JP6751493B2 - キメラ抗原受容体及びキメラ抗原受容体が発現されたｔ細胞 - Google Patents
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Description
本発明は、癌細胞表面抗原を認識するキメラ抗原受容体及びそれが発現されたＴ細胞に関する。詳しくは、本発明は、発現率に優れたキメラ抗原受容体及びそれが発現されたＴ細胞に関する。さらに詳しくは、本発明は、癌細胞表面の抗原結合ドメイン（ａｎｔｉｇｅｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）、ヒンジ領域（ｈｉｎｇｅ ｒｅｇｉｏｎ）、膜貫通ドメイン（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｄｏｍａｉｎ）、共刺激ドメイン（ｃｏ‐ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｄｏｍａｉｎ）、及び細胞質シグナルドメイン（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）を含むキメラ抗原受容体において、共刺激ドメインが、突然変異したＣＤ２８またはＴＮＦＲＳＦ９からなることを特徴とするキメラ抗原受容体及びそれが発現されたＴ細胞に関する。加えて、本発明は、前記キメラ抗原受容体及びそれが発現されたＴ細胞において、前記抗原結合ドメインが、ＩＬ１３Ｒα２、血管新生作用と関連した抗原、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐｈＡ２、αＶβ３、及びグリピカン１からなる群より選ばれる抗原と結合することを特徴とするキメラ抗原受容体及びそれが発現されたＴ細胞に関する。
また、本発明は、前記キメラ抗原受容体及びそれが発現されたＴ細胞において、前記抗原結合ドメインとヒンジ領域との間に、３つのグリシンがさらに導入されたことを特徴とするキメラ抗原受容体及びそれが発現されたＴ細胞に関する。
また、本発明は、前記キメラ抗原受容体及びそれが発現されたＴ細胞において、細胞質シグナルドメインが、ＪｕｒｋａｔＴ細胞のＣＤ３ζシグナル伝達ドメインではなく、追加のグルタミンが含まれた正常ヒトのＣＤ３ζシグナル伝達ドメインの使用を特徴とするキメラ抗原受容体及びそれが発現されたＴ細胞に関する。
さらには、本発明は、上記した所定の抗原結合ドメイン、共刺激ドメイン、及び細胞質シグナルドメインのいずれか一つ、またはすべてを含むキメラ抗原受容体及びそれが発現されたＴ細胞に関する。
キメラ抗原受容体（以下、本明細書では、これを「ＣＡＲ」と略称することがある。）を発現されるＴ細胞（以下、本明細書では、これを「ＣＡＲ‐Ｔ細胞」と略称することがある。）は、癌細胞の表面に特異的に発現される癌細胞表面抗原を認識する受容体をコードする遺伝子をＴ細胞に導入し、癌細胞を死滅させるように、遺伝子組換えされたＴ細胞を意味する。イスラエルのワイツマン科学研究所（Ｗｅｉｚｍａｎｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ）の化学者にして免疫学者であるＤｒ． Ｚｅｌｌｉｇ Ｅｓｈｈａｒらが、癌細胞において特異的に発現される抗原と結合する受容体を有するＴ細胞を人為的に作ると、癌細胞のみを標的として免疫反応を引き起こし、癌細胞を殺すことができるという知見を導き、キメラ抗原受容体を装着したＴ細胞を作ることに成功して、１９８９年ＰＮＡＳに発表したことがある。
しかしながら、草創期に製造されたＣＡＲ‐Ｔ細胞、すなわち、第一世代ＣＡＲ‐Ｔ細胞は、シグナル伝達ドメインとしてＣＤ３ζのみを用いているが、その治療効果が不備であり、また持続時間も短いという短所があった。よって、ＣＡＲ‐Ｔ細胞の反応性を向上させるための努力が行われ、共刺激ドメイン（ＣＤ２８またはＣＤ１３７／４‐１ＢＢ）とＣＤ３ζを結合した第二世代ＣＡＲ‐Ｔ細胞が製造されたが、第一世代ＣＡＲ‐Ｔ細胞に比べて、体内に残存するＣＡＲ‐Ｔ細胞の数が顕著に増加した。一方、第二世代ＣＡＲ‐Ｔ細胞は、１つの共刺激ドメインを用いているが、２つの共刺激ドメインを用いるＣＡＲ‐Ｔ細胞を第三世代ＣＡＲ‐Ｔ細胞と言い、現在、研究は、第二世代及び第三世代ＣＡＲ‐Ｔ細胞に集中している。一方、ＣＡＲ‐Ｔ細胞を用いて癌を治療する方法と関連して、３名の末期慢性リンパ性白血病（ＣＣＬ、ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）患者に、ＣＤ１９を認知可能に変形された細胞傷害性Ｔ細胞（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ）を注射すると、そのうち、２名において白血病が完治され、その状態が１０カ月程度持続したと報告されており（Ｎ．Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１１；３６５：７２５‐７３３ Ａｕｇｕｓｔ ２５，２０１１，Ｓｉｃ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ ２０１１ Ａｕｇ １０；３（９５）：９５ｒａ７３）、ここで、用いられたＣＡＲ‐Ｔは、第二世代に該当するものであって、共刺激ドメインとして４‐１ＢＢを、シグナル伝達ドメインとしてＣＤ３ζを用いたものである。前記ＣＡＲ‐Ｔ細胞の抗原結合ドメインは、白血病癌細胞の表面で発見されるＣＤ１９を抗原として認識する。
また、急性白血病患者にＣＴＬ０１９を投与して治療すると、患者３０名のうち、２７名が完全寛解を経験し、全体患者の６７％が２年間完全寛解、７８％が２年間生存したと報告されており、対象患者が再発性または不応性の患者であったことを考慮すると、これは、極めて驚くべきことである（非特許文献２）。
