LILIAL（登録商標）；ロジノールなどが含まれる。
一部の態様では、活性物質は抗真菌剤である。例示的な抗真菌剤は、本開示の他の箇所に記載されている。本明細書に使用される用語「真菌（fungusまたはfungi）」には、クロロフィルを欠如する、多様な有核有胞子生物が含まれる。例には、酵母、ウドンコ病菌、カビ、サビ病菌、およびキノコが含まれる。真菌の例には、非限定的に、アスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus fumigates）、黄色コウジ菌（Aspergillus flavus）、アスペルギルス・ニデュランス（Aspergillus nidulans）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・グラブラータ（Candida glabrata）、カンジダギリエルモンディ（Candida guilliermondii）、カンジダ・クルセイ（Candida krusei）、カンジダ・ルシタニエ（Candida lusitaniae）、カンジダ・パラサイローシス（Candida parapsilosis）、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）、イサチェンキア・オリエンタリス（Issatchenkia orientalis）、コクシジオイデス（Coccidioides）、パラコクシジオイデス（Paracoccidioides）、ヒストプラズマ（Histoplasma）、ブラストマイセス（Blastomyces）、紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）およびアカパンカビ（Neurospora crassa）が含まれる。一部の態様では、真菌は、マラセチア（Malassezia）属（例えば、M.フルフル（M. furfur）、M.パキデルマティス（M. pachydermatis）、M.グロボサ（M. globosa）、M.レストリクタ（M. restricta）、M.スルーフィエ（M. slooffiae）、M.シンポディアリス（M. sympodialis）、M.ナナ（M. nana）、M.ヤマトエンシス（M. yamatoensis）、M.デルマティス（M. dermatis）、およびM.オブツセ（M. obtuse））である。一態様では、真菌は紅色白癬菌である。
一部の態様では、活性物質は抗細菌剤である。例示的な抗細菌剤は、本開示の他の箇所に記載されている。
一部の態様では、活性物質は抗瘢痕化剤である。本明細書に使用される「抗瘢痕化剤」は、線維形成または瘢痕化を阻害する任意の薬剤を表す。有用な抗瘢痕化剤は、線維形成過程の1つまたは複数の局面を阻害することができる。例えば、特定の態様では、抗瘢痕化剤は、炎症；細胞におけるコラーゲン産生もしくはコラーゲン放出を阻害し、かつ／または抗感染剤もしくは抗真菌剤である。一部の態様では、抗瘢痕化剤は、(-)-アルクチゲニン、6からなる群より選択される。抗瘢痕化剤が、血管新生阻害剤、5-HT阻害剤、β1インテグリン拮抗薬、βチューブリン阻害剤、リセドロネートおよびその類似体または誘導体より選択されるビスホスホネート化合物、C型肝炎における酵素産生の遮断薬、骨石灰化促進剤、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、カルシニューリン阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、CaMキナーゼIl阻害剤、カスパーゼ3阻害剤、カテプシンB阻害剤、カテプシンK阻害剤、カテプシンL阻害剤、CB1/CB2受容体作動薬、CCケモカイン受容体拮抗薬、CD40拮抗薬、細胞周期阻害剤、細胞周期阻害剤、ケモカイン受容体拮抗薬、キマーゼ阻害剤、凝固因子、コラゲナーゼ拮抗薬、二重インテグリン阻害剤、CXCR拮抗薬、サイクリックGMP作動薬、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ1阻害剤、D2ドーパミン受容体拮抗薬、DHFR阻害剤、利尿薬、DNAアルキル化剤、DNAメチル化阻害剤、DNAメチル化促進剤、DNAメチル化促進剤、DNA合成阻害剤、DNAトポイソメラーゼ阻害剤、ドーパミン拮抗薬、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ファルネキシルトランスフェラーゼ阻害剤、フィブリノーゲン拮抗薬、Gタンパク質作動薬、グリコシル化阻害剤、熱ショックタンパク質90拮抗薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、JAK2阻害剤、JAK3酵素阻害剤、JNK阻害剤、キナーゼ阻害剤、キネシン拮抗薬、ロイコトリエン阻害剤および拮抗薬、リシルヒドロラーゼ阻害剤、MAPキナーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、微小管阻害剤、微小管阻害剤、ムスカリン受容体阻害剤、ニューロキニン拮抗薬、一酸化窒素作動薬、一酸化窒素合成酵素阻害剤、NO合成酵素阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、NSAID剤、p38 MAPキナーゼ阻害剤、パルミトイル-タンパク質チオエステラーゼ阻害剤、PDGF受容体キナーゼ阻害剤、ペプチジルグリシンα-ヒドロキシル化モノオキシゲナーゼ阻害剤、ペプチジル-プロリルcis/transイソメラーゼ阻害剤、ペプチジル-プロリルCis/Transイソメラーゼ阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（PPAR）作動薬、駆除剤、ホスファターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、PKC阻害剤、PKC阻害剤、血小板活性化因子拮抗薬、血小板凝集阻害剤、多形核好中球阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、タンパク質合成阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、プリン受容体P2X拮抗薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性化剤、Rafキナーゼ阻害剤、RAR/RXT拮抗薬、還元剤、レチノイン酸受容体拮抗薬、レチノイン酸受容体拮抗薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、セロトニン受容体阻害剤、シェダーゼ（sheddase）阻害剤、ナトリウムチャネル阻害剤、ステロイド、ステロイド、ストロメライシン阻害剤、スーパーオキシドアニオン生成剤、TACE阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、TGFβ阻害剤、トロンボキサンA2受容体阻害剤、TNF-α拮抗薬、Toll受容体阻害剤、トリプターゼ阻害剤、チューブリン拮抗薬、腫瘍壊死因子拮抗薬、チロシンキナーゼ阻害剤、VEGF阻害剤、ビタミンD受容体作動薬、アンピシリンナトリウム塩、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、アクチン重合および安定化促進剤、アデニル酸シクラーゼ作動薬、ALK-5受容体拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、アンドロゲン阻害剤、麻酔化合物、アンジオテンシンIl受容体作動薬、アピゲニンからなる群より選択される抗生物質、抗凝固薬、制吐剤、抗炎症化合物、代謝拮抗薬および抗腫瘍剤、抗菌剤、抗菌剤、抗腫瘍剤、抗酸化薬、抗増殖剤、抗精神病化合物、鎮痙剤、抗血栓剤、抗ウイルス剤、アポトーシス活性化剤、アポトーシス活性化剤、アポトーシス拮抗薬、アロマターゼ阻害剤、AXOR12作動薬、エラスターゼ阻害剤、elF-2a阻害剤、伸長因子-1α阻害剤、内皮成長因子拮抗薬、内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、エンドトキシン拮抗薬、エポチロンおよびチューブリン結合剤、エストロゲン作動薬、エストロゲン受容体拮抗薬、FGF阻害剤、FGF受容体キナーゼ阻害剤、FLT-3キナーゼ阻害剤、FXR拮抗薬、HMGCoA還元酵素阻害剤、HMGCoA還元酵素阻害剤、ICAM阻害剤、IL、IL-2阻害剤、免疫抑制薬、III型受容体チロシンキナーゼ阻害剤、イノシン一リン酸阻害剤、インターロイキン拮抗薬、細胞内カルシウム流出阻害剤、細胞内カルシウム流出阻害剤、細胞内カルシウム流入阻害剤、酵素メチオニンアミノペプチダーゼ2型の不可逆阻害剤、アイソザイム選択的δタンパク質キナーゼC阻害剤、MCP-CCR2阻害剤、MEK1/MEK2阻害剤、MIF阻害剤、mTOR阻害剤、mTORキナーゼ阻害剤、NFκB阻害剤、オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤、S-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼ阻害剤、SDF-1拮抗薬、SRC阻害剤、Sykキナーゼ阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬、およびBay11-7085より選択される免疫調節薬、およびIRAK拮抗薬、ICE、イダゾキサン塩酸塩、タンパク質キナーゼB阻害剤、タンパク質キナーゼC刺激薬、プリンヌクレオシド類似体、ピューロマイシン、ErbB1およびErbB2の可逆阻害剤、リボヌクレオシド三リン酸還元酵素阻害剤、およびそれらの任意の組み合わせより選択される、請求項1または請求項2記載の装置。一部の態様では、抗瘢痕化剤は、ZD-6474、AP-23573、シンサドチン（synthadotin）、S-0885、アプリジン（aplidine）、イクサベピロン、IDN-5390、SB-2723005、ABT-518、コンブレタスタチン、アネコルタブアセテート、SB-715992、テムシロリムス、アダリムマブ、エルシルホスホコリン、アルファスタチン（alphastatin）、エタネルセプト、フミケード（humicade）、ゲフィチニブ、イソトレチノイン、ラディシコール、プロピオン酸クロベタゾール、ホモハリントニン、トリコスタチンA、ブレフェルジンA、タプシガルジン、ドラスタチン、セリバスタチン、ジャスプラキノリド、ハービマイシンA、ピルフェニドン、ビノレルビン、17-DMAG、タクロリムス、エタボン酸ロテプレドノール、ジュグロン、プレドニゾロン、ピューロマイシン、3-BAABE、クラドリビン、マンノース-6-リン酸、5-アザシチジン、Ly333531（ルボキシスタウリン）、およびシンバスタチンより選択することができる。
一部の態様では、活性物質は、皮膚再生剤である。一部の皮膚再生剤は、抗瘢痕化剤として作用することができる。
一部の態様では、薬物担体は、追加的な抗ざ瘡剤を含む。一部の態様では、追加的な抗ざ瘡剤は、アセトレチン、アダパレン、アリトレチノイン、α-またはβ-ヒドロキシ酸、抗生物質、抗菌ペプチド、抗菌薬、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、ベキサロテン、胆汁酸塩、バイオフィルム阻害剤、クリンダマイシン、エリスロマイシン、エトレチネート、グリコール酸、イソトレチノイン、角質溶解剤、乳酸、リポ酸、N-アセチルシステイン、天然抗ざ瘡剤、オクトピロックス、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、ピルビン酸、レゾルシノール、レチノイン酸、レチノイド、サリチル酸、皮脂抑制剤、スルファセタミドナトリウム、スピロノラクトン、硫黄、含硫D-またはL-アミノ酸、タザロテン、ティーツリー油、トレチノイン、トリクロサン、尿素、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択することができる。
本明細書開示の薬物担体は、任意の量のAPI（例えばDARTまたは他の薬剤）を含むことができる。例えば、薬物担体は、約0.01%〜約99%(w/w)のAPIを含むことができる。例えば、粒子は、約0.01%〜約20%(w/w)の間のAPIを含むことができる。一部の態様では、APIは、薬物担体の合計重量の1%(w/w)超、5%(w/w)超、10%(w/w)超、15%(w/w)超、20%(w/w)超、25%(w/w)超、30%(w/w)超、35%(w/w)超、40%(w/w)超、45%(w/w)超、50%(w/w)超、55%(w/w)超、60%(w/w)超、65%(w/w)超、70%(w/w)超、75%(w/w)超、80%(w/w)超、85%(w/w)超、90%(w/w)超、または95%(w/w)超を構成する。一部の態様では、薬物担体中のAPIの含有率は、約75%(w/w)〜約97%(w/w)の範囲であることができる。一部の他の態様では、薬物担体中のAPIの含有率は、約3%(w/w)〜約25%(w/w)の範囲であることができる。
本明細書開示の薬物担体または製剤における使用のための脂質は、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセロ脂質（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド）、リン脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、サッカロ脂質（saccharolipid）、ポリケチド、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択することができる。一部の態様では、脂質は、ジ（カプリル酸／カプリン酸）1,3-プロパンジオール；10-ウンデセン酸；1-ドトリアコンタノール；1-ヘプタコサノール；1-ノナコサノール；2-エチルヘキサノール；アンドロスタン；アラキジン酸；アラキドン酸；アラキジルアルコール；ベヘン酸；ベヘニルアルコール；Capmul MCM C10；カプリン酸；カプリンアルコール；カプリルアルコール；カプリル酸；飽和脂肪アルコールC12-C18のカプリル酸／カプリン酸エステル；トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル；トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル；セラミドホスホリルコリン（スフィンゴミエリン、SPH）；セラミドホスホリルエタノールアミン（スフィンゴミエリン、Cer-PE）；セラミドホスホリルグリセロール；セロプラスチン酸（Ceroplastic acid）；セロチン酸；セロチン酸；セリルアルコール；セテアリルアルコール；セテス-10；セチルアルコール；コラン；コレスタン；コレステロール；cis-11-エイコセン酸；cis-11-オクタデセン酸；cis-13-ドコセン酸；クルイチルアルコール；コエンザイムQ10（CoQ10）；ジホモ-γ-リノレン酸；ドコサヘキサエン酸；卵レシチン；エイコサペンタエン酸；エイコセン酸；エライジン酸；エライドリノレニルアルコール；エライドリノレイルアルコール；エライジルアルコール；エルカ酸；エルシルアルコール；エストラン；エチレングリコールジステアレート（EGDS）；ゲダ酸；ゲジルアルコール；グリセロールジステアレート（I型）EP（Precirol ATO 5）；トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル；トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル（CAPTEX（登録商標）355EP/NF）；モノカプリル酸グリセリル（Capmul MCM C8 EP）；グリセリントリアセテート；グリセリントリカプリレート；トリ（カプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸）グリセリル；トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル；トリパルミチン酸グリセリル（トリパルミチン）；ヘナトリアコンチル酸（Henatriacontylic acid）；ヘンイコシルアルコール；ヘンイコシル酸；ヘプタコシル酸；ヘプタデカン酸；ヘプタデシルアルコール；ヘキサトリアコンチル酸；イソステアリン酸；イソステアリルアルコール；ラクセロン酸；ラウリン酸；ラウリルアルコール；リグノセリン酸；リグノセリルアルコール；リノエライジン酸；リノール酸；リノレニルアルコール；リノレイルアルコール；マルガリン酸；ミード；メリシン酸；メリシルアルコール；モンタン酸；モンタニルアルコール；ミリシルアルコール；ミリスチン酸；ミリストレイン酸；ミリスチルアルコール；ネオデカン酸；ネオヘプタン酸；ネオノナン酸；ネルボン散；ノナコシル酸；ノナデシルアルコール；ノナデシル酸；ノナデシル酸；オレイン酸；オレイルアルコール；パルミチン酸；パルミトレイン酸；パルミトレイルアルコール；ペラルゴン酸；ペラルゴンアルコール；ペンタコシル酸；ペンタデシルアルコール；ペンタデシル酸；ホスファチジン酸（ホスファチデート、PA）；ホスファチジルコリン（レシチン、PC）；ホスファチジルエタノールアミン（セファリン、PE）；ホスファチジルイノシトール（PI）；ホスファチジルイノシトールビスリン酸（PIP2）；ホスファチジルイノシトールリン酸（PIP）；ホスファチジルイノシトール三リン酸（PIP3）；ホスファチジルセリン（PS）；ポリグリセリル-6-ジステアレート；プレグナン；プロピレングリコールジカプレート；プロピレングリコールジカプリロカプレート；プロピレングリコールジカプリロカプレート；フィリン酸；リシノール酸；リシノレイルアルコール；サピエン酸；ダイズレシチン；ステアリン酸；ステアリドン酸；ステアリルアルコール；トリコシル酸；トリデシルアルコール；トリデシル酸；トリオレイン；ウンデシルアルコール；ウンデシレン酸；ウンデシル酸；バクセン酸；α-リノレン酸；γ-リノレン酸；10-ウンデセン酸、アダパレン、アラキジン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、酪酸、カプリン酸、カプリル酸、セロチン酸、cis-11-エイコセン酸、cis-11-オクタデセン酸、cis-13-ドコセン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、エライジン酸、エルカ酸、ヘネイコシル酸、ヘプタコシル酸（heptacosylic acid）、ヘプタデカン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、リグノセリン酸、リノエライジン酸、リノール酸、モンタン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ネオデカン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、ノナデシル酸、オレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ペラルゴン酸、ペンタコシル酸、ペンタデシル酸、リシノール酸（例えばリシノール酸亜鉛）、サピエン酸、ステアリン酸、トリコシル酸、トリデシル酸、ウンデシレン酸、ウンデシル酸、バクセン酸、吉草酸、α-リノレン酸、またはγ-リノレン酸の脂肪酸塩；パラフィン；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択することができる。一部の態様では、脂質は、11個以下の炭素を含む脂肪酸であることができる。例えば、脂肪酸は、6、7、8、9、10、または11個の炭素を含むことができる。
理論に縛られることを望むわけではないが、脂肪酸塩はまた、抗細菌活性、例えば抗ざ瘡活性を強化し、かつ薬物担体を含む組成物中での安定性を提供するために、粒子中にも使用することができると考えられる。したがって、一部の態様では、脂質は脂肪酸塩である。非限定的に、脂肪酸塩は、亜鉛、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、銅、カルシウム、マグネシウム、ストロンチウム、マンガン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択することができる。薬物担体は、任意の量の脂質構成成分を含むことができる。例えば、薬物担体は、約0.01%(w/w)〜約99%(w/w)の間の脂質構成成分を含むことができる。一部の態様では、脂質構成成分は、薬物担体の合計重量の0.1%(w/w)超、0.5%(w/w)超、1%(w/w)超、2%(w/w)超、3%(w/w)超、4%(w/w)超、5%(w/w)超、6%(w/w)超、7%(w/w)超、8%(w/w)超、9%(w/w)超、10%(w/w)超、11%(w/w)超、12%(w/w)超、13%(w/w)超、14%(w/w)超、15%(w/w)超、16%(w/w)超、17%(w/w)超、18%(w/w)超、19%(w/w)超、20%(w/w)超、25%(w/w)超、30%(w/w)超、35%(w/w)超、40%(w/w)超、45%(w/w)超、または50%(w/w)超を構成する。典型的には、薬物担体中の脂質構成成分の含有率は、約2〜25%(w/w)の範囲内である。
活性物質（例えば、DARTまたは他の抗細菌剤）と、コーティング層の合計脂質構成成分との比は、任意の所望の比であることができる。例えば、活性物質と、合計脂質構成成分との比は、約100：1〜約1：100の範囲であることができる。一部の態様では、活性物質と合計脂質構成成分との比は、約75：1〜約1：75、約50：1〜約1：50、約25：1〜約1：25、約20：1〜約1：20、約15：1〜約1：15、約5：1〜約1：5、または約25：1〜約1：5の範囲であることができる。一部の態様では、活性物質と合計脂質構成成分との比は、約30：1、約25：1、約20：1、約15：1、約10：1、約5：1、または約1：1である。比は、重量、質量、またはモル数に基づくことができる。
コーティング層の厚さは、ナノメートルからミリメートルの範囲であることができる。例えば、コーティング層の厚さは、約1nm〜約5000nm、約5nm〜約2500nm、約10nm〜約2000nm、約50nm〜約1500nm、約20nm〜約1000nm、約1nm〜約1000nm、約1nm〜約500nm、約1nm〜約250nm、約1nm〜約200nm、約1nm〜約150nm、約1nm〜約100nm、約2nm〜約50nm、または約5nm〜約25nmの範囲であることができる。
一部の態様では、薬物担体は、2種以上の（例えば、1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種、またはそれを超える）脂質を含むことができ、すなわち、担体は、第1の脂質および第2の脂質を含むことができる。例えば、コーティング層は、第1の脂質と異なる第2の脂質を含むことができる。
本明細書開示の薬物担体または製剤における使用のための例示的なタンパク質には、非限定的に、アクチン、アルブミン、アマランスタンパク質、アンモニウム加水分解動物タンパク質、動物タンパク質、オオムギタンパク質、ブラジルナッツタンパク質、カゼイン、コラーゲン、コラーゲンタンパク質加水分解型、コンキオリンタンパク質、トウモロコシタンパク質、綿実タンパク質、エラスチン、エクステンシン、フィブロイン、フィブロネクチン、魚類タンパク質、タラ科タンパク質、ゼラチン、グルテイン（Glutein）、糖タンパク質、ヘーゼルナッツタンパク質、ヘモグロビン、麻実タンパク質、ハチ蜜タンパク質、加水分解アクチン、加水分解アマランスタンパク質、加水分解動物タンパク質、加水分解オオムギタンパク質、加水分解ブラジルナッツタンパク質、加水分解コンキオリンタンパク質、加水分解トウモロコシタンパク質、加水分解綿実タンパク質、加水分解エラスチン、加水分解エクステンシン、加水分解フィブロイン、加水分解フィブロネクチン、加水分解魚類タンパク質、加水分解タラ科タンパク質、加水分解タラ科タンパク質、加水分解ゼラチン、加水分解毛髪ケラチン、加水分解ヘーゼルナッツ、加水分解ヘーゼルナッツタンパク質、加水分解ヘモグロビン、加水分解麻実タンパク質、加水分解ハチ蜜タンパク質、加水分解ケラチン、加水分解ルピナスタンパク質、加水分解セイヨウカジカエデ（Maple Sycamore）タンパク質、加水分解乳タンパク質、加水分解エンバクタンパク質、加水分解エンドウタンパク質、加水分解バレイショタンパク質、加水分解レチクリン、加水分解ローヤルゼリータンパク質、加水分解セリシン、加水分解血清タンパク質、加水分解ゴマタンパク質、加水分解ダイズタンパク質、加水分解豆乳タンパク質、加水分解脊髄タンパク質、加水分解スポンギン、加水分解スイートアーモンドタンパク質、加水分解野菜タンパク質、加水分解コムギグルテン、加水分解コムギタンパク質、加水分解乳清タンパク質、加水分解酵母タンパク質、加水分解ヨーグルトタンパク質、加水分解ゼイン、インテグリン、ホホバタンパク質HP、加水分解ケラチン、ルピナスタンパク質、セイヨウカジカエデタンパク質、MEA加水分解コラーゲン、MEA加水分解絹、乳タンパク質、ミオシン、エンバクタンパク質、エンドウタンパク質、ポリリシン、バレイショタンパク質、レチクリン、Rice Quat、ローヤルゼリータンパク質、セリシン、血清タンパク質、ゴマタンパク質、絹粉末、加水分解カゼインナトリウム、ダイズタンパク質、ダイズ-コメペプチド、豆乳タンパク質、脊髄タンパク質、スポンギン、スイートアーモンドタンパク質、野菜タンパク質、コムギグルテン、乳清タンパク質、酵母タンパク質、ヨーグルトタンパク質、ゼイン、および亜鉛加水分解コラーゲンが含まれることができる。
一部の態様では、タンパク質はアルブミンである。アルブミンは、天然アルブミン、アルブミン関連タンパク質または天然もしくは加工変異体のようなその変異体であることができる。変異体には、多型、ドメインおよびサブドメインのようなフラグメント、フラグメントならびに／または融合タンパク質が含まれる。アルブミンは、任意の供給源から獲得されたアルブミンタンパク質の配列を含むことができる。いくつかのタンパク質は、アルブミンファミリー内に存在することが公知である。したがって、アルブミンは、アフリカツメガエル（例えば、Swissprotアクセッション番号P08759-1を参照されたい）、ウシ（例えば、Swissprotアクセッション番号P02769-1を参照されたい）、ネコ（例えば、Swissprotアクセッション番号P49064-1を参照されたい）、ニワトリ（例えば、Swissprotアクセッション番号P19121-1を参照されたい）、ニワトリオボアルブミン（例えば、Swissprotアクセッション番号P01012-1を参照されたい）、コブラALB（例えば、Swissprotアクセッション番号Q91134-1を参照されたい）、イヌ（例えば、Swissprotアクセッション番号P49822-1を参照されたい）、ロバ（例えば、Swissprotアクセッション番号QSXLE4-1を参照されたい）、ヨーロピアン・ウォーター・フロッグ（European water frog）（例えば、Swissprotアクセッション番号Q9YGH6-1を参照されたい）、住血吸虫（例えば、Swissprotアクセッション番号AAL08579およびQ95VB7-1を参照されたい）、スナネズミ（例えば、Swissprotアクセッション番号O35090-1およびJC5838を参照されたい）、ヤギ（例えば、Swissprotアクセッション番号B3VHM9-1を参照されたく、Sigmaから製品番号A2514またはA4164として入手可能）、モルモット（例えば、Swissprotアクセッション番号Q6WDN9-1を参照されたい）、ハムスター（DeMarco et al. (2007). International Journal for Parasitology 37(11): 1201-1208を参照されたい）、ウマ（例えば、Swissprotアクセッション番号P35747-1を参照されたい）、ヒト（例えば、Swissprotアクセッション番号P02768-1を参照されたい）、オーストラリアハイギョ（例えば、Swissprotアクセッション番号P83517を参照されたい）、マカク（アカゲザル）（例えば、Swissprotアクセッション番号Q28522-を参照されたい）、マウス（例えば、Swissprotアクセッション番号P07724-1を参照されたい）、キタアメリカウシガエル（例えば、Swissprotアクセッション番号P21847-1を参照されたい）、ブタ（例えば、Swissprotアクセッション番号P08835-1を参照されたい）、ハト（例えば、Khan et al, 2002,1112. J. Biol. Macromol, 30(3-4),171-8に定義されている）、ウサギ（例えば、Swissprotアクセッション番号P49065-1を参照されたい）、ラット（例えば、Swissprotアクセッション番号P02770-1を参照されたい）、サンショウウオ（例えば、Swissprotアクセッション番号Q8UW05-1を参照されたい）、サケALB1（例えば、Swissprotアクセッション番号P21848-1を参照されたい）、サケALB2（例えば、Swissprotアクセッション番号Q03156-1を参照されたい）、ウミヤツメ（例えば、Swissprotアクセッション番号Q91274-1およびO42279-1を参照されたい）、ヒツジ（例えば、Swissprotアクセッション番号P14639-1を参照されたい）、スマトラオランウータン（例えば、Swissprotアクセッション番号Q5NVH5-1を参照されたい）、ムカシトカゲ（例えば、Swissprotアクセッション番号Q8JIA9-1を参照されたい）、シチメンチョウオボアルブミン（例えば、Swissprotアクセッション番号O73860-1を参照されたい）、ネッタイツメガエル（例えば、Swissprotアクセッション番号Q6D.I95-1を参照されたい）由来の血清アルブミンの1種から得られたアルブミンの配列を含むことができ、かつそれには、本明細書において同義のそれらの変異体およびフラグメントが含まれる。多数の天然突然変異型アルブミンが公知である。多くが、Peters（1996, All About Albumin: Biochemistry, Genetics and Medical Applications, Academic Press, Inc., San Diego, California, p.170-181）に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み入れられる。用語アルブミンはまた、上記と同義の1種または複数種のアルブミンに独特な結合部位に類似の1つまたは複数の結合部位を有する、遺伝的に加工された形態、突然変異形態、およびフラグメントのようなアルブミン変異体も包含する。本発明に関連して、類似の結合部位によって、同じリガンド構造の結合部位と結合を相互に競合することができる構造が考えられる。一態様では、アルブミンは、ウシ血清アルブミン、卵アルブミン、加水分解ラクトアルブミン、またはラクトアルブミン（それらの変異体およびフラグメントを含む）である。一態様では、タンパク質は、卵アルブミンである。
タンパク質は、薬物担体の約0.01%〜約99%(w/w)の間を構成することができる。一部の態様では、タンパク質構成成分は、薬物担体の合計重量の0.1%(w/w)超、0.5%(w/w)超、1%(w/w)超、2%(w/w)超、3%(w/w)超、4%(w/w)超、5%(w/w)超、6%(w/w)超、7%(w/w)超、8%(w/w)超、9%(w/w)超、10%(w/w)超、11%(w/w)超、12%(w/w)超、13%(w/w)超、14%(w/w)超、15%(w/w)超、16%(w/w)超、17%(w/w)超、18%(w/w)超、19%(w/w)超、20%(w/w)超、25%(w/w)超、30%(w/w)超、35%(w/w)超、40%(w/w)超、45%(w/w)超、または50%(w/w)超を構成する。典型的には、薬物担体のタンパク質構成成分の含有率は、約1〜25%(w/w)、約0.1〜10%(w/w)、約0.5〜5%(w/w)、または約1〜1.5%(w/w)の範囲内である。
活性物質（例えば、DARTまたは他の抗細菌剤）とタンパク質構成成分との比は、任意の所望の比であることができる。例えば、活性物質とタンパク質構成成分との比は、約100：1〜約1：100の範囲であることができる。一部の態様では、活性物質とタンパク質との比は、約100：1〜約1：1、約90：1〜約10：1、約85：1〜約15：1、約80：1〜約25：1、または75：1〜約50：1の範囲であることができる。一部の態様では、活性物質とタンパク質構成成分との比は約75：1である。比は、重量、質量、またはモル数に基づくことができる。
一般的に、本明細書開示の薬物担体または製剤中に任意のカチオン性分子を使用することができる。本明細書に使用される用語「カチオン性分子」は、正味の正荷電を有する分子を表す。一部の態様では、カチオン性分子はポリアミンである。例示的なカチオン性分子には、非限定的に、プトレシン（ブタン-1,4-ジアミン）、カダベリン（ペンタン-1,5-ジアミン）、スペルミジン、スペルミン、サイクレン（1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン）、サイクラム（1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン）、直鎖ポリエチレンイミン（ポリ(イミノエチレン)）、ノルスペルミジン、p-フェニレンジアミン（1,4-ジアミノベンゼン）、ジエチレントリアミン（N-(2-アミノエチル)-1,2-エタンジアミン）、サーモスペルミン、トリス(2-アミノエチル)アミン、ヘキサメチレンジアミン、β-リシン（3,6-ジアミノヘキサン酸）、m-フェニレンジアミン（1,3-ジアミノベンゼン）、ジアミノプロパン（1,2-ジアミノプロパン）、エチレンジアミンジヒドロヨージド、およびポリアミンD400（ポリオキシアルキレンアミンD400）が含まれる。
カチオン性分子は、薬物担体の約0.01%〜約99%(w/w)の間を構成することができる。一部の態様では、カチオン性分子は、薬物担体の合計重量の0.1%(w/w)超、0.5%(w/w)超、1%(w/w)超、2%(w/w)超、3%(w/w)超、4%(w/w)超、5%(w/w)超、6%(w/w)超、7%(w/w)超、8%(w/w)超、9%(w/w)超、10%(w/w)超、11%(w/w)超、12%(w/w)超、13%(w/w)超、14%(w/w)超、15%(w/w)超、16%(w/w)超、17%(w/w)超、18%(w/w)超、19%(w/w)超、20%(w/w)超、25%(w/w)超、30%(w/w)超、35%(w/w)超、40%(w/w)超、45%(w/w)超、または50%(w/w)を構成する。典型的には、薬物担体中のカチオン性分子の含有率は、約1〜25%(w/w)、約0.1〜10%(w/w)、約0.5〜5%(w/w)、または約1〜1.5%(w/w)の範囲内である。
活性物質(例えば、DARTまたは他の抗細菌剤）とタンパク質構成成分との比は、任意の所望の比であることができる。例えば、活性物質とタンパク質構成成分との比は、約100：1〜約1：100の範囲であることができる。一部の態様では、活性物質とタンパク質との比は、約100：1〜約1：1、約90：1〜約10：1、約85：1〜約15：1、約80：1〜約25：1、または75：1〜約50：1の範囲であることができる。一部の態様では、活性物質とタンパク質構成成分との比は、約75：1である。比は、重量、質量、またはモル数に基づくことができる。
一般的に、任意の糖質分子を、本明細書開示の薬物担体または製剤中に使用することができる。一部の態様では、糖質は多糖である。例示的な多糖には、セルロース誘導体、例えばヒドロキシエチル-セルロース、ヒドロキシプロピル-メチル-セルロースおよびカルボキシメチル-セルロース；グリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、キチンおよびキトサン；デンプン誘導体、例えばデンプン／ヒドロキシエチルデンプン；アガロース；およびアルギネートならびにそれらの組み合わせが含まれる。一部の態様では、糖質は、キトサンおよびそれらの誘導体、アルギネートおよびそれらの誘導体、ならびにプルランおよびそれらの誘導体からなる群より選択することができる。
糖質は、薬物担体の約0.01%(w/w)〜約99%(w/w)の間を構成することができる。一部の態様では、糖質は、薬物担体の合計重量の0.1%(w/w)超、0.5%(w/w)超、1%(w/w)超、2%(w/w)超、3%(w/w)超、4%(w/w)超、5%(w/w)超、6%(w/w)超、7%(w/w)超、8%(w/w)超、9%(w/w)超、10%(w/w)超、11%(w/w)超、12%(w/w)超、13%(w/w)超、14%(w/w)超、15%(w/w)超、16%(w/w)超、17%(w/w)超、18%(w/w)超、19%(w/w)超、20%(w/w)超、25%(w/w)超、30%(w/w)超、35%(w/w)超、40%(w/w)超、45%(w/w)超、または50%(w/w)超を構成する。典型的には、薬物担体中の糖質の含有率は、約1〜25%(w/w)、約0.1〜10%(w/w)、約0.5〜5%(w/w)、または約1〜1.5%(w/w)の範囲内である。