現在、多様なＣＡＲ‐Ｔ細胞を用いた治療法について、リンパ腫、骨髄腫等の多様な血液癌を対象として臨床試験が進行中であり、使用可能な医薬品としてのＣＡＲ‐Ｔが市場に登場するものと予想される。ＣＡＲ‐Ｔ細胞を用いた癌治療は、自己由来法であり、量産される製品ではないが、患者オーダーメイドとしてその治療効果が既存の抗癌剤とは比較できないほど高い。
Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ，２０１４，２５７（１）：１０７‐１２６
Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１４；３７１：１５０７‐１５１７，Ｏｃｔｏｂｅｒ １６，２０１４
Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １８ Ｆｅｂ ２０１５：Ｖｏｌ．７，Ｉｓｓｕｅ ２７５，ｐｐ．２７５ｒａ２２
本発明は、従来、知られているＣＡＲ‐Ｔ細胞と比較して、発現率と治療効果が顕著に優れたＣＡＲ及びＣＡＲ‐Ｔ細胞の提供を目的とする。具体的に、本発明では、第二世代及び第三世代ＣＡＲ‐Ｔ細胞において、その機能の主要な役割を担当する共刺激ドメインとして、多様なＣＡＲ‐Ｔ細胞に導入可能な共刺激ドメインを提供することを目的とする。さらには、特定の癌細胞の表面に発現される抗原と結合可能であり、またＣＡＲ‐Ｔ細胞の形成が可能な多様な抗原結合ドメインを提供することを目的とする。また、多様なＣＡＲ‐Ｔ細胞において、抗原結合ドメインとヒンジ領域との間にさらに導入可能な追加のアミノ酸配列を有することを特徴とするキメラ抗原受容体であって、ＣＡＲ‐Ｔ細胞の発現率及びその治療効果の向上方法を提供することを目的とする。
上記目的を達成するための本発明は、下記のような技術思想を開示する。
抗原結合ドメイン、ヒンジ領域、膜貫通ドメイン、共刺激ドメイン、及び細胞質シグナルドメインを含むキメラ抗原受容体において、特定の共刺激ドメイン、または特定の抗原結合ドメイン、抗原結合ドメインとヒンジ領域との間に追加される特定のアミノ酸配列を独立的に含み、または細胞質シグナルドメインがＪｕｒｋａｔＴ細胞のＣＤ３ζシグナル伝達ドメインではなく、追加のグルタミンが含まれた正常ヒトのＣＤ３ζシグナル伝達ドメインの使用を特徴とする、またはこれらを組み合わせて含むキメラ抗原受容体、またそれが発現されたＣＡＲ‐Ｔ細胞を開示する。
本発明に開示されている抗原結合ドメイン、または共刺激ドメイン、またはシグナル伝達ドメインを含むＣＡＲ‐Ｔ細胞は、治療効能及び発現率が顕著に優れるという効果を有する。
本発明を例示する目的で、ここに実施形態が図示されている。しかしながら、本発明は、図示された実施形態の正確な配列及び方便に制限されないものと理解されなければならない。
図９Ｃは、前記ＣＡＲ‐Ｔ細胞またはＰＢＳ処理１５日後、ヌードマウスから除去された癌組織の形態、サイズ、また重さを示す図である。
図１０Ｂは、ＴＭＺ＋ＹＹＢ１０３（ＴＭＺ及び４つの位置が置換されたＩＬ１３（Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ）ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζを含むＣＡＲ‐Ｔ細胞は、静脈内に１回投与し、ＴＭＺ及びＩＬ‐２は、それぞれ腹腔及び静脈内に１日１回ずつ４日間投与）１５日後、ヌードマウスから除去された癌組織を、抗ヒトＣＤ３抗体を用いてＴ細胞を染色したイメージである。
図１１Ｂは、ＴＭＺ＋ＹＹＢ１０３（ＴＭＺ及び４つの位置が置換されたＩＬ１３（Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ）ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζを含むＣＡＲ‐Ｔ細胞は、静脈内に１回投与し、ＴＭＺ及びＩＬ‐２は、それぞれ腹腔及び静脈内に１日１回ずつ４日間投与）１５日後、ヌードマウスから除去された癌組織をＨ＆Ｅ染色したイメージである。
［図１３」〜［図１６」 多様な癌の主要な腫瘍抗原をターゲットとするＣＡＲの製造を示す。各図のＡは、主要機能要素を示すＣＡＲ移植遺伝子を示し、各図のＢは、ＣＡＲの細胞表面における発現のための遺伝子構造体を用いて形質転換した細胞を、フローサイトメトリー分析器によって分析した結果を示す図である。
本発明に係るＣＡＲ‐Ｔ細胞は、癌細胞を抗原として認識する受容体遺伝子を導入した遺伝子組換えされたＴ細胞であって、抗原を認識する抗原結合ドメイン、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインを連結するヒンジ領域（またはスペーサ）、膜貫通ドメイン、共刺激ドメイン、及び細胞質シグナルドメインで構成される。
抗原結合ドメインは、一次シグナルが伝達される部位であって、細胞膜の外部にあり、特定の抗原を発現する癌細胞を認識する部分である。したがって、ＣＡＲ‐Ｔ細胞を用いた癌の治療において、具体的な治療対象は、抗原結合ドメインにより決定されるが、本発明は、このような抗原結合ドメインを特定なものに制限していないが、例えば、膠芽細胞腫に過発現するＩＬ１３Ｒα２に特異的に結合可能なキメラ抗原受容体を開示する。膠芽細胞腫（Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ、ＧＢＭ）または多形性膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）は、脳腫瘍の約１２〜１５％を占める最も一般的な脳腫瘍の一つであり、一般の悪性脳癌に該当する。大腸癌や肺癌に比べて相対的に稀であるため、その治療法についての研究が盛んに行われていない傾向にある。膠芽細胞腫の細胞は、星状膠細胞に類似しているが、星状膠細胞は、神経細胞を維持し、神経に影響を与え、脳組織の損傷に対する防御反応を担当している。膠芽細胞腫の発生と悪性化には、幹細胞または未成熟星状膠細胞の遺伝子異常が関与していると思われている。膠芽細胞腫の治療には、手術、放射線治療、及び化学抗癌療法剤が用いられる。化学抗癌療法剤としては、テモゾロマイド、ロムスチン、及びカルマスティン等が用いられており、最近、腫瘍ワクチン治療及び分子標的治療等の臨床試験が進行されている。しかし、依然として、膠芽細胞腫の治療についての有用な治療剤はないのが実情であり、特に、位置１１がＥ１１Ｙで置換された突然変異ＩＬ１３を用いたＣＡＲ‐Ｔ細胞を用いて、ＩＬ１３Ｒα２を過発現する膠芽細胞腫の治療を試みたことがあるが、ベイラー医科大学によると、位置１１がＥ１１Ｙで置換された突然変異ＩＬ１３を用いたＣＡＲ‐Ｔ細胞は、インビボでは治療効果がよくないと報告されている。しかし、本発明において開示するＣＡＲ‐Ｔ細胞は、膠芽細胞腫の治療効果に優れている。
ＩＬ１３Ｒα２と結合する抗原結合ドメインの配列は、配列番号１と同じであるが、特に位置１１、６４、６７、１０７がそれぞれＥ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋで置換された突然変異ＩＬ１３が、本発明を通じて新たに開示される。但し、当該位置において置換されるアミノ酸は、前記特定のアミノ酸に類似した性質のアミノ酸に代替され得ることに留意すべきである。したがって、位置１１では、リジン（Ｋ）の代わりにアルギニン（Ｒ）またはヒスチジン（Ｈ）に、位置６４及び６７では、アスパラギン酸（Ｄ）の代わりにグルタミン酸（Ｅ）に、位置１０７では、リジン（Ｋ）の代わりにヒスチジン（Ｈ）に代替され得る。
本発明に開示されている４つの位置が突然変異したＩＬ１３（Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ）及び同一位置において同一性質のアミノ酸で置換された類似体は、抗原親和性が増加する。
本発明の抗原結合ドメインは、膠芽細胞腫に過発現するＩＬ１３Ｒα２のみならず、多様な癌細胞に発現する抗原と結合して製造されてもよい。例えば、血管新生作用と関連した抗原と結合可能な抗原結合ドメイン（配列番号２）、膠芽細胞腫と肺癌等の主要な腫瘍抗原であるＥＧＦＲｖＩＩＩと結合する抗原結合ドメイン（配列番号３）、膠芽細胞腫、乳癌、前立腺癌等の腫瘍抗原であるＥｐｈＡ２と結合する抗原結合ドメイン（配列番号４）、膵癌、肺癌、乳癌の癌腫幹細胞性（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓｔｅｍｎｅｓｓ）とエルロチニブ等のチロシンキナーゼ（ＲＴＫＩｓ；ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）抵抗マーカーであるαＶβ３と結合する抗原結合ドメイン（配列番号５）、膵癌、膠芽細胞腫、乳癌等に過発現されるグリピカン１と結合する抗原結合ドメイン（配列番号６）が本発明に開示されており、図１２乃至図１６には、上記抗原結合ドメインを含むＣＡＲ‐Ｔ細胞を製造するための遺伝子及び細胞表面における発現のための遺伝子構造体を用いて形質転換した細胞を、フローサイトメトリー分析器によって分析した結果を提示する。
本発明における他の特徴は、ＣＡＲ蛋白質の溶解度を高め、キメラ抗原受容体の発現を増加させるために、抗原結合ドメインとヒンジ領域との間に３つのグリシンをさらに導入したことである。本発明者の研究によると、抗原結合ドメインとヒンジ領域との間に３つのグリシンを導入した場合としなかった場合では、その溶解度の差が約１０倍であることを確認し、これにより、ＣＡＲ‐Ｔ細胞の製造と関連して発現率において大きな差を示し、このような発現率の差は、究極的に治療効果と直結されることから、これは極めて進歩した技術的跳躍であると言える。また、上記３つのグリシン（Ｋ）は、これに類似した性質のアミノ酸であるアラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）またはイソロイシン（Ｉ）で置換されてもよい。
本発明におけるまた別の特徴は、特定の共刺激ドメインの使用にある。ＣＡＲ‐Ｔ細胞において、抗原結合ドメインと抗原が結合すると、そのシグナルが細胞質シグナルドメイン（ＣＤ３ζ）を通じてＴ細胞免疫反応を活性化させる。共刺激ドメインは、共刺激シグナルが伝達される部位であって、抗原結合ドメインと結合した特定抗原を認識したＣＡＲ‐Ｔ細胞が免疫反応を引き起こし、自己増殖を助け、体内での残存時間を増やすようにシグナルを伝達する役割をする。一方、このような共刺激ドメインは、第一世代ＣＡＲ‐Ｔ細胞では存在しなかった構成要素であり、第二世代ＣＡＲ‐Ｔ細胞では１つの共刺激ドメインを用いており、第三世代ＣＡＲ‐Ｔ細胞では２つの共刺激ドメインを用いる。ＣＡＲ‐Ｔ細胞は、第一世代、第二世代、第三世代等の世代を経るにつれて、細胞内部の共刺激ドメイン部分においてＣＡＲ‐Ｔ細胞の自己増殖能及び体内での残存時間を増やして、少ない細胞数を注射しても、体内で癌細胞に対抗するＣＡＲ‐Ｔ細胞を多く作り出し、注入後は、長時間体内で持続可能にする遺伝子等で組換えされて開発されている。すなわち、第一世代の場合、共刺激シグナルドメインがなく、ＣＤ３ζしかなく、シグナル伝達の限界があったが、第二世代、第三世代には、このドメイン部位に４‐１ＢＢまたはОＸ４０等がさらに導入され、癌細胞特異的認識能を向上させようとした。
また、ＣＡＲ‐Ｔ細胞の発現率の向上により、少ないＣＡＲ‐Ｔ細胞を用いても治療効果を示すように、本発明者は、ＣＤ２８の所定位置に突然変異を発生させた共刺激ドメインを用いており、さらには、突然変異したＣＤ２８とＴＮＦＲＳＦ９を結合した２つの共刺激ドメインを用いることにより、「癌細胞抗原認識能」が高くなり、正常細胞を攻撃する副作用が最小化し、また発現率が極大化することにより、治療効能が飛躍的に上昇することが分かった。