活性物質(例えば、DARTまたは他の抗細菌剤）と糖質との比は、任意の所望の比であることができる。例えば、活性物質と糖質との比は、約100：1〜約1：100の範囲であることができる。一部の態様では、活性物質と糖質との比は、約100：1〜約1：1、約90：1〜約10：1、約85：1〜約15：1、約80：1〜約25：1、または75：1〜約50：1の範囲であることができる。一部の態様では、活性物質と糖質との比は、約75：1である。比は、重量、質量、またはモル数に基づくことができる。
一部の態様では、薬物担体は、さらに賦形剤を含む。一部の態様では、賦形剤は湿潤剤である。非限定的に、湿潤剤は、アルキル硫酸塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウムおよびセチル硫酸ナトリウム、アルキルアリールスルホン酸塩、例えばドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムおよびジアルキルスルホコハク酸ナトリウム塩、例えばビス-(2-エチルヘキシル)スルホコハク酸ナトリウム、最も好ましくはラウリル硫酸ナトリウムより選択することができる。薬学的に許容し得る湿潤剤のさらなる例には、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドクサートナトリウム、ポロキサマー、ポリソルベートおよびソルビタンエステルが含まれる。
一部の態様では、賦形剤は安定化剤、例えば、表面安定化剤である。適切な表面安定化剤は、好ましくは、公知の有機および無機薬学的賦形剤より選択することができる。そのような賦形剤には、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然生成物、ならびに高および低親水性親油性バランス（HLB）を有する界面活性剤が含まれる。好ましい表面安定化剤には、非イオン性およびイオン性界面活性剤が含まれる。2種以上の表面安定化剤を組み合わせて使用することができる。表面安定化剤の代表例には、ドクサートナトリウム、セチルピリジニウム塩化物、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール1000のようなマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば市販のTween（登録商標）、例としてTween 20（登録商標）およびTween 80（登録商標）（ICI Specialty Chemicals）など）；ポリエチレングリコール（例えば、Carbowax 3350（登録商標）および1450（登録商標）、ならびにCarbopol 934（登録商標）（Union Carbide））、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、HPC、HPC-SL、およびHPC-L）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリビニルピロリドン（PVP）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（チロキサポール、superione、およびtritonとしても公知である）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体であるPluronics F68（登録商標）およびF108（登録商標））；ポロキサミン（例えば、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加から得られる4官能性ブロック共重合体Poloxamine 908（登録商標）としても公知であるTetronic 908（登録商標）（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.））；荷電リン脂質、例えばジミリストイルホスファチジルグリセロール、スルホコハク酸ジオクチル（DOSS）；Tetronic 1508（登録商標）（T-1508）（BASF Wyandotte Corporation）、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（例えば、スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルであるAerosol OT（登録商標）（American Cyanamid））；ラウリル硫酸ナトリウムであるDuponol P（登録商標）（DuPont）；アルキルアリールポリエーテルスルホネートであるTritons X-200（登録商標）（Rohm and Haas）；ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースとの混合物であるCrodestas F-l10（登録商標）（Croda Inc.）；Olin-IOG（登録商標）またはSurfactant 10-G（登録商標）としても公知のp-イソノニルフェノキシポリ-（グリシドール）（Olin Chemicals, Stamford, CT）；Crodestas SL-40（登録商標）（Croda, Inc.）；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイル（noyl）β-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシドなどが含まれる。これらの表面安定化剤の大部分は、公知の薬学的賦形剤であり、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）と英国薬学会（Pharmaceutical Society of Great Britain）により共同出版されたHandbook of Pharmaceutical Excipients（The Pharmaceutical Press, 1986）に詳細に説明されており、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。一態様では、賦形剤はドクサートナトリウムである。
一般的に、薬物担体は、平均直径約5nm〜約20,000nmを有する。一部の態様では、薬物担体は、平均直径約5nm〜約5,000nmを有する。一部の態様では、薬物担体は、平均直径約50nm〜約2500nmを有する。一部の態様では、薬物担体は、平均直径約100nm〜約2000nmを有する。一部の態様では、薬物担体は、平均直径約150nm〜約1700nmを有する。一部の態様では、薬物担体は、平均直径約200nm〜約1500nmを有する。ある態様では、薬物担体は、平均直径約260nmを有する。一態様では、薬物担体は、平均直径約30nm〜約150nmを有する。一部の態様では、薬物担体は、平均直径約100nm〜約1000nm、約200nm〜約800nm、約200nm〜約700nm、または約300nm〜約700nmを有する。
一般的に、本明細書開示の薬物担体は、任意の形状または形態、例えば、球形、ロッド形、楕円形、円柱形、カプセル形、または円板形であることができる。
一部の態様では、薬物担体は、微小サイズ化され、約1μm〜約1000μmのサイズを有することができる。一部の態様では、薬物担体は、ナノサイズ化され、約0.1nm〜約1000nmのサイズを有することができる。一部の態様では、薬物担体は、マイクロ粒子またはナノ粒子である。本明細書に使用される、用語「マイクロ粒子」は、粒子サイズ約1μm〜約1000μmを有する粒子を表す。本明細書に使用される用語「ナノ粒子」は、粒子サイズ約0.1nm〜約1000nmを有する粒子を表す。
粒子は、通常、表示された「サイズ」周辺にサイズ分布を示すことが当業者によって理解されよう。特に述べない限り、本明細書に使用される用語「薬物担体のサイズ」および「粒子サイズ」は、薬物担体または粒子のサイズ分布の様式、すなわちサイズ分布において最も頻繁に出現する値を表す。薬物担体または粒子サイズを測定するための方法は、熟練の技術者に公知であり、例えば、動的光散乱（例えば、光子相関分光法、レーザ回折、低角レーザ光散乱法(LALLS)、および中角レーザ光散乱法(MALLS)）、光遮蔽法（例えば、コールター分析法）、または他の技法（例えば、レオロジー、および光学または電子顕微鏡法）による。
一部の態様では、薬物担体は、実質的に球状であることができる。「実質的に球状」が意味するのは、薬物担体断面の最短直交軸に対する最長直交軸の長さの比が約1.5以下である。実質的に球状は、対称軸を必要としない。さらに、薬物担体は、薬物担体の全体のサイズと比較して規模が小さい、筋または窪みまたは隆起のような表面の質感を有することができ、それでもなお実質的に球状である。一部の態様では、薬物担体の最長軸と最短軸との間の長さの比は、約1.5以下、約1.45以下、約1.4以下、約1.35以下、約1.30以下、約1.25以下、約1.20以下、約1.15以下、または約1.1以下である。理論に縛られることを望むわけではないが、表面の接触は、実質的に球状の薬物担体では最小限にされ、これにより、保存したときに薬物担体の望まれない凝塊形成が最小限になる。多数の結晶またはフレークは、凝塊形成がイオンまたは非イオン相互作用によって起こることができる大きな表面接触面積を可能にすることができる平面を有する。球状体はずっと小さな面積での接触を可能にする。
一部の態様では、薬物担体は、実質的に同じ粒子サイズを有する。比較的大きな担体および小さな担体の両方がある広いサイズ分布を有する薬物担体は、より小さな薬物担体に薬物担体間の間隙を埋めさせることによって、新しい接触面を生み出す。広いサイズ分布は、結合性凝塊形成のための多くの接触の機会を生み出すことによって、より大きな球状体を生じることができる。本明細書記載の薬物担体は、狭いサイズ分布に入ることによって、接触凝塊形成のための機会を最小限にする。「狭いサイズ分布」によって意味されるものは、小さな球状粒子の10パーセンタイル体積径に対する90パーセンタイル体積径の比が5以下の粒子サイズ分布である。一部の態様では、小さな球状粒子の10パーセンタイル体積径に対する90パーセンタイル体積径は、4.5以下、4以下、3.5以下、3以下、2.5以下、2以下、1.5以下、1.45以下、1.40以下、1.35以下、1.3以下、1.25以下、1.20以下、1.15以下、または1.1以下である。
幾何標準偏差（GSD）もまた、狭いサイズ分布を示すために使用することができる。GSDの計算は、15.9%および84.1%未満の累積パーセンテージで有効カットオフ径（ECD）を決定することを伴う。GSDは、15.9%未満のECDに対する84.17%未満のECDの比の平方根に等しい。GSDは、GSD＜2.5の場合に狭いサイズ分布を有する。一部の態様では、GSDは、2未満、1.75未満、または1.5未満である。一態様では、GSDは、1.8未満である。
コーティングされている粒子に関連して薬物担体を論じたが、活性物質および1種または複数種の追加的な構成成分を用いて製剤化することができる少なくとも8種類の薬物担体がある。異なる種類の薬物担体は、以下のとおりであることができる:（(1)活性物質によって形成される中核を含む薬物担体であって、中核に追加的な構成成分が吸収／吸着する、または追加的な構成成分が薬物担体中核上に1つまたは複数のコーティング層を形成する、薬物担体；(2)活性物質と追加的な構成成分との一般的に均質な混合物を含む薬物担体；(3)活性物質と追加的な構成成分との一般的に均質な混合物を含む中核を含む薬物担体であって、追加的な構成成分が、薬物担体中核上に1つまたは複数のコーティング層を形成する、薬物担体；(4)追加的な構成成分によって形成される中核を含む薬物担体であって、活性物質が、薬物担体中核上に1つまたは複数のコーティング層を形成する、薬物担体；(5)活性物質と追加的な構成成分との一般的に均質な混合物を含む中核を含む薬物担体であって、活性物質が、薬物担体中核上に1つまたは複数のコーティングを形成する、薬物担体；(6)活性物質以外の材料および追加的な構成成分の中核を含む薬物担体であって、活性物質と追加的な構成成分との混合物が、薬物担体中核上に1つまたは複数のコーティング層を形成する薬物担体；(7)活性物質と追加的な構成成分との一般的に均質な混合物を含む中核を含む薬物担体であって、活性物質以外の材料または追加的な構成成分が、薬物担体中核上に1つまたは複数のコーティング層を形成する薬物担体；(8)活性物質を含むリポソーム；(9)エマルション、例えば油／水／油型または水／油／水型エマルション；(10)ミセル；(11)小球；(12)懸濁物；(13)分散物；(14)小胞；(15)凝集物；および(16)(1)〜(15)記載の任意の薬物担体を含み、さらに、活性物質以外の材料または追加的な構成成分の1つまたは複数の層を含む、薬物担体。(16)の薬物担体において、さらなる層は、中核上を第1の層とし、(1)〜(15)記載の層の間に挿入された、最外層であることができる、またはそれらの任意の組み合わせ。非限定的に、コーティング層は、上記以外の構成成分を含むことができる。例えば、上記のコーティング構成成分を他の分子または組成物と混合して、コーティング層を形成することができる。これは、特定の構成成分が、それ自体でコーティング層を形成し得ない場合に有用であることができる。一部の態様では、粒子は、活性物質を含む中核を含み、追加的な構成成分は、中核上に1つまたは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個またはそれを超える）のコーティング層を形成する。
一部の態様では、薬物担体は、リポソームの形態であることができる。本明細書に使用されるリポソームは、水性の内部を封入している脂質含有膜を有する構造である。リポソームは、1つまたは複数の脂質膜を有することができる。オリゴラメラ大型小胞およびマルチラメラ小胞は、多重の、通常は同心性の膜層を有する。いくつかの非同心性膜を有する、すなわちより大きな小胞内に収容されるいくつかのより小さな小胞を有するリポソームは、多胞性小胞と呼ばれる。
リポソームは、さらに、ステロール、例えばコレステロールのような、1種または複数種の追加的な脂質および／または他の構成成分を含むことができる。追加的な脂質は、様々な目的、例えば、脂質酸化を防止する、二重層を安定化する、形成時の凝集を低下させる、またはリポソーム表面にリガンドを結合させるためにリポソーム組成物中に含ませることができる。両親媒性、中性、カチオン性、アニオン性脂質、およびプログラム可能な融合脂質を含む、任意のいくつかの追加的な脂質および／または他の構成成分が存在することができる。そのような脂質および／または構成成分は、単独でまたは組み合わせて使用することができる。脂質に加えて、リポソームは、本開示記載の1種または複数種の添加剤を含むことができる。
リポソーム組成物は、当技術分野において公知の様々な方法によって調製することができる。例えば、米国特許第4,235,871号；同第4,737,323号；同第4,897,355号および同第5,171,678号；国際公開公報第96/14057号および国際公開公報第96/37194号；Felgner, P. L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA (1987) 8:7413-7417, Bangham, et al. M. Mol. Biol. (1965) 23:238, Olson, et al. Biochim. Biophys. Acta (1979) 557:9, Szoka, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. (1978) 75: 4194, Mayhew, et al. Biochim. Biophys. Acta (1984) 775:169, Kim, et al. Biochim. Biophys. Acta (1983) 728:339、およびFukunaga, et al. Endocrinol. (1984) 115:757を参照されたい。
一部の態様では、薬物担体は、ミセルであることができる。本明細書に使用される「ミセル」は、両親媒性分子を球状構造に配置することにより、分子上の全ての疎水性部分が内側に向き、親水性部分を周囲の水相と接触したままにする、特定の種類の分子構築である。逆の配置。
一部の態様では、薬物担体は、エマルションであることができる。本明細書に使用される「エマルション」は、ある液体が別の液体中に液滴の形態で分散された不均一系である。エマルションは、多くの場合に、相互によく混合および分散された2つの不混和性液相を含む二相系である。エマルション様式の軟膏基剤およびクリームの場合と同様に、エマルションの相のいずれかは、半固体または固体であることができる。活性物質は、水相中に、油相中に、またはそれ自体で別の相としてのいずれかで、溶液として存在することができる。
一部の態様では、薬物担体は、マイクロエマルションとして製剤化することができる。本明細書に使用される「マイクロエマルション」は、単一の、光学的等方な、熱力学的に安定な溶液である、水、油および両親媒性物質の系を表す。マイクロエマルションには、また、表面活性分子の界面膜によって安定化された、2種の不混和性液体の、熱力学的に安定な、等方的に透明な分散物が含まれる。
皮膚科学的、経口および非経口経路を介したエマルション製剤の適用ならびにそれらの製造方法は、文献に概説されており、例えば、Idson（Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199）；Rosoff（Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245）；およびBlock（Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 335）を参照されたく、それらの内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
薬物担体は、当技術分野において周知の方法および機器を使用して製作することができる。例えば、薬物担体は、微量沈殿、カプセル封入、脱凝集、脱凝集およびカプセル封入のハイブリッド、均質化、脱凝集および熱均質化（hot homogenization）のハイブリッド、またはそれらの任意の組み合わせを用いて製造することができる。一部の態様では、粒子の製造方法は、所望のサイズの粒子を選択する段階を含む。
DART、非DARTおよび組み合わせAPIに適用可能な製剤の特徴
本開示は、DARTを含む組成物または製剤を提供する。本開示はまた、抗細菌剤をAPIとして含む組成物または製剤を提供し、その際、抗細菌剤は、DART分子ではない。一部の態様では、製剤は、2種以上の異なるAPI、例えば、2種の異なるDART、2種の異なる抗細菌剤（共に非DART、またはDART分子1種および非DARTの抗細菌剤1種）を含む。一部の態様では、DARTまたは抗細菌剤は、API用の薬物担体として製剤化される。非限定的に、製剤または組成物は、非限定的に、局所（口腔および舌下を含む）および経口経路、または非経口経路（静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、肺、経鼻、および直腸投与を含む）を含む、当技術分野において公知の任意の適切な経路による投与用に製剤化することができる。例示的な投与様式には、非限定的に、局所、注射、注入、点滴投与、吸入、または経口摂取が含まれる。「注射」には、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、脳室内、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、リンパ節内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、脳内、脊髄、および大槽内の注射および注入が含まれる。一部の態様では、製剤は、経口投薬、注射剤、エアロゾルまたは吸入剤の形態であることができる。
一部の態様では、製剤は、2種以上の（例えば、2種、3種、4種、5種またはそれを超える）異なる抗細菌剤をAPIとして含むことができる。例えば、製剤は、2種の異なる抗ざ瘡剤をAPIとして含むことができる。一部の態様では、製剤は、8-クロロベシフロキサシンおよび別の抗ざ瘡剤をAPIとして含む。一態様では、製剤は、ベシフロキサシンおよびアダパレンをAPIとして含む。
本明細書開示の製剤は、非限定的に、溶液、コロイド状懸濁物、分散物、エマルション（マイクロエマルション、ナノエマルション、多層エマルションおよび非水エマルション）、ヒドロゲル、および小胞（リポソーム、ニオソーム、ノバソーム（novasome））を含む、いくつかの種類の化粧学的に許容し得る局所ビヒクルを含むことができる。化粧学的に許容し得る適切な局所ビヒクルの構成成分および製剤化方法は、当技術分野において周知であり、例えば、米国特許第6,797,697号および米国特許出願公開第2005/0142094号および同第2005/0008604号、国際特許出願公開第2006/029818号および同第2000/062743号に記載されており、これら全ての内容は、参照により本明細書に組み入れられる。当業者は、これらの様々な製品形態を生産するための様々な方法を認識している。
一部の態様では、製剤は、クリーム、油、ローション、セラム、ゲル、日焼け止め剤、マニキュア、軟膏、フォーム、スプレー、エアロゾル、粉末、スティック、溶液、懸濁物、分散物、ペースト、ピール、および含浸生地（例えば「ワイプ」またはティッシュ）の形態であることができる。一般的に、組成物は、有効量の活性物質を含む。本明細書に使用される用語「有効量」は、所望の改善を達成するために必要な活性物質を含有する製剤の量である。一部の態様では、製剤は局所製剤である。
一部の態様では、製剤は、ローション、クリーム、ゲル、エマルゲル、油、セラム、粉末、スプレー、軟膏、溶液、懸濁物、分散物、ペースト、フォーム、ピール、フィルム、マスク、パッチ、スティック、ローラ、クレンジング洗浄液、クレンジング固形バー、ペースト、フォーム、粉末、シェービングクリーム、含浸生地（例えば「ワイプ」またはティッシュ）などからなる群より選択される形態であることができる。
一部の態様では、製剤は抗細菌製剤である。一部の態様では、組成物は、スキンケア組成物の形態の抗細菌組成物である。本明細書において定義された用語「スキンケア組成物」は、皮膚の状態の利益になる、皮膚の状態を改善もしくは増強する、または感染状態もしくは病的状態を患う皮膚を処置する、皮膚に局所適用される材料を表す。そのようなスキンケア組成物には、石鹸基剤、化粧基剤、医薬品基剤、クリーム基剤、皮膚軟化薬基剤、およびそれらの組み合わせのような基剤、ならびに当技術分野において公知の他の基剤が含まれる。
非限定的に、製剤は、任意の所望の量のAPIを含むことができる。例えば、製剤は、約0.01%〜約99%(w/wまたはw/v)のAPIを含むことができる。一部の態様では、製剤は、約0.1%〜約75%(w/wまたはw/v)、約1%〜約50%(w/wまたはw/v)、約1.5%〜約40%(w/wまたはw/v)のAPIを含むことができる。一部の態様では、製剤は、約2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、または25%(w/wまたはw/v)からのAPIを含むことができる。
一部の態様では、製剤は、APIに加えて、1種または複数種の亜鉛化合物を含むことができる。理論に縛られることを望むわけではないが、亜鉛化合物は、皮脂分泌を抑制してざ瘡炎症を軽減することを助けることができる。例示的な亜鉛化合物には、非限定的に、酢酸亜鉛、亜鉛メチオニン、ピロリドンカルボン酸亜鉛、硫化亜鉛、グルコン酸亜鉛、ピコリン酸亜鉛、硫酸亜鉛、クエン酸亜鉛などが含まれる。非限定的に、製剤は、任意の所望量の亜鉛化合物を含むことができる。例えば、製剤は、約0.01%〜約99%(w/wまたはw/v)の亜鉛化合物を含むことができる。一部の態様では、製剤は、約0.1%〜約75%(w/wもしくはw/v)、約1%〜約50%(w/wもしくはw/v)、約1.5%〜約40%(w/wもしくはw/v)、約2%〜約25%(w/wもしくはw/v)、または約2.5%〜約25%(w/wもしくはw/v)の亜鉛化合物を含むことができる。一部の態様では、製剤は、約2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、または25%(w/wまたはw/v)からの亜鉛化合物を含むことができる。
一部の態様では、製剤は、さらに、1種または複数種の賦形剤を含むことができる。非限定的に、賦形剤は、乳化剤、保存料、界面活性剤、油、脂質、ろう、安定化剤、レオロジー調節剤または粘稠化剤（ゲル化剤）、皮膚軟化薬、保湿剤、コンディショニング剤、香料／芳香剤、増強剤、保存料、乳白剤、抗酸化薬、冷却剤、フィルム形成剤、研磨剤、剥脱剤、着色剤、pH調節剤、溶媒、ビヒクル、浸透促進剤、透過促進剤、パール光沢剤（pearlizing agent）、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択することができる。製剤中の賦形剤の量は、約5%〜99.99%(w/wまたはw/v)の範囲であることができる。一部の態様では、製剤は、1種または複数種のGRAS成分を含む。
一般的に、製剤の意図される使用のpHは、一般的に、約pH2〜約pH10、約pH3〜約pH9、約pH4および約pH8、または約pH5.0〜約pH7.5または約pH5〜約6.5の範囲である。使用することができる適切なpH調整剤には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、リン酸緩衝液、クエン酸、酢酸、フマル酸、塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、酒石酸、トリエチルアミンなどを含む、1種または複数種の有機または無機の酸および塩基が含まれる。
典型的には、スキンケア組成物用の化粧学的に許容し得る媒体は、水、および非限定的に、鉱油および脂肪アルコールが含まれる他の溶媒を含む。化粧学的に許容し得る媒体は、組成物の約10重量%〜約99.99重量%、好ましくは組成物の約50重量%〜約99重量%であり、他の添加剤の不在下で組成物の残余を形成することができる。
本明細書に使用される用語「化粧学的に許容し得る媒体」は、皮膚、毛髪および／または爪を処置するために使用される製剤であって、皮膚を処置するために使用される製品を製剤化するために当業者によって使用される1種または複数種の成分を含有する製剤を表す。化粧学的に許容し得る媒体は、任意の適切な形態、すなわち、液体、クリーム、エマルション、ゲル、シッケニング（thickening）ローションまたは粉末であることができ、典型的には水を含有し、化粧学的に許容し得る溶媒および／または1種もしくは複数種の界面活性剤を含有することができる。
製剤は、1種または複数種の従来の化粧学的または皮膚科学的機能性添加剤または佐剤（それらが、最終製品に望ましい穏やかさ、性能または美的性質を妨害しないという条件で）を含むことができる。CTFA（Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association）（米国化粧品、トイレタリー、フレグランス工業会；現在はパーソナルケア製品協議会（Personal Care Products Council）として公知である）International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Eleventh Edition (2006)、およびMcCutcheon's Functional Materials, North America and Internationals Editions, MC Publishing Co. (2007)は、本発明の組成物における使用に適切なスキンケア組成物に通常使用される多種多様な化粧学的成分および薬学的成分を記載している。本発明の組成物は、これらの多種多様な追加的な随意の構成成分を含有することができる。添加された成分の合計濃度は、普通、合計組成物の約20重量%未満、好ましくは約5重量%未満、最も好ましくは約3重量%未満である。そのような構成成分には、非限定的に、界面活性剤、皮膚軟化薬、保湿剤、安定化剤、フィルム形成物質、香料、着色剤、キレート剤、保存料、抗酸化薬、pH調整剤、抗菌剤、防水剤、乾燥感調節剤、ビタミン、植物抽出物、ヒドロキシ酸（例えば、α-ヒドロキシ酸およびβ-ヒドロキシ酸）、およびセルフタンニング剤（sunless tanning agent）が含まれる。
製剤は、非限定的に、炭化水素、エステル、脂肪アルコール、脂肪酸、乳化剤、保水剤、粘度調整剤、およびシリコーン系材料を含む、1種または複数種の基本的化粧学的原料を含むことができる。製剤は、多種多様なこれらの基本構成成分を含有することができる。添加された成分の合計濃度は、通常、合計製剤の50重量%未満、好ましくは20重量%未満、最も好ましくは10重量%未満である。当業者は、所望の製品形態を達成するためにこれらの基本構成成分を採用するための様々な濃度および組み合わせを認識している。
使用することができる適切な脂質には、1種または複数種の炭化水素、脂肪アルコール、脂肪酸、グリセリドまたはC1-C36アルカノールとの脂肪酸のエステルが含まれる。炭化水素には、パラフィンまたはワセリン（petrolatum jelly）が含まれることができる。脂肪アルコールには、デカノール、ドデカノール、テトラデカノール、ヘキサデカノールまたはオクタデカノールが含まれることができる。脂肪酸には、C6-C24アルカン酸、例えばヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、不飽和脂肪酸、例えばオレイン酸およびリノール酸が含まれることができる。グリセリドには、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドまたはパルミチン酸および／またはステアリン酸とのグリセロールモノエステル、ジエステルおよびトリエステルが含まれることができる。脂肪酸のエステルには、C1-C36アルカノール、例えば蜜ろう、カルナウバろう、パルミチン酸セチル、ラノリン、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸デシルエステル、オレイン酸エチルおよびC6-C12アルカン酸エステルなどが含まれることができる。
適切な炭化水素には、非限定的に、鉱油、イソヘキサデカン、スクアラン、水添ポリイソブテン、ワセリン、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、およびポリエチレンが含まれる。適切な油には、1種または複数種のアーモンド油、杏仁油、ボラージオイル、ナタネ油、ヤシ油、コーン油、綿実油、魚油、ホホバ種子油、ラード油、亜麻仁油、ボイルドマカダミアナッツ油、鉱油、オリーブ油、ラッカセイ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、スクアラン、ヒマワリ種子油、トリカプリリン（1,2,3トリオクタノイルグリセロール）、コムギ胚芽油などが含まれることができる。使用される油の好ましい量は、組成物の約5〜約25%w/wの範囲内、より好ましくは約5%w/w〜約20%w/wの範囲内である。
使用することができる適切なエステルには、非限定的に、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸オクチル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、植物ろう（カンデリラ、カルナウバ）、野菜油（天然グリセリド）および植物油（ホホバ）が含まれる。
使用することができる適切な脂肪アルコールには、非限定的に、ミリスチル、セチル、ステアリル、イソステアリル、およびベヘニルが含まれる。
使用することができる適切な乳化剤には、非限定的にアニオン性（ステアリン酸TEA/K（ステアリン酸トリエタノールアミン／カリウム）、ラウリルステアリン酸ナトリウム、セテアリル硫酸ナトリウム、および蜜ろう／ホウ砂）、非イオン性（ジステアリン酸グリセロール、ステアリン酸PEG（ポリエチレングリコール）-100、ポリソルベート20、ステアレス2およびステアレス20）、ならびにカチオン性（ジステアリルジメチルアンモニウムクロリド、塩化ベヘンアルコニウム（behenalkonium chloride）および塩化ステアピリウム（steapyrium chloride））、ポリマー性（アクリル酸／アクリル酸C10-30アルキルクロスポリマー、ポリアクリルアミド、ポリクオタニウム-37、プロピレングリコール、ジカプリル酸／ジカプリン酸エステルおよびPPG-1トリデセス-6）、ならびにシリコーン系材料（アルキル改変ジメチコンコポリオール）、ならびにポリグリセリルエステル、ならびにエトキシル化ジ脂肪酸エステルが含まれる。追加的な適切な乳化剤／界面活性剤には、1種または複数種のイオン性ポリソルベート界面活性剤、Tween（登録商標）20、Tween（登録商標）40、Tween（登録商標）60、Tween（登録商標）80、ノニルフェノールポリエチレングリコールエステル、（アルキルフェノール-ヒドロキシポリオキシエチレン）、α-（4-ノニルフェノール）-ω-ヒドロキシ-ポリ（オキシ-1,2-エタンジイル）分岐型（すなわちTergitol（登録商標）NP-40界面活性剤）、ノニルフェノールポリエチレングリコールエーテル混合物（すなわちTergitol（登録商標）NP-70（70% AQ）界面活性剤）、フェノキシポリエトキシエタノールおよびそれらのポリマー、例えばTriton（登録商標）、Poloxamer（登録商標）、Spans（登録商標）、Tyloxapol（登録商標）、異なるグレードのBrij、ドデシル硫酸ナトリウムなどが含まれることができる。使用される乳化剤／界面活性剤の好ましい量は、組成物の約0.1%w/w〜約10%w/wの範囲内である。
使用のための例示的な保水剤には、非限定的に、プロピレングリコール、ソルビトール、ブチレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、アセトアミドMEA（アセチルエタノールアミン）、ハチ蜜、およびPCAナトリウム（2-ピロリドンカルボン酸ナトリウム）、ソルビトール、トリアセチンなどが含まれる。
本発明の組成物に使用することができる粘度調節剤には、非限定的に、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムケイ酸、セルロースガム、および水添ヒマシ油が含まれる。
使用することができる適切な粘稠化剤には、1種または複数種のセルロースポリマー、カルボマーポリマー、カルボマー誘導体、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、多糖などが含まれる。
使用することができる適切な皮膚軟化薬には、1種または複数種のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ヒマシ油、セテアレス-20、セテアレス-30、セテアリルアルコール、セテス20、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、カカオ脂、アジピン酸ジイソプロピル、グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、ラノリンアルコール、水添ラノリン、流動パラフィン、リノール酸、鉱油、オレイン酸、白色ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール脂肪アルコールエーテル、ポリオキシプロピレン15-ステアリルエーテル、ステアリン酸プロピレングリコール、スクアラン、ステアレス-2または-100、ステアリン酸、ステアリルアルコール、尿素などが含まれる。
使用することができる適切な保存料には、1種または複数種のフェノキシエタノール、パラベン（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、プロピレングリコール、ソルビン酸塩、尿素誘導体（例えば、ジアゾリジニル尿素）などが含まれる。
使用することができる適切なキレート剤には、1種または複数種のEDTA二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、ジエチレンアミン五酢酸などが含まれる。
一部の態様では、製剤は、C1-C12アルコール、ジオールおよびトリオール、グリセロール、メタノール、エタノール、プロパノール、オクタノールなどのような、1種または複数種のアルコールを含む。