したがって、本発明におけるまた別の技術的特徴は、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激ドメイン、及び細胞質シグナルドメインで構成されるキメラ抗原受容体及びそれが発現されたＣＡＲ‐Ｔ細胞において、前記共刺激ドメインが、ＣＤ２８またはＴＮＦＲＳＦ９を含み、またはＣＤ２８とＴＮＦＲＳＦ９を含むものである。ここで、ＣＤ２８は、キメラ抗原受容体の発現を増加させるための突然変異（配列番号６乃至９がＲＬＬＨからＲＧＧＨに置換）を含んでもよい。本発明の共刺激ドメインに含まれてもよい野生型のＣＤ２８及びＴＮＦＲＳＦ９のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号７及び８で示される。また、突然変異したＣＤ２８（配列番号６乃至９がＲＬＬＨからＲＧＧＨに置換）において、置換されたアミノ酸は、グリシン（Ｇ）であるが、これに類似したアミノ酸、例えば、アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）またはイソロイシン（Ｉ）に代替されてもよい。本発明のヒンジ領域は、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインを連結する部分であり、スペーサとも呼ばれるが、Ｔ細胞膜から抗原結合ドメインを拡張するための目的を有する。本発明のヒンジ部分は、本技術の分野において通常に用いられるヒンジ領域を用いてもよく、例えば、ＣＤ８ヒンジ領域に由来してもよい（配列番号９、配列番号１０）。本発明のまた別の技術的特徴が、抗原結合ドメインとヒンジ領域との間にさらに導入された３つのグリシンにあることは、上述の通りである。
本発明の膜貫通ドメインは、ＣＡＲ分子の支持台の役割をするとともに、抗原結合ドメインから受けたシグナルを共刺激ドメインと細胞質シグナルドメインに伝達する役割をする。本発明の膜貫通ドメインに限定されず、ＣＡＲの製造に用いられる通常の膜貫通ドメインが用いられるが、例えば、ヒトＣＤ８／ＣＤ３膜貫通ドメインが用いられてもよい（配列番号１１、配列番号１２）。
本発明の細胞質シグナルドメインは、ＪｕｒｋａｔＴ細胞のＣＤ３ζシグナル伝達ドメインではなく、追加のグルタミンが含まれた正常ヒトのＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを用いており、前記追加のグルタミンは、配列番号１３において位置５０のグルタミン（Ｑ）を意味する。
本発明の技術思想は、上記した技術的特徴を独自的に用いるものと組み合わせて用いるものを全て含む。すなわち、本発明の技術的特徴の具現は、本発明において開示する所定の抗原結合部位を含むＣＡＲ‐Ｔ細胞、所定の抗原結合ドメインと所定のヒンジ領域との間に３つのグリシンをさらに導入したＣＡＲ‐Ｔ細胞、本発明において開示する共刺激ドメインを含むＣＡＲ‐Ｔ細胞を全て含む。
本明細書に開示されているドメインを構成するポリペプチドの核酸配列は、当該技術の分野において公知された組換え方法を用いて収得され、例えば、標準技法を用いて前記遺伝子を発現する細胞からライブラリをスクリーニングし、または同一の遺伝子を含むように、公知のベクターから遺伝子を誘導し、または前記同一の遺伝子を含む細胞及び組織から直接単離することにより収得される。代案としては、前記関心のある遺伝子は、クローニングではなく、合成により生成されてもよい。
細胞内に遺伝子を導入して発現される方法は、当該技術の分野において公知されている。発現ベクターは、当該技術の分野において公知された任意の方法により、宿主細胞内に迅速に導入される。例えば、本発明では、最終的に製造されたＣＡＲ遺伝子断片を、ＸｈｏＩ／ＮｏｔＩで切断されたＭＦＧレトロウイルス発現ベクターに接合させ、ＣＡＲ‐Ｔ細胞を製造することができる。本発明は、構造体の成分のそれぞれに対する多数の任意の変異体を含むものと理解されなければならない。
治療可能な癌は、膠芽細胞腫のみならず、非固形腫瘍（例えば、血液学的腫瘍、例えば、白血病及びリンパ腫）が含まれるが、固形腫瘍を含んでもよい。
このように遺伝子組換えされたＣＡＲ‐Ｔ細胞を製造して、癌患者に注入するまでは数段階を経る。患者の血液からの白血球成分分離採集過程を経てＴ細胞を抽出した後、発現ベクターを用いてＣＡＲでデザインされたＤＮＡをＴ細胞に注入し、このＣＡＲ‐Ｔ細胞を増殖させた後、これを患者に注入することになる。
以下、実施例を通じて本発明を具体化する。但し、下記の実施例は、本発明の技術的範囲を決して制限するものではないことに留意しなければならない。
実施例１：癌細胞に過発現されるＩＬ１３Ｒα２に特異的に結合する第二世代（ＹＹＢ‐１０３，ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ）及び第三世代（ＹＹＢ‐１０３Ａ，ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ．２８．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ）キメラ抗原受容体を有する発現ベクターの構築
本発明者は、ＩＬ１３の２つのアミノ酸置換（Ｇｌｕ‐１１、Ａｒｇ‐１０７）よりも高い抗原親和性を与えるために、突然変異ＩＬ１３（Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ）を製造し、Ｔ細胞活性化のための細胞質シグナルドメインを１つ（ＴＮＦＲＳＦ９）及び２つ（ＣＤ２８、ＴＮＦＲＳＦ９）を含むキメラ抗原受容体を製造した（図１）。本発明では、ＣＡＲ蛋白質の溶解度を高め、キメラ抗原受容体の発現を増加させるために、抗原結合ドメインとヒンジとの間に３つのグリシン（ＧＧＧ）を添加した（図２）。本発明において用いられたＣＤ２８シグナル細胞質ドメインは、ＣＡＲ蛋白質の溶解度を高め、キメラ抗原受容体の発現を増加させるための突然変異（ＲＬＬＨ→ＲＧＧＨ）ヒトＣＤ２８塩基配列を含む（図３）。ヒトＴＮＦＲＳＦ９及び健常人のＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを用いた。ヒトＩＬ１３（Ｐ３５２２５．１）、ヒトＣＤ３（Ｐ２０９６３‐１）、ヒトＣＤ８α（Ｐ０１７３２）、ヒトＣＤ２８（Ｐ１０７４７）、ヒトＴＮＦＲＳＦ９（Ｑ０７０１１）、またヒトカッパ軽鎖シグナル配列（ＨｕＶＨＣＡＭＰ）を科学文献及び公共が利用可能なデータベースを用いて最適化しており、コドン最適化合成ＤＮＡで構成された第二世代及び第三世代キメラ抗原受容体（ＹＹＢ‐１０３，ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ及びＹＹＢ‐１０３Ａ，ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ．２８．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ）を製造した（図１）。完成した構造体は、コザックコンセンサスリボソーム結合配列、ヒトカッパ軽鎖シグナル配列（ＨｕＶＨＣＡＭＰ）、ヒトＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ成熟蛋白質配列（ヒトＩＬ１３（Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ））、ＣＡＲ蛋白質の溶解度を高め、キメラ抗原受容体の発現を増加させるために、抗原結合ドメインとヒンジとの間に３つのグリシン（ＧＧＧ）の添加（図２）、ヒトＣＤ８αのヒンジ領域、ヒトＣＤ８／ＣＤ３膜貫通ドメイン、突然変異（ＲＬＬＨ→ＲＧＧＨ）で変形された細胞質ＣＤ２８の共刺激シグナルドメイン、細胞質ＴＮＦＲＳＦ９の共刺激シグナルドメイン、健常人のＣＤ３ζ細胞質シグナルドメイン配列と、ＸｈｏＩ／ＮｏｔＩ切断部分を含む。ＹＹＢ‐１０３及びＹＹＢ‐１０３Ａの全体配列を配列番号１４及び１５に示した。最終的に製造されたＣＡＲ遺伝子断片をＸｈｏＩ／ＮｏｔＩで切断されたＭＦＧレトロウイルス発現ベクターに接合させた（Ｅｍｔａｇｅ ＰＣ等、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００８，１４：８１１２‐８１２２）（図１）。本実施例において、キメラ抗原受容体の活性を比較するために、ＩＬ１３の２つのアミノ酸置換（Ｇｌｕ‐１１，Ａｒｇ‐１０７）の第三世代キメラ抗原受容体（ＹＹＢ‐１０３Ｂ，ＩＬ１３（Ｅ１１Ｋ．Ｒ１０７Ｋ）．２８．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ）をさらに製造した（配列番号１６）。
実施例２：癌細胞に過発現するＩＬ１３Ｒα２に特異的に結合する第二世代（ＹＹＢ‐１０３，ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ）及び第三世代（ＹＹＢ‐１０３Ａ，ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ．２８．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ）キメラ抗原受容体で形質変形されたＴ細胞の製造
ＣＡＲを発現する高い力価のＰＧ１３クローンは、一時的にフェニックス‐エンポ（Ｐｈｏｅｎｉｘ‐ｅｍｐｏ）及びフェニックス‐エコー細胞を、実施例１で製造されたレトロウイルス発現ベクターＹＹＢ‐１０３またはＹＹＢ‐１０３Ａを用いて感染させ、その後、感染されたフェニックス‐エンポ及びフェニックス‐エコー細胞から無細胞ベクターストックをＰＧ１３細胞に感染させることにより作った。高い力価の単クローンは、抗‐ＩＬ‐１３単クローン抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いてＰＧ１３／ＹＹＢ‐１０３細胞を染色した後、フローサイトメトリー分析器によって単クローンを分離した。高い力価のＰＧ１３／ＹＹＢ‐１０３クローンは、限界希釈法により、２回目のサブクローニングにより作られた。サブクローンＰＧ１３／ＹＹＢ‐１０３‐１３は、高いＣＡＲ発現を安定的に示し、末梢血における効率的な形質導入能のために選ばれた。抗‐ＩＬ‐１３単クローン抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いて形質導入されたＰＧ１３／ＹＹＢ‐１０３‐１３細胞を、フローサイトメトリー分析器によって形質導入程度を分析した。形質導入されたＰＧ１３／ＹＹＢ‐１０３‐１３細胞の上澄液はレトロウイルスを含み、Ｔ細胞の遺伝的変形のために収去した。末梢血単核細胞（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌｓ、ＰＢＭＣ）は、健康な供与者からの全血をフィコールパーク（Ｆｉｃｏｌｌ Ｐａｑｕｅ、ＧＥヘルスケア）に入れ、遠心分離によって分離した。分離されたＰＢＭＣをヒトＩＬ‐２（ＮＯＶＡＲＴＩＳ）１００ＩＵ／ｍＬの条件の状態で、抗ＣＤ３単クローン抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）１００ｎｇ／ｍＬを添加して培養することにより、Ｔ細胞分画を活性化させた（ＢＬ Ｌｅｖｉｎｅ，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１５，２２：７９‐８４）。培養２〜３日後、細胞の殆どはＴ細胞であり、一部のナチュラルキラー細胞が０〜２％の比率で含まれていた。活性化段階の２〜３日後、Ｔ細胞にレトロウイルス上澄液を用いて２日間２回、形質導入の進行及び洗浄後、フラスコで４〜７日間細胞を増殖した。細胞は、１２〜１４日間、攪拌用プラットフォーム装置（ウェーブバイオリアクターシステム）上で培養した。ＩＬ‐２を１００ＩＵ／ｍＬに維持した。このような方式で変形されたＴ細胞は、分析実験に用いられた（図４）。