一部の態様では、製剤は、1種または複数種の透過促進剤を含む。例示的な透過促進剤には、アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびラウリン酸ナトリウム；カチオン性界面活性剤、例えば塩化セチルピリジウム（cetylpyridium）；非イオン性界面活性剤、例えばポロキサマー、Brij、Span、Myrj、およびTween；胆汁酸塩；グリコデオキシコール酸ナトリウム；グリココール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、Azone（登録商標）；脂肪酸、例えばオレイン酸およびカプリル酸；シクロデキストリン、例えばα-、β-、γ-シクロデキストリン、メチル化β-シクロデキストリン；キレート剤、例えばEDTA、クエン酸ナトリウムポリアクリレート；ポリマー、例えばキトサン、トリメチルキトサンおよびカチオン性アミノ酸、例えばポリ-L-アルギニンおよびL-リシンが含まれる。Brijは、いくつかの供給業者から市販されている非イオン性ポリオキシエチレンのファミリーに関する商品名である。Spanは、いくつかの供給業者から市販されている、ソルビタントリオレエート（Span 85）およびソルビタントリステアレート（Span 65）などのソルビタン界面活性剤のファミリーに関する商品名である。Myrjは、ポリオキシエチレンモノステアレート（Myrj 49）などのような、いくつかの供給業者から市販されているポリエトキシル化脂肪酸のファミリーに関する商品名である。Tweenは、いくつかの供給業者から市販されている、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート（Tween 85）およびポリソルベート80（Tween 80）のようなポリオキシエチレンソルビタンまたはポリソルベート界面活性剤のファミリーに関する商品名である。Azoneは、1-ドデシルヘキサヒドロ-2h-アゼピン-2-オンに関する商品名である。
一部の態様では、製剤は、1種または複数種の浸透促進剤を含む。例示的な浸透促進剤には、非限定的に、脂肪酸、胆汁酸塩、キレート剤、界面活性剤、および非界面活性剤が含まれる。例示的な浸透促進剤には、ジメチルスルホキシド；ミリスチン酸イソプロピル；デシルアルコール、ウンデシルアルコールまたはドデシルアルコール；プロピレングリコール；ポリエチレングリコール；C9、C10、C11、C12またはC12-15脂肪アルコール；アゾン；アルキルピロリドン；ジエトキシグリコール（Transcutol）；レシチンなどが含まれる。界面活性剤も、浸透促進剤として使用することができる。
本明細書開示の製剤は、さらに、随意の構成成分が本明細書記載の必須構成成分と物理的および化学的に適合性である、またはさもなければ製品の安定性、美学もしくは性能を過度に損なわないという条件で、パーソナルケア製品の使用において知られている1種または複数種の随意の構成成分を含むことができる。そのような随意の構成成分の個別の濃度は、組成物の約0.001重量%〜約10重量%の範囲であることができる。
組成物における使用のための随意の構成成分の非限定的な例には、展着剤（deposition aid）、カチオン性ポリマー、非イオン性ポリマー、分散粒子、コンディショニング剤（シリコーンおよび有機コンディショニング油）、保水剤、懸濁化剤、追加的な抗フケ活性剤、粘度調整剤、染料、不揮発性溶媒または希釈剤（水溶性および不溶性）、パール光沢助剤、追加的な界面活性剤または非イオン性共界面活性剤、殺シラミ薬、pH調整剤、芳香剤、保存料、錯化剤、タンパク質、皮膚活性物質、日焼け止め剤、UV吸収体、ビタミン、抗酸化薬、保存剤、増量剤、界面活性剤、UVAおよび／またはUVB日焼け止め剤、香料、粘稠化剤、湿潤剤、アニオン性ポリマー、非イオン性ポリマー、両性ポリマー、粘度／フォーム安定化剤、乳白／パール光沢剤、封鎖剤、安定化剤、保水剤、帯電防止剤、凍結防止剤、緩衝剤、染料、および色素が含まれる。これらの佐剤は、化粧学の分野で周知であり、多数の刊行物に記載されており、例えば、Harry's Book of Cosmeticology, 8th edition, Martin Rieger, ed., Chemical Publishing, New York (2000)を参照されたい。
本明細書開示の組成物には、また、展着剤が含まれることができる。展着剤は、組成物の構成成分の沈着を有効に増強するために含められる。展着剤は、毛髪、頭皮、または皮膚上への組成物の構成成分の沈着を増強する任意の材料を含むことができる。一部の態様では、展着剤はカチオン性ポリマーである。組成物中の展着剤の濃度は、構成成分の沈着を有効に増強するために十分であるべきであり、典型的には、組成物の約0.05重量%〜約5重量%、好ましくは約0.075重量%〜約2.5重量%、より好ましくは約0.1重量%〜約1.0重量%の範囲である。
本明細書開示の組成物は、カチオン性ポリマーを含むことができる。組成物中のカチオン性ポリマーの濃度は、典型的には、組成物の約0.05重量%〜約3重量%、好ましくは約0.075重量%〜約2.0重量%、より好ましくは約0.1重量%〜約1.0重量%の範囲である。好ましいカチオン性ポリマーは、少なくとも約0.9meq/gm、好ましくは少なくとも約1.2meq/gm、より好ましくは少なくとも約1.5meq/gm、しかしまた、好ましくは約7meq/gm未満、より好ましくは約5meq/gin未満のカチオン電荷密度を有する。そのような適切なカチオン性ポリマーの平均分子量は、一般的に、約10,000〜1000万の間、好ましくは約50,000〜約500万の間、より好ましくは約100,000〜約300万の間である。
組成物における使用に適切なカチオン性ポリマーは、第四級アンモニウムまたはカチオン性プロトン化アミノ部分のような部分を含むカチオン性窒素を含む。カチオン性プロトン化アミンは、組成物の特定の化学種および選択されたpHに応じて、第一級、第二級、または第三級アミン（好ましくは第二級または第三級）であることができる。カチオン性ポリマーに関連して、該ポリマーが、水、組成物、または組成物のコアセルベート相に可溶性を維持する限り、および対イオンが組成物の必須構成成分と物理的および化学的に適合性である、またはさもなければ製品の性能、安定性もしくは美学を過度に損なわない限り、任意のアニオン性対イオンを使用することができる。そのような対イオンの非限定的な例には、ハロゲン化物（例えば、塩化物、フッ化物、臭化物、ヨウ化物）、硫酸塩および硫酸メチルが含まれる。カチオン性ポリマーの非限定的な例は、Estrin、Crosley、およびHaynesによって編集されたCTFA Cosmetic Ingredient Dictionary, 3rd edition（The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Inc., Washington, D.C. (1982)）に記載されている。
適切なカチオン性ポリマーの非限定的な例には、アクリルアミド、メタクリルアミド、アルキルアクリルアミドおよびジアルキルアクリルアミド、アルキルメタクリルアミドおよびジアルキルメタクリルアミド、アルキルアクリレート、アルキルメタクリレート、ビニルカプロラクトンまたはビニルピロリドンのような、カチオン性プロトン化アミンまたは第四級アンモニウム官能基を有するビニルモノマーと水溶性スペーサーモノマーとのコポリマーが含まれる。
本明細書における組成物のカチオン性ポリマーに含ませるために適切なカチオン性プロトン化アミノモノマーおよび第四級アンモニウムモノマーには、ジアルキルアミノアルキルアクリレート、ジアルキルアミノアルキルメタクリレート、モノアルキルアミノアルキルアクリレート、モノアルキルアミノアルキルメタクリレート、トリアルキルメタクリルオキシアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアクリルオキシアルキルアンモニウム塩、ジアリル第四級アンモニウム塩で置換されたビニル化合物、ならびにピリジニウム、イミダゾリウム、および四級化ピロリドンのような環状カチオン性含窒素環を有する第四級ビニルアンモニウムモノマー、例えば、アルキルビニルイミダゾリウム、アルキルビニルピリジニウム、アルキルビニルピロリドン塩が含まれる。
組成物における使用のための他の適切なカチオン性ポリマーには、1-ビニル-2-ピロリドンと1-ビニル-3-メチルイミダゾリウム塩（例えば、塩化物塩）とのコポリマー（工業界において米国化粧品、トイレタリー、フレグランス工業会「CTFA」によってポリクオタニウム-16と称される）；1-ビニル-2-ピロリドンとジメチルアミノエチルメタクリレートとのコポリマー（工業界においてCTFAによってポリクオタニウム-11と称される）；例えば、ジメチルジアリルアンモニウムクロリド-ホモポリマー、アクリルアミドとジメチルジアリルアンモニウムクロリドとのコポリマー（工業界においてCTFAによってそれぞれポリクオタニウム6およびポリクオタニウム7と称される）を含む、カチオン性ジアリル第四級アンモニウム含有ポリマー；アクリル酸とジメチルジアリルアンモニウムクロリドとのコポリマー（工業界においてCTFAによってポリクオタニウム22と称される）を含む、アクリル酸の両性コポリマー、アクリル酸とジメチルジアリルアンモニウムクロリドおよびアクリルアミドとのターポリマー（工業界においてCTFAによってポリクオタニウム39と称される）、ならびにアクリル酸とメタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリドおよびメチルアクリレートとのターポリマー（工業界においてCTFAによってポリクオタニウム47と称される）が含まれる。
組成物における使用に適切な他のカチオン性ポリマーには、多糖ポリマー、例えばカチオン性セルロース誘導体およびカチオン性デンプン誘導体が含まれる。好ましいカチオン性セルロースポリマーは、工業界（CTFA）においてポリクオタニウム10と称され、Amerchol Corp.（Edison, N.J., USA）からポリマーLR、JR、およびKGシリーズのポリマーとして入手可能な、トリメチルアンモニウム置換エポキシドと反応させたヒドロキシエチルセルロースの塩である。他の適切な種類のカチオン性セルロースには、工業界（CTFA）においてポリクオタニウム24と称される、ラウリルジメチルアンモニウム置換エポキシドと反応させたヒドロキシエチルセルロースのポリマー性第四級アンモニウム塩が含まれる。これらの材料は、商品名Polymer LM-200の下でAmerchol Corp.から入手可能である。
他の適切なカチオン性ポリマーには、カチオン性グアーガムおよびその誘導体、例えばグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリドが含まれ、その具体例には、Rhone-Poulenc Incorporatedから市販されているJaguarシリーズおよびHercules, Inc.のAqualon部門から市販されているN-Hanceシリーズが含まれる。他の適切なカチオン性ポリマーには、第四級含窒素セルロースエーテルが含まれ、その一部の例は、米国特許第3,962,418号に記載されている。他の適切なカチオン性ポリマーには、エーテル化セルロース、グアーおよびデンプンのコポリマーが含まれ、その一部の例は、米国特許第3,958,581号に記載されている。使用されたとき、本明細書におけるカチオン性ポリマーは、組成物中に可溶性か、または本明細書前記のカチオン性ポリマーならびにアニオン性、両性および／もしくは双性イオン性洗剤界面活性剤の構成成分によって形成される組成物中の複合コアセルベート相に可溶性かのいずれかである。カチオン性ポリマーの複合コアセルベートはまた、組成物中の他の荷電材料で形成することができる。
約1000を超える分子量を有するポリアルキレングリコールは、本明細書において有用である。本明細書において有用なポリエチレングリコールポリマーは、PEG-2M（Union Carbideから入手可能なPolyox WSR（登録商標）N-10として、およびPEG-2,000としても公知）；PEG-5M（Union Carbideから入手可能なPolyox WSR（登録商標）N-35およびPolyox WSR（登録商標）N-80として、ならびにPEG-5,000およびポリエチレングリコール300,000としても公知）；PEG-7M（Union Carbideから入手可能なPolyox WSR（登録商標）N-750としても公知）；PEG-9M（Union Carbideから入手可能なPolyox WSR（登録商標）N-3333としても公知）；ならびにPEG-14M（Union Carbideから入手可能なPolyox WSR（登録商標）N-3000としても公知）である。
組成物は、また、分散粒子を含むことができる。それは、少なくとも0.025重量%の分散粒子、より好ましくは少なくとも0.05重量%、なおより好ましくは少なくとも0.1重量%、いっそうより好ましくは少なくとも0.25重量%、まだより好ましくは少なくとも0.5重量%の分散粒子を含むことができる。一部の態様では、約20重量%以下の分散粒子、より好ましくは約10重量%以下、なおより好ましくは5重量%以下、いっそうより好ましくは3重量%以下、まだより好ましくは2重量%以下の分散粒子を組み入れることが好ましい。
コンディショニング剤には、皮膚に特定のコンディショニング利益を与えるために使用される任意の材料が含まれる。本発明の組成物に有用なコンディショニング剤は、典型的には、アニオン性洗剤界面活性剤構成成分（上記）中に乳化された液体粒子を形成する、または界面活性剤ミセルによって可溶化された、水不溶性、水分散性の不揮発性液体を含む。組成物における使用に適切なコンディショニング剤は、一般的に、シリコーン（例えば、シリコーン油、カチオン性シリコーン、シリコーンゴム、高屈折シリコーン、およびシリコーン樹脂）、有機コンディショニング油（例えば、炭化水素油、ポリオレフィン、および脂肪酸エステル）もしくはそれらの組み合わせとして特徴付けられるコンディショニング剤、またはさもなければ、本明細書における水性界面活性剤マトリックス中に液体の分散粒子を形成するコンディショニング剤である。
組成物のコンディショニング剤は、不溶性シリコーンコンディショニング剤であることができる。シリコーンコンディショニング剤の粒子は、揮発性シリコーン、不揮発性シリコーン、またはそれらの組み合わせを含むことができる。好ましいのは、不揮発性シリコーンコンディショニング剤である。揮発性シリコーンが存在するならば、それらは、典型的には、シリコーンゴムおよびシリコーン樹脂のような、市販の形態の不揮発性シリコーン材料成分のための溶媒または担体としての使用につきものである。シリコーンコンディショニング剤粒子は、シリコーン流体コンディショニング剤を含むことができ、かつ、シリコーン流体の沈着の効率を改善し、または毛髪の光沢を高めるために、シリコーン樹脂のような他の成分も含むことができる。
シリコーンコンディショニング剤の濃度は、典型的には、組成物の約0.01重量%〜約10重量%、好ましくは約0.1重量%〜約8重量%、より好ましくは約0.1重量%〜約5重量%、より好ましくは約0.2重量%〜約3重量%の範囲である。適切なシリコーンコンディショニング剤およびシリコーン用の随意の懸濁化剤の非限定的な例は、米国再発行特許第34,584号、米国特許第5,104,646号、および米国特許第5,106,609号に記載されている。本発明の組成物における使用のためのシリコーンコンディショニング剤は、好ましくは、25℃で測定したとき、約20〜約2,000,000センチストークス（「csk」）、より好ましくは約1,000〜約1,800,000csk、なおより好ましくは約50,000〜約1,500,000csk、より好ましくは約100,000〜約1,500,000cskの粘度を有する。
分散したシリコーンコンディショニング剤粒子は、典型的には、約0.01μm〜約50μmの範囲の体積平均粒子径を有する。毛髪への小粒子の適用のために、体積平均粒子径は、典型的には約0.01μm〜約41μm、好ましくは約0.01μm〜約2μm、より好ましくは約0.01μm〜約0.51μmの範囲である。毛髪へのより大きな粒子の適用のために、体積平均粒子径は、典型的には、約5μm〜約125μm、好ましくは約10μm〜約90μm、より好ましくは約15μm〜約70μm、より好ましくは約20μm〜約50μmの範囲である。
シリコーン流体、ゴム、および樹脂、ならびにシリコーンの製造を論じている節を含む、シリコーンに関する背景資料は、Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, vol. 15, 2d ed., pp 204-308, John Wiley ＆ Sons, Inc. (1989)から見出される。
シリコーン流体には、25℃で測定したとき、1,000,000csk未満、好ましくは約5csk〜約1,000,000csk、より好ましくは約100csk〜約600,000cskの粘度を有する流動性シリコーン材料であるシリコーン油が含まれる。本発明の組成物における使用に適切なシリコーン油には、ポリアルキルシロキサン、ポリアリールシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン、ポリエーテルシロキサンコポリマー、およびそれらの混合物が含まれる。毛髪コンディショニング特性を有する他の不溶性不揮発性シリコーン流体も使用することができる。
組成物における使用に適切な他のシリコーン流体は、不溶性シリコーンゴムである。これらのゴムは、25℃で測定したとき、1,000,000csk以上の粘度を有する有機ポリシロキサン材料である。シリコーンゴムは、米国特許第4,152,416号；Noll and Walter, Chemistry and Technology of Silicones, New York: Academic Press (1968)；ならびにGeneral Electric Silicone Rubber Product Data Sheets SE 30、SE 33、SE 54およびSE 76に記載されている。本発明の組成物における使用のためのシリコーンゴムの非限定的な具体例には、ポリジメチルシロキサン、（ポリジメチルシロキサン）（メチルビニルシロキサン）コポリマー、ポリジメチルシロキサン）（ジフェニルシロキサン）（メチルビニルシロキサン）コポリマーおよびそれらの混合物が含まれる。
本発明の組成物における使用に適切な他の不揮発性不溶性シリコーン流体コンディショニング剤は、少なくとも約1.46、好ましくは少なくとも約1.48、より好ましくは少なくとも約1.52、より好ましくは少なくとも約1.55の屈折率を有する「高屈折率シリコーン」として公知のものである。ポリシロキサン流体の屈折率は、一般的に、約1.70未満、典型的には約1.60未満である。これに関連して、ポリシロキサン「流体」には、油およびゴムが含まれる。
本発明の組成物における使用に適切なシリコーン流体は、米国特許第2,826,551号、米国特許第3,964,500号、米国特許第4,364,837号、英国特許第849,433号、およびSilicon Compounds, Petrarch Systems, Inc. (1984)に開示されている。
シリコーン樹脂は、本発明の組成物のシリコーンコンディショニング剤に含めることができる。これらの樹脂は、高架橋ポリマー性シロキサン系である。架橋は、シリコーン樹脂の製造中に、三官能性および四官能性シランを一官能性もしくは二官能性、またはその両方のシランに組み入れることにより導入される。
シリコーン材料、特にシリコーン樹脂は、当業者に「MDTQ」命名法として公知の短縮命名システムにより、好都合に特定することができる。このシステムの下、シリコーンは、シリコーンを構成する様々なシロキサンモノマーユニットの存在に応じて記載される。簡潔には、記号Mは、一官能性ユニット(CH3)3SiO05を意味し；Dは、二官能性ユニット(CH3)2SiOを意味し；Tは、三官能性ユニット(CH3)SiO15を意味し；Qは、クワドラまたは四官能性ユニットSiO2を意味する。ユニットの記号（例えばM'、D'、T、およびQ'）のダッシュは、メチル以外の置換基を意味し、出現するたびに具体的に定義しなければならない。
本発明の組成物における使用のための好ましいシリコーン樹脂には、非限定的に、MQ、MT、MTQ、MDTおよびMDTQ樹脂が含まれる。メチルは、好ましいシリコーン置換基である。特に好ましいシリコーン樹脂は、MQ樹脂であり、MQ樹脂では、M：Q比が約0.5：1.0〜約1.5：1.0であり、シリコーン樹脂の平均分子量は約1000〜約10,000である。
本発明の組成物のコンディショニング構成成分はまた、組成物の約0.05重量%〜約3重量%、好ましくは約0.08重量%〜約1.5重量%、より好ましくは約0.1重量%〜約1重量%の少なくとも1種の有機コンディショニング油を、コンディショニング剤として単独、またはシリコーン（上記）などの他のコンディショニング剤との組み合わせのいずれかで含むことができる。
本発明の組成物におけるコンディショニング剤としての使用に適切な有機コンディショニング油には、非限定的に、少なくとも約10個の炭素原子を有する炭化水素油、例えば環状炭化水素、直鎖脂肪族炭化水素（飽和または不飽和）、および分岐鎖脂肪族炭化水素（飽和または不飽和）が、それらのポリマーおよび混合物を含めて含まれる。直鎖炭化水素油は、好ましくは約C〜約C19である。炭化水素ポリマーを含む分岐鎖炭化水素油は、典型的には、19個を超える炭素原子を含む。
これらの炭化水素油の非限定的な具体例には、パラフィン油、鉱油、飽和および不飽和ドデカン、飽和および不飽和トリデカン、飽和および不飽和テトラデカン、飽和および不飽和ペンタデカン、飽和および不飽和ヘキサデカン、ポリブテン、ポリデセン、およびそれらの混合物が含まれる。これらの化合物およびより高鎖長炭化水素の分岐鎖異性体も使用することができ、その例には、パーメチル（permethyl）置換異性体のような高分岐、飽和または不飽和アルカン、例えば、Permethyl Corporationから入手可能な2,2,4,4,6,6,8,8-ジメチル-10-メチルウンデカンおよび2,2,4,4,6,6-ジメチル-8-メチルノナンのような、ヘキサデカンおよびエイコサンのパーメチル置換異性体が含まれる。ポリブテンおよびポリデセンのような炭化水素ポリマーが好ましい。好ましい炭化水素ポリマーは、イソブチレンとブテンとのコポリマーのようなポリブテンである。この種の市販の材料は、Amoco Chemical CorporationからのL-14ポリブテンである。
本発明の組成物における使用のための有機コンディショニング油には、また、液体ポリオレフィン、より好ましくは液体ポリ-α-オレフィン、より好ましくは水添液体ポリ-a-オレフィンが含まれることができる。本明細書における使用のためのポリオレフィンは、C4〜約C14、好ましくは約C6〜約C12オレフェンモノマーの重合によって調製される。
本明細書におけるポリオレフィン液体の調製における使用のためのオレフェンモノマーの非限定的な例には、エチレン、プロピレン、1-ブテン、1-ペンテン、1-ヘキセン、1-オクテン、1-デセン、1-ドデセン、1-テトラデセン、4-メチル-1-ペンテンのような分岐鎖異性体、およびそれらの混合物が含まれる。オレフィンを含有する製油所供給原料または流出液も、ポリオレフィン液体を調製するために適切である。好ましい水添a-オレフィンモノマーには、非限定的に：1-ヘキセンから1-ヘキサデセン、1-オクテンから1-テトラデセン、およびそれらの混合物が含まれる。
本発明の組成物におけるコンディショニング剤としての使用のための他の適切な有機コンディショニング油には、非限定的に、少なくとも10個の炭素原子を有する脂肪酸エステルが含まれる。これらの脂肪酸エステルには、脂肪酸または脂肪アルコール由来のヒドロカルビル鎖を有するエステル（例えばモノ-エステル、多価アルコールエステル、ならびにジ-およびトリ-カルボン酸エステル）が含まれる。本明細書の脂肪酸エステルのヒドロカルビル基は、それに共有結合した他の適合性官能基、例えばアミドおよびアルコキシ部分（例えば、エトキシまたはエーテル結合など）を含むまたは有することができる。
好ましい脂肪酸エステルの具体例には、非限定的に：イソステアリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、オレイン酸イソデシル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸デシル、アジピン酸ジヘキシルデシル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、ステアリン酸オレイル、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸オレイル、酢酸ラウリル、プロピオン酸セチル、およびアジピン酸オレイルが含まれる。
本発明の組成物における使用に適切な他の脂肪酸エステルは、一般式R'COOR［式中、R'およびRは、アルキルまたはアルケニル基であり、R'およびR中の炭素原子の合計は、少なくとも10、好ましくは少なくとも22である］のモノ-カルボン酸エステルである。
本発明の組成物における使用に適切な、なお他の脂肪酸エステルは、カルボン酸のジ-およびトリ-アルキルおよびアルケニルエステル、例えばC4-C8ジカルボン酸のエステル（例えば、コハク酸、グルタル酸、およびアジピン酸のC1-C22、好ましくはC1-C6エステル）である。カルボン酸のジ-およびトリ-アルキルおよびアルケニルエステルの非限定的な具体例には、ステアリン酸イソセチルステアリオル（stearyol）、アジピン酸ジイソプロピル、およびクエン酸トリステアリルが含まれる。一部の態様では、組成物は、少なくとも1種のラウリン酸のエステルを含み、コハク酸は、追加的な抗ざ瘡および／抗炎症特性を有する。
本発明の組成物における使用に適切な他の脂肪酸エステルは、多価アルコールエステルとして公知の脂肪酸エステルである。そのような多価アルコールエステルには、アルキレングリコールエステル、例えばエチレングリコールモノ-脂肪酸エステルおよびジ-脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノ-脂肪酸エステルおよびジ-脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールモノ-脂肪酸エステルおよびジ-脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ-脂肪酸エステルおよびジ-脂肪酸エステル、モノオレイン酸ポリプロピレングリコール、モノステアリン酸ポリプロピレングリコール2000、モノステアリン酸エトキシル化プロピレングリコール、グリセリルモノ-脂肪酸エステルおよびジ-脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ-脂肪酸エステル、モノステアリン酸エトキシル化グリセリル、モノステアリン酸1,3-ブチレングリコール、ジステアリン酸1,3-ブチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが含まれる。
本発明の組成物における使用に適切なさらに他の脂肪酸エステルは、非限定的に、モノ-、ジ-、およびトリ-グリセリド、好ましくはジ-およびトリ-グリセリド、より好ましくはトリグリセリドを含む、グリセリドである。本明細書記載の組成物における使用のためのグリセリドは、好ましくは、グリセロールとC10-C22カルボン酸のような長鎖カルボン酸とのモノ-、ジ-、およびトリ-エステルである。これらの様々な種類の材料は、ヒマシ油、ベニバナ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、タラ肝油、アーモンド油、アボカド油、パーム油、ゴマ油、ラノリン油およびダイズ油のような、野菜および動物の脂肪および油から得ることができる。合成油には、非限定的に、ジラウリン酸トリオレイングリセリルおよびジラウリン酸トリステアリングリセリルが含まれる。
本発明の組成物における使用に適切な他の脂肪酸エステルは、水不溶性合成脂肪酸エステルである。
本発明の組成物における使用に適切な合成脂肪酸エステルの非限定的な具体例には：P-43（トリメチロールプロパンのC8-C10トリエステル）、MCP-684（3,3-ジエタノール-1,5ペンタジオールのテトラエステル）、MCP121（アジピン酸のC8-C10ジエステル）が含まれ、これら全てがMobil Chemical Companyから入手可能である。
米国特許第5,674,478号および同第5,750,122号にProcter ＆ Gamble Companyによって記載されたコンディショニング剤も、本明細書の組成物における使用に適切である。米国特許第4,529,586号（Clairol）、米国特許第4,507,280号（Clairol）、米国特許第4,663,158号（Clairol）、米国特許第4,197,865号（L'Oreal）、米国特許第4,217,914号（L'Oreal）、米国特許第4,381,919号（L'Oreal）、および米国特許第4,422,853号（L'Oreal）に記載されたコンディショニング剤も、本明細書における使用に適切である。
組成物は、保水剤を含有することができる。保水剤は、多価アルコール、水溶性アルコキシル化非イオン性ポリマー、およびそれらの混合物からなる群より選択することができる。保水剤は、本明細書において使用されるとき、好ましくは、組成物の約0.1重量%〜約20重量%、より好ましくは約0.5重量%〜約5重量%のレベルで使用される。
本明細書において有用な多価アルコールには、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、エトキシル化グルコース、1,2-ヘキサンジオール、ヘキサントリオール、ジプロピレングリコール、エリトリトール、トレハロース、ジグリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、グルコース、フルクトース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アデノシンリン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、炭酸ピロリドン、グルコサミン、シクロデキストリン、およびそれらの混合物が含まれる。
本明細書において有用な水溶性アルコキシル化非イオン性ポリマーには、CTFA名PEG-200、PEG-400、PEG-600、PEG-1000のポリマー、およびそれらの混合物のような、分子量最大約1000を有するポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールが含まれる。
本発明の組成物は、さらに、水不溶性材料を組成物中に分散した形態で懸濁するために、または組成物の粘度を改変するために有効な濃度で懸濁化剤を含むことができる。そのような濃度は、組成物の約0.1重量%〜約10重量%、好ましくは約0.3重量%〜約5.0重量%の範囲である。
適切な懸濁化剤には、アシル誘導体、長鎖アミンオキシド、またはそれらの組み合わせとして分類することができる結晶懸濁化剤が含まれる。これらの懸濁化剤は、米国特許第4,741,855号に記載されている。
組成物は、水溶性ビタミン、例えばビタミンB1、B2、B6、B12、C、パントテン酸、パントテニルエチルエーテル、パンテノール、ビオチン、およびそれらの誘導体、水溶性アミノ酸、例えばアスパラギン、アラニン、トリプトファン、グルタミン酸およびそれらの塩、水不溶性ビタミン、例えばビタミンA、D、E、およびそれらの誘導体、水不溶性アミノ酸、例えばチロシン、トリプタミン、およびそれらの塩のようなビタミンおよびアミノ酸も含有することができる。
本明細書開示の製剤は、また、ニトロソ、モノアゾ、ジアゾ、カロテノイド、トリフェニルメタン、トリアリールメタン、キサンテン、キノリン、オキサジン、アジン、アントラキノン、インジゴイド、チオンインジゴイド、キナクリドン、フタロシアニン、植物性薬品、および水溶性染料構成成分を含む天然着色剤のような色素材料を含有することができる。本発明の組成物は、また、キレート剤を含有することができる。
一態様では、製剤は、保湿剤クリーム／ゲル基剤である。例えば、製剤は、少なくとも1種の保湿剤を含む。一般的に、製剤は、使用時に保湿上の利益を付与するために、約0.01(重量)%〜約50(重量)%の保湿剤を含むことができる。乾燥は、当技術分野で公知の抗ざ瘡局所製品の主な懸念材料の1つであると留意されている。例示的な保湿剤には、非限定的に、N-アセチルエタノールアミン、アロエベラゲル、アルギニンPCA、キトサンPCA、銅PCA、トウモロコシグリセリド、ジメチルイミダゾリジノン、フルクトース、グルカミン、グルコース、グルタミン酸グルコース、グルクロン酸、グルタミン酸、グリセレス-7、グリセレス-12、グリセレス-20、グリセレス-26、グリセリン、ハチ蜜、水添ハチ蜜、水添デンプン加水分解物、加水分解トウモロコシデンプン、ラクタミドMEA、乳酸、ラクトースリシンPCA、マンニトール、メチルグルセス-10、メチルグルセス-20、PCA、PEG-2ラクタミド、PEG-10プロピレングリコール、ポリアミノ酸、多糖、ポリアミノ糖縮合物、PCAカリウム、プロピレングリコール、プロピレングリコールクエン酸塩、糖加水分解物、異性化糖（saccharide isomerate）、アスパラギン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、PCAナトリウム、ソルビトール、乳酸TEA、TEA-PCA、尿素、キシリトール、パンテノール、ワセリン、鉱油、ラノリン、ラノリンアルコール、トコフェロール、トコフェロールのエステル、アルキルポリジメチルシロキサン、野菜油、水添野菜油、脂肪酸エステル、蜜ろう、加水分解ケラチン、ヒドロキシエチル尿素、カルボン酸アミド、ムコ多糖、および四級化窒素保湿剤が含まれる。第四級窒素保湿剤の例には、非限定的に、ヒドロキシプロピルビス-ヒドロキシエチルジモニウムクロリド（Colonial Chemicals, Inc.からCOLA（商標）Moist 200として入手可能）、米国特許第6,869,977号（その内容は、参照により本明細書に組み入れられる）に記載された保湿剤、米国特許第6,475,965号および同第6,265,364号（両方の内容は、参照により本明細書に組み入れられる）に記載されたコリン塩、カルニチン、およびそれらの組み合わせが含まれる。保湿剤は、製剤中に任意の所望量で存在して、所望のレベルの保湿を与えることができる。一部の態様では、保湿剤は、0〜約5の量で存在することができる。別の態様では、第四級窒素保湿剤は、約0.1〜約1重量%の量で存在する。別の態様では、保湿剤は、約1重量%で存在する。
一部の態様では、製剤は、グリコール酸、乳酸、硫黄、サリチル酸、およびレゾルシノールの少なくとも1種を含む。
一部の例示的な製剤を表2〜5に記載する。
（表２）いくつかの例示的なクリーム製剤
Figure 0006767265
（表３）いくつかの例示的なエマルゲル製剤
Figure 0006767265
（表４）いくつかの例示的なゲル製剤
Figure 0006767265
（表５）いくつかの例示的なローション製剤
Figure 0006767265
理論に縛られることを望むわけではないが、本明細書開示の製剤は、時間に対する皮膚上濃度の曲線下面積において、当技術分野において公知の製剤と比較して少なくとも1.2倍の増加を提供することができる。さらに、製剤は、抗生物質の直接適用と比較して少なくとも20%多いP.アクネスを殺菌することができる。
本明細書開示の製剤は、ターゲット部位（皮脂腺）への浸透および送達を増強すること；持続効果を表すために保持を改善すること；またはバイオフィルムに覆われた細菌への容易な進入によって、特異性および効力を改善するための製剤技術的進歩（サイズの最適化、表面改変、および製剤革新）を提供する。
本開示は、さらに、対象における少なくとも1つの細菌感染状態を治療または予防するための、本明細書開示のDARTおよび製剤の使用を提供する。該方法は、一般的に、本明細書開示のDARTまたは製剤を、それを必要とする対象に投与する段階を含む。一部の態様では、該方法は、対象におけるざ瘡状態を処置するためのものである。
用語「ざ瘡」は、脂腺性毛包（pilosebaceous follicle）および／または皮膚腺の炎症性疾患含み、通常は、丘疹、膿疱、嚢胞、結節、面皰、他の斑点または皮膚病変によって特徴付けられる。本明細書に使用される用語「ざ瘡」には、全ての公知の種類のざ瘡が含まれる。本発明の組成物で処置できる一部の種類のざ瘡は、例えば、尋常性ざ瘡、ざ瘡面皰、丘疹ざ瘡、月経前ざ瘡、前青年期ざ瘡、毒物性ざ瘡、化粧品性ざ瘡、ポマードざ瘡、洗剤性ざ瘡（acne detergicans）、表皮剥離性ざ瘡（acne excoriee）、グラム陰性ざ瘡、鬚毛部仮性毛包炎、毛包炎、口囲皮膚炎、汗腺膿瘍、嚢胞性ざ瘡、萎縮性ざ瘡、臭素ざ瘡、塩素ざ瘡、集簇性ざ瘡、洗剤性ざ瘡、流行性ざ瘡（epidemic acne）、夏季ざ瘡、劇症ざ瘡、ハロゲンざ瘡、硬結性ざ瘡、ヨードざ瘡、ざ瘡ケロイド、機械的ざ瘡（acne mechanica）、丘疹ざ瘡、ポマードざ瘡、月経前ざ瘡、膿疱性ざ瘡、壊血病性ざ瘡（acne scorbutica）、腺病性ざ瘡（acne scrofulosorum）、蕁麻疹様ざ瘡、痘瘡状ざ瘡、毒物性ざ瘡、プロピオン酸ざ瘡、表皮剥離性ざ瘡、グラム陰性ざ瘡、ステロイドざ瘡、結節嚢胞性ざ瘡および酒さ様ざ瘡である。
理論に縛られることを望むわけではないが、ベシフロキサシンの微細化は、その生物活性に影響を及ぼすことができる。例えば、微細化は、所望の部位でのベシフロキサシンの生物活性またはその保持を増強することができる。さらに、微細化は、また、製剤におけるベシフロキサシンの安定性および量を達成することができる。さらに、微細化は、また、微細化ベシフロキサシンを含む製剤の特性を最適化させることができる。
本明細書開示の様々な局面の態様は、また、番号付き項目の1つまたは複数によって説明することができる:
1．抗ざ瘡剤および少なくとも1種の担体または賦形剤を含む製剤であって、抗ざ瘡剤が、抗ざ瘡剤および少なくとも1種の追加的な化合物を含む薬物担体の形態であり、追加的な化合物が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、製剤。
2．薬物担体が、コーティングされているまたはコーティングされていない、項目1の製剤。
3．薬物担体が、約5nm〜約20μmのサイズを有する、項目1または2の製剤。
4．薬物担体が、約5nm〜約5μmのサイズを有する、項目1または3の製剤。
5．さらに、薬物担体の表面に表面改質剤を含む、上記項目のいずれかの製剤。
6．表面改質剤が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目1〜5のいずれかの製剤。
7．担体または賦形剤が、乳化剤、保存料、界面活性剤、油、脂質、ろう、安定化剤、レオロジー調節剤または粘稠化剤（ゲル化剤）、皮膚軟化薬、保湿剤、コンディショニング剤、香料／芳香剤、増強剤、保存料、乳白剤、抗酸化薬、冷却剤、フィルム形成剤、研磨剤、剥脱剤、着色剤、pH調節剤、溶媒、ビヒクル、浸透促進剤、パール光沢剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目1〜6のいずれかの製剤。
8．薬物担体の表面が、実質的に表面改質剤を有さない、項目1〜4のいずれかの製剤。
9．約0.1%〜約50%(w/wまたはw/v)の担体または賦形剤を含む、項目1〜8のいずれかの製剤。
10．局所、経口または非経口投与用に製剤化されている、項目1〜9のいずれかの製剤。
11．経口投与剤、注射剤、エアロゾルもしくは吸入剤、ローション、クリーム、ゲル、エマルゲル、油、セラム、粉末、スプレー、軟膏、溶液、懸濁物、分散物、ペースト、フォーム、ピール、フィルム、マスク、パッチ、スティック、ローラ、含浸生地（例えば「ワイプ」もしくはティッシュ）、またはそれらの任意の組み合わせである、項目1〜10のいずれかの製剤。
12．さらに、第2の抗ざ瘡剤を含む、項目1〜11のいずれかの製剤。
13．第2の抗ざ瘡剤が、8-クロロフルロ（fluro）キノロン、アセトレチン、アダパレン、アリトレチノイン、α-またはβ-ヒドロキシ酸、抗生物質、抗菌ペプチド、抗菌薬、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、ベキサロテン、胆汁酸塩、バイオフィルム阻害剤、クリンダマイシン、エリスロマイシン、エトレチネート、グリコール酸、イソトレチノイン、角質溶解剤、乳酸、リポ酸、N-アセチルシステイン、天然抗ざ瘡剤、オクトピロックス、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、ピルビン酸、レゾルシノール、レチノイン酸、レチノイド、サリチル酸、皮脂抑制剤、スルファセタミドナトリウム、スピロノラクトン、硫黄、含硫D-またはL-アミノ酸、タザロテン、ティーツリー油、トレチノイン、トリクロサン、尿素、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目1〜12のいずれかの製剤。
14．8-クロロフルオロキノロンを単独で、または別の抗ざ瘡剤と組み合わせて含む項目1〜13のいずれかの製剤。
15．ベシフロキサシンおよびアダパレンを含む、項目1〜14のいずれかの製剤。
16．8-クロロフルオロキノロンおよび抗炎症剤を含む、項目1〜14のいずれかの製剤。
17．8-クロロフルオロキノロンおよびレチノイン酸またはレチノイドを含む、項目1〜14のいずれかの製剤。
18．第2の抗ざ瘡剤が、第2の抗ざ瘡剤および少なくとも1種の追加的な化合物を含む薬物担体の形態であり、追加的な化合物が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目1〜17のいずれかの製剤。
19．第2の抗ざ瘡剤の薬物担体が、約5nm〜約50μmのサイズを有する、項目1〜18のいずれかの製剤。
20．第2の抗ざ瘡剤の薬物担体が、約100nm〜約25μmのサイズを有する、項目1〜19のいずれかの製剤。
21．第2の抗ざ瘡剤の薬物担体が、その表面に表面改質剤を含む、項目1〜20のいずれかの製剤。
22．第2の抗ざ瘡剤の薬物担体の表面改質剤が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目1〜21のいずれかの製剤。
23．第2の抗ざ瘡剤の薬物担体の表面が、実質的に表面改質剤を有さない、項目1〜20のいずれかの製剤。
24．さらに、追加的な活性物質を含む、項目1〜23のいずれかの製剤。
25．追加的な活性物質が、抗炎症剤、浸透促進剤、抗酸化薬、抗加齢剤、抗しわ剤、皮膚美白剤もしくは脱色剤、紫外（UV）光吸収剤もしくは散乱剤、皮膚色素脱失剤、皮膚再生剤、瘢痕治癒剤、またはそれらの任意の組み合わせである、項目1〜24のいずれかの製剤。
26．追加的な活性物質が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含む薬物担体の形態である、項目1〜25のいずれかの製剤。
27．追加的な活性物質の薬物担体が、約5nm〜約100μmのサイズを有する、項目1〜26のいずれかの製剤。
28．追加的な活性物質の薬物担体が、約100nm〜約25μmのサイズを有する、項目1〜27のいずれかの製剤。
29．追加的な活性物質の薬物担体が、その表面に表面改質剤を含む、項目1〜28のいずれかの製剤。
30．追加的な活性物質の薬物担体の表面改質剤が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目1〜29のいずれかの製剤。
31．追加的な活性物質の薬物担体の表面が、実質的に表面改質剤を有さない、項目1〜30のいずれかの製剤。
32．さらに、亜鉛化合物を含む、項目1〜31のいずれかの製剤。
33．抗細菌剤が、抗細菌剤および少なくとも1種の追加的な化合物を含む薬物担体の形態であり、追加的な化合物が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、抗細菌剤および少なくとも1種の担体または賦形剤を含む製剤。
34．薬物担体が、約5nm〜約100μmのサイズを有する、項目33の製剤。
35．薬物担体が、約100nm〜約25μmのサイズを有する、項目33または34の製剤。
36．さらに、薬物担体の表面に表面改質剤を含む、項目33〜35のいずれかの製剤。
37．表面改質剤が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目33〜36のいずれかの製剤。
38．薬物担体の表面が、実質的に表面改質剤を有さない、項目33〜37のいずれかの製剤。
39．担体または賦形剤が、乳化剤、保存料、界面活性剤、油、脂質、ろう、安定化剤、レオロジー調節剤または粘稠化剤（ゲル化剤）、皮膚軟化薬、保湿剤、コンディショニング剤、香料／芳香剤、増強剤、保存料、乳白剤、抗酸化薬、冷却剤、フィルム形成剤、研磨剤、剥脱剤、着色剤、pH調節剤、溶媒、ビヒクル、浸透促進剤、パール光沢剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目33〜38のいずれかの製剤。
40．約5%〜約99%(w/wまたはw/v)の担体または賦形剤を含む、項目33〜39のいずれかの製剤。
41．局所、経口または非経口投与用に製剤化されている、項目33〜40のいずれかの製剤。
42．経口投与剤、注射剤、エアロゾルもしくは吸入剤、ローション、クリーム、ゲル、エマルゲル、油、セラム、粉末、スプレー、軟膏、溶液、懸濁物、分散物、ペースト、フォーム、ピール、フィルム、マスク、パッチ、スティック、ローラ、含浸生地（例えば「ワイプ」もしくはティッシュ）、またはそれらの任意の組み合わせである、項目33〜41のいずれかの製剤。
43．さらに、第2の抗細菌剤を含む、項目33〜42のいずれかの製剤。
44．第2の抗細菌剤が、薬物担体の形態である、項目33〜43のいずれかの製剤。
45．第2の抗細菌剤の薬物担体が、さらに、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、項目33〜44のいずれかの製剤。
46．第2の抗細菌剤の薬物担体が、約5nm〜約100μmのサイズを有する、項目33〜45のいずれかの製剤。
47．第2の抗細菌剤の薬物担体が、約100nm〜約25μmのサイズを有する、項目33〜46のいずれかの製剤。
48．第2の抗細菌剤の薬物担体が、その表面に表面改質剤を含む、項目33〜47のいずれかの製剤。
49．第2の抗細菌剤の薬物担体の表面改質剤が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目33〜48のいずれかの製剤。
50．第2の抗細菌剤の薬物担体の表面が、実質的に表面改質剤を有さない、項目33〜47のいずれかの製剤。
51．さらに、追加的な活性物質を含む、項目33〜50のいずれかの製剤。
52．追加的な活性物質が、抗炎症剤、浸透促進剤、透過促進剤、抗酸化薬、抗加齢剤、抗しわ剤、皮膚美白もしくは脱色剤、紫外（UV）光吸収剤もしくは散乱剤、皮膚色素脱失剤、皮膚再生剤、瘢痕治癒剤、またはそれらの任意の組み合わせである、項目33〜51のいずれかの製剤。
53．追加的な活性物質が、薬物担体の形態である、項目33〜52のいずれかの製剤。
54．追加的な活性物質の薬物担体が、さらに、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、項目33〜53のいずれかの製剤。
55．追加的な活性物質の薬物担体が、約5nm〜約100μmのサイズを有する、項目33〜54のいずれかの製剤。
56．追加的な活性物質の薬物担体が、約100nm〜約25μmのサイズを有する、項目33〜55のいずれかの製剤。
57．追加的な活性物質の薬物担体が、その表面に表面改質剤を含む、項目33〜56のいずれかの製剤。
58．追加的な活性物質の薬物担体の表面改質剤が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目33〜57のいずれかの製剤。
59．追加的な活性物質の薬物担体の表面が、実質的に表面改質剤を有さない、項目33〜56のいずれかの製剤。
60．さらに、亜鉛化合物を含む、項目33〜59のいずれかの製剤。
61．保湿剤を含む、項目33〜60のいずれかの製剤。
62．2つの別個の抗細菌作用メカニズムを有する、二重作用合理的療法（DART）分子。
63．β-ラクタム環およびキノロン核、またはキノロン核および含窒素複素環、またはβ-ラクタム環および含窒素複素環を有する、DART分子。
64．DNAジャイレースまたはトポイソメラーゼIVおよびペプチドグリカンのトランスペプチダーゼ介在性架橋を阻害する、項目62の分子。
65．イソプレニルピロホスフェートおよびペプチドグリカンのトランスペプチダーゼ介在性架橋を阻害する、項目62または63の分子。
66．イソプレニルピロホスフェートおよびトポイソメラーゼIVのDNAジャイレースを阻害する、項目62〜64のいずれかの分子。
67．葉酸合成およびトポイソメラーゼIVのDNAジャイレースを阻害する、項目62〜65のいずれかの分子。
68．葉酸合成およびペプチドグリカンのトランスペプチダーゼ介在性架橋を阻害する、項目62〜66のいずれかの分子。
69．DNAジャイレースまたはトポイソメラーゼIVおよび細菌における30Sサブユニットを阻害する、項目62〜67のいずれかの分子。
70．DNAジャイレースまたはトポイソメラーゼIVおよび細菌における50Sサブユニットを阻害する、項目62〜68のいずれかの分子。
71．ペプチドグリカンのトランスペプチダーゼ介在性架橋および細菌における30Sまたは50Sサブユニットを阻害する、項目62〜69のいずれかの分子。
72．葉酸合成および細菌における30Sまたは50Sサブユニットを阻害する、項目62〜70のいずれかの分子。
73．イソプレニルピロホスフェートおよび細菌における30Sまたは50Sサブユニットを阻害する、項目62〜71のいずれかの分子。
74．2つの別個の抗ざ瘡作用メカニズムを有する二重作用合理的療法（DART）分子。
75．少なくとも2つの異なるターゲットを調節する、項目73の分子。
76．第1のメカニズムが抗細菌作用であり、第2の作用メカニズムが角化細胞の増殖および分化の阻害である、項目73または74の分子。
77．第1のメカニズムが、抗細菌作用であり、第2の作用メカニズムが抗炎症である、項目73〜75のいずれかの分子。
78．それぞれがターゲット細胞における別個の活性部位に結合する2つの化学ドメインを含む二重作用合理的療法（DART）分子であって、化学ドメインが、第3のドメインを経由して一緒に結合している、DART分子。
79．第3のドメインがリンカーである、項目77の分子。
80．第3のドメインが、切断可能なリンカーである、項目77または78の分子。
81．第3のドメインが、切断不可能なリンカーである、項目77または78の分子。
82．第3のドメインが、11-ヒドロキシウンデセン酸；1,10-デカンジオール；1,3-プロパンジオール；1,5-ペンタンジル；10-ヒドロキシデセン酸；コハク酸；乳酸；3-ヒドロキシプロピオン酸；またはそれらの任意の組み合わせである、項目77〜80の分子。
83．第3のドメインが、2つの化学ドメインの少なくとも1つの活性を増加させる、項目77〜81のいずれかの分子。
84．第3のドメインが、抗細菌または抗炎症活性を有する、項目77〜82のいずれかの分子。
85．分子が、薬物担体の形態である、項目62〜83のいずれかの分子。
86．薬物担体が、約5μm〜約100μmのサイズを有する、項目62〜84のいずれかの分子。
87．薬物担体が、約100nm〜約25μmのサイズを有する、項目62〜85のいずれかの分子。
88．薬物担体が、さらに、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、項目62〜86のいずれかの分子。
89．薬物担体が、さらに、追加的な活性物質を含む、項目62〜87のいずれかの分子。
90．追加的な活性物質が、抗炎症剤、角質溶解剤、浸透促進剤、抗酸化薬、抗加齢剤、抗しわ剤、皮膚美白もしくは脱色剤、紫外（UV）光吸収剤もしくは散乱剤、皮膚色素脱失剤、皮膚再生剤、瘢痕治癒剤、またはそれらの任意の組み合わせである、項目88の分子。
91．薬物担体の表面が、実質的に表面改質剤を有さない、項目62〜89のいずれかの分子。
92．薬物担体が、さらに、追加的な抗ざ瘡剤を含む、項目62〜90のいずれかの分子。
93．第2の抗ざ瘡剤が、アセトレチン、アダパレン、アリトレチノイン、α-またはβ-ヒドロキシ酸、抗生物質、抗菌ペプチド、抗菌薬、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、ベキサロテン、胆汁酸塩、バイオフィルム阻害剤、クリンダマイシン、エリスロマイシン、エトレチネート、グリコール酸、イソトレチノイン、角質溶解剤、乳酸、リポ酸、N-アセチルシステイン、天然抗ざ瘡剤、オクトピロックス、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、ピルビン酸、レゾルシノール、レチノイン酸、レチノイド、サリチル酸、皮脂抑制剤、スルファセタミドナトリウム、スピロノラクトン、硫黄、含硫D-またはL-アミノ酸、タザロテン、ティーツリー油、トレチノイン、トリクロサン、尿素、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目62〜91のいずれかの分子。
94．薬物担体が、さらに、その表面に表面改質剤を含む、項目62〜92のいずれかの分子。
95．表面改質剤が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物である、項目62〜93のいずれかの分子。
96．項目62〜94のいずれかの二重作用合理的療法分子および少なくとも1種の担体または賦形剤を含む、製剤。
97．担体または賦形剤が、乳化剤、保存料、界面活性剤、油、脂質、ろう、安定化剤、レオロジー調節剤または粘稠化剤（ゲル化剤）、皮膚軟化薬、保湿剤、コンディショニング剤、香料／芳香剤、増強剤、保存料、乳白剤、抗酸化薬、冷却剤、フィルム形成剤、研磨剤、剥脱剤、着色剤、pH調節剤、溶媒、ビヒクル、浸透促進剤、透過促進剤、パール光沢剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目95の製剤。
98．約5%〜約99%(w/wまたはw/v)の担体または賦形剤を含む、項目95または96の製剤。
99．局所、経口または非経口投与用に製剤化されている、項目95〜97のいずれかの製剤。
100．経口投与剤、注射剤、エアロゾルまたは吸入剤、ローション、クリーム、ゲル、エマルゲル、油、セラム、粉末、スプレー、軟膏、溶液、懸濁物、分散物、ペースト、フォーム、ピール、フィルム、マスク、パッチ、スティック、ローラ、含浸生地（例えば「ワイプ」またはティッシュ）、またはそれらの任意の組み合わせである、項目95〜98のいずれかの製剤。
101．さらに、第2の抗ざ瘡剤を含む、項目95〜99のいずれかの製剤。
102．第2の抗ざ瘡剤が、アセトレチン、アダパレン、アリトレチノイン、α-またはβ-ヒドロキシ酸、抗生物質、抗菌ペプチド、抗菌薬、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、ベキサロテン、胆汁酸塩、バイオフィルム阻害剤、クリンダマイシン、エリスロマイシン、エトレチネート、グリコール酸、イソトレチノイン、角質溶解剤、乳酸、リポ酸、N-アセチルシステイン、天然抗ざ瘡剤、オクトピロックス、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、ピルビン酸、レゾルシノール、レチノイン酸、レチノイド、サリチル酸、皮脂抑制剤、スルファセタミドナトリウム、スピロノラクトン、硫黄、含硫D-またはL-アミノ酸、タザロテン、ティーツリー油、トレチノイン、トリクロサン、尿素、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目95〜100のいずれかの製剤。
103．第2の抗ざ瘡剤が、薬物担体の形態である、項目95〜101のいずれかの製剤。
104．第2の抗ざ瘡剤の薬物担体が、さらに、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、項目95〜102のいずれかの製剤。
105．第2の抗ざ瘡剤の薬物担体が、約5nm〜約100μmのサイズを有する、項目95〜103のいずれかの製剤。
106．第2の抗ざ瘡剤の薬物担体が、約100nm〜約25μmのサイズを有する、項目94〜103のいずれかの製剤。
107．第2の抗ざ瘡剤の薬物担体が、その表面に表面改質剤を含む、項目95〜105のいずれかの製剤。
108．第2の抗ざ瘡剤の薬物担体の表面改質剤が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項95〜106のいずれかの製剤。
109．第2の抗ざ瘡剤の表面が、実質的に表面改質剤を有さない、項目95〜105のいずれかの製剤。
110．さらに、追加的な活性物質を含む、項目95〜108のいずれかの製剤。
111．追加的な活性物質が、抗炎症剤、浸透促進剤、抗酸化薬、抗加齢剤、抗しわ剤、皮膚美白もしくは脱色剤、紫外（UV）光吸収剤もしくは散乱剤、皮膚色素脱失剤、皮膚再生剤、瘢痕治癒剤、またはそれらの任意の組み合わせである、項目95〜109のいずれかの製剤。
112．追加的な活性物質が、薬物担体の形態である、項目95〜110のいずれかの製剤。
113．追加的な活性物質の薬物担体が、さらに、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、項目95〜111のいずれかの製剤。
114．追加的な活性物質の薬物担体が、約5nm〜約100μmのサイズを有する、項目95〜112のいずれかの製剤。
115．追加的な活性物質の薬物担体が、約100nm〜約25μmのサイズを有する、項目95〜113のいずれかの製剤。
116．追加的な活性物質の薬物担体が、その表面に表面改質剤を含む、項目95〜114のいずれかの製剤。
117．追加的な活性物質の薬物担体の表面改質剤が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目95〜115のいずれかの製剤。
118．追加的な活性物質の薬物担体の表面が、実質的に表面改質剤を有さない、項目95〜114のいずれかの製剤。
119．製剤が、さらに、亜鉛化合物を含む、項目95〜117のいずれかの製剤。
120．項目1〜61および95〜118のいずれかの製剤の治療有効量を投与する段階を含む、対象におけるざ瘡状態を処置する方法。
121．ざ瘡状態が、抗生物質感受性細菌株によって引き起こされる、項目119のいずれかの方法。
122．ざ瘡状態が、抗生物質抵抗性細菌によって引き起こされる、項目119または120の方法。
123．ざ瘡状態が、クリンダマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、またはエリスロマイシン抵抗性プロピオニバクテリウム・アクネスによって引き起こされる、項目119〜121のいずれかの方法。
124．ざ瘡状態が、クリンダマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、またはエリスロマイシン耐性プロピオニバクテリウム・アクネスによって引き起こされる、項目119〜122のいずれかの方法。
125．項目1〜61および95〜118のいずれかの製剤の治療有効量を投与する段階を含む、対象における細菌感染症を処置する方法。
126．感染症が、数ある他の細菌、古細菌、原生動物、および真菌の中で、バルトネラ・ヘンセラ、ボレリア・ブルグドルフェリ、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・フィタス、クラミジア・トラコマチス、クラミジア・ニューモニエ、クラミジア・シタッシ、シムカニア・ネゲベンシス、大腸菌（例えば、O157:H7およびK88）、エーリキア・シャフェエンシス、ボツリヌス菌、ウェルシュ菌、破傷風菌、エンテロコッカス・フェカリス、インフルエンザ菌、ヘモフィルス・デュクレイ、コクシジオイデス・イミチス、ボルデテラ・パータシス、コクシエラ・ブルネッティ、ウレアプラズマ・ウレアリチカム、マイコプラズマ・ゲニタリウム、トリコマティス・バギナリス、ヘリコバクター・ピロリ、ヘリコバクター・ヘパティカス、レジオネラ・ニューモフィラ、結核菌、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・レプレ、マイコバクテリウム・アジアティカム、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・セラタム、マイコバクテリウム・ケロネー、マイコバクテリウム・フォーチュイタム、マイコバクテリウム・ゲナベンス、マイコバクテリウム・ヘモフィルム、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・カンサシ、マイコバクテリウム・マルモエンセ、マイコバクテリウム・マリヌム、マイコバクテリウム・スクロフラセウム、マイコバクテリウム・シミエ、マイコバクテリウム・ツルガイ、マイコバクテリウム・ウルセランス、マイコバクテリウム・ゼノピ、ジフテリア菌、ロドコッカス・エクイ、リケッチア・エシュリマンニイ、リッケッチア・アフリカエ、リケッチア・コノリイ、溶血性アルカノバクテリア、炭疽菌、セレウス菌、リステリア菌、ペスト菌、エルシニア・エンテロコリチカ、志賀赤痢菌、髄膜炎菌、淋菌、ストレプトコッカス・ボビス、溶血性連鎖球菌、ミュータンス菌、化膿連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ニューモニエ、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、コレラ菌、腸炎ビブリオ、チフス菌、パラチフス菌、腸炎菌、梅毒トレポネーマ、カンジダ、クリプトコッカス、クリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫、微胞子虫、三日熱マラリア原虫、ニューモシスチス・カリニ、トキソプラズマ・ゴンディ、トリコフィトン・メンタグロフィテス、エンテロシトゾーン・ビエヌーシ、シクロスポラ・カイエタネンシス、エンセファリトゾーン・ヘレム、エンセファリトゾーン・クニクリからなる群より選択される病原体によって引き起こされる、項目124の方法。
127．感染症が、抗生物質抵抗性細菌株による、項目124または125の方法。
128．感染症が、抗生物質感受性細菌株による、項目124または125のいずれかの方法。
129．製剤が、単回投与または複数回投与として対象に1回または毎日投与される、項目124〜127のいずれかの方法。
いくつかの選択された定義
便宜上、本明細書において、すなわち本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に用いられる特定の用語をここに集める。特に述べない限り、または文脈から暗に意味されない限り、以下の用語および語句は、下に提供される意味を含む。特に明白に述べない限り、または状況から明らかでない限り、下の用語および語句は、該用語または語句が属する技術分野において獲得した意味を排除しない。定義は、特定の態様を説明することを助けるために提供されるのであって、請求された発明を限定するつもりはない。それは、本発明の範囲が、特許請求の範囲によってのみ限定されるからである。さらに、状況によって特に必要とされない限り、単数の用語は複数を含むものとし、複数の用語は単数を含むものとする。
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に通常理解されるものと同じ意味を有する。本発明の実施または試験に、任意の公知の方法、装置、および材料を使用できるものの、これに関する方法、装置、および材料は、本明細書に記載されている。
本明細書に使用される用語「本明細書において」は、本開示全体を意味し、そのように、本開示の特定の項または下位の項に限定するつもりはない。
本明細書に使用される用語「含んでいる」または「含む」は、本発明に不可欠な組成物、方法、およびそれらのそれぞれの構成成分に関連して使用されるが、それでも不可欠であろうとなかろうと、不特定の要素の包含に関して開かれている。
単数の用語「a」、「an」、および「the」は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数の指示対象を含む。同様に、語句「または」は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、「および」を含むことが意図される。
操作実施例以外で、または特に表示した場合、本明細書において使用される成分の量または反応条件を表現する全ての数字は、全ての場合で、用語「約」で修飾されると理解すべきである。パーセンテージと共に使用されたときの用語「約」は、参照されている値の±5%、±4%、±3%、±2.5%、±2%、±1.5%、±1%、または±0.5%を意味することができる。
本明細書記載の方法と類似または等価の方法および材料を、本開示の実施または試験に使用することができるものの、適切な方法および材料を下に記載する。用語「含む（comprise）」は、「含む（include）」を意味する。略語「e.g.」は、ラテン語の「exempli gratia」由来であり、本明細書において非限定的な例を示すために使用される。したがって、略語「e.g.」は、用語「例えば」と同義である。
用語「減少する」、「低下する」、「低下」、「減少する」または「阻害する」は、全て、一般的に統計的に有意な量だけの減少を意味するために本明細書において使用される。しかし、疑いを避けるために、「低下した」、「低下」または「減少する」または「阻害する」は、参照レベルと比較して少なくとも10%の減少、例えば少なくとも約20%の減少、または少なくとも約30%、または少なくとも約40%、または少なくとも約50%、または少なくとも約60%、または少なくとも約70%、または少なくとも約80%、または少なくとも約90%または100%以下の減少（例えば参照試料と比較して不在のレベル）、または10〜100%の間の任意の減少を意味する。
用語「増加した」、「増加する」または「増強する」または「活性化する」は、全て、一般的に統計的に有意な量の増加を意味するために本明細書において使用され；いかなる疑いも避けるために、用語「増加した」、「増加する」または「増強する」または「活性化する」は、参照レベルと比較して少なくとも10%の増加、例えば少なくとも約20%、もしくは少なくとも約30%、もしくは少なくとも約40%、もしくは少なくとも約50%、もしくは少なくとも約60%、もしくは少なくとも約70%、もしくは少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%の増加もしくは100%以下の増加または参照レベルと比較して10〜100%の間の任意の増加、または参照レベルと比較して少なくとも約2倍、もしくは少なくとも約3倍、もしくは少なくとも約4倍、もしくは少なくとも約5倍もしくは少なくとも約10倍の増加、または参照レベルと比較して2倍〜10倍以上の間の任意の増加を意味する。
用語「統計的に有意な」または「有意に」は、統計的有意性を表し、一般的に、参照レベルから少なくとも2標準偏差（2SD）離れていることを意味する。本用語は、差があるという統計的事実を表す。これは、帰無仮説が実際に真であるときに帰無仮説を棄却する決定をする確率として定義される。
本明細書に使用される用語「小球」は、二相懸濁物またはエマルションの形態のような、球状もしくは準球状の球体、玉または他の形状の粒子を表す。用語「小球」の意味に、固体物質の微細粒子も含まれる。
本開示は、さらに、限定と解釈されるべきではない以下の実施例によって例証される。実施例は、単なる例証であり、本明細書記載の任意の局面をいかなる方法でも限定しないことが意図される。以下の実施例は、いかなる方法でも本発明を限定しない。
実施例1． P.アクネス株に対する抗生物質のスクリーニングは、応答が、クリンダマイシン感受性株および非応答株の両方において予測不可能であることを示す。
実施例2〜15および表6〜15は、一部の例示的なDART分子、それらの合成、製剤化、および使用を記載する。
実施例2： （表1Aからの）DART分子9の合成
Figure 0006767265
工程1. 2の合成：ジクロロメタン（10ml）とジメチルホルムアミド（1ml）との混合物中の1の溶液（1g、2.33mmol）に、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.627g、3.041mmol）、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール（Hydroxybenzatriazole）（0.316g、2.33mmol）を、ゆっくりと氷冷条件で加え、室温で2時間にわたり撹拌し、混濁した懸濁液を得た。この混濁溶液に、ペンタンジオール（0.85ml、8.18mmol）、続いて4ジメチルアミノピリジン（0.284g、2.33mmol）を加えた。最終反応混合物を、16時間にわたり室温で撹拌した。白色沈殿物を濾過し、酢酸エチルで抽出した。濾液を、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗製塊を得た。粗生成物を、1%メタノール／ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物2（0.9g、80%収率）を得た。
工程2. DART9の合成：ジクロロメタン（10ml）とジメチルホルムアミド（1ml）との混合物中の3の溶液（0.72g、1.55mmol）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.415g、2.05mmol）、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール（Hydroxybenzatriazole）（0.209g、1.55mmol）を室温で加え、混濁した懸濁液を得た。反応混合物を、室温で3時間にわたり撹拌し、化合物2（0.79g、1.55mmol）を、この混濁溶液に加え、続いて4ジメチルアミノピリジン（0.189g、1.55mmol）を添加した。最終溶液を、室温で16時間にわたり撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物（9）を50〜60%の単離収率で得た。
実施例2： （表1Aからの）DART分子87の合成
Figure 0006767265
工程1. 4の合成：11-ブロモウンデカン酸（1.33g、5.04mmol）を、メタノール（0.1ml）とあらかじめ混合し、N,N-ジメチルアセトアミド（15ml）中の1（1g、2.52mmol）、炭酸カリウム（0.243g、1.764mmol）、およびリン酸水素二カリウム（0.175g、1mmol）の撹拌混合物中に、0〜5℃で加えた。反応混合物を、5時間にわたり0℃で撹拌し、酢酸エチル（50ml）で抽出した。最終溶液を、3%重炭酸ナトリウム水溶液（10ml）、続いてブライン溶液（10ml）で洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、粗製塊を生じ、最後にフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、1〜3%メタノール／ジクロロメタンで溶出し、純粋な化合物4（1.2g、82%収率）を得た。
工程2： DART87の合成：ジクロロメタン（10ml）および1mlのジメチルホルムアミド中の化合物4の溶液（1g、1.72mmol）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.461g、2.23mmol）、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール（Hydroxybenzatriazole）（0.232g、1.72mmol）を室温で加え、混濁した懸濁液を提供した。反応混合物を、1時間にわたり室温で撹拌した。この混濁溶液に、5（0.67g、1.72mmol）、続いてDMAP（0.210g、1.72mmol）を加え、反応混合物を、室温で16時間にわたり撹拌した。懸濁液を濾過し、ブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗製塊を得た。最後に、粗生成物を、溶出液として2〜5%メタノール／ジクロロメタンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物87を60〜65%の単離収率で得た。
実施例3： （表1Bからの）DART分子90の合成
ブロモ-酢酸1-クロロメチル-2-（2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル）-エチルエステル（II）を、以下のスキームに従って合成した。
Figure 0006767265
注意：スキーム中の化合物1は、表1Bからの化合物90に対応する。
ジクロロメタン（10ml）中の1-クロロ-3-（2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル）-プロパン-2-オール（I）（0.79g、3.6mmol）の撹拌溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（dicyclohexylcarbadiimide）（DCC）（0.9g、4.31mmol）、続いてブロモ酢酸（0.5g、3.6mmol）およびDMAP（0.44g、3.6mmol）を室温で加えた。反応混合物を、室温で16時間にわたり撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、有機層を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製された粗生成物を得た。最終化合物を、1〜2%メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出した。化合物を、さらなる特徴付けを伴わずに、次の工程のために使用した。
7-{4-[1-クロロメチル-2-（2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル）-エトキシカルボニルメチル]-ピペラジン-1-イル}-6-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-4H-2-チア-8b-アザ-シクロブタ[a]ナフタレン-3-カルボン酸（1）の合成： ジメチルホルムアミド（10ml）中の6-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-7-ピペラジン-1-イル-4H-2-チア-8b-アザ-シクロブタ[a]ナフタレン-3-カルボン酸（III）（0.071g、0.2mmol）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（0.04g、0.3mmol）を加え、続いて化合物（II）（0.1g、0.3mmol）を添加し、反応混合物を室温で3時間にわたり撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムで乾燥させて粗製塊を得た。粗生成物を、3〜5%メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物（1）、すなわち、表1からの化合物90を30%の単離収率で得た。