実験例１：キメラ抗原受容体で形質変形されたＴ細胞表面のＣＡＲ発現率のチェック
実験方法（フローサイトメトリー分析）
フローサイトメトリー分析（＞３０，０００イベント）のためにＢＤ ＬＳＲＩＩ装備（ベクトンディッキンソン）とＢＤ ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェア（ベクトンディッキンソン）を用いた。具体的には、フィコエリトリン（ＰＥ）コンジュゲート抗ヒトＩＬ‐１３単クローン抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）の添加前、細胞を２％ウシ血清アルブミンを含有したＰＢＳで１回洗浄を進行した。洗浄後、光が遮断された状態で、４℃で３０分間、それぞれの抗体と反応してから、細胞を１回洗浄し、形質導入されたＴ細胞表面ＣＡＲの発現率をチェックした。また、ＩＬ１３Ｒα２及びＩＬ１３Ｒα１の細胞表面発現を確認するために、抗ヒトＩＬ１３Ｒα２抗体（Ｒ＆Ｄシステムズ）、ロバ抗ヤギＩｇＧフィコエリトリン二次抗体（Ｒ＆Ｄシステムズ）、及び抗ヒトＩＬ１３Ｒα１フィコエリトリン（Ｒ＆Ｄシステムズ）を用いており、対照群としてアイソタイプ抗体を含ませた。
実験結果
実施例１で製造したＩＬ１３Ｒα２特異的なＣＡＲ（ＹＹＢ‐１０３，ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ１０７Ｋ．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ；ＹＹＢ‐１０３Ａ，ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ．２８．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ；ＹＹＢ‐１０３Ｂ，ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ１０７Ｋ．２８．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ）がＴ細胞表面で発現するかを確認するために、実施例２に従い、Ｔ細胞培養を１２〜１４日間進行した後、実験方法によりフローサイトメトリー分析を進行した。分析結果、生きているＴ細胞表面に発現したキメラ抗原受容体の発現率は、７名の献血者において全て９０．５％〜９２．８％と示された。培養を維持する場合、追加のＴ細胞活性化や形質導入がなくても、ＩＬ１３Ｒα２特異的キメラ抗原受容体の発現は、４週間まで安定的に維持された。また、培養された細胞において、全体Ｔ細胞、ＣＤ４Ｔ細胞、ＣＤ８Ｔ細胞、Ｂ細胞、また単球（ｍｏｎｏｃｙｔｅ）の比率を分析した。その結果、Ｂ細胞の場合、０．５〜１．２％が存在し、単球の場合、存在しないことが確認された。
実施例３：癌細胞に過発現するＩＬ１３Ｒα２に特異的に結合する第二世代（ＹＹＢ‐１０３，ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ）及び第三世代（ＹＹＢ‐１０３Ａ，ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ．２８．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ）キメラ抗原受容体で形質変形されたＴ細胞の細胞毒性及びＩＦＮ‐γ分泌の測定
実施例２で製造されたＣＡＲ‐Ｔ細胞を用いてＩＬ１３Ｒα２特異的な細胞毒性及びＩＦＮ‐γの分泌を測定した。ＩＬ１３Ｒα２特異的な細胞毒性及びＩＦＮ‐γ分泌を測定するために、ＩＬ１３Ｒα２を過発現するヒト膠芽細胞腫細胞株であるＵ２５１と、正常細胞対照群としてＩＬ１３Ｒα２を発現していない初代ＨＵＶＥＣを用いた。
実験例１：ＩＬ１３Ｒα２が過発現される膠芽細胞腫に対する細胞毒性のチェック
実験方法
ＩＬ１３Ｒα２特異的なＣＡＲ‐Ｔ細胞エフェクター（ＩＬ１３Ｒα２‐ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＣＡＲ＋ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｆｆｅｃｔｏｒ）の細胞溶解活性を測定するために、ＤＥＬＦＩＡ（パーキンエルマー）キットを用いて、細胞毒性分析を進行した。具体的には、ＣＡＲ‐Ｔ細胞エフェクター細胞は、抗‐ＣＤ３による細胞活性化後、１２〜１４日後に用いており、ＩＬ１３Ｒα２標的細胞のある９６ウェルプレートに５：１（エフェクター：ターゲット）の比率と０．６２５：１（エフェクター：ターゲット）の比率でエフェクター細胞を入れ、３７℃で２時間の間反応する条件を３回の繰り返し実験で構成して進行した。分析実験に用いられた９６ウェルプレートには、１ウェル当たり５，０００個の標的細胞が添加され、用いられた標的細胞は、ＩＬ１３Ｒα２を過発現する膠芽細胞腫細胞株であるＵ２５１と正常細胞対照群として初代ＨＵＶＥＣを用いた。
実験結果
本発明を通じて製造されたＩＬ１３Ｒα２特異的なＣＡＲ（ＹＹＢ‐１０３，ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ；ＹＹＢ‐１０３Ａ，ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ．２８．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ；ＹＹＢ‐１０３Ｂ，ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ１０７Ｋ．２８．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ）Ｔ細胞により、ＩＬ１３Ｒα２が過発現される標的癌細胞（Ｕ２５１）を効果的に死滅させたかを分析した。実験方法は、上述した標的癌細胞（Ｕ２５１）と正常細胞（ＨＵＶＥＣ）をそれぞれの活性化したＣＡＲ‐Ｔ細胞と一緒に培養して、細胞毒性を比較分析する方法を用いた。図５に示すように、いずれの場合においても、ＩＬ１３Ｒα２に特異的なＣＡＲが発現した場合、形質導入されなかった活性化したＴ細胞と比較して、高い水準でＩＬ１３Ｒα２を発現する膠芽細胞腫Ｕ２５１細胞の死滅を誘導する結果を示した（図５）。具体的に、本発明の実施例２において製造したＹＹＢ‐１０３（ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ）、ＹＹＢ‐１０３Ａ（ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ．２８．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ）、及びＹＹＢ‐１０３Ｂ（ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ１０７Ｋ．２８．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ）ＣＡＲを発現するＴ細胞の場合、Ｅ：Ｔの比率が増加することにより、細胞毒性が次第に増加したが、ＣＡＲを発現しなかったＴ細胞の場合、細胞毒性が殆ど増加していない。また、ＩＬ１３の２つのアミノ酸が置換されたＹＹＢ‐１０３Ｂ（ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ１０７Ｋ．２８．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ）ＣＡＲとのさらに高い抗原親和性を与えるために用いられたＩＬ１３の４つのアミノ酸が置換されたＹＹＢ‐１０３（ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ）と、ＹＹＢ‐１０３Ａ（ＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ．２８．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ）を比較した結果、２つのアミノ酸のみが置換されたＹＹＢ‐１０３Ｂの場合、５：１のＥ：Ｔの比率で、６７．４％の細胞毒性を示したが、ＩＬ１３の４つのアミノ酸が置換された突然変異体のＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋが用いられたＹＹＢ‐１０３とＹＹＢ‐１０３Ａを用いた場合、それぞれ８５．６％及び８７．７％の細胞毒性が示された。これは、ＩＬ１３の４つのアミノ酸が置換された突然変異体のＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋが導入されたＴ細胞の細胞毒性が、ＩＬ１３の２つのアミノ酸が置換された突然変異体のＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ１０７Ｋが導入されたＴ細胞の細胞毒性よりも、第二世代及び第三世代のいずれにおいても優れていることを示す。
標的細胞に対する比較対象としてＩＬ１３Ｒα２を発現していないが、ＩＬ１３Ｒα１は最小限に発現されるＨＵＶＥＣ細胞を正常細胞対照群として用いた実験結果では、ＩＬ１３Ｒα２に特異的なＣＡＲ‐Ｔ細胞（１２．３〜１４％の細胞毒性）の場合、極めて弱い細胞毒性を有することが確認された（図５）。これは、ＩＬ１３Ｒα１が発現され、ＩＬ１３Ｒα２は発現されていないＨＵＶＥＣ細胞の特性により、実験に用いられたキメラ抗原受容体がＩＬ１３Ｒα２に特異的に結合することを示す。本実験例を通じて、ＩＬ１３Ｒα２特異的なキメラ抗原受容体Ｔ細胞が、正常細胞（ＨＵＶＥＣ）に対しては毒性を示さず、ＩＬ１３Ｒα２を発現する標的癌細胞（Ｕ２５１）を顕著に死滅させることを証明した。
実験例２：ＣＡＲ発現率による抗癌活性変化の測定
実験方法
ＩＬ１３Ｒα２特異的なＣＡＲの発現率による抗癌活性変化を測定するために、細胞毒性分析を進行した。具体的に、ＣＡＲ‐Ｔ細胞としては、ＹＹＢ‐１０３である第二世代のＩＬ１３．Ｅ１１Ｋ．Ｒ６４Ｄ．Ｓ６７Ｄ．Ｒ１０７Ｋ．ＴＮＦＳＦＲ９．ＣＤ３ζをエフェクター細胞として用いており、ターゲット細胞としてはＩＬ１３Ｒα２を過発現するＵ２５１細胞株を用いた。細胞毒性分析のために、エフェクター細胞と標的細胞の比率は、０．６２５：１と５：１を用いており、ＣＡＲを発現するＴ細胞の比率は、０〜７０％を用いた。細胞毒性分析の詳細な方法は、実験例２の実験方法と同じである。
実験結果
ＩＬ１３Ｒα２特異的なＣＡＲを発現するＴ細胞が存在しない場合、５：１と０．６２５：１の比率で、それぞれ１６．４％及び２．５％の細胞毒性を示した。しかし、ＩＬ１３Ｒα２特異的なＣＡＲを発現するＴ細胞の比率が増加することにより、細胞毒性が増加することが認められ、ＩＬ１３Ｒα２特異的なＣＡＲを発現するＴ細胞の比率が７０％であるとき、５：１と０．６２５：１の比率で、それぞれ８６％及び２６％の細胞毒性を示し、ＩＬ１３Ｒα２特異的なキメラ抗原受容体Ｔ細胞がＩＬ１３Ｒα２特異的に標的癌細胞（Ｕ２５１）を死滅させることが確認された（図６）。
実験例３：ＩＬ１３Ｒα２特異的キメラ抗原受容体で形質変換されたＴ細胞のサイトカイン（ＩＦＮ‐γ）産生のチェック
実験方法