Figure 0006767265
実施例4： 表1BからのDART分子91の合成
2-メチル-5-ニトロ-1-オキシラニルメチル-1H-イミダゾール（IV）を、以下のスキームに従って合成した。
Figure 0006767265
注意：スキーム中の化合物2は、表1Bからの化合物91に対応する。
ジクロロメタン（8ml）中の1-クロロ-3-（2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル）-プロパン-2-オール（I）（0.5g、2.27mmol）の撹拌溶液に、0℃で、20%水酸化ナトリウム（4ml）を加えた。反応混合物を、0℃で3時間にわたり撹拌した。3時間後、反応混合物を、ジクロロメタンで2回抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、純粋な生成物を90%の単離収率で得た。
Figure 0006767265
6-フルオロ-7-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル)-プロピル]-ピペラジン-1-イル}-1-メチル-4-オキソ-4H-2-チア-8b-アザ-シクロブタ[a]ナフタレン-3-カルボン酸（2）の合成： アセトン（15ml）中の6-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-7-ピペラジン-1-イル-4H-2-チア-8b-アザ-シクロブタ[a]ナフタレン-3-カルボン酸（III）（0.2g、0.57mmol）の撹拌溶液に、水（5ml）中に溶解した炭酸カリウム（0.11g、0.19mmol）を加え、続いてエポキシオルニダゾール（II）（0.15g、0.82mmol）を添加した。反応混合物を、50℃で20時間にわたり加熱した。完了後、反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗製塊を得た。粗製塊を、10〜12%メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出することにより、カラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物（2）、すなわち、表1からの化合物91を25〜30%の単離収率で得た。
Figure 0006767265
実施例5： 表1BからのDART分子94の合成
Figure 0006767265
注意：スキーム中の化合物5は、表1Bからの化合物94に対応する。
6-フルオロ-1-メチル-7-[4-（5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル）-ピペラジン-1-イル]-4-オキソ-4H-2-チア-8b-アザ-シクロブタ[a]ナフタレン-3-カルボン酸1-クロロメチル-2-（2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル）-エチルエステル（5）の合成： DMF（20ml）中の6-フルオロ-1-メチル-7-[4-（5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル）-ピペラジン-1-イル]-4-オキソ-4H-2-チア-8b-アザ -シクロブタ[a]ナフタレン-3-カルボン酸（V）（0.5g、1.08mmol）の撹拌溶液に、DCC（0.3g、1.41mmol）およびHOBt（0.146g、1.083mmol）を加え、続いて室温での1-クロロ-3-（2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル）-プロパン-2-オール（I）（0.285g、1.3mmol）およびDMAP（0.13g、1.08mmol）を添加した。反応混合物を、室温で16時間にわたり撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、有機層を蒸発させて粗製塊を得た。最後に、それを、2〜4%メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物（5）、すなわち、表1からの化合物94を60%の単離収率で得た。
Figure 0006767265
実施例6： 表1BからのDART分子116の合成
Figure 0006767265
4-ブロモ-1,2-エポキシブタン（I）の合成： 10mlのジクロロメタン中の3-クロロ過安息香酸（純度55〜75%、1.60g、9.25mmol）の溶液を、20mlのジクロロメタン中の4-ブロモ-1-ブテン（0.5g、3.7mmol）の撹拌溶液に滴下した。添加後、混合物を、25℃で16時間にわたり撹拌し、3-クロロ安息香酸を沈殿させた。最後に、反応混合物を、真空下で蒸発乾固し、酢酸エチル中に溶解し、最初に、4%ジチオン酸ナトリウム、続いて、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。最後に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、真空下で乾燥させ、最終化合物（I）を90%の単離収率で得た。
Figure 0006767265
4-ブロモ-1-（2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル）-ブタン-2-オール（II）の合成： 乾燥酢酸エチル中の2-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール（0.8g、6.3mmol）の撹拌溶液に、無水塩化アルミニウム（1.67g、12.5mmol）を0℃で加え、15分間にわたり撹拌し、2-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾールを溶解した。その4-ブロモ-1,2-エポキシブタン（I）（1.9g、12.5mmol）を反応混合物に滴下した後、反応を0℃で5時間にわたり継続した。反応混合物をゆっくりと氷水に加え、濃HClを加えることによりpHを1に調整した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、それに続き、水で洗浄した。最初の分離から得られた水層を、液体アンモニアを使用してpH7.4に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ、粗化合物を得た。粗化合物を、2〜3%メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物（II）を50%の単離収率で得た。ESI-MS (m/z): 277(M)+
6-フルオロ-7-{4-[3-ヒドロキシ-4-（2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル）-メチル]-ピペラジン-1-イル}-1-メチル-4-オキソ-4H-2-チア-8b-アザ-シクロブタ[a]ナフタレン-3-カルボン酸（116）の合成： DMF（30ml）中の6-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-7-ピペラジン-1-イル-4H-2-チア-8b-アザ-シクロブタ[a]ナフタレン-3-カルボン酸（III）（3g、8.6mmol）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（1.20g、8.6mmol）を加え、続いて化合物（II）（2g、7.2mmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間にわたり撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムで乾燥させて粗製塊を得た。粗生成物を、3〜5%メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出しながらフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物（116）を20%の単離収率で得た。
Figure 0006767265
実施例7： 表1BからのDART分子113の合成
Figure 0006767265
7-{4-[2-ドデカノイルオキシ-3-（2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル）-プロピル]-ピペラジン-1-イル}-6-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-4H-2-チア-8b-アザ-シクロブタ[a]ナフタレン-3-カルボン酸（113）の合成：
ジメチルホルムアミド（15ml）中の91（0.5g、0.94mmol）の溶液に、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.29g、1.41mmol）を加え、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール（hydroxybenzatriazole）（0.13g、0.94mmol）を氷冷条件でゆっくりと加え、室温で10分間にわたり撹拌し、混濁した懸濁液を得た。この混濁した溶液に、ラウリン酸（0.28g、1.5mmol）、続いて4-ジメチルアミノピリジン（0.115g、0.94mmol）を加えた。最終反応混合物を、室温で16時間にわたり撹拌した。白色沈殿物を濾過し、酢酸エチルで抽出した。濾液を、水およびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗製塊を得た。粗生成物を、2〜3%メタノール／ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物113を35%の単離収率で得た。
Figure 0006767265
実施例8： 表1BからのDART分子115の合成
Figure 0006767265
2-(4-ブロモブチル)-オキシラン（I）の合成： ジクロロメタン 20ml中の3-クロロ過安息香酸（純度55〜75%、4.54g、18.39mmol）の溶液を、ジクロロメタン 20ml中の6-ブロモ-1-ヘキセン（hexne）（2g、12.26mmol）の撹拌溶液に滴下した。添加後、混合物を、25℃で16時間にわたり撹拌し、3-クロロ安息香酸を沈殿させた。最後に、反応混合物を、真空下で蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解し、最初に4%ジチオン酸ナトリウム、続いて飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。最後に、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、真空下で乾燥させて最終化合物（I）を90%の単離収率で得た。
Figure 0006767265
6-ブロモ-1-（2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル）-ヘキサン-2-オール（II）の合成： 乾燥酢酸エチル中の2-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール（0.7g、5.5mmol）の撹拌溶液に、無水塩化アルミニウム（1.46g、11mmol）を0℃で加え、15分間にわたり撹拌し、2-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾールを溶解した。その6-ブロモ-1,2エポキシヘキサン（I）（1.96g、11.02mmol）を反応混合物に滴下した後、反応を0℃で5時間にわたり継続した。反応混合物をゆっくりと氷水に加え、濃HClを加えることによりpHを1に調整した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、続いて水で洗浄した。最初の分離から得られた水層を、液体アンモニアを使用してpHを7.4に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を、2〜3%メタノール/ジクロロメタン混合物で溶出しながらフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物（II）を50%の単離収率で得た。ESI-MS (m/z): 305.95(M+H)
6-フルオロ-7-{4-[5-ヒドロキシ-6-（2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル）-ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-1-メチル-4-オキソ-4H-2-チア-8b-アザ-シクロブタ[a]ナフタレン-3-カルボン酸（115）の合成： ジメチルホルムアミド（30ml）中の6-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-7-ピペラジン-1-イル-4H-2-チア-8β-アザ-シクロブタ[α]ナフタレン-3-カルボン酸（III）（1.10g、3.16mmol）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（0.43g、3.16mmol）を加え、続いて化合物（II）（0.85g、2.63mmol）を添加し、反応混合物を16時間にわたり室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムで乾燥させて粗製塊を得た。粗製塊を、3〜5%メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出しながらフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物（115）を20%の単離収率で得た。
Figure 0006767265
実施例9： 表1BからのDART分子119の合成
Figure 0006767265
2-（2-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル）エチル4-メチルベンゼンスルホネート（I）の合成： ジクロロメタン（50mL）中の2-（2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル）-エタノール（4g、16.86mmol）撹拌溶液に、トリエチルアミン（7.3ml）、4-ジメチルアミノピリジン（6.42g、33.72mmol）、続いて4-トルエンスルホニルクロリド（toulenesulfonylchloride）（0.2g、1.68mmol）を0℃で加えた。反応混合物を、室温で3時間にわたり撹拌した。完了後、反応混合物を、水、5% HCl、飽和NaHCO3、および水で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて粗製塊を得た。粗製塊を、2〜3%メタノール／ジクロロメタンで溶出することにより、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物を90%の単離収率で得た。
Figure 0006767265
6-フルオロ-1-メチル-7-{4-[2-(2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-4-オキソ-4H-2-チア-8b-アザ-シクロブタ[a]ナフタレン-3-カルボン酸（119）の合成： ジメチルホルムアミド（100ml）中の6-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-7-ピペラジン-1-イル-4H-2-チア-8β-アザ-シクロブタ[α]ナフタレン-3-カルボン酸（II）（5.16g、14.76mmol）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（2.03g、14.76mmol）を加え、続いて化合物（I）（2g、7.2mmol）を添加し、反応混合物を90℃で16時間にわたり加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムで乾燥させて粗製塊を得た。粗生成物を、4〜5%メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出しながらフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物（119）を20%の単離収率で得た。
Figure 0006767265
実施例10： クリンダマイシン感受性および抵抗性P.アクネスの抗菌薬感受性
種々の抗生物質に対するP.アクネス株の抗菌薬感受性を、以下のとおりに、マイクロブロス希釈法により測定した。
方法： P.アクネス（MTCC1951およびCCARM9010）を、37℃で、嫌気性条件下で48時間にわたり、ブレインハートインフュージョンアガー（BHIA）中で培養した。 MIC試験のために、BHIブロス（100μl）を、96ウェル全てに加え、様々な濃度のセファロチン、セフォキシチン（cefoxitime）、プルリフロキサシン、ナジフロキサシン、ロキシスロマイシン（roxitrhromycin）、クリンダマイシン、およびベシフロキサシンを含む100μlのブロスを、各列の最初のウェル（1A〜1H）に加え、連続（二倍）希釈を、10ウェル（96ウェルプレートのカラム1〜カラム10）まで行った。細菌接種のために、P.アクネスの培養濁度を、0.5マクファーランド標準（約1.5×108）に調整し、さらに希釈（無菌BHIブロスで100倍）した。希釈されたP.アクネス懸濁液（100μl）を、無菌対照ウェル（96ウェルプレートのカラム12）を除く、各々のウェルに加えた。接種したプレートを、嫌気条件下で37℃で72時間にわたりインキュベートした。インキュベーション後、MICを、アラマーブルー色素を加えることにより決定した。
結果： クリンダマイシンに感受性であるP.アクネス株に関するMICの結果は、菌株が全ての抗生物質に感受性であることを示す（図1A）。興味深いことに、クリンダマイシン抵抗性株は、また、マクロライド、ロキシスロマイシンに抵抗性であった（図1B）。
実施例11： クリンダマイシン感受性（MTCC1951）およびクリンダマイシン非応答性（CCARM9010）P.アクネス株の両方、ならびに実験室の黄色ブドウ球菌株における化合物90、91、94、113、115、および116についての最小阻害濃度（MIC）の決定および用量反応曲線
材料： ブレインハートインフュージョンブロス、P.アクネス株（MTCC1951＆CCARM9010）、黄色ブドウ球菌MTCC6908、96ウェルプレート、オートクレーブ、インキュベーター、嫌気性ガスパックを伴う嫌気性ボックス、プレートリーダー（595nm）、アラマーブルー。
方法： P.アクネスを、37℃で、嫌気性条件下で48時間にわたり、ブレインハートインフュージョンアガー（BHIA）中で培養した。MIC試験のために、BHIブロス（100μl）を、96ウェル全てに加え、薬物を含む100μlのブロスを、最初のウェル（1A〜1H）に加え、連続（二倍）希釈を、10ウェル（96ウェルプレートのカラム1〜カラム10）まで行った。細菌接種のために、P.アクネスの培養濁度を、0.5マクファーランド標準（約1.5×108細胞/ml）に調整し、さらに希釈（無菌BHIブロスで100倍）した。希釈されたP.アクネス懸濁液（100μl）を、無菌対照ウェル（96ウェルプレートのカラム12）を除く、各々のウェルに加えた。
プレートを、P.アクネスについては、37℃で48時間にわたり嫌気条件下で、黄色ブドウ球菌については、37℃で24時間にわたりインキュベートした。プレートを、光学密度について、Bio-Radプレートリーダー下で、595nmで読み取り、用量反応曲線を生成した。テスト化合物のMICを、アラマーブルー色素の添加により記録した。
結果： 表6ならびに図1Cおよび1Dは、感受性および抵抗性P.アクネス株の両方における様々な化合物のMICおよび用量反応曲線を示した。結果は、化合物91が、他の全ての化合物と比較し、両方の細菌株（クリンダマイシン感受性および抵抗性P.アクネス）について、より低いMIC値およびより速い殺菌プロファイルを示すことを示した。対照的に、91からわずかに異なっているだけである化合物115および116は、化合物91を用いて得られたMIC値と比較し、両方のP.アクネス株について二倍を上回るMIC値を示した。同様に、化合物113および94は、P.アクネスに対して任意の活性をほとんど示さず、このことにより、化合物のより良好な活性に対する遊離カルボニル基およびカルボキシル基の重要性および関与を示すことができた。興味深いことに、図1Cおよび1Dの用量反応曲線において観察されるとおり、化合物90はクリンダマイシン感受性P.アクネスにおいて活性ではないことが見出されたが、しかし、クリンダマイシン非応答性P.アクネス株において有望な活性を示した。
黄色ブドウ球菌株の存在下において、化合物90、91、115、および116の全てが、同様の活性を有するが、しかし、化合物113は、ターゲットタンパク質への結合の際に関与する立体的制約のゆえであり得る、最も少ない活性を示した（表6）。
結論： 化合物91は、強力な抗ざ瘡剤であり、両方のクリンダマイシン感受性の処置に対して有効な薬剤である。クリンダマイシン抵抗性P.アクネス株においても、それは、感受性株においてよりも良好な、最も高い活性を示した。同じことが、また、用量反応曲線において反映される（図1Cおよび1D）。両方の株において、非常に低濃度で、全てのP.アクネス細菌が死滅され、このことは、抗生物質非応答性の全ての機構を克服すること、すなわち、耐性（序論において記載する）ならびに抵抗性の根底にある機構を克服することができることを示す。これは、化合物91の構造が、他の全ての化合物と比較し、感受性および抵抗性P.アクネス株の両方に対しより高い生物効力を示す点でユニークであることを示唆する。構造的に近い分子を用いた結果における広い変動は、また、構造的類似性のみにより、有効性を予測することは不可能であるという事実を強調している。同様に、P.アクネスと比較した、黄色ブドウ球菌に対する化合物91についてのより高いMIC値は、特定の細菌株に対する化合物91の特異性を証明し、ある細菌種に見られた結果は、別の疾患の原因となる細菌に移すことはできない。
化合物90、91、94、113、115、および116の純度および生物活性（表1Aおよび1Bから）
全ての上記のDART分子の純度を、HPLCにより評価し、それらの生物活性を、P.アクネスの感受性株および抵抗性株の両方、ならびに黄色ブドウ球菌感受性株において評価した。結果を表6に示す。
（表６）クリンダマイシン感受性および抵抗性P.アクネス株の両方、ならびに実験室の黄色ブドウ球菌株についての、化合物のHPLC純度およびMIC値
Figure 0006767265
実施例12： 大腸菌DNAジャイレースによる、化合物90、91、94、113、115、および116を用いたDNAジャイレース活性アッセイ
材料： DNAジャイレースアッセイキット（Topogen Inc.）、プロテイナーゼK、クロロホルム、イソアミルアルコール、様々なテスト化合物、アガロースゲル電気泳動システム。
方法： DNAスーパーコイリング活性を、製造業者のプロトコルに従って、弛緩pHOT1大腸菌プラスミドDNAを伴うDNAジャイレースアッセイキット（Topogen Inc.）を使用してアッセイした。標準的な反応混合物（20μl）は、35mM Tris-HCl（pH7.5）、24mM KCl、4mM MgCl2、2mMジチオスレイトール、1.8mMスペルミジン、1mM ATP、6.5%グリセロール、0.1mg/mlウシ血清アルブミン（BSA）、10μg/ml弛緩pHOT1プラスミドDNA、および1U のDNAジャイレースを含んだ。反応混合物を、様々な濃度の選択された化合物／フルオロキノロンの存在において、37℃で1時間にわたりインキュベートした。反応物を、1/5容量のローディング色素（4μl）、続いてプロテイナーゼK（50μg/ml）の添加により停止させ、再び37℃で0.5時間にわたりインキュベートした。20μlのクロロホルム／イソアミルアルコール（24：1）を各々のチューブに加え、短時間ボルテックスした。その後、青色の水相を分離し、1%アガロースゲル電気泳動により分析した。ゲルを、0.5時間にわたりエチジウムブロミドにより染色し、15分間にわたり水で脱染した。次にゲルをトランスイルミネーターにおいて可視化し、写真撮影した。
結果： 化合物は、DNAジャイレースのスーパーコイリング活性を阻害する： 最も良好なMIC値を有する化合物91を、DNAジャイレース活性に対するその効果を評価するために最初に選んだ。スーパーコイル状バンドの強度が、5つの異なる濃度で（0.25μM〜5μMまでの範囲において）観察された（図2A）。未処理対照（100%）と比較し、化合物91の存在において、スーパーコイル状バンドにおける減少があった（0.25μMでの約54.3%近く〜5μMの化合物91の存在における約2%）（図2B）。
さらに、化合物90、91、94、113、115、および116の全てを、2つの濃度1μMおよび2.5μMでテストし、DNAジャイレース活性に対するそれらの効果をチェックした。図3Aは、全ての化合物が、DNAジャイレースのスーパーコイリング活性を阻害することができることを示した。しかし、化合物91および116は、化合物91および116との間で小さな構造上の違いを示す他の化合物と比較し、この点において非常に強力であり、ジャイレース結合親和性において、あまり影響しない。しかし、用量反応曲線において観察される、化合物116よりも高い化合物91の殺菌効果（図1C & 1D）は、化合物91が、他と比較して、ユニークな活性様式を有し得ることを証明した。
化合物91を、公知のフルオロキノロンナジフロキサシンと比較した場合、前者は、ナジフロキサシンよりも、テストされた両方の濃度で、DNAジャイレースによるDNAスーパーコイリングを阻害する、より良好な有効性を示した（図3B）。
結論： DNAジャイレース活性アッセイから得られた結果は、化合物91が、DNAジャイレースに結合し、その作用を阻害する際に最も強力であることを示唆する。このように、細菌成長の阻害の機構は、DNAジャイレース機能を妨害することにより、このように、重要な細胞機能を妨げ、最終的には細胞死をもたらす。この化合物は、公知のフルオロキノロン、ナジフロキサシンと比較し、より良好な抗菌効力および結合親和性を示す。これらの結果は、MICデータおよび用量反応曲線から得られた結果に一致している。
実施例13： その他の公知のフルオロキノロンと比較した化合物91の変異防止濃度（MPC）
材料： ブレインハートインフュージョンブロス、P.アクネスMTCC1951、ペトリプレート、オートクレーブ、インキュベーター、嫌気性ガスパックを伴う嫌気ボックス。
方法： P.アクネスは、嫌気性条件下で48時間にわたり、37℃でブレインハートインフュージョンアガー（BHIA）中で培養した。48時間P.アクネス培養物を含む3〜4のペトリプレートを、無菌リン酸緩衝生理食塩水PBS（pH7.2）中に懸濁し、濁度を、600nmでの光学密度1に調整した（109個細胞/mL）。この培養懸濁液の50mlを、40分間にわたり4000rpmで遠心分離した。上清を捨て、ペレットを、250μlの無菌PBS中に再懸濁した。これらの細胞懸濁液（1010個細胞）の50μlを、種々の濃度（MIC範囲前後）の抗生物質を含むプレート上に広げた。プレートを、37℃で48時間にわたりインキュベートし、成長を可能にしない薬物の最低濃度を、そのMPCとして得た。薄膜が、より高い抗生物質濃度のプレート中で観察された場合、薄膜を、薬物不含プレート上でさらに継代培養した。薬剤不含プレート上で得られた増殖物を、次に、（薄膜が分離された濃度で）薬物を含むプレート上で継代培養した。成長が、インキュベーション期間の終わりに、これらのプレート中で観察されなかった場合、同濃度が、前記化合物についてのMPCであることを確認した。
結果： 表7は、P.アクネスに対する他の公知のフルオロキノロンおよびクリンダマイシンと共に、化合物91のMPCの値およびMPCとMICとの比率を示した。MPC／MIC比率は、化合物91が、P.アクネスに対する抵抗性の発生を防止する際、公知の抗ざ瘡抗生物質、ナジフロキサシン、新世代フルオロキノロン、ウリフロキサシンよりもほぼ3倍、クリンダマイシンに関して2倍活性であることを示す。MPC/MIC比率は、ベシフロキサシンおよび化合物91と近いことが見出されている。これによって、ベシフロキサシンおよび化合物91の両方が、P.アクネスを処置および防止するための効果的な分子であり、病原体に対する抵抗性発生を防止するために理想的であると結論付けられる。
結論： MICテスト（典型的には約104〜105cfu/mlの接種サイズを使用する）とは異なり、MPCの算出には、大きな接種量（約109〜1010cfu/ml）が必要である。この高い接種量は、感受性細菌集団内での第1工程の抵抗性変異体の存在を確実にするために選ばれる。さらに、化合物91についてのMPC／MICが、わずか1.5[SCI]であるのに対し、それは、ナジフロキサシンについては、ほぼ8である。抗生物質分子のMICとMPCの間のウィンドウが狭ければ狭いほど、インビボの状況における変異体の選択的な成長の機会は少ない。これは、化合物91が、ターゲティングした微生物における抵抗性の発生を防止する際、他の公知の抗ざ瘡剤よりも効果的であり得ることを意味する。
（表７）化合物91の変異防止濃度（MPC）およびMPC／MICの比率、ならびに公知のフルオロキノロンおよびリンコサミドとの比較
Figure 0006767265
実施例14： 他の市販製剤と比較した、化合物91を有する局所ゲル製剤の阻害ゾーン（ZOI）
材料： ブレインハートインフュージョンブロス、黄色ブドウ球菌MTCC6908、P.アクネス株（MTCC1951およびCCARM9010）、96ウェルプレート、オートクレーブ、インキュベーター、嫌気性ガスパックを伴う嫌気ボックス、プレートリーダー（595nm）、アラマーブルー。
方法： ZOIテストのために、100μlの細菌懸濁液（0.5マクファーランド標準に等しい）をBHAプレート上に広げた。テストサンプル（製剤）を、溶解度に基づき、水／溶媒中に溶解させた。無菌ディスク（6mm）に、10μlのテストサンプル（種々の濃度の化合物を有する）を添加し、細菌培養物を含むプレート上に置いた。プレートを、P.アクネスについては、37℃で48時間にわたり嫌気条件下で、黄色ブドウ球菌については、37℃で24時間にわたりインキュベートし、続いてそれらのZOI測定をした。
結果： 異なるテストサンプルのZOI（cmで測定）を、P.アクネス1951（感受性、表8）、P.アクネス9010（抵抗性、表9）、および黄色ブドウ球菌（感受性、表10）について示す。化合物91を有する製剤は、両方の菌株に対する殺菌プロファイルを示したが、それは化合物91が、製剤中に存在する他の賦形剤の存在において、その活性を保持することを示している。興味深いことに、ZOIデータは、感受性P.アクネスと比較し、抵抗性P.アクネスにおいて、低い薬物濃度（1〜2μg）で速い殺菌を示し、これは、図1Cおよび1Dに見られる用量反応曲線、ならびにDNAジャイレースアッセイ（図2A＆3A）において見られるとおりである。化合物91は、また、黄色ブドウ球菌株の場合においても作用し、ZOIの結果はMIC値を裏付け、表6に見られるとおりである。
結論： 化合物91を有する製剤は、特定のグラム陽性細菌株に対して活性を有する。P.アクネスのクリンダマイシン感受性株およびクリンダマイシン非応答性株の両方の場合において、製剤は、化合物91について活性なままであり、好ましくは、クリンダマイシン非応答性P.アクネスにおいてより有効であり、このことは薬物特異的な生物活性の事実を裏付ける。
（表８〜１０）クリンダマイシン感受性P.アクネス1951（A）、クリンダマイシン非応答性P.アクネス9010（B）、および実験室の黄色ブドウ球菌株（B）についての比較における、化合物91を有する局所ゲル製剤の阻害ゾーン（ZOI）
（表８）
Figure 0006767265
（表９）
Figure 0006767265
（表１０）
Figure 0006767265
実施例15： P.アクネスにより刺激されたTHP-1細胞における化合物91の抗炎症能の決定
本明細書において、本発明者らは、抗炎症アッセイをテストするために、化合物91を選択した。なぜなら、それが、より低いMICおよび効果的なジャイレース結合、続いてより速い殺菌プロファイルを示したからである。P.アクネス（ATCC6919）で刺激したTHP-1細胞中での化合物91の抗炎症活性を試験した。
方法： 炎症用の刺激剤の調製：P.アクネス培養懸濁液をPBS中で調製し、懸濁液中の細胞数を、Densimatを使用して細胞密度を測定することにより、約5×108CFU/mlに調整した。細菌懸濁液を、次に、30分間にわたり80℃の熱で死滅させ、さらなる使用まで-80℃で保存した。
THP-1細胞における炎症応答を試験するためのELISA： 細胞を、96ウェルフォーマットにおいて、10%FBSを含む培地中に播種した（ウェル当たり2×105個THP-1細胞）。3マクファーランドと等価の熱死滅P.アクネスを使用し、炎症性サイトカインを誘導するために細胞を刺激した。対照ウェル中の細胞を、PBSで処理した。P.アクネスを用いた誘導から1時間後、テスト薬剤を、テストする適切な濃度で、誘導細胞に加えた（25μg/mlの化合物91）。プレートを37℃で24時間にわたりインキュベートした。24時間後、プレートを遠心分離し、細胞をペレットにし、上清を収集した。このようにして得られた細胞培養上清を、製造業者の指示に従って、個々のサイトカイン用のR＆D Systemsのキットを使用したELISAにより、サイトカイン（IL-1α、IL-1β、IL-6、およびIL-8）のレベルについて分析した。
結果： 化合物91は、P.アクネス誘導THP-1細胞におけるIL-6の低下を介して抗炎症作用を発揮する：THP-1細胞は、熱死滅P.アクネスを使用して誘導され、25μg/mlの化合物91で処理し、それに続き、IL-1α、IL-1β、IL-6、およびIL-8のレベルを培養上清中で分析した。テスト濃度で、化合物91は、P.アクネス誘導性IL-6レベルにおける有意な低下（約60%）を引き起こした（図4Aおよび表11）。公知の抗炎症剤であるデキサメタゾンは、陽性対照として使用し、IL-6レベルにおける100%近い低下を示した。THP-1細胞は、25μg/mlの化合物91で処理された場合、90%の生存率を示した（データは示さず）。化合物91は、P.アクネス誘導性THP-1細胞においてIL-8レベルに対する効果を有さなかった（図4B）。図5Aおよび5B中に提示する結果は、化合物91が、P.アクネス誘導性IL-1αおよびIL-1βレベルに対して小さな効果を有したことを示す（表11に編集したとおり、約20〜25%低下）。これらの結果は、化合物91が、P.アクネス誘導性炎症に特定のシナリオにおいて、効果的な抗炎症剤であることを示唆する。
結論： THP-1細胞におけるDNAジャイレース活性アッセイ（無細胞系）および抗炎症アッセイから得られた結果は、化合物91が、二重の作用様式を有することを示す。抗細菌効果の機構の1つは、ニトロ複素環部分からのDNA損傷の誘導に加え、細菌のDNAジャイレースをターゲティングすることにより媒介され、その抗炎症特性は、哺乳動物細胞における炎症性メディエーターに対するその作用から明らかである。ざ瘡の状況において、この二重の作用様式は、細菌集団を低下させ、ならびに、病変部位での炎症を減弱させるのを助け、それにより、より速い治癒およびより良好な患者のコンプライアンスを提供し得る。
（表１１）P.アクネス誘導性細胞からの100%サイトカイン形成を考慮した、THP-1細胞でのP.アクネス誘導性の異なるサイトカインIL-1α、IL-1β、IL-6、およびIL-8放出における化合物91によるパーセンテージ低下
Figure 0006767265
実施例16： 効果的なDART分子91を有する局所製剤
クリームおよびゲルの両方の製剤が、効果的なDART化合物91を用いて作製され、ここで、活性成分の濃度は、典型的には、約0.5%〜約3%重量、または、代わりに、0.5%〜2%、または、最も好ましくは1.0%〜1.5%の範囲にある。製剤は、典型的には、pH4.0〜8.0、または、好ましくはpH4.0〜6.5、または、最も好ましくはpH5.0〜6.0のpHで維持された。活性成分の濃度は、P.アクネス、黄色ブドウ球菌、もしくは表皮ブドウ球菌、または他の関連する嫌気性グラム陽性菌により引き起こされる、ターゲットされた組織での皮膚感染症ならびに炎症を低減、処置、または防止するために十分である。
化合物91の溶解度プロファイルに基づき、完全に、または部分的に、異なる溶媒（例えばジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、PEG400、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、およびpH4.0（酢酸緩衝液など）中で、3つの異なる製剤戦略を採用し、改善された薬物動態／薬力学プロファイル、高い皮膚浸透特性、およびより良好な薬物の沈着特徴を得た。これらは、宿主免疫応答（例えば炎症）のより迅速な低下と共に、細菌集団のより速い低減をもたらすはずである。速い作用発現を伴う、効果的な製剤は、最後に、治療の用量および期間の低下を可能にし、ゆえに、より良好な患者のコンプライアンスを確実にする。これらの製剤は、P.アクネス（感受性株および抵抗性株）により引き起こされる感染の処置だけでなく、また、異なる科のグラム陽性嫌気性菌（例えば、ブドウ球菌属、レンサ球菌属、および他（感受性株および抵抗性株））により引き起こされる他の皮膚の細菌感染症または皮膚および皮膚構造の感染症または膿痂疹またはアトピー性皮膚炎または酒さを処置するであろう。より重要なことには、この製剤は、抵抗性菌に対して良好に機能し、いかなるさらなる抵抗性の発生も防止するはずである。
組成例1： pH5.0〜5.5での、ゲル化剤としてヒドロキシエチルセルロース（HEC）を使用した、ゲル製剤中に部分的に懸濁されたAPI（化合物91）を有する局所製剤（表12）
（表１２）
Figure 0006767265
調製の方法：
1．ヒドロキシエチルセルロースを、撹拌速度を100〜150rpmに維持することにより、測定容量の水に少しずつ加えた。混合物を、80〜100rpmで1時間にわたり膨潤させた。（B相）
2．別の容器中で、ポリエチレングリコール400、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを一緒に混合し、化合物91を、約40〜45分間にわたり400rpmで少しずつ混合物中に加え、均一な分散液を得た。（A相）
3．薬物分散液（A相）をB相中にゆっくりと移し、約30分間にわたり約50〜100rpmで撹拌し、均質な混合物を形成した。
4．最後に、ベンジルアルコールを、50〜100rpmでさらに30分間にわたり最終混合物に加え、混合し、白色からわずかに黄色のゲル製剤を得た。
5．最後に、ゲルのpHを、クエン酸溶液を使用して5.0〜5.5に維持した。
組成例2： pH5.0〜5.5での、ゲル化剤としてCarbopol 980を使用した、ゲル製剤中に部分的に懸濁されたAPI（化合物91）を有する局所製剤（表13）
（表１３）
Figure 0006767265
調製の方法：
1．ゲル化剤Carbopol 980を、100〜150rpmで撹拌しながら、測定容量の水に少しずつ加えた。
2．ゲル混合物のpHを、トリエタノールアミン溶液を加えることにより5.5に調整し、水中でCarbopol 980を膨潤させた。（B相）
3．別の容器中で、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルを一緒に混合し、化合物91を、約40〜45分間にわたり400rpmで撹拌しながら少しずつ混合物に加え、均一な分散液を得た。（A相）
4．この薬物分散液（A相）を、約30分間にわたり50〜100rpmの撹拌速度でB相中にゆっくりと加えた。
5．最後に、ベンジルアルコールを最終混合物中に加え、50〜100rpmでさらに30分間にわたり撹拌し、白色からわずかに黄色のゲル製剤を得た。
6．ゲルの調製後、pHを測定し、最終pHを5.0〜5.5に維持した。
組成例3： pH5.0〜5.5での、酸化防止剤として没食子酸プロピルおよび緩衝剤／キレート剤としてEDTAを使用した、ゲル製剤中に部分的に懸濁されたAPI（化合物91）を有する局所製剤（表14）
（表１４）
Figure 0006767265
調製の方法：
1．ヒドロキシエチルセルロースを、撹拌速度を100〜150rpmに維持することにより、測定容量の水に少しずつ加え、80〜100rpmで1時間にわたり膨潤させた。（B相）
2．別の容器中で、ポリエチレングリコール400、プロピレングリコール、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルを一緒に混合し、化合物91を、撹拌しながら約40〜45分間にわたり400rpmで少しずつ混合物中に加え、均一な分散液を得た。（A相）
3．薬物分散液（A相）をB相中に加え、約30分間にわたり約50〜100rpmで撹拌した。
4．最後に、無水エチレンジアミン四酢酸、ベンジルアルコール、および没食子酸プロピルを、50〜100rpmで30分間にわたり最終混合物に加え、撹拌し、白色からわずかに黄色のゲル製剤を得た。
5．調製したゲルを、クエン酸溶液を使用してpH5.0〜5.5に維持した。
組成例4： pH5.0〜5.5での、ゲル化剤としてヒドロキシエチルセルロース（HEC）を使用した、ゲル製剤中に完全に懸濁されたAPI（化合物91）を有する局所製剤（表15）
（表１５）
Figure 0006767265
調製の方法：
1．ヒドロキシエチルセルロースを、撹拌速度を100〜150rpmに維持することにより、測定容量の水に少しずつ加えた。混合物を、80〜100rpmで1時間にわたり膨潤させた。（B相）
2．別の容器中で、グリセロールの水溶液を作製し、化合物91を、約40〜45分間にわたり400rpmで少しずつ混合物中に加え、均一な分散液を得た。（A相）
3．薬物分散液（A相）をB相中にゆっくりと移し、約30分間にわたり約50〜100rpmで撹拌し、均質な混合物を形成した。
4．最後に、プロピルパラベンを、50〜100rpmでさらに30分間にわたり最終混合物に加え、混合し、白色からわずかに黄色のゲル製剤を得た。
5．最後に、ゲルのpHを、クエン酸溶液を使用して5.0〜5.5に維持した。
組成例5： pH5.0〜5.5での、クリーム製剤中に部分的に懸濁されたAPI（化合物91）を有する局所製剤（表16）
（表１６）
Figure 0006767265
調製の方法：
1．ヒドロキシエチルセルロースを、撹拌速度を500rpmに維持することにより、測定容量の水に少しずつ加え、50〜55℃で加熱させた。（B相）
2．別の容器中で、PEG-2ステアリルエーテル、PEG-21ステアリルエーテル、およびセトステアリルアルコールを50〜55℃で加熱した。シクロペンタシロキサンおよびジメチルイソソルビドを、400rpmで撹拌しながら混合物中に加えた。化合物91を、約5〜10分間にわたり400rpmで少しずつ最終混合物中に加え、50℃で均一な分散液を得た。（A相）
3．薬物分散液（A相）をB相中にゆっくりと加え、温度が40℃に達するまで、約20〜30分間にわたり約300〜400rpmで撹拌した。
4．最後に、エチレンジアミン四酢酸二水和物およびベンジルアルコールを、400rpmで約30分間にわたり最終混合物に加え、撹拌し、白色からわずかに黄色のクリーム製剤を得た。
5．最後に、クリーム製剤のpHを、クエン酸溶液を使用して5.0〜5.5に調整する。
組成例6： pH5.0〜5.5での、クリーム製剤中に部分的に懸濁されたAPI（化合物91）を有する局所製剤（表17）
（表１７）
Figure 0006767265
調製の方法：
1．ゲル化剤Carbopol 980を、100〜150rpmで撹拌しながら、測定容量の水に少しずつ加えた。
2．ゲル混合物のpHを、トリエタノールアミン溶液で5.5に調整し、水中でCarbopol 980を膨潤させ、50〜55℃で加熱した。（B相）
3．別の容器中で、PEG-20ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノラウレート、セトステアリルアルコール、シクロペンタシロキサン、およびジメチルイソソルビドを加え、400〜500rpmでの撹拌を維持することにより、50〜55℃で加熱した。この最終混合物に、化合物91を、約5〜10分間にわたり400rpmで少しずつ加え、50℃で均一な分散液を得た。（A相）
4．この薬物分散液（A相）を、撹拌速度400rpmを維持することにより、50〜55℃でB相中に移し、20〜30分以内に40℃に冷却した。
5．最後に、ベンジルアルコールを最終混合物に加え、室温まで冷却し、最後に、白色からわずかに黄色のクリーム製剤を得た。
実施例17： マイクロブロス希釈法を使用することによる、アクネ菌株に対する異なる化合物およびそれらの製剤の最小阻害濃度（MIC）の決定
材料： ブレインハートインフュージョンブロス、アクネ菌株（MTCC＆CCARM）、96ウェルプレート、オートクレーブ、インキュベーター、嫌気性ガスパックを伴う嫌気ボックス、プレートリーダー（600nm）、アラマーブルー。
方法： P.アクネス（MTCC3297、MTCC1951＆CCARM9010）を、嫌気性条件下で48〜72時間にわたり、37℃でブレインハートインフュージョン（BHI）ブロス中で培養する。テスト化合物／製剤を、最初に適切な溶媒で希釈し、要求される濃度を得るために、BHIブロスでさらに希釈する。様々な濃度のサンプル（100μl）（連続希釈により調製する）を96ウェルプレートに加える。ウェルに、P.アクネスのBHIブロス培養物100μlを加える［培養濁度を0.5マクファーランド標準（約1.5×108）に対して調整し、無菌BHIブロスでさらに100倍希釈する］。加えて、成長対照および無菌対照を、各々100μlのP.アクネスBHIブロス培養物およびプレーンBHIブロスをそれぞれ使用して作製する。
プレートを、嫌気条件下で37℃で48〜72時間にわたりインキュベートする。プレートを、Bio-Radプレートリーダー@595nm下で、光学密度について読み取り、用量反応曲線を生成する。テスト化合物のMICを、アラマーブルー色素の添加により記録する。
実施例18〜22および表18〜223には、単独で、または、アダパレンとの組み合わせのいずれかで、単独型（stand-alone）API（例、ベシフロキサシン）を含む、いくつかの例示的な新規製剤が記載されている。
実施例18： 微粉ベシフロキサシン粒子分散液（D1）
調製： ベシフロキサシンを界面活性剤溶液（ポロキサマー407の2%水溶液）中に分散させる。結果として得られた懸濁液を、約800barで、高圧ホモジナイザーを通過させる。排出された分散液をビーカー中に収集し、10回再循環させ、適切なサイズ（粒子サイズ範囲2μm〜8μm）の粒子の分散液をもたらした。サイズ分布を、MasterSizer（Malvern Instruments）により決定し、平均粒子サイズが4.1μm［Dv (10)-0.8μm、Dv (90)-8.9μm］であることが決定される。
実施例19： ベシフロキサシン単独、およびそのアダパレンとの組み合わせを添加したゲルおよび／クリーム製剤の調製
表18に示す組成のとおり、ベシフロキサシンを含むゲルおよび／クリーム製剤を製剤化する。これらのゲル製剤は、オフホワイトからわずかに黄色の外観を有し、5〜5.5のpHおよび約5000mPa.s.の粘度を有する。製剤は、1%w/wに等価のベシフロキサシンから成り、3つの異なる形態である：（1）微粉化懸濁ベシフロキサシンHCl（表18、GL1、GL2）、（2）完全に可溶化したベシフロキサシンHCl（表18、GL4）、および（3）サイジングすることなく、クリーム製剤中に懸濁されたベシフロキサシン粒子（CM1）。単独型ベシフロキサシン製剤に加えて、ベシフロキサシンをアダパレン（0.1%）と組み合わせて（表18、GL1）、ざ瘡に罹患している患者において抗ざ瘡活性および角質溶解活性の両方を提供する。
（表１８）組成GL1、GL2、GL3、GL4、およびCM1についてのゲルおよび／クリーム製剤
Figure 0006767265
調製の方法：
（1）アラントインを50℃に加熱し、完全に溶解し、室温に冷却する。
（2）Carbopolを上記の混合物に加え、1〜2時間にわたり膨潤させる。
（3）微粉ベシフロキサシンおよびアダパレン粉末の分散液を、膨潤Carbopol混合物に加え、400rpmで30分間にわたり撹拌する。
（4）次に、グリセロール、プロピレングリコール、PEG400、ポロキサマー407を加え、続いて、水中に可溶化したEDTA二ナトリウムを添加し、次に、フェノキシエタノールを上記の撹拌混合物に加える。全ての成分の添加後、混合物を30分間にわたり撹拌する。
（5）上記の混合物を、トリエタノールアミンで中和し、800rpmで2〜3時間にわたり撹拌する。
実施例20： ベシフロキサシンHClを添加されたクリーム製剤（CM1）の調製
表18に示す組成のとおり、懸濁ベシフロキサシン粒子を含むクリーム製剤を製剤化する。このゲル製剤は、5〜5.5のpHおよび3060mPa.s.の粘度を有し、オフホワイトからわずかに黄色の外観を有する。
手順：
1．パートA：主容器中で、グリセリンおよび脱イオン水中にベシフロキサシンを分散させ、70℃まで加熱する。
2．パートB：セチルアルコール、軽質流動パラフィン、シクロペンタシロキサン、ステアレス2、およびステアレス21中および別の容器中で70℃まで加熱する。
3．70℃で連続的に混合しながらパートBをパートA中に加え、15分間にわたり混合する。このバッチを、混合しながら45℃まで冷却する。
4．パートC：2時間にわたり、水中で別々にCarbopolを膨潤させる。
5．パートCをパートA／B中に加え、20分間にわたりよく混合する。
実施例21： 自社ベシフロキサシンゲル（1%）およびアダパレン（0.1%）との組み合わせの最小阻害濃度
方法： テストゲルの最小阻害濃度（表18、GL1およびGL2）を、P.アクネスMTCC1951（クリンダマイシンに感受性の株）に対するマイクロブロス希釈法により決定する。BHIブロスおよびBHIアガー培地を、製造業者の指示に従って調製し、121℃で15分間にわたりオートクレーブした。P.アクネス培養物を、ブレインハートインフュージョンアガー（BHIA）中で、嫌気条件下で48時間にわたり、37℃で成長させる。MIC決定テストのために、ゲルを溶媒中に溶解し、BHIブロスでさらに希釈する。次に、96ウェルプレートを、様々な濃度の薬物を含む100μlのBHIブロスで充填し、異なるレーン（レーン1〜レーン6）において0.06、0.13、0.25、0.5、1、および2μg/mLの最終濃度を得た。96ウェルプレートの残りのレーンを、成長対照および無菌対照として使用する。最後に、P.アクネス培養懸濁液（約1.5×106）を、無菌対照ウェルを除く全てのウェルに加え、プレートを嫌気性条件下で37℃で48〜72時間にわたりインキュベートする。72時間の終了時に、アラマーブルー溶液（20μl）をウェルに加え、37℃で2時間にわたりインキュベートする。プレートを、細菌阻害について可視化し、テストサンプルのMIC値を決定する。ベシフロキサシン単独、ベシフロキサシンのアダパレンとの組み合わせ、およびそれらのプラセボを含むゲル製剤を、MIC決定のために分析し、結果を図6に示す。
結果： 最小阻害濃度（MIC）アッセイによって、両方の製剤（GL1およびGL2）中でのベシフロキサシンのMIC値が、0.13μg/ml〜0.25μg/mlの範囲において同様であることが見出されることが示された（図6）。
実施例22： P.アクネスに対する、ベシフロキサシン単独、アダパレンを含むその組み合わせを含むゲルの用量反応曲線（阻害ゾーンを使用）
アガーウェル拡散法を用いて、阻害ゾーン（ZOI）アッセイを実行する。ZOIを用いて、試験下の微生物の成長を阻害する、ベシフロキサシン単独およびアダパレンとのその組み合わせを含む製剤（表1、GL1およびGL2）の潜在能を評価する。ZOI値は、様々なAPI濃度で決定され、様々な製剤の有効性を比較するための用量反応曲線（DRC）を導出するために使用することができる。
方法： 所望のCFUカウントを得るために、適切な条件下でブレインハートインフュージョン（BHI）ブロス（37℃、48時間）中で培養したP.アクネスを、プレートに接種するために使用する。TSAプレートに、100μlの0.5マクファーランドに等価の細菌懸濁液を広げる。無菌ディスク（6mm）に、種々の濃度のゲル製剤（0.12、0.25、0.5、および1μg/mlの異なるベシフロキサシン濃度に等価）および／または対照（各々100μl）を添加し、次に、ディスクを、広げたプレート上に置いた。その後、処理したプレートを、37℃で24時間にわたりインキュベートする。読み取り値を24時間後に取り、抗ざ瘡活性に対する2つの異なるAPIの組み合わせの効果を、阻害ゾーン試験を使用して測定する。
結果： ZOIアッセイの結果によって、両方の製剤が、それらの阻害ゾーンから明らかなとおり、同様の抗ざ瘡活性を有することが示された。ゲル製剤中に存在するアダパレンは、製剤中に存在するベシフロキサシンの抗ざ瘡活性に影響を及ぼしていない（図7）。
実施例23： P.アクネスに対する、ベシフロキサシン単独、アダパレンを含むその組み合わせを含むゲルの時間死滅動態評価
ベシフロキサシンゲル（表18、GL2）対アダパレンゲルとのその組み合わせ（表18、GL1）を使用した、抗ざ瘡剤のインビトロ時間−死滅動態による活性比較が実証された。時間−死滅アッセイを使用し、単一または組み合わせのいずれかでの抗菌剤の有効性を評価する。
方法： P.アクネスを、1.3×108個細胞/mlの接種濃度でブレインハートインフュージョンブロス（BHIブロス）中に懸濁する。細胞を、新鮮な成長（3〜7日齢）プレートから採取し、細胞懸濁液をボルテックスし、可能な限り細胞塊を除去する。培地には、次に、反応混合物中で、適切な濃度（1μg/mlおよび10μg/mlのAPIに等価）のゲル製剤を添加する。培養物を、2時間、8時間、および24時間にわたり、嫌気条件において37℃で、チューブ回転装置上でインキュベートする。各々の時間点の終了時、P.アクネス培養物の一定分量（50μl）を、培地で連続的に希釈し、ブレインハートインフュージョンアガープレート上にプレーティングする。プレートを、3日間にわたり、CO2インキュベーター中で、37℃でインキュベートする。生存コロニーをカウントし、CFU/mlに変換する。ベシフロキサシンゲル単独およびアダパレン濃度とのその組み合わせを使用した時間死滅試験の結果を、図8にプロットする。
結果： 時間死滅アッセイの結果によって、両方の製剤が、P.アクネスに対して同様の死滅動態を有することが示された。ゲル製剤中のアダパレンの存在が、製剤中に存在するベシフロキサシンの殺菌活性に影響を及ぼすようには見えなかった。両方の製剤は、また、1μg/mlおよび10μg/mlの2つの異なる濃度で、濃度依存的な死滅動態を有する（図8）。P.アクネスの死滅は、プラセボゲルでは観察されておらず、それは、プラセボゲルが、いかなる抗細菌活性も付与していないことを示す。
実施例24： クリンダマイシン抵抗性P.アクネスに対する、ベシフロキサシンを含むゲルのインビボでの時間死滅動態
ベシフロキサシンゲル対プラセボゲルを使用した、抗ざ瘡剤のインビボでの時間死滅アッセイにおける活性比較が、マウスモデルにおいて実施されてきた。このアッセイを使用し、生きた動物に感染する病原体を死滅させる、抗菌剤を含む製剤の有効性を決定する。
方法： クリンダマイシン抵抗性P.アクネス細胞を、細胞が成長の後期対数期に達するまで、ブレインハートインフュージョンブロス（BHIブロス）中で成長させた。細胞を2回洗浄し、2×107個細胞/mlの最終接種濃度で、BHIブロス中に再懸濁した。細胞懸濁液をボルテックスし、30G針を通過させ、細胞塊を可能な限り除去した。10μlのP.アクネス培養物を、ハミルトンシリンジを用いて、麻酔した8〜10週齢のマウスの右耳（背面）中に注入した（内真皮注射）。30分後、15mgの約1%ベシフロキサシンまたはプラセボゲル製剤を、マウスの右耳（背面）上に適用し、へらを用いて適切に広げた。24時間後、マウスを屠殺し、耳を採取して（0時間。対照マウスの耳は、P.アクネスを注入した同じ日に採取）、マイクロチューブに入れた。1mlのBHIブロスを各々のチューブに加え、次に、耳を機械的ホモジナイザーによりホモジナイズした。各々のチューブからの耳ホモジネートの50μlを、連続希釈後、BHAプレート（0.5μg/mlアンフォテリシンBを含む）上にプレーティングした。P.アクネス培養物の一定分量（50μl）を、培地で連続的に希釈し、ブレインハートインフュージョンアガープレート上にプレーティングした。プレートを、CO2インキュベーター中で、37℃で3日間にわたりインキュベートした。生存コロニーをカウントし、CFU/mlに変換した。ベシフロキサシンゲル対プラセボゲルを使用したインビボでの時間死滅試験の結果を、図9にプロットした。
結果： インビボでの時間死滅アッセイの結果によって、ベシフロキサシンゲル製剤が、最初の24時間内に、クリンダマイシン抵抗性アクネ菌の接種物のほぼ1.5対数CFU（約95%）を排除する能力を有することが示された（図9）。プラセボ処置でさえ、わずかな死滅がいくらか観察され、それは、主として宿主の免疫能力に起因し得た。このことは、さらに、インビトロばかりでなく、動物感染モデルにおいても、本発明者らの局所製剤が非常に効果的であり、十分な量で感染部位に浸透し、クリンダマイシン抵抗性感染症を排除し得るとの本発明者らの主張を立証した。
実施例25： ベシフロキサシン塩酸塩、クリナフロキサシン、またはシタフロキサシン単独およびアダパレンとの組み合わせを添加したスプレー製剤の調製
表19に示す組成のとおり、シフロキサシン塩酸塩、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、ならびに、アダパレンおよびサリチル酸との組み合わせを含むスプレー製剤を製剤化する。これらの製剤は、4.7〜5.5のpHを有する。製剤は、異なる製剤中の1%w/wに等価の活性剤（ベシフロキサシン塩酸塩、クリナフロキサシン、およびシタフロキサシン）からなる（表19、S5、S3、およびS2）。製剤単独に加えて、ざ瘡に罹患している患者において抗ざ瘡活性および角質溶解活性の両方を提供するように、抗菌剤を、角質溶解剤、例えばアダパレン（0.1%）と組み合わせる（表19、S1、S4、およびS6）。
調製の方法：
（1）水を主混合容器に加え、混合しながら順に、水酸化ナトリウム溶液、PEG1450、メチルグルセス20、およびグリセリンを加える。
（2）別の容器中で、ベシフロキサシン塩酸塩、クリナフロキサシン、またはシタフロキサシンを、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチル（monethyl）エーテル、およびエタノールの混合物中に加え、混合する。この容器の全ての内容物を、主容器に加え、混合する。
（3）アダパレンを、N-メチル-2-ピロリドン中に溶解し、主混合容器に加え、混合する。
（4）サリチル酸、フェノキシエタノール、および水酸化ナトリウムを加え、pHを5.0に調整する。
（5）香料を撹拌混合物に加え、均一に混ざるまで連続的に撹拌する。
（表１９）組成S1、S2、S3、S4、S5およびS6についてのスプレー製剤
Figure 0006767265
実施例26： ベシフロキサシン塩酸塩、クリナフロキサシンまたはシタフロキサシン単独およびアダパレンとの組み合わせを添加した洗顔製剤の調製
表20に示す組成のとおり、ベシフロキサシン、クリナフロキサシン、またはシタフロキサシン、および、アダパレンまたはサリチル酸との組み合わせを含む洗顔製剤を製剤化する。これらの洗顔製剤は、4.7〜6のpHおよび約1500〜5000mPa.sの粘度を有する。製剤は、様々な製剤中の1%w/wに等価の活性剤（ベシフロキサシン塩酸塩、クリナフロキサシン、およびシタフロキサシン）からなる（表20、FW5、FW3、およびFW2）。製剤単独に加えて、ざ瘡に罹患している患者において抗ざ瘡活性および角質溶解活性の両方を提供するように、抗菌剤を、角質溶解剤、例えばアダパレン（0.1%）と組み合わせる（表20、FW1、FW4、およびFW6）。
調製の方法：
（1）主混合容器中で、水を加える。次に、Carbopol aqua SF-1を、低速（70〜80rpm）の混合でゆっくり加える。
（2）同じ容器中で、ナトリウムC14-16オレフィンスルホン酸（40%）およびナトリウムラウリルエーテルスルフェート（28.6%）を撹拌しながら加える。
（3）混合物を、水酸化ナトリウムで中和し、pHを6.5〜7.0に調整する。混合速度をわずかに増加させ、均一な混合を確実にする。
（5）次に、コカミドプロピルベタインを、連続的に撹拌しながら上記の混合物に加え、続いてEDTA二ナトリウムおよびグリセリンをゆっくりと添加する。
（6）ベシフロキサシン塩酸塩、クリナフロキサシン、またはシタフロキサシンおよびアダパレンを、上記の撹拌中の主容器に加える。
（7）アダパレンを、N-メチル-2-ピロリドン中に溶解し、主混合容器に加え、混合する。
（8）次に、サリチル酸、プロピレングリコール、およびPEG-7グリセリルココエートを、連続的に撹拌している主容器に加える。
（8）最後に、pHを、クエン酸の添加により5.5に調整する。
（表２０）組成FW1、FW2、FW3、FW4、FW5、およびFW6についての洗顔料
Figure 0006767265
実施例27： ベシフロキサシン塩酸塩、クリナフロキサシン、またはシタフロキサシン単独およびアダパレンとの組み合わせを添加した固形石鹸の調製
調製の方法： 表21に示す組成のとおり、ベシフロキサシン、クリナフロキサシン、またはシタフロキサシンを含む固形石鹸を製剤化する。固形石鹸は、1%w/wに等価のベシフロキサシン塩酸塩（表21、SB5）、1%w/wに等価のクリナフロキサシン（表21、SB3）、および1%w/wに等価のシタフロキサシン（表21、SB2）からなる。ベシフロキサシン製剤単独に加えて、ざ瘡に罹患している患者に抗菌活性および角質溶解活性の両方を提供するように、ベシフロキサシンを、アダパレン（0.1%）（表21、SB1）およびサリチル酸（表21、SB6）と組み合わせる。同様に、別の製剤は、アダパレンとの組み合わせでクリナフロキサシンを含む（表21、SB4）。
調製の方法：
（1）パルミチン酸ナトリウムを、ミキサー中で残りの成分と混ぜる。
（2）塊をロールミルおよびプロッダーに通過させ、続いて、35℃〜40℃の間の温度でビレッティングおよびスタンピングする。
（表２１）組成SB1、SB2、SB3、SB4、およびSB6についての固形石鹸
Figure 0006767265
実施例28： ベシフロキサシン塩酸塩、クリナフロキサシン、またはシタフロキサシン単独およびアダパレンとの組み合わせを含む、ボディーソープの調製
調製の方法： 表22に示す組成のとおり、ベシフロキサシン、クリナフロキサシン、またはシタフロキサシンおよびアダパレンまたはサリチル酸を含むボディーソープ製剤を製剤化する。ボディーソープ製剤は、1%w/wに等価のベシフロキサシン（表22、BW5）、1%w/wに等価のシタフロキサシン（表22、BW2）、および1%w/wに等価のクリナフロキサシン（表22、BW3）からなる。ベシフロキサシン製剤単独に加えて、ざ瘡患者において抗ざ瘡活性および角質溶解活性の両方を提供するように、ベシフロキサシンを、アダパレン（0.1%）およびサリチル酸（2%）（表22、BW1、BW6）と組み合わせる。同様に、別の製剤は、アダパレンとの組み合わせでクリナフロキサシンを含む（表22、BW4）。
（表２２）組成BW1、BW2、BW3、BW4、BW5、およびBW6についてのボディーソープ
Figure 0006767265
調製の方法：
（1）主混合容器中で、EDTA二ナトリウムを水中に溶解する。
（2）Carbopol aqua SF-1を主容器に加える。
（3）次に、それを10分間にわたり撹拌し、続いてラウリル硫酸アンモニウムを添加する。
（4）次に、プロピレングリコール、ベシフロキサシン塩酸塩、クリナフロキサシン、またはシタフロキサシンを、連続的に撹拌しながら上記の混合物に加える。
（5）アダパレンをN-メチル-2-ピロリドン中に溶解し、主混合容器に加え、続いてそれらを混合する。
（6）撹拌しながら残りの成分を上記の混合物に加える。
（7）最後に、トリエタノールアミンを用いて中和を行い、pHを5.5〜6.0に調整する。
実施例29： ベシフロキサシン塩酸塩、クリナフロキサシン、またはシタフロキサシン単独およびアダパレンとの組み合わせを添加したローション製剤の調製
表23に示す組成のとおり、ベシフロキサシンを含むローション製剤を製剤化する。これらのローションは、4.7〜5.5のpHおよび約2500〜6000mPa.sの粘度を有する。ローションは、1%w/wに等価のベシフロキサシン（表23、L5）、1%w/wに等価のシタフロキサシン（表3、L2）、および1%w/wに等価のクリナフロキサシン（表23、L3）からなる。製剤単独に加えて、ざ瘡に罹患している患者において、抗ざ瘡活性および角質溶解活性の両方を提供するように、ベシフロキサシンを、アダパレン（0.1%）（表23、L1）またはサリチル酸（表23、L6）と組み合わせる。同様に、別の製剤は、アダパレンとの組み合わせでクリナフロキサシンを含む（表23、L4）。
（表２３）組成L1、L2、L3、L4、およびL5についてのローション製剤
Figure 0006767265
調製の方法：
（1）主混合容器中で、EDTA二ナトリウムを水中に溶解する。完全に溶解したら、混合速度を100rpmに設定する。
（2）次に、Carbopol aqua SF-1をゆっくりと水中に分散させ、完全に混ざるまで撹拌を継続する。
（3）混合物を70℃に加熱する。
（4）ワセリン、シクロメチコン、ポリソルベート60、ソルビタンステアレート、セチルアルコールを別のビーカー中に融解させ、それを上記の混合物に加える。撹拌速度を200rpmに保つ。
（5）混合物を、200rpmで一定に撹拌しながら35〜40℃に冷却する。
（6）それが35〜40℃に達した後、酢酸トコフェリルを上記の混合物に加える。
（7）ベシフロキサシン塩酸塩、クリナフロキサシン、またはシタフロキサシンを、水中に分散させることにより、上記の混合物に加える。
（8）アダパレンをN-メチル-2-ピロリドン中に溶解し、主混合容器に加え、続いて250rpmでそれらを混合する。
（9）サリチル酸をエタノール、プロピレングリコール、およびグリセロール中に溶解し、主混合容器に加える。
（10）250rpmで一定に撹拌しながら、フェノキシエタノールを上記の混合物に加える。
（11）水酸化ナトリウムで混合物全体を中和し、30分間にわたり混合する。
実施例28および表24は、可溶化されたAPI（例、ベシフロキサシン塩酸塩）を含む一部の例示的な製剤を記載する。
実施例30： ベシフロキサシン塩酸塩の可溶化のために使用されるアプローチ
界面活性剤は、界面張力を低下させることにより、疎水性物質を可溶化することが公知である。界面活性剤に加えて、共溶媒または共界面活性剤も、濡れ性を増加させる、または、疎水性分子の界面張力を低下させることにより、水難溶性化合物の可溶化において役立つ。本特許において、ベシフロキサシンは、送達媒体中で、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム、Tween 80、Tween 20、およびSpan 80、ならびに共溶媒／共界面活性剤など）を使用して可溶化されている。ラウリル硫酸ナトリウムの存在は、ベシフロキサシン塩酸塩の水溶性を大きく増強し、局所製剤の調製のために使用される（表24、SC1、SC2、およびSC5）。共溶媒（例えば、プロピレングリコールモノカプリレートおよびジエチレングリコールモノエチルエーテル）は、クリーム製剤の調製のために使用されてきた（表24、SC3およびSC4）。
（表２４）完全に可溶化したベシフロキサシンクリーム製剤
Figure 0006767265
実施例31および32、ならびに表25および26は、懸濁APIを含む一部の例示的な製剤を記載する。
実施例31： 最小限の薬物可溶化−再沈殿を伴う、懸濁薬物含有ゲル製剤の調製
従来の方法を介した薬物含有（懸濁形態）ゲルの調製は、通常、広範囲のpH条件への薬物の曝露を導き、これが一部の例において、薬物の可溶化、および、次に再沈殿を導き得る。大半の場合におけるこの可溶化−再沈殿現象は、元の粒径、不純物プロファイル、もしくは結晶パターン、または他における変化を導く。例として、ベシフロキサシンHCl（pH依存性の可溶性を示す）は、この可溶化−再沈殿現象を呈し、約4.5またはそれ以下のpHによって、有意かつ変動する程度に薬物が可溶化される。可溶化されたベシフロキサシンは、次に、pHが増加すると（製剤の調製の間に）、再沈殿し、それによって、1つまたは複数の不要な変化がもたらされ得る。
この問題を回避するために、修正されたアプローチが、様々な懸濁薬物含有製剤を調製するために用いられてきた。表25および以下の調製の方法では、無視可能な、または最小限の薬物の可溶化−再沈殿を伴う、ゲル組成物および調製物が詳述される。これらのゲル製剤は、5.0〜6.0のpHおよび、粘度計（RheolabQC, C-LTD 80/QC, Anton Paar）により測定される約3000〜約5500mPa.sの大まかな粘度を有するオフホワイトの外観を有する。この製剤は、感受性および抵抗性ざ瘡条件に対して使用される。
（表２５）組成GL5、GL6、GL7についてのベシフロキサシンHCl懸濁ゲル製剤
Figure 0006767265
A相：精製水、無水エデト酸二ナトリウム、アラントイン、カルボマーホモポリマータイプC
B相：精製水、ヒアルロン酸ナトリウム
C相：フェノキシエタノール、水酸化ナトリウム溶液
D相：グリセリン、ベシフロキサシンHCl（ベシフロキサシンに等価）、精製水、水酸化ナトリウム溶液
E相：ポリエチレングリコール400、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、
F相：水酸化ナトリウム溶液
調製の方法：
1）主混合容器中で、エデト酸二ナトリウムおよびアラントインを水中に溶解した。次に、カルボマーホモポリマータイプCおよびヒアルロン酸ナトリウムを加え、60分間にわたり200rpmで膨潤させた。次に、フェノキシエタノールをカルボマー混合物に加えた。次に、混合物のpHを、水酸化ナトリウム溶液で6.0に上昇させた。
2）別の容器中で、グリセリンおよびベシフロキサシンHClを、10分間にわたり300rpmで連続的に混合しながら分散させた。
3）水酸化ナトリウムの希釈溶液を、別の容器に滴下で加え、pHを5.5に調整した。
4）上記の混合物の内容物を、2時間にわたり200rpmで撹拌しながら、主混合容器に加えた。
5）最後に、ポリエチレングリコールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルを主混合容器に加え、さらに20分間にわたり混合した。
6）白色から淡黄色のゲルが得られた。
実施例32： 薬物の再析出を回避することによる懸濁薬剤含有クリーム製剤の調製
同様に、表25に示す組成のとおり、最小限の可溶化−再沈殿を伴う懸濁ベシフロキサシンを含むクリーム製剤を調製した。これらのクリーム製剤は、オフホワイトの外観を有し、5.0〜6.0のpHおよび約3000〜約4000mPa.sの粘度（粘度計（RheolabQC、C-LTD80/QC）、Anton Paarにより測定した）を有する。製剤を、次に、ざ瘡の感受性株および抵抗性株に対してテストした。
（表２６）組成CM2、CM3、およびCM4についてのベシフロキサシンHCl懸濁クリーム製剤
Figure 0006767265
A相：シクロメチコン、スパン80、セチルアルコール、ステアリルアルコール、軽質流動パラフィン、ステアレス2、ステアレス21
B相：グリセリン、ベシフロキサシンに等価のベシフロキサシンHCl、精製水、水酸化ナトリウム溶液
C相：ブチル化ヒドロキシトルエン、フェノキシエタノール、Carbopol 980（2%）
調製の方法：
1．主混合容器中で、ベシフロキサシンを、10分間にわたり300rpmで連続的に混合しながらグリセロールおよび水中に分散させた。
2．水酸化ナトリウムの希釈溶液を、主混合容器に滴下で加え、pHを約5.5に調整し、70℃に加熱した。
3．別の容器中で、シクロメチコン、スパン80、セチルアルコール、ステアリルアルコール、軽質流動パラフィン、ステアレス2、およびステアレス21を一緒に70℃に加熱した。
4．油相の加熱混合物を、70℃、200rpmで連続的に混合しながら主混合容器に加え、15分間にわたり混合した。
5．主混合容器の内容物を、混合しながら45℃に空気冷却した。
6．Carbopolを2時間にわたり水中で膨潤させ、そのpHを、水酸化ナトリウム溶液で約5.5〜6に調整し、それを次に主混合容器に加え、混合した。
7．残りの成分、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびフェノキシエタノールを主混合容器に加え、20分間にわたり混合した。
8．要求される場合、クリームのpHを、水酸化ナトリウムで約5.5〜6.0に調整した。
実施例33： 活性剤（可溶性の抗菌および懸濁角質溶解剤）の組み合わせを含む製剤の調製
表27に示す組成のとおり、可溶性ベシフロキサシンHClおよび懸濁アダパレンの組み合わせを含むゲル製剤を調製した。これらのゲル製剤は、約4.5のpHおよび3000〜5000mPa.s（Viscometer（RheolabQC, C-LTD 80/QC）、Anton Paarにより測定した）の範囲の粘度を有する淡黄色の外観を有する。1〜2%w/wに等価の可溶性ベシフロキサシンおよび0.1%w/wに等価の部分的にまたは完全に懸濁されたアダパレンを含む製剤を、感受性および抵抗性ざ瘡に罹患した患者において抗ざ瘡、角質溶解、および抗炎症効果を提供するために、調製した。
（表２７）組成SL1、SL2、およびSL3についてのベシフロキサシンHCl（可溶性）およびアダパレン（懸濁）含有ゲル製剤
Figure 0006767265
A相：精製水、アラントイン、エデト酸二ナトリウム二水和物、ヒドロキシエチルセルロース
B相：精製水、ヒアルロン酸ナトリウム
C相：精製水、グリセリン、ベシフロキサシンに等価のベシフロキサシンHCl、アダパレン、ポロキサマー
ポリエチレングリコール400、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、フェノキシエタノール
調製の方法：
1．主混合容器中で、エデト酸二ナトリウム二水和物およびアラントインを約10分間にわたり400rpmで水中に溶解した。
2．ヒドロキシエチルセルロース（HEC）を、非常に高速（約400〜500rpm）で主混合容器に少しずつ加えた。
3．HECを、約100〜150rpmで撹拌しながら1時間にわたり膨潤させた。
4．別の容器中で、ヒアルロン酸ナトリウムを加え、15〜30分間にわたり膨潤させ、続いて主混合容器へ添加した。
5．別の容器中で、グリセリンおよびベシフロキサシンHClを水中に分散させ、ガラス棒で混合した。次に、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびポリエチレングリコール400をベシフロキサシン分散液に加え、混合した。この分散液を主混合容器に加え、約5分間にわたり約100〜150rpmで撹拌した。
6．フェノキシエタノールを次に主混合容器に加え、いかなるポリマー塊も完全に消失し、透明なゲルが得られるまで、約100〜150rpmで混合した。
7．アダパレンをポロキサマーの水溶液中に分散させ、主混合容器に加え、可溶性ベシフロキサシンおよび懸濁アダパレンを含む、白色から淡黄色の不透明なゲルをもたらした。
実施例34および表28は、増粘ポリマーを本質的に含まない、一部の例示的な製剤を記載する。
実施例34： 粘度調整剤としてのポリマーの使用を伴わない、懸濁薬剤含有クリーム製剤の調製
公開された文献によると、カルボマーとフルオロキノロン系との間にはある種の物理的および／または化学的相互作用があり得る。そのために、製品の有効期間の間でのいかなる配合変化の問題も回避するために、カルボマーまたはカルボマー様ポリマーを有しない製剤を調製する必要があり得る。これに対処するため、代替的なクリーム製剤は、カルボマーまたは任意の他のポリマーの使用を伴わずに調製されてきた。クリーム製剤の組成および手順を表28に示す。
（表２８）組成CM5についてのベシフロキサシンHCl懸濁クリーム製剤
Figure 0006767265
A相：セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミネラルオイル、シクロペンタシロキサン、ポリオキシル2ステアリルエーテル、ポリオキシル21ステアリルエーテル
B相：グリセリン、ベシフロキサシン、
C相：水酸化ナトリウム、精製水
D相：ブチル化ヒドロキシトルエン、フェノキシエタノール
E相：水酸化ナトリウム
調製の方法：
1）B相：グリセロールおよびAPIを主混合容器中で一緒に混合した。
2）C相：水酸化ナトリウムおよび水を一緒に混合し、主混合容器中でB相中にゆっくりと加え、内容物を60〜65℃に加熱した。
3）A相の賦形剤を一緒に混合し、60〜65℃で加熱し、続いて連続オーバーヘッドで約600rpmで撹拌しながら主混合容器に加えた。
4）主混合容器の内容物を次に約40℃に冷却した。
5）この混合物に、D相の内容物を加え、15分間にわたり混合した。
6）最後に、製剤のpHを、E相を使用して5.5〜6.0に調整した。
実施例35および表29〜32は、様々なポリマーもしくは非ポリマー粘度調整剤またはゲル化剤を含む、一部の例示的な製剤を記載する。
実施例35： 可溶化ベシフロキサシンHClを含む製剤の粘度調節のための様々なポリマーの使用 [12]
調製されるゲル製剤の目的は、活性薬物が可溶性形態に維持されたまま、許容し得る粘度を有することである。これは、薬物の可溶化のために、または可溶化された薬物を安定化させるために必要なpHが、局所製品の約5.0〜約7.0の正常範囲外である場合、困難になる。例えば、ベシフロキサシンHClは、pHが5.0未満、例えば、範囲4.0〜4.5に調整される場合、無論、賦形剤の適切な選択を伴い、溶液となる（goes in solution）。多くのポリマーは（ゲル感覚パラメータに影響せずに）、このpH範囲において、ゲル製剤に許容し得る粘度を与えることがでない。
カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、および他のポリマーのような様々なポリマー（およびそれらの様々なグレード）を使用し、許容し得る粘度を有するゲルを調製し、ここで、活性薬物は、可溶化状態であることが望まれた。
可溶性ベシフロキサシンHClを含むゲル製剤を、表25に示す組成および手順に従って、カルボマーを使用して調製することを試みた。薬物は、pH4.5で可溶化することができたが、要求される量で使用されたカルボマーは、製剤に許容し得る粘度を付与することができなかった。結果として得られた製剤は、粘度約1000〜1800mPa.s（粘度計（RheolabQC、C-LTD80/ QC）、Anton Paarにより測定した）を有した。
（表２９）組成SL4についての、カルボマーを使用して調製したベシフロキサシンHCl可溶化ゲル製剤
Figure 0006767265
調製の方法：
1）A相：グリセロールおよびベシフロキサシンを別の容器中で混合した。
2）B相：主混合容器中で、アラントインおよびEDTAを、200rpmで撹拌しながら水中に可溶化し、次に、カルボマーをその上にゆっくりと散布し、45分間にわたり膨潤させた。
3）ヒアルロン酸ナトリウムを上記の混合物中に散布し、15分間にわたり膨潤させ、フェノキシエタノールの添加および混合が続いた。
5）A相を200rpmで連続的に撹拌しながら主混合容器中に移し、30分間にわたり混合した。
6）ポリエチレングリコール400およびジエチレングリコールモノエチルエーテルを主混合容器に加え、150rpmで15分間にわたり混合した。
ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースは、経口および局所医薬製剤において広く使用され、広い粘度範囲を提供することができる多数の様々なグレードにおいて利用可能である。可溶化ベシフロキサシンを含む製剤は、粘度調整剤としてヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して調製した（表30）。約3000mPa.s（粘度計（RheolabQC, C-LTD 80/QC）、Anton Paarにより測定した）の許容し得る粘度が、両方のポリマーを使用して観察されたが、感覚は許容可能ではなかった。
（表３０）組成SL5およびSL6についてのヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して調製されたベシフロキサシンHCl可溶化ゲル製剤
Figure 0006767265
調製の方法：
1）A相：グリセリンおよび塩酸ベシフロキサシンを別の容器中で混合した。
2）B相：主混合容器中で、アラントインおよびエデト酸二ナトリウム二水和物を、200rpmで撹拌しながら、水中に溶解し、次に、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを、その上にゆっくりと散布し、45分間にわたり膨潤させた。
3）ヒアルロン酸ナトリウムを上記の混合物に散布し、15分間にわたり膨潤させ、続いてフェノキシエタノールを添加した。
5）A相を、200rpmで連続的に撹拌しながら、主混合容器中にゆっくりと加え、30分間にわたり混合した。
6）ポリエチレングリコール400およびジエチレングリコールモノエチルエーテルを主混合容器に加え、150rpmで15分間にわたり混合した。
ヒドロキシエチルセルロースは、経口および局所医薬製剤において広く使用される別の賦形剤であり、多数の様々な粘度グレードで利用可能である。可溶化ベシフロキサシンHClを含む製剤を、粘度調整剤としてヒドロキシエチルセルロースを使用して調製した（表31）。このポリマーを使用し、調製されたゲルは、許容し得る粘度および可溶性薬物などの他のパラメータと共に、約4.5のpHで、良好な感覚を呈すことができた。
（表３１）組成SL7、SL8、およびSL9について、ヒドロキシエチルセルロースを使用して調製されたベシフロキサシンHCl可溶化ゲル製剤
Figure 0006767265
A相：精製水、アラントイン、エデト酸二ナトリウム二水和物（EDTA）、ヒドロキシエチルセルロース
B相：精製水、ヒアルロン酸ナトリウム
C相：精製水、グリセリン、ベシフロキサシンHCl、ポリエチレングリコール400、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、フェノキシエタノール
調製の方法：
1）主混合容器中で、EDTAおよびアラントインを10分間にわたり400rpmで水中に溶解した。
2）次に、ヒドロキシエチルセルロースを、非常に高速（約400〜500rpm）で主混合容器に散布し、1時間にわたり100〜150rpmで膨潤させた。
3）別の容器中に、ヒアルロン酸ナトリウムを入れ、15〜30分間にわたり水で膨潤させた。次に、主混合容器に加えた。
4）別の容器中で、グリセリンおよびベシフロキサシンHClを水中に分散させ、ガラス棒で混合した。この分散液に、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびポリエチレングリコール400を加え、混合した。
5）上記の分散液を主混合容器に加え、5分間にわたり100〜150rpmで撹拌した。
6）最後に、フェノキシエタノールを主混合容器に加え、任意の透明なゲルが得られたら、ポリマー塊が消失するまで100〜150rpmで混合した。
実施例36： ヒドロキシエチルセルロースを含む製剤の粘度に対する効果を観察するための、様々な濃度の懸濁ベシフロキサシンHClを添加したゲル製剤の調製 [13]
表32に示す組成のとおり、様々な濃度のベシフロキサシン塩酸塩を含むゲル製剤を、増粘剤としてヒドロキシエチルセルロースを使用して製剤化した。
（表３２）組成GL09、GL10、GL11、GL12、およびGL13についての、ヒドロキシエチルセルロースを使用した、様々な濃度の懸濁ベシフロキサシンHClを有するゲル製剤
Figure 0006767265
A相：精製水、エデト酸二ナトリウム二水和物（EDTA）、アラントイン、ヒドロキシエチルセルロース
B相：精製水、ヒアルロン酸ナトリウム
C相：フェノキシエタノール、水酸化ナトリウム溶液
D相：グリセリン、ベシフロキサシンHCl（ベシフロキサシンに等価）、精製水、水酸化ナトリウム溶液
E相：ポリエチレングリコール400、ジエチレングリコールモノエチルエーテル
F相：水酸化ナトリウム溶液
調製の方法：
1）主混合容器中で、エデト酸二ナトリウムおよびアラントインを水中に溶解した。次に、オーバーヘッドスターラーで、100rpmで撹拌しながら、ヒドロキシエチルセルロースを主混合容器に加えた。ゲル化剤を、30分間にわたり100rpmで膨潤させ、適切な水和を得た。
2）水和ヒアルロン酸ナトリウムを主混合容器に加え、混合した。次に、フェノキシエタノールを混合物に加えた。次に、混合物のpHを、水酸化ナトリウム溶液で6.0に上昇させた。
3）別の容器中で、グリセリンおよびベシフロキサシンHClを、10分間にわたり300rpmで連続的に混合しながら分散させた。
4）水酸化ナトリウムの希釈溶液を、別の容器に滴下で加え、pHを5.5に調整した。
5）上記の混合物の内容物を、2時間にわたり200rpmで撹拌しながら、主混合容器に加えた。
6）最後に、ポリエチレングリコールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルを主混合容器に加え、さらに20分間にわたり混合した。
7）白色から淡黄色のゲルが得られた。
結果： 粘度降下は、ヒドロキシエチルセルロースベースのゲルにおいて観察されなかった。4%w/w（ベシフロキサシンに等価）までのベシフロキサシンHCl濃度を有するゲルは、許容し得る一貫性および感覚特性を有することが見出された。ゲル組成物の粘度の結果を、表33に示す。
（表３３）ベシフロキサシンHClの様々な濃度でのゲル組成物の粘度
Figure 0006767265
実施例37． カルボマーを含む製剤の粘度に対する効果を観察するための、様々な濃度の懸濁ベシフロキサシンHClを添加したゲル製剤の調製
表34に示す組成のとおり、様々な濃度のベシフロキサシン塩酸塩を含むゲル製剤を製剤化した。これらの製剤は、粘度に対するベシフロキサシンHClの濃度の効果を観察するために、カルボマーを用いて製剤化した。
（表３４）組成GL14、GL15、GL16、およびGL17についての、カルボマーを使用した、様々な濃度の懸濁ベシフロキサシンHClを有するゲル製剤
Figure 0006767265
A相：精製水、無水エデト酸二ナトリウム（EDTA）、アラントイン、カルボマーホモポリマータイプC
B相：精製水、ヒアルロン酸ナトリウム
C相：フェノキシエタノール、水酸化ナトリウム溶液
D相：グリセリン、ベシフロキサシンHCl（ベシフロキサシンに等価）、精製水、水酸化ナトリウム溶液
E相：ポリエチレングリコール400、ジエチレングリコールモノエチルエーテル
F相：水酸化ナトリウム溶液
調製の方法：
1）主混合容器中で、エデト酸二ナトリウムおよびアラントインを水中に溶解した。次に、カルボマーホモポリマータイプCおよびヒアルロン酸ナトリウムを加え、60分間にわたり200rpmで膨潤させた。次に、フェノキシエタノールをカルボマー混合物に加えた。次に、混合物のpHを、水酸化ナトリウム溶液で6.0に上昇させた。
2）別の容器中で、グリセリンおよびベシフロキサシンHClを、10分間にわたり300rpmで連続的に混合しながら分散させた。
3）水酸化ナトリウムの希釈溶液を、別の容器に滴下で加え、pHを5.5に調整した。
4）上記の混合物の内容物を、2時間にわたり200rpmで撹拌しながら、主混合容器に加えた。
5）最後に、ポリエチレングリコールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルを主混合容器に加え、さらに20分間にわたり混合した。
6）白色から淡黄色のゲルが得られた。
結果： ゲルへのベシフロキサシンHClの添加は、濃度依存的な様式での粘度の低下を導いたが、約3000mPa.sの最低粘度を許容可能とみなすことができる。しかし、3000mPa.sよりも低い粘度は、望ましい流動特性（チューブからの）および皮膚への適用（患者による）のためには許容可能ではないだろう。ゲル組成物の粘度の結果を、表35に示す。
（表３５）様々な濃度のベシフロキサシンHClを有するゲル組成物の粘度
Figure 0006767265
*粘度計（RheolabQC、C-LTD 80/QC）、Anton Paarにより測定した
実施例38： 懸濁ナジフロキサシン、プルリフロキサシン、ウリフロキサシン、ベシフロキサシンHCl、およびアダパレンとの組み合わせを含むゲル製剤の調製；増粘剤としてヒドロキシエチルセルロースを使用して調製した
表36に示す組成のとおり、懸濁ナジフロキサシン、プルリフロキサシン（prulifoxacin）、ウリフロキサシン、およびベシフロキサシンを含むゲル製剤を、単独で、および、アダパレンとのそれらの組み合わせにおいて製剤化した。これらの製剤は、5.5〜6のpHおよび約4000〜6000mPa.s.の粘度を有した。
（表３６）ナジフロキサシン、プルリフロキサシン、ウリフロキサシン、およびアダパレンとの組み合わせを添加したゲル製剤（組成GA1、GA2、GA3、GA4、およびGA5）
Figure 0006767265
A相：精製水、エデト酸二ナトリウム二水和物、アラントイン、ヒドロキシエチルセルロース
B相：精製水、ヒアルロン酸ナトリウム
C相：グリセリン、ベシフロキサシンHCl（ベシフロキサシンに等価）、ナジフロキサシン、プルリフロキサシン、ウリフロキサシン、精製水、水酸化ナトリウム溶液
D相：精製水、ポロキサマー407、アダパレン
E相：ポリエチレングリコール400、ジエチレングリコールモノエチルエーテル
F相：フェノキシエタノール
相G：クエン酸溶液、水酸化ナトリウム溶液
調製の方法：
ゲルを製造するための段階的な手順が、以下に言及される。
1）主混合容器中で、エデト酸二ナトリウムおよびアラントインを水中に溶解した。次に、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒアルロン酸ナトリウムを加え、60分間にわたり100rpmで膨潤させた。
2）次に、フェノキシエタノールを、上記の混合物に加えた。次に、混合物のpHを、水酸化ナトリウム溶液で6.0に上昇させた。
3）別の容器中で、グリセリンおよびベシフロキサシンHClを、10分間にわたり300rpmで連続的に混合しながら分散させた。
4）水酸化ナトリウムの希釈溶液を、別の容器に滴下で加え、pHを5.5に調整した。
5）上記の混合物の内容物を、2時間にわたり200rpmで撹拌しながら、主混合容器に加えた。
6）別の容器中で、アダパレンを、ポロキサマー407の水溶液中に分散させた。このアダパレン分散液を、主混合容器に移した。
7）最後に、ポリエチレングリコールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルを主混合容器に加え、さらに20分間にわたり混合した。
8）白色から淡黄色のゲルが得られた。
実施例39： 懸濁ベシフロキサシンHClおよびアダパレンの組み合わせを含むゲル製剤の調製；レオロジー調整剤としてカルボマーを使用して調製した。
表37に示す組成のとおり、アダパレンとの組み合わせにおいて懸濁ベシフロキサシンを含むゲル製剤を調製した。製剤は、5.5〜6のpHおよび25s-1のせん断速度で約4063mPa.sの粘度を有した。
（表３７）組成GL19についての、アダパレンとの組み合わせにおける懸濁ベシフロキサシンHClを添加したゲル製剤
Figure 0006767265
A相：精製水、エデト酸二ナトリウム二水和物、アラントイン、カルボマーホモポリマータイプC
B相：精製水、ヒアルロン酸ナトリウム
C相：水酸化ナトリウム溶液
D相：グリセリン、ベシフロキサシンHCl（ベシフロキサシンに等価）、精製水、水酸化ナトリウム溶液
E相：精製水、ポロキサマー407、アダパレン
F相：ポリエチレングリコール400、ジエチレングリコールモノエチルエーテル
G相：フェノキシエタノール
H相：水酸化ナトリウム溶液
調製の方法：
1）主混合容器中で、エデト酸二ナトリウムおよびアラントインを水中に溶解した。次に、カルボマーおよびヒアルロン酸ナトリウムを加え、120分間にわたり100rpmで膨潤させた。
2）次に、フェノキシエタノールを、上記の混合物に加えた。次に、混合物のpHを、水酸化ナトリウム溶液で6.0に上昇させた。
3）別の容器中で、グリセリンおよびベシフロキサシンHClを、10分間にわたり300rpmで連続的に混合しながら分散させた。
4）水酸化ナトリウムの希釈溶液を、別の容器に滴下で加え、pHを5.5に調整した。
5）上記の混合物の内容物を、2時間にわたり200rpmで撹拌しながら、主混合容器に加えた。
6）別の容器中で、アダパレンを、ポロキサマー407の水溶液中に分散させた。このアダパレン分散液を、主混合容器に移した。
7）最後に、ポリエチレングリコールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルを主混合容器に加え、さらに20分間にわたり混合した。
8）白色から淡黄色のゲルが得られた。
実施例40： ベシフロキサシン塩酸塩を含むゲル製剤
表38に示す組成のとおり、ベシフロキサシン塩酸塩を含むゲル製剤をゲル化剤としてカルボマーを使用して調製した。許容し得る粘度（3500〜15000m.Pa.s）およびpH範囲（5.5〜6.0）を有するゲル製剤を得た。
（表３８）
Figure 0006767265
調製の方法：
1）主混合容器中に、エデト酸二ナトリウム、アラントイン、およびポロキサマーを水中に溶解し、続いてオーバーヘッドスターラーを使用して200rpmで撹拌しながら、カルボマーを添加した。ゲル化剤を、2時間にわたり200rpmで膨潤させた。
2）フェノキシエタノール（phenoxyethanolor）パラベンを、上記の混合物に加えた。次に、混合物のpHを、トリエタノールアミン溶液を使用して5.5〜6.0に上昇させた。
3）別の容器中で、グリセリンおよびベシフロキサシンHClを、20分間にわたり500rpmで連続的に混合しながら分散させた。トリエタノールアミンの希釈溶液を滴下で加え、pHを5.5〜6.0に調整した。
4）上記の混合物の内容物を、2時間にわたり200rpmで撹拌しながら、主混合容器に加えた。
5）最後に、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルを、さらに20分にわたり200rpmの撹拌速度で主混合容器に加えた。
6）必要な場合、この混合物についてのpHを、さらに、トリエタノールアミンを使用して5.5〜6.0に調整し、混合物を白色から淡黄色のゲルを得るために2時間にわたり撹拌した。
実施例41： ゲル化剤としてヒドロキシエチルセルロースおよびヒアルロン酸ナトリウムを有する、ベシフロキサシン塩酸塩を含むゲル製剤
表39に示す組成のとおり、ベシフロキサシン塩酸塩を含むゲル製剤を、ゲル化剤としてヒドロキシエチルセルロースおよびヒアルロン酸ナトリウムを使用して調製した。許容し得る粘度（3500〜15000m.Pa.s）およびpH範囲（5.5〜7.0）を有するゲル製剤を得た。
（表３９）
Figure 0006767265
調製の方法：
1）主混合容器中で、エデト酸二ナトリウムを水中に溶解し、オーバーヘッドスターラーを使用して200rpmで撹拌しながら、続いてヒドロキシエチルセルロース（HEC）を添加した。HECを2時間にわたり200rpmで膨潤させた。
2）別の容器中で、ヒアルロン酸ナトリウムを、1時間にわたる撹拌下で、水中で膨潤させた。両方の増粘剤の膨潤の完了後、膨潤したヒアルロン酸ナトリウムを主混合容器に加えた。
3）フェノキシエタノールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルを、上記の混合物に加えた。次に、混合物のpHを、水酸化ナトリウム溶液を使用して5.5〜6.0に上昇させた。
4）別の容器中で、グリセリンおよびベシフロキサシンHClを、20分間にわたり500rpmで連続的に混合しながら分散させた。水酸化ナトリウムの希釈溶液を滴下で加え、pHを5.5〜6.0に調整した。
5）上記の混合物の内容物を、2時間にわたり200rpmで撹拌しながら、主混合容器に加えた。
6）最後に、ポリエチレングリコールを、さらに20分間にわたり200rpmの撹拌速度で主混合容器に加えた。
7）必要な場合、この混合物についてのpHを、さらに、水酸化ナトリウム溶液を使用して5.5〜7.0に調整し、混合物を白色から淡黄色のゲルを得るために2時間にわたり撹拌した。
実施例42： ゲル化剤としてカルボマー、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒアルロン酸ナトリウムの様々な組み合わせを有する、ベシフロキサシン塩酸塩を含むゲル製剤
表40に示す組成のとおり、ベシフロキサシン塩酸塩を含むゲル製剤を、ゲル化剤としてカルボマー、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒアルロン酸ナトリウムの様々な組み合わせを使用して調製した。許容し得る粘度（3500〜15000m.Pa.s）およびpH範囲（5.5〜7.0）を有するゲル製剤が得られた。
（表４０）
Figure 0006767265
調製の方法：
1）主混合容器中で、エデト酸二ナトリウムを水中に溶解し、オーバーヘッドスターラーを使用して200rpmで撹拌しながら、続いてカルボマーおよび／またはヒドロキシエチルセルロース（HEC）を添加した。カルボマーおよびHECを、2時間にわたり200rpmで膨潤させた。
2）別の容器中で、ヒアルロン酸ナトリウムを、1時間にわたる撹拌下で、水中で膨潤させた。両方の増粘剤の膨潤の完了後、膨潤したヒアルロン酸ナトリウムを主混合容器に加えた。
3）フェノキシエタノールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルを、上記の混合物に加えた。次に、混合物のpHを、水酸化ナトリウム溶液を使用して5.5〜6.0に上昇させた。
4）別の容器中で、グリセリンおよびベシフロキサシンHClを、20分間にわたり500rpmで連続的に混合しながら分散させた。水酸化ナトリウムの希釈溶液を滴下で加え、pHを5.5〜6.0に調整した。
5）上記の混合物の内容物を、2時間にわたり200rpmで撹拌しながら、主混合容器に加えた。
6）最後に、ポリエチレングリコールを、さらに20分間にわたり200rpmの撹拌速度で主混合容器に加えた。
7）必要な場合、この混合物についてのpHを、さらに、水酸化ナトリウム溶液を使用して5.5〜7.0に調整し、混合物を白色から淡黄色のゲルを得るために2時間にわたり撹拌した。
実施例43： カルボマーを使用して調製したベシフロキサシンHCl懸濁ゲル（GL15）の安定性試験
ベシフロキサシンHCl懸濁ゲルをラミネートチューブに充填し、加速条件（40℃±2℃、75%RH±5%）下での安定性試験のために負荷した。これらのゲルを、初期時間（T0）、2週間（T2W）、および1ヶ月（T1m）での物理的な外観、pH、粘度、アッセイ、および含量均一性について評価した。
結果： 結果は、ゲルが、テストされた持続時間下で安定であることを示唆する。結果を、表41において、以下に言及する。
（表４１）加速安定性条件に置かれたベシフロキサシンHClゲル（GL15）サンプルの安定性評価
Figure 0006767265
*粘度計（RheolabQC、C-LTD 80/QC）、Anton Paarにより測定した
実施例44： ヒドロキシエチルセルロースを使用して調製したベシフロキサシンHCl懸濁ゲル（GL10）の安定性試験
ベシフロキサシンHCl懸濁ゲルをラミネートチューブに充填し、加速条件（40℃±2℃、75%RH±5%）下での安定性試験のために負荷した。これらのゲルを、初期時間（T0）、2週間（T2W）、および1ヶ月（T1m）での物理的な外観、pH、粘度、アッセイ、および含量均一性について評価した。
結果： 結果は、ゲルが、テストされた持続時間下で安定であることを示唆する。結果を、表42において、以下に言及する。
（表４２）加速安定性条件に置かれたベシフロキサシンHClゲル（GL10）サンプルの安定性評価
Figure 0006767265
*粘度計（RheolabQC、C-LTD 80/QC）、Anton Paarにより測定した
実施例45： カルボマーを使用して調製されたベシフロキサシンHCl懸濁クリーム（CM02）の安定性試験
ベシフロキサシンHCl懸濁クリームをラミネートチューブ中に充填し、加速条件（40℃±2℃、75%RH±5%）下での安定性試験のために負荷した。これらのクリームを、初期時間（T0）および1ヶ月（T1m）での物理的な外観、pH、粘度、アッセイ、および含量均一性について評価した。
結果： 結果は、ゲルが、テストされた持続時間下で安定であることを示唆する。結果を、表43において、以下に言及する。
（表４３）加速安定性条件に置かれたベシフロキサシンHClクリーム（CM02）サンプルの安定性評価
Figure 0006767265
*粘度計（RheolabQC、C-LTD 80/QC）、Anton Paarにより測定した
実施例46： ポリマーの使用を伴わずに調製されたベシフロキサシンHCl懸濁クリーム（CM05）の安定性試験
ベシフロキサシンHCl懸濁クリームをラミネートチューブ中に充填し、加速条件（40℃±2℃、75%RH±5%）下での安定性試験のために負荷した。これらのクリームを、初期時間（T0）および1ヶ月（T1m）での物理的な外観、pH、粘度、アッセイ、および含量均一性について評価した。
結果： 結果は、ゲルが、テストされた持続時間下で安定であることを示唆する。結果を、表44において、以下に言及する。
（表４４）加速安定性条件に置かれたベシフロキサシンHClクリーム（CM05）サンプルの安定性評価
Figure 0006767265
*粘度計（RheolabQC、C-LTD 80/QC）、Anton Paarにより測定した
実施例47： ヒドロキシエチルセルロースを使用して調製されたベシフロキサシンHCl可溶性ゲル（SL7）の安定性試験
ベシフロキサシンHCl懸濁クリームをラミネートチューブ中に充填し、加速条件（40℃±2℃、75%RH±5%）下での安定性試験のために負荷した。これらのクリームを、初期時間（T0）および1ヶ月（T1m）での物理的な外観、pH、粘度、アッセイ、および含量均一性について評価した。
結果： 結果は、ゲルが、テストされた持続時間下で安定であることを示唆する。結果を、表45において、以下に言及する。
（表４５）加速安定性条件に置かれたベシフロキサシンHCl可溶性ゲル（SL7）サンプルの安定性評価
Figure 0006767265
*粘度計（RheolabQC、C-LTD 80/QC）、Anton Paarにより測定した
実施例48： 時間死滅実験による、ベシフロキサシン（API）の抗生物質非応答性P.アクネスに対する抗菌効果の決定
手順： P.アクネス（CCARM9010）水性懸濁液（0.5マクファーランド標準に等価）を、20分間にわたり2000rpmで遠心分離し、ペレットをブレインハートインフュージョン（BHI）ブロス中に再懸濁した。結果として得られたP.アクネス懸濁液を、37℃で、嫌気ボックス中で一晩（16時間）のインキュベーションのために保持した。 ベシフロキサシンHCl（1mg/ml）のストック溶液を、ジメチルスルホキシド（DMSO）中で調製し、それを、BHIブロスでさらに希釈し、ベシフロキサシンHClの作業ストック（25μg/ml）を達成した。次に、900μlのP.アクネス0.5マクファーランド標準培養物（16時間のインキュベーション後）を100μlのベシフロキサシンHCl作業ストック溶液（25μg/ml）に加えることにより、反応混合物を調製し、反応混合物中での最終ベシフロキサシンHCl濃度は2.5μg/mlであった。反応混合物（1ml）を、2つのセット（1）P.アクネスを有する、2.5μg/mlのベシフロキサシンHClを有するチューブ、および(2）ベシフロキサシンHClを有しないブロス対照において、嫌気ボックス中で、37℃で24時間にわたりインキュベートした。所定の時間点（1時間、6時間、および24時間）で、細胞を収集し、ブレインハートインフュージョンアガープレート中での連続希釈後、二通りにプレーティングした。プレートを、嫌気ボックス中で、37℃で3日間にわたり成長させた。インキュベーション後、プレートをカウントし、コロニー形成単位（CFU）を決定し、対数低下を算出した。同様の実験設定において、水を、DMSOの代わりに溶媒として使用し、時間死滅動態に対する溶媒の効果も試験した。
結果： ベシフロキサシンHClサンプル（水およびDMSO中の1mg/mlストックとして調製した）は、全てのテストした時間点で、P.アクネス（CCARM9010）に対して同様の時間死滅動態を示した（表46および図12）。
（表４６）1時間、6時間、および24時間目に2.5μg/mlの濃度で試験された、P.アクネスに対するベシフロキサシンHClの時間死滅動態
Figure 0006767265
実施例49： ざ瘡患者から分離されたP.アクネス（臨床分離株）の抗菌薬感受性
種々の抗生物質に対するP.アクネス分離株の抗菌薬感受性を、以下のとおりに、マイクロブロス希釈法により決定した。
手順： P.アクネスを、37℃で、嫌気性条件下で48時間にわたり、ブレインハートインフュージョンアガー（BHIA）中で培養した。MIC試験のために、BHIブロス（100μl）を、96ウェル全てに加え、薬物を含む100μlのブロスを、最初のウェル（1A〜1H）に加え、連続（二倍）希釈を、10ウェル（96ウェルプレートのカラム1〜カラム10）まで行った。細菌接種のために、P.アクネスの培養濁度を、0.5マクファーランド標準（約1.5×108）に調整し、さらに希釈（無菌BHIブロスで100倍）した。希釈されたP.アクネス懸濁液（100μl）を、無菌対照ウェル（96ウェルプレートのカラム12）を除く、各々のウェルに加えた。接種したプレートを、嫌気条件下で37℃で72時間にわたりインキュベートした。インキュベーション後、MICを、アラマーブルー色素を加えることにより決定した。
結果： クリンダマイシンおよびエリスロマイシンに感受性のP.アクネス臨床分離株に関するMICの結果は、全ての株（クリンダマイシンおよびエリスロマイシン感受性）が、クリンダマイシン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、およびベシフロキサシンに感受性であることを示す（表47）。興味深いことに、クリンダマイシンおよびエリスロマイシンに対する感受性における広い変動は、クリンダマイシン非応答性の臨床P.アクネス分離株において観察された。抗生物質に非応答性の臨床分離株の全てが、ベシフロキサシンに感受性であることが見出された（表48）。
（表４７）クリンダマイシン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、およびベシフロキサシンに対するP.アクネス臨床分離株（クリンダマイシンおよびエリスロマイシン感受性）の抗菌薬感受性
Figure 0006767265
（表４８）クリンダマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、およびベシフロキサシンに対するP.アクネス臨床分離株（クリンダマイシン抵抗性）の抗菌薬感受性
Figure 0006767265
結論： 表45〜46に提示するMICの結果は、ボランティアV3およびV21から分離されたP.アクネスが、クリンダマイシンおよびエリスロマイシンに抵抗性であったが、しかし、ベシフロキサシンに感受性であったことを示す。
実施例50： ベシフロキサシンの様々なゲルおよびクリーム製剤の比較インビボ薬物動態プロファイル
局所抗微生物製剤の薬物動態（PK）プロファイルは、2つの観点から重要である。第一に、それによって、製剤が、MICレベル濃度を上回る抗菌剤を送達し、延長期間にわたり、皮膚の関連層で病原体を死滅させることができるか否かが決定される。第二に、PK試験によって、全身循環中への活性剤の浸透が、許容限度を越えたか否かが決定される。皮膚層中でのより良好な保持および血液中への低い浸透を伴う製剤が、理想的であろう。
方法： 8〜10週齢のSprague Dawleyラットを、それらの体重に従って3群に無作為化した。完全に懸濁した1%ベシフロキサシンゲル（VLN-F19/BSF/GL/068）、完全に可溶性の1%ベシフロキサシンゲル（VLN-F21/BSF/GL/001A）、および完全に懸濁した1%ベシフロキサシンゲル（VLN-F20/BSF/CR/004）を、比較目的のために使用した。動物（時間点当たり4匹／製剤）を、50mg/25cm2の単一の経皮投与量でのテスト製剤の局所適用で処置した（毛を、適用前日に、動物の背側腹部において5×5cm領域から刈り取った）。適用後、2分間乾燥させた。適用領域を、次に、非吸収性の外科用テープ（Tegaderm（商標））で覆った。血液を、投与前（0時間）、投与後0.25、0.5、1、2、4、8、12、および24時間に眼窩叢から収集した。各々の時間点の終わりに、動物を安楽死させ、Tegaderm（商標）を除去し、収集した。次に、治療領域を、水に浸した綿球で穏やかに拭き取り、上層または角質層から効率的に薬物を抽出した。最後に、皮膚の適用領域を切り取った。確立された抽出手順を用いて、ベシフロキサシンを皮膚サンプルから抽出した。皮膚および血漿サンプルを、各々のマトリックス中の濃度を知るためにLC-MS/MSにより分析し、得られたデータを使用し、Cmax、Tmax、t1/2、AUCを算出した。様々な製剤ベシフロキサシンゲルを使用したPK試験の結果を、図13にプロットした。
結果： 比較PKデータによって、完全に懸濁したベシフロキサシンゲル製剤、および、完全に可溶性のベシフロキサシンゲル製剤の両方が、適用の24時間後でさえ、皮膚においてベシフロキサシンのより高いMIC濃度を送達および保持する能力を有することが示された。それらのCmax値は、P.アクネスに対するベシフロキサシンの変異防止濃度（MPC）と同じである。完全に可溶性のものは、皮膚において、完全に懸濁したものよりも高い保持プロファイルを示したが、しかし、それらの全てが、血漿中での低浸透（検出限界以下）を示した。これらのデータは、3つの製剤全てが、本質的に持続放出性であることを示唆する。したがって、ここで開発したユニークな製剤は、宿主の安全性を危険にさらすことなく、十分な量で感染部位に浸透することができる。
実施例51： P.アクネスMTCC1951（感受性株）に対するベシフロキサシンHCl製剤の生物学的評価（最小阻害濃度、阻害アッセイのゾーン、および時間死滅アッセイ）
ベシフロキサシン製剤の抗菌活性を、種々の抗菌薬感受性方法により、P.アクネスMTCC1951に対してテストした。以下のサンプルを分析した。
（表４９）P.アクネスMTCC1951に対してテストされたベシフロキサシンHCl製剤
Figure 0006767265
手順− P.アクネスを、37℃で、嫌気性条件下で48時間にわたり、ブレインハートインフュージョンアガー（BHIA）中で培養した。1）最小阻害濃度（MIC）：MIC試験のために、BHIブロス（100μl）を、96ウェル全てに加え、薬物を含む100μlのブロスを、最初のウェル（1A〜1H）に加えた。連続（二倍）希釈を、10ウェル（96ウェルプレートのカラム1〜カラム10）まで行った。
この細菌の接種物について、P.アクネス培養物の濁度を、0.5マクファーランド標準（約1.5×108）に調整し、無菌BHIブロスでさらに100倍まで希釈した。希釈されたP.アクネス懸濁液（100μl）を、無菌対照ウェル（96ウェルプレートのカラム12）を除く、各々のウェルに加えた。接種したプレートを、嫌気条件下で37℃で72時間にわたりインキュベートした。インキュベーション後、MICを、アラマーブルー色素を加えることにより決定した。2）阻害ゾーン（ZOI）：ZOIテストのために、BHAプレートに、100μlのP.アクネス懸濁液（0.5マクファーランド標準に等価）を広げた。テストサンプル（薬物／製剤）を、可溶性に基づいて、水／溶媒中に溶解させた。無菌ディスク（6mm）に、（種々の濃度の薬物の）テストサンプル10μlを添加し、P.アクネス培養物を含むプレート上に置いた。次に、プレートを、37℃で48時間にわたりインキュベートし、続いてそれらのZOI測定をした。3）時間死滅動態（TK）：TK試験のために、P.アクネス（CCARM9010）水性懸濁液（0.5マクファーランド標準に等価）を20分間にわたり2000rpmで遠心分離し、ペレットを、ブレインハートインフュージョン（BHI）ブロス中に再懸濁した。結果として得られたP.アクネス懸濁液を、37℃で、嫌気ボックス中での一晩（16時間）インキュベーションのために保持した。ベシフロキサシンHCl（1mg/ml）のストック溶液を、ジメチルスルホキシド（DMSO）中で調製し、それを、さらにBHIブロスで希釈し、ベシフロキサシンHClの作業ストック（25μg/ml）を得た。次に、900μl のP.アクネスの0.5マクファーランド標準に等価の培養物（16時間のインキュベーション後）および100μlのベシフロキサシンHClの作業ストック（25μg/ml）を加えることにより、反応混合物を調製して、最終的なベシフロキサシンを得た。反応混合物中のHCl濃度2.5μg/ml。反応混合物（1ml）を、嫌気ボックス中で、（1）P.アクネスおよび2.5μg/mlのベシフロキサシンHClを有するチューブ、ならびに（2）ベシフロキサシンHClを有しないブロス対照と24時間にわたり、37℃でインキュベートした。所定の時間点（0時間、2時間、8時間、および24時間）に、細胞を収集し、ブレインハートインフュージョンアガープレート中での連続希釈後、二通りにプレーティングした。プレートを、嫌気ボックス中で、37℃で3日間にわたり成長させた。インキュベーション後、プレートを、コロニー形成単位（CFU）を決定するためにカウントし、対数低下を算出した。
結果： 濃度−有効性−時間曲線 （表49〜50、図10）は、ベシフロキサシンHClゲル製剤およびクリーム製剤（表49）が、P.アクネスに対して異なる抗菌活性を有することができ、製剤によって、活性物質の最終的な抗ざ瘡効力を調節することができることを示唆する。テストされた種々のベシフロキサシン製剤について、MIC値は、P.アクネスMTCC1951に対して0.13〜0.25μg/mlの範囲であった（表50）。阻害ゾーンアッセイの結果は、全てのベシフロキサシン製剤（クリームおよびゲル）が、P.アクネスMTCC1951に対して抗菌活性を有することを呈する。3つの異なるテスト製剤の間で、ZOIは、GL/020を用いて、より良好であることが見出された（表51）。時間死滅動態の結果は、3つの製剤全て（GL/020、CR/003、CR/029C）が、全ての時間点で、P.アクネスMTCC1951に対して同様の活性を示したことを示す。また、死滅動態における用量依存的な差が、1μg/mlおよび10μg/mlのベシフロキサシンHCl濃度の間で、3つの製剤全てにおいて観察された。（表52および図10）。
（表５０）最小阻害濃度（MIC）
Figure 0006767265
（表５１）P.アクネスに対するベシフロキサシンHClゲルおよびクリーム製剤の阻害ゾーン（ZOI）
Figure 0006767265
（表５２）P.アクネスMTCC1951に対するベシフロキサシンHClゲルおよびクリーム製剤の時間死滅動態（TK）
Figure 0006767265
実施例52： 黄色ブドウ球菌MTCC6908およびP.アクネスMTCC1951に対するベシフロキサシンHCl（APIおよび製剤）の生物学的評価（最小阻害濃度、阻害アッセイのゾーン、および時間死滅アッセイ）
黄色ブドウ球菌MTCC6908に対するベシフロキサシン APIおよびベシフロキサシン含有製剤の抗菌活性を決定した。以下のサンプルを、試験のために使用した。
（表５３）黄色ブドウ球菌MTCC6908に対する抗菌活性を決定するための例示的な製剤
Figure 0006767265
（表５４）黄色ブドウ球菌MTCC6908に対する抗菌活性を決定するための例示的な製剤
Figure 0006767265
手順： （1）最小阻害濃度（MIC）：黄色ブドウ球菌MTCC6908を、24時間にわたり37℃でトリプトン大豆アガー（TSA）中で成長させた。96ウェルプレート中で、100μlのトリプトン大豆ブロス（TSB）を全てのウェルに加え、次に、薬物を含む100μlのブロスを、第1のウェル（1A〜1H）に加えた。連続（二倍）希釈を、10ウェル（96ウェルプレートのカラム1〜カラム10）まで行った。黄色ブドウ球菌MTCC6908培養物の濁度を、0.5マクファーランド標準（約1.5×108）に調整し、無菌TSAブロスでさらに100倍希釈した。黄色ブドウ球菌MTCC6908懸濁液（100μl）を、無菌対照を除く、各々のウェルに加えた。プレートを、24時間にわたり37℃でインキュベートした。インキュベーション後、MICを、アラマーブルー色素を加えることにより決定した。（2）阻害ゾーン（ZOI）：黄色ブドウ球菌MTCC6908を、24時間にわたり37℃で、トリプトン大豆アガー（TSA）中で成長させた。BHAプレートに、0.5マクファーランド標準に等価の100μlの細菌懸濁液を広げる。テストサンプル（薬物／製剤）を、溶解度に基づき、水／溶媒中に溶解させた。無菌ディスク（6mm）を、10μlの（種々の濃度の薬物の）テストサンプルを添加し、広げたプレート上に置いた。プレートを、37℃で24時間にわたりインキュベートし、続いてZOI測定をした。（3）時間死滅アッセイ：0.5マクファーランド標準に等価の黄色ブドウ球菌培養物を滅菌水中で調製した。ベシフロキサシンゲルをトリプトン大豆ブロス（TSB）中で希釈し、25μg/mlの最終濃度を得た。次に、900μlの黄色ブドウ球菌0.5マクファーランド標準に等価の培養物および100μlの希釈ベシフロキサシンゲルを混合し、最終的なベシフロキサシン濃度2.5μg/mlを得た。全反応混合物（1ml）を、チューブローテーター中で、37℃でインキュベートした。2および6時間の曝露後、細菌懸濁液を、トリプトン大豆アガープレート上に置き、37℃で24時間にわたりインキュベートした。
結果を表55〜56および図11に示す。表55に示すとおり、MICの結果は、全ての製剤（BZM1-BZM5＆BGB1-BGB6）が、プラセボゲル（BZM6）を除き、MICにおいて同様であったことを示す。さらに、ラウリン酸コーティングされたBSF（BSD1-BSD5）および未修飾BSF（BSD-9）APIは、MICアッセイにおいて同様の有効性を示したが、しかし、ステアリン酸コーティングされたAPI（BSD6-BSD10）は、より少ない抗菌効力を有していた。
表56に示すとおり、阻害ゾーン（ZOI）の結果は、プラセボゲル（BZM6）を除き、全ての製剤（BZM1〜BZM5）が、同様のMICを有していたことを示す。未修飾ベシフロキサシンまたはステアリン酸（SA）コーティングされたベシフロキサシン APIベースのゲルの間に差はなかった。しかし、ステアリン酸コーティングされたAPI（BSD-6、BSD-7、BSD-8、およびBSD-10）分散物は、未修飾BSF API（BSD9）分散物に対して、より少ない抗菌効力を示したか、または全く抗菌効力を示さなかった。
表57および図11に示すとおり、時間死滅結果は、未修飾BSFまたは修飾BSFを含む製剤が、同様の抗菌死滅効果を有することを示す。プラセボおよび成長対照は、望ましくない阻害的な成長パターンを示さなかった。
（表５５）MIC結果
Figure 0006767265
（表５６）阻害ゾーン
Figure 0006767265
（表５７）時間死滅
Figure 0006767265
実施例53． P.アクネスの様々な株［MTCC1951（感受性株）、CCARM9010（抵抗性株）］に対する、ベシフロキサシンHCl添加製剤（可溶性ベシフロキサシンHClゲル、懸濁ベシフロキサシンHClゲル、および懸濁ベシフロキサシンHClクリーム）についての最小阻害濃度の決定
P.アクネスの2株［MTCC1951（感受性株）、CCARM9010（抵抗性株）］に対する、ベシフロキサシンHClを含むゲルおよびクリーム製剤の最小阻害濃度を測定した。以下のサンプルを試験のために使用した。
（表５８）P.アクネス［MTCC1951（感受性株）、CCARM9010（抵抗性株）］に対する最小阻害濃度（MIC）を決定するための例示的な製剤
Figure 0006767265
最小阻害濃度（MIC）のための手順： P.アクネスを、37℃で、嫌気性条件下で48時間にわたり、ブレインハートインフュージョンアガー（BHIA）中で培養した。MIC試験のために、BHIブロス（100μl）を、96ウェル全てに加え、薬物を含む100μlのブロスを、最初のウェル（1A〜1H）に加え、連続（二倍）希釈を、10ウェル（96ウェルプレートのカラム1〜カラム10）まで行った。細菌接種のために、P.アクネスの培養濁度を、0.5マクファーランド標準（約1.5×108）に調整し、さらに希釈（無菌BHIブロスで100倍）した。希釈されたP.アクネス懸濁液（100μl）を、無菌対照ウェル（96ウェルプレートのカラム12）を除く、各々のウェルに加えた。接種したプレートを、嫌気条件下で37℃で72時間にわたりインキュベートした。インキュベーション後、MICを、アラマーブルー色素を加えることにより決定した。
結果： 全ての製剤ベシフロキサシンが、同様のMIC値（0.13〜0.25μg/ml）を示した。結果を表59に示す。
（表５９）P.アクネス［MTCC1951（感受性株）、CCARM9010（抵抗性株）］に対するゲルおよびクリーム製剤のMICの結果
Figure 0006767265
実施例54： P.アクネス菌［MTCC1951（感受性株）、CCARM9010（クリンダマイシン非応答性株）］に対するベシフロキサシンHCl／アダパレン／組み合わせを添加したゲル製剤の最小阻害濃度（MIC）決定
P.アクネス［MTCC1951（感受性株）、CCARM9010（抵抗性株）］に対するベシフロキサシンHClまたはアダパレンまたはそれらの組み合わせを含むゲル製剤の最小阻害濃度を決定した。以下のサンプルを試験のために使用した。
（表６０）P.アクネス［MTCC1951（感受性株）、CCARM9010（抵抗性株）］に対する最小阻害濃度（MIC）を決定するための例示的な製剤
Figure 0006767265
最小阻害濃度（MIC）のための手順： P.アクネスを、37℃で、嫌気性条件下で48時間にわたり、ブレインハートインフュージョンアガー（BHIA）中で培養した。MIC試験のために、BHIブロス（100μl）を、96ウェル全てに加え、薬物を含む100μlのブロスを、最初のウェル（1A〜1H）に加え、連続（二倍）希釈を、10ウェル（96ウェルプレートのカラム1〜カラム10）まで行った。細菌接種のために、P.アクネスの培養濁度を、0.5マクファーランド標準（約1.5×108）に調整し、さらに希釈（無菌BHIブロスで100倍）した。希釈されたP.アクネス懸濁液（100μl）を、無菌対照ウェル（96ウェルプレートのカラム12）を除く、各々のウェルに加えた。接種したプレートを、嫌気条件下で37℃で72時間にわたりインキュベートした。インキュベーション後、MICを、アラマーブルー色素を加えることにより決定した。
結果： アダパレンのみを含むゲルを除く全ての製剤が、P.アクネス［MTCC1951（感受性株）、CCARM9010（抵抗性菌）］に対して同様のMIC（0.13μg/ml）を示した。結果を表61に示す。
（表６１）P.アクネス［MTCC1951（感受性株）、CCARM9010（抵抗性株）］に対するゲル製剤のMICの結果
Figure 0006767265
実施例55： 黄色ブドウ球菌MTCC6908に対する、ベシフロキサシンHClを添加したゲルおよびクリーム製剤の最小阻害濃度（MIC）の決定
黄色ブドウ球菌MTCC6908に対する、ベシフロキサシンHClを含むゲルおよびクリーム製剤の最小阻害濃度を決定した。試験のために使用したサンプルは、表58に言及するものと同じであった。
最小阻害濃度（MIC）のための手順： 黄色ブドウ球菌を嫌気条件下で37℃で24時間ブレインハートインフュージョンアガー（BHIA）で培養した。MIC試験のために、BHIブロス（100μl）を、96ウェル全てに加え、薬物を含む100μlのブロスを、最初のウェル（1A〜1H）に加え、連続（二倍）希釈を、10ウェル（96ウェルプレートのカラム1〜カラム10）まで行った。細菌接種物については、黄色ブドウ球菌の培養濁度を、0.5マクファーランド標準（約1.5×108）に調整し、さらに希釈（無菌BHIブロスで100倍）した。希釈した黄色ブドウ球菌懸濁液（100μl）を、無菌対照ウェル（96ウェルプレートのカラム12）を除く、各々のウェルに加えた。接種したプレートを、37℃で24時間にわたりインキュベートした。インキュベーション後、MICを、アラマーブルー色素を加えることにより決定した。
結果： 全ての製剤が、黄色ブドウ球菌MTCC6908に対して同様のMIC（0.25μg/ml）を示した。結果を表62に示す。
（表６２）黄色ブドウ球菌MTCC6908に対する、ゲルおよびクリーム製剤のMICの結果
Figure 0006767265
実施例56： 黄色ブドウ球菌MTCC6908に対する、ベシフロキサシンHCl／アダパレン／両方の組み合わせを添加したゲル製剤の最小阻害濃度（MIC）の決定
黄色ブドウ球菌MTCC6908に対する、ベシフロキサシンHClまたはアダパレンまたはそれらの組み合わせを含むゲル製剤の最小阻害濃度を決定した。試験のために使用したサンプルは、表60に示すものと同じであった。
最小阻害濃度（MIC）のための手順： 黄色ブドウ球菌を、嫌気条件下で、37℃で24時間にわたり、ブレインハートインフュージョンアガー（BHIA）中で培養した。MIC試験のために、BHIブロス（100μl）を、96ウェル全てに加え、薬物を含む100μlのブロスを、最初のウェル（1A〜1H）に加え、連続（二倍）希釈を、10ウェル（96ウェルプレートのカラム1〜カラム10）まで行った。細菌接種のために、黄色ブドウ球菌の培養濁度を0.5マクファーランド標準（約1.5×108）に調整し、さらに希釈（無菌BHIブロスで100倍）した。希釈した黄色ブドウ球菌懸濁液（100μl）を、無菌対照ウェル（96ウェルプレートのカラム12）を除き、各々のウェルに加えた。接種したプレートを37℃で24時間にわたりインキュベートした。インキュベーション後、MICを、アラマーブルー色素を加えることにより決定した。
結果： アダパレンのみを含むゲルを除く全ての製剤が、黄色ブドウ球菌MTCC6908に対して、同様のMIC（0.25μg/ml）を示した。結果を表63に示す。
（表６３）黄色ブドウ球菌MTCC6908に対するゲル製剤のMICの結果
Figure 0006767265
実施例57： 黄色ブドウ球菌MTCC6908に対する、ベシフロキサシンHCl添加ゲルおよびクリーム製剤のインビトロでの時間死滅動態試験
黄色ブドウ球菌MTCC6908に対する、ベシフロキサシンHClを含むゲルおよびクリーム製剤のインビトロでの時間死滅動態試験を実施した。以下のサンプルを、試験のために使用した。
（表６４）黄色ブドウ球菌MTCC6908に対する、インビトロでの時間死滅動態試験のための例示的な製剤（ゲルおよびクリーム）
Figure 0006767265
インビトロでの時間死滅アッセイのための手順： ベシフロキサシン製剤を、1mg/mlのストックを調製するために水中で希釈し、さらにBHIブロス中で希釈し、100μg/mlの最終濃度を作製した。黄色ブドウ球菌MTCC6908（900μl）の0.5マクファーランド標準に等価の培養物および100μlの希釈ベシフロキサシン（100μg/ml）を混合し、反応混合物中の最終的なベシフロキサシン濃度10μg/mlを得た。全反応混合物（1ml）を、インキュベーター中で、37℃でインキュベートした。インキュベーションの1、3、および6時間後、細胞を、ブレインハートインヒュージョンアガープレート中での連続希釈後にプレーティングした。2つの読み出しを伴う1本のチューブを、各々のサンプルについて採取した。細胞を、インキュベーター中で、37℃で16〜24時間にわたり成長させた。
結果： プラセボを除く全てのベシフロキサシン製剤が、黄色ブドウ球菌MTCC6908に対して同様の抗菌効力を示した（6時間で約2対数低下）。結果を表65に示す。
（表６５）黄色ブドウ球菌MTCC6908に対する、ゲルおよびクリーム製剤のインビトロでの時間死滅アッセイの結果
Figure 0006767265
実施例58： 黄色ブドウ球菌MTCC6908に対する、ベシフロキサシンHCl／アダパレン／両方の組み合わせを添加したゲル製剤のインビトロでの時間死滅動態試験
黄色ブドウ球菌MTCC6908に対する、ベシフロキサシンHClまたはアダパレンまたは両方の組み合わせを含むゲル製剤の時間死滅動態試験を実施した。以下のサンプルを試験のために使用した。
（表６６）黄色ブドウ球菌MTCC6908に対する抗菌活性を決定するための例示的な製剤
Figure 0006767265
インビトロでの時間死滅アッセイのための手順： ベシフロキサシン製剤を、1mg/mlのストックを調製するために水中で希釈し、さらにBHIブロス中で希釈し、100μg/mlの最終濃度を作製した。黄色ブドウ球菌MTCC6908（900μl）の0.5マクファーランド標準に等価の培養物および100μlの希釈ベシフロキサシン（100μg/ml）を混合し、反応混合物中の最終的なベシフロキサシン濃度10μg/mlを得た。全反応混合物（1ml）を、インキュベーター中で、37℃でインキュベートした。インキュベーションの1、3、および6時間後、細胞を、ブレインハートインヒュージョンアガープレート中での連続希釈後にプレーティングした。2つの読み出しを伴う1本のチューブを、各々のサンプルについて採取した。細胞を、インキュベーター中で、37℃で16〜24時間にわたり成長させた。
結果： プラセボを除く全てのベシフロキサシン−アダパレン製剤が、黄色ブドウ球菌MTCC6908に対して同様の抗菌効力を示した（6時間で約2対数低下）。結果を表67に示す。
（表６７）黄色ブドウ球菌MTCC6908に対する、ゲル製剤のインビトロでの時間死滅アッセイの結果
Figure 0006767265
実施例59： P.アクネスCCARM9010に対する、ベシフロキサシンHClを添加したゲルおよびクリーム製剤のインビトロでの時間死滅動態試験
P.アクネスCCARM9010に対する、ベシフロキサシンHClを含むゲル製剤のインビトロでの時間死滅動態試験を実施した。試験のために使用したサンプルは、表64に言及するものと同じであった。
インビトロでの時間死滅アッセイのための手順： 0.5マクファーランド標準に等価のP.アクネス（CCARM9010）培養物を滅菌水中で調製した。調製した培養物を、20分間にわたり2000rpmで遠心分離し、次に、上清を除去し、同様の量のブレインハートインフュージョン（BHI）ブロスを加えた。BHIブロス中のP.アクネス培養物を、嫌気ボックス中で、37℃で一晩（16時間）のインキュベーションのために保持した。ベシフロキサシン粉末は、1mg/mlのストックを調製するために水およびDMSO中で希釈し、次に、両方を、さらにBHIブロス中で希釈し、100μg/mlの最終濃度を作製した。900μlのP.アクネスの0.5マクファーランド培養物（16時間インキュベーション後）および100μlの希釈ベシフロキサシン（100μg/ml）を混合し、反応混合物中での最終的なベシフロキサシン濃度10μg/mlを得た。全反応混合物（1ml）を、嫌気ボックス中で、37℃でインキュベートした。インキュベーションの2、8、および24時間後、細胞を、ブレインハートインフュージョンアガープレート中での連続希釈後にプレーティングした。細胞を、嫌気ボックス内で、37℃で3日間にわたり成長させた。
結果： プラセボを除く全てのベシフロキサシン製剤が、P.アクネスCCARM9010に対して同様の抗菌効力を示した（24時間で約2対数低下）。結果を表68に示す。
（表６８）P.アクネスCCARM9010に対する、ゲルおよびクリーム製剤のインビトロでの時間死滅アッセイの結果
Figure 0006767265
実施例60： P.アクネスMTCC1951に対する、ベシフロキサシンHCl添加ゲルおよびクリーム製剤のインビトロでの時間死滅動態試験
P.アクネスMTCC1951に対する、ベシフロキサシンHClまたはアダパレンまたは両方の組み合わせを含むゲルおよびクリーム製剤のインビトロでの時間死滅動態試験を実施した。試験のために使用したサンプルは、表64に言及するものと同じであった。
結果： プラセボを除く全てのベシフロキサシン製剤が、P.アクネスMTCC 1951に対して同様の抗菌効力を示した（24時間で約2対数低下）。結果を表69に示す。
（表６９）P.アクネスMTCC1951に対する、ゲルおよびクリーム製剤の時間死滅アッセイの結果
Figure 0006767265
実施例61： P.アクネス（ATCC6919）により刺激されたTHP-1細胞におけるベシフロキサシンHCl、アダパレンの抗炎症能の決定
P.アクネス（ATCC6919）で刺激したTHP-1細胞におけるベシフロキサシンHClおよびアダパレンの抗炎症活性を試験した。
手順:
炎症用の刺激剤の調製： P.アクネス培養懸濁液をPBS中で調製し、懸濁液中の細胞数を、Densimatを使用して細胞密度を測定することにより、約5×108CFU/mlに調整した。細菌懸濁液を、次に、80℃で30分間にわたり熱死滅させ、さらなる使用まで-80℃で保存した。
THP-1細胞における炎症応答を試験するためのELISA： 細胞を、96ウェルフォーマット中で、10%FBSを含む培地中（ウェル当たり2×105個THP-1細胞）を播種した。細胞を、3マクファーランドに等価の熱死滅P.アクネスを使用して刺激し、炎症性サイトカインを誘導した。対照ウェル中の細胞を、PBSで処理した。P.アクネスを用いた誘導から1時間後、テスト薬剤を、適切な濃度（10および30μg/mlのベシフロキサシン；0.04および0.4μg/mlのアダパレン）で、誘導細胞に加えた。プレートを、37℃で24時間にわたりインキュベートした。 24時間後、プレートを遠心分離し、細胞をペレットにし、上清を収集した。このようにして得られた細胞培養上清を、製造者の指示に従って、個々のサイトカインについてのR＆D Systemsのキットを使用するELISAにより、サイトカインレベル（IL-6およびIL-8）について分析した。
結果
ベシフロキサシンは、P.アクネス誘導性THP-1細胞からのIL-6分泌を阻害する： P.アクネスに応答した、ベシフロキサシンの抗炎症効果を試験するために、THP-1細胞を、熱死滅P.アクネスに曝露し、続いて10または30μg/mlのベシフロキサシンHClを用いて処理した。培養上清を、次に、比色ELISAを使用して、IL-6またはIL-8のレベルについてテストした。図14Aに提示するデータは、ベシフロキサシンHClが、P.アクネスにより誘導されるIL-6レベルにおいて、有意な用量依存性の減少を引き起こすことを示す。しかし、それは、IL-8レベルに対しては同様の効果を示さない（図14B）。テスト条件の各々についての細胞生存率は、未処理細胞と比較して80%を上回った（データは示さず）。デキサメタゾン（陽性対照として使用される公知の抗炎症薬）は、IL-6レベルにおいて100%近い低下を示した。
アダパレンおよびベシフロキサシンの組み合わせは、P.アクネス誘導性THP-1細胞によるIL-6分泌に対する追加の抑制効果を示す： THP-1細胞によるサイトカイン分泌に対するアダパレンおよびベシフロキサシンHClの組み合わせの効果を試験した。この目的のために、THP-1細胞を、死んだP.アクネスで誘導し、ベシフロキサシン単独（10μg/ml）、アダパレン単独（0.04μg/mlまたは0.4μg/ml）、または上記濃度でのベシフロキサシンHClおよびアダパレンの組み合わせで処理した。図15Aに編集した結果は、テストした濃度で、ベシフロキサシンHClおよびアダパレンの両方が、P.アクネス誘導IL-6のレベルを減少させることにより、個々の抗炎症効果を付与することを示す。さらに、本発明者らは、ベシフロキサシンHClおよびアダパレンの両方が存在している場合、それらの個々の効果と比較してIL-6低下に対する相加効果を観察する。10μg/mlでのベシフロキサシンHCl単独は、未処理対照と比較して、IL-6レベルにおける約40%低下を起こす。0.04および0.4μg/mlアダパレンを組み合わせた場合、IL-6低下は、それぞれ70%および80%まで達する。しかし、これらの効果は、P.アクネス誘導IL-8レベルについては観察されなかった（図15B）。
結果を、表70および71ならびに図14および図15に提示する。
（表７０）図14に示すとおりの、THP-1細胞におけるP.アクネス誘導性サイトカイン（IL-6、IL-8）放出に対するベシフロキサシンHClの効果の結果
Figure 0006767265
推論： 薬物処置後のP.アクネス誘導性IL-6レベルにおける有意な低下があった。しかし、IL-8レベルにおける低下はなかった。
（表７１）図15に示すとおりの、THP-1細胞におけるP.アクネス誘導性サイトカイン（IL-6、IL-8）放出に対するベシフロキサシンHClおよび／またはアダパレンの効果の結果
Figure 0006767265
推論:
1．ベシフロキサシンHClは、THP-1細胞におけるP.アクネス誘導性IL-6レベルを減少させることにより、その抗炎症作用を発揮する。
2．ベシフロキサシンHClを伴うアダパレンの添加は、IL-6レベルにおける低下の程度を増加させ、ベシフロキサシン単独と比較し、増強された抗炎症効果をもたらす。
本明細書および実施例において特定される全ての特許および他の刊行物が、全ての目的のために、参照により本明細書において明確に組み入れられる。これらの刊行物は、本願の出願日前に、それらの開示についてのみ提供される。この点において、本発明者が、先行発明により、またはその他の理由のために、そのような開示に先行する権利を与えられないとの承認として解釈すべきではない。これらの文書の日付の全ての記述または内容に関する表現は、出願者が入手可能な情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確さに関するいかなる承認も構成しない。
好ましい実施形態が記載されており、本明細書において詳細に説明されてきたが、種々の改変、付加、置換などを、本発明の精神から逸脱することなく作製することができることが、当業者には明らかであり、これらは、したがって、以下の特許請求の範囲において定義されるとおり、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに、既に示されていない範囲まで、本明細書において記載し、例証する種々の実施形態のいずれか1つが、さらに改変され、本明細書において開示する他の実施形態のいずれかにおいて示される特徴を組み入れることができることが、当業者により理解されるであろう。変法および改変が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、上記の開示に基づいて可能であることに留意されたい。
参考文献
Figure 0006767265

Claims (48)

  1. ベシフロキサシンと、少なくとも1種の担体または賦形剤とを含むざ瘡の治療または予防における使用のための製剤であって、ヒアルロン酸ナトリウムと、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースからなる群より選択されるポリマー性粘度調整剤とを含む、前記製剤。
  2. ベシフロキサシンが、粒子の形態であり、かつ該粒子が、該粒子の表面に表面改質剤を含む、請求項1記載の製剤。
  3. ベシフロキサシンが、前記表面改質剤で部分的にまたは完全にコーティングされている、請求項2記載の製剤。
  4. 粒子が、約5nm〜約100μmのサイズを有する、請求項2記載の製剤。
  5. 粒子が、約5nm〜約50μmのサイズを有する、請求項3記載の製剤。
  6. 表面改質剤が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項2記載の製剤。
  7. 担体または賦形剤が、乳化剤、保存料、界面活性剤、油、脂質、ろう、安定化剤、皮膚軟化薬、保湿剤、コンディショニング剤、香料／芳香剤、増強剤、保存料、乳白剤、抗酸化薬、冷却剤、フィルム形成剤、研磨剤、剥脱剤、着色剤、pH調節剤、溶媒、ビヒクル、浸透促進剤、パール光沢剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の製剤。
  8. 約0.1%〜約50%(w/wまたはw/v)の担体または賦形剤を含む、請求項1記載の製剤。
  9. 局所投与用に製剤化されている、請求項1記載の製剤。
  10. ローション、クリーム、ゲル、エマルゲル（emulgel）、油、セラム（serum）、粉末、スプレー、軟膏、溶液、懸濁物、分散物、ペースト、フォーム、ピール、フィルム、マスク、パッチ、スティック、ローラ、含浸生地、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項9記載の製剤。
  11. さらに、第2の抗細菌剤を含む、請求項1記載の製剤。
  12. 第2の抗細菌剤が、8-クロロフルオロ（fluro）キノロン、アセトレチン（acetretin）、アダパレン、アリトレチノイン、α-またはβ-ヒドロキシ酸、抗生物質、抗菌ペプチド、抗菌薬、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、ベキサロテン、胆汁酸塩、バイオフィルム阻害剤、クリンダマイシン、エリスロマイシン、エトレチネート、グリコール酸、イソトレチノイン、角質溶解剤、乳酸、リポ酸、N-アセチルシステイン、天然抗ざ瘡剤、オクトピロックス、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、ピルビン酸、レゾルシノール、レチノイン酸、レチノイド、サリチル酸、皮脂抑制剤（sebostat）、スルファセタミドナトリウム、スピロノラクトン、硫黄、含硫D-またはL-アミノ酸、タザロテン、ティーツリー油、トレチノイン、トリクロサン、尿素、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項11記載の製剤。
  13. ベシフロキサシンを単独で、または第2の抗細菌剤と組み合わせて含む、請求項1記載の製剤。
  14. ベシフロキサシンおよびアダパレンを含む、請求項13記載の製剤。
  15. ベシフロキサシンおよび抗炎症剤を含む、請求項13記載の製剤。
  16. ベシフロキサシンおよびレチノイン酸またはレチノイドを含む、請求項15記載の製剤。
  17. 第2の抗細菌剤が、粒子に包含され、該粒子が、該第2の抗細菌剤と少なくとも1種の追加的な化合物とを含み、かつ該追加的な化合物が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項11記載の製剤。
  18. 第2の抗細菌剤の粒子が、約5nm〜約50μmのサイズを有する、請求項17記載の製剤。
  19. 第2の抗細菌剤の粒子が、約100nm〜約25μmのサイズを有する、請求項18記載の製剤。
  20. 第2の抗細菌剤の粒子が、その表面に表面改質剤を含む、請求項17記載の製剤。
  21. 第2の抗細菌剤の粒子の表面改質剤が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項18記載の製剤。
  22. 第2の抗細菌剤の粒子の表面が、実質的に表面改質剤を有さない、請求項1７記載の製剤。
  23. さらに、追加的な活性物質を含む、請求項1記載の製剤。
  24. 追加的な活性物質が、抗炎症剤、浸透促進剤、抗酸化薬、抗加齢剤、抗しわ剤、皮膚美白もしくは脱色剤、紫外（UV）光吸収剤もしくは散乱剤、皮膚色素脱失剤、皮膚再生剤、瘢痕治癒剤、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項23記載の製剤。
  25. 追加的な活性物質が、粒子の形態であり、かつ該粒子が、前記追加的な活性物質と、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物とを含む、請求項23記載の製剤。
  26. 追加的な活性物質の粒子が、約5nm〜約100μmのサイズを有する、請求項25記載の製剤。
  27. 追加的な活性物質の粒子が、約100nm〜約25μmのサイズを有する、請求項26記載の製剤。
  28. 追加的な活性物質の粒子が、その表面に表面改質剤を含む、請求項23記載の製剤。
  29. 追加的な活性物質の粒子の表面改質剤が、脂質、油、ポリマー、ペプチド、タンパク質、糖質、糖脂質、リン脂質、リポタンパク質、カチオン性分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項28記載の製剤。
  30. 追加的な活性物質の粒子の表面が、実質的に表面改質剤を有さない、請求項23記載の製剤。
  31. さらに、亜鉛化合物を含む、請求項1記載の製剤。
  32. 保湿剤、保水剤および／または皮膚軟化薬をさらに含む、請求項1記載の製剤。
  33. 可溶性形態の抗生物質をさらに含む、請求項1記載の製剤。
  34. 以下の組成:
    Figure 0006767265
    を有する、請求項1記載の製剤。
  35. アダパレンをさらに含む、請求項34記載の製剤。
  36. 以下の表2〜表7に示される製剤SL1、SL3、SL5-SL9、GL10-GL13、GA5、およびGL22-GL24からなる群より選択される、請求項1記載の製剤：
    表2）
    Figure 0006767265
    表3）
    Figure 0006767265
    表4）
    Figure 0006767265
    表5）
    Figure 0006767265
    表6）
    Figure 0006767265
    表7）
    Figure 0006767265
  37. 以下の組成:
    Figure 0006767265
    を有する、ざ瘡の治療における使用のための製剤。
  38. 薬物抵抗性ざ瘡の処置のための医薬の調製のための、ベシフロキサシンの使用であって、前記薬物抵抗性ざ瘡が、治療用量のクリンダマイシン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、またはエリスロマイシンによる処置に抵抗性である、前記使用。
  39. 薬物抵抗性ざ瘡に関連する炎症の処置のための医薬の調製のための、ベシフロキサシンの使用であって、前記薬物抵抗性ざ瘡が、治療用量のクリンダマイシン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、またはエリスロマイシンによる処置に抵抗性である、前記使用。
  40. 薬物抵抗性ざ瘡の処置のための医薬の調製のための、別の活性剤との組み合わせでのベシフロキサシンの使用であって、前記薬物抵抗性ざ瘡が、治療用量のクリンダマイシン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、またはエリスロマイシンによる処置に抵抗性である、前記使用。
  41. ざ瘡の処置のための方法に使用するための、請求項1〜37のいずれか一項記載の製剤。
  42. 薬物抵抗性ざ瘡の処置のための方法に使用するための、請求項1〜37のいずれか一項記載の製剤。
  43. 薬物抵抗性ざ瘡が、治療用量のクリンダマイシン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、またはエリスロマイシンによる処置に抵抗性である、請求項42記載の製剤。
  44. 薬物抵抗性ざ瘡が、治療用量のクリンダマイシンによる処置に抵抗性である、請求項43記載の製剤。
  45. Pアクネによって引き起こされ、かつ治療用量のクリンダマイシン、ミノサイクリン、テトラサイクリンおよびエリスロマイシンの少なくとも1種による処置に非応答性であるざ瘡の処置のための方法に使用するための、請求項1〜37のいずれか一項記載の製剤。
  46. ざ瘡に関連する炎症の処置のための方法に使用するための、請求項1〜37のいずれか一項記載の製剤。
  47. ざ瘡が、薬物抵抗性ざ瘡である、請求項46記載の製剤。
  48. 薬物抵抗性ざ瘡が、治療用量のクリンダマイシン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、またはエリスロマイシンによる処置に抵抗性である、請求項47記載の製剤。
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