９６ウェル組織培養プレートに１ウェル当たり培養培地を２００μｌずつ入れ、標的細胞（１×１０５）を添加した。ＣＡＲ発現率による細胞毒性を測定するために、準備された９６ウェル組織培養プレートに形質導入されなかった状態で活性化したＴ細胞と、１０〜７０％のＩＬ１３Ｒα２に特異的なＣＡＲ‐Ｔ細胞をエフェクター（０．５×１０５）として入れ、２回繰り返し実験で構成して同時培養した。また、ＣＡＲ‐Ｔ細胞が数依存的に抗癌活性増加を示すかを確認するために、７５００個のＣＡＲ‐Ｔから階段希釈してエフェクターとして入れ、２回繰り返し実験で構成して同時培養した。培養１９時間後、培養上澄液を用いて分析器製造社の指針に従い、ＥＬＩＳＡ分析器（Ｒ＆Ｄシステムズ）でＩＦＮ‐γ分析実験を進行した（図７、図８）。
実験結果
一般に、活性化したＴ細胞は、自己の成長及び活性に役立つサイトカインを産生し、そのうちＩＦＮ‐γは、ＣＤ８Ｔ細胞、ＣＤ４Ｔ細胞、またＮＫ細胞等が分泌し、先天免疫及び適応免疫反応において重要な役割を行う。特に、癌の発生を抑制するだけでなく、Ｔ細胞を腫瘍部位に移動させる重要な役割を行う。本実験例を通じて、ＩＬ１３Ｒα２特異的なＣＡＲを発現するＴ細胞が標的細胞に会ったとき、ＩＦＮ‐γの産生が増加されたかを確認した。実験方法により、ＩＬ１３Ｒα２特異的なＣＡＲ‐Ｔ細胞を標的細胞（ＨＵＶＥＣ細胞、Ｕ２５１細胞）と同時培養した後、ＥＬＩＳＡ分析を通じてＩＦＮ‐γを定量した。
図７は、製造されたキメラ抗原受容体の形質導入の比率により、ＩＬ１３Ｒα２抗原結合時、増加されたＩＦＮ‐γを示す図であって、ＣＡＲ‐Ｔ細胞の比率により、ＩＦＮ‐γの産生状態が異なることが分かる。標的癌細胞であるＵ２５１を用いた場合、キメラ抗原受容体が形質導入されなかったＴ細胞は、ＩＦＮ‐γを殆ど産生しなかった。キメラ抗原受容体が形質導入されたＴ細胞の場合、３０％の比率まで、ＩＦＮ‐γの産生が増加しており、その後は、それ以上増加しなかったことから、３０％比率のＣＡＲ‐Ｔ細胞だけでも、標的癌細胞を除去するのに充分であると判断される。ＩＬ１３Ｒα２を過発現しない細胞株であるＨＵＶＥＣの場合、ＣＡＲ‐Ｔの比率が増加しても、ＩＦＮ‐γの産生が大いに増加しないことから、ＣＡＲ‐ＴによるＩＦＮ‐γの産生は、ＩＬ１３Ｒα２抗原特異的なものであると認められる。図８は、製造されたキメラ抗原受容体を有するＴ細胞の数により増加されたＩＦＮ‐γを示す図であって、ＹＹ６及びＹＹ７の両方の供与者において、細胞数が増加するにつれてＩＦＮ‐γが増加した。これは、ＣＡＲ‐Ｔ細胞が癌細胞を殺すのにおいて、細胞数に依存的であることを示す。
実施例４：ＹＹＢ‐１０３を用いたインビボ効能の評価
ＹＹＢ‐１０３が実際のインビボで効能を示すかを評価するために、ヌードマウスに癌細胞を皮下注入して腫瘍を誘導し、ＹＹＢ‐１０３を処理後、腫瘍のサイズの変化及び腫瘍部位におけるＣＡＲ‐Ｔ細胞の存在を確認した。
実験例１：Ｕ２５１細胞株を用いた腫瘍ヌードマウスの製造及びＹＹＢ‐１０３効能のチェック
Ｕ２５１細胞株をヌードマウスに皮下注入した。９日後、対照群ＰＢＳと治療群ＹＹＢ‐１０３を静脈内に１回投与した。テモゾロマイド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ、ＴＭＺ）とＩＬ‐２を、それぞれ腹腔及び静脈内に１日１回４日間、対照群と実験群に同様に投与した。治療開始日と治療１２日後、腫瘍のサイズを測定し、治療１５日後、剖検を行い、腫瘍の重さ測定及び組織学分析を行った（図９）。
実験結果
腫瘍ヌードマウス動物モデルに投与したＹＹＢ‐１０３の効能測定のために、治療１２日後、腫瘍のサイズを測定した結果、対照群の場合、腫瘍のサイズが２３４．８ｍｍ３から１３２．４ｍｍ３と約４４％減少した。しかし、治療群として、ＹＹＢ‐１０３を投与した場合、腫瘍のサイズが２８８．２ｍｍ３から６４．６ｍｍ３と約７８％減少した。したがって、対照群と比較する場合、約１．８倍の治療効果を示すことが認められる（図９Ｂ）。治療１５日後、剖検を行い、癌組織の重さ測定の結果、対照群よりも、治療群としてＹＹＢ‐１０３を処理したヌードマウスの腫瘍の重さがさらに軽いことが認められる（図９Ｃ）。これとともに、ＹＹＢ‐１０３を処理する場合、対照群とは異なり、癌組織において血管新生が抑制されるものと認められた（図１１Ａ、図１１Ｂ）。
治療１５日後、癌組織においてＹＹＢ‐１０３が存在するかを確認するために、Ｔ細胞マーカーである抗ヒトＣＤ３抗体を用いて染色を行った。その結果、対照群のヌードマウスは、ヒトＴ細胞がなく、染色されなかったことが分かる。（図１０Ａ）。
ＹＹＢ‐１０３を処理した群では、多くのＴ細胞が存在していることが確認されており、これは、腫瘍のサイズの減少に直接的に影響を与えたものと判断される（図１０Ｂ）。
治療１５日後、癌組織をＨ＆Ｅ染色によって組織観察した結果、ＹＹＢ‐１０３を処理しなかった群において、多くの血管が観察されることが認められた。したがって、ＹＹＢ‐１０３により、腫瘍部位において血管新生が抑制され、浸潤性の低い腫瘍となるものと認められた（図１１Ａ、図１１Ｂ）。
実施例５：多様な固形腫瘍及び新生血管を認識可能なＣＡＲの構築、及びＣＡＲを安定的に発現するＰＧ１３生産細胞株の製造
新たな血管を腫瘍部位に伸びさせる血管新生を抑制すると、癌細胞の転移及び成長を抑制することができる。成功した抗癌ＣＡＲ治療法は、抗原特異的なＣＡＲ‐Ｔ細胞のみならず、癌細胞に対するＣＡＲ‐Ｔ細胞の接近及びＣＡＲ‐Ｔ細胞の機能維持のための免疫機能強化環境を必要とするので、このような目標を達成するために、抗血管新生ＣＡＲを製造した（図１２Ａ）。
膠芽細胞腫と肺癌等の主要な腫瘍抗原であるＥＧＦＲｖＩＩＩをターゲットとするＣＡＲを製造した（図１３Ａ）。
ＥｐｈＡ２（Ｍｅｍｂｒａｎｅ‐ｂｏｕｎｄ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ‐ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｃｌａｓｓ Ａ２、膜結合型エリスロポエチン産生肝細胞受容体チロシンキナーゼクラスＡ２）は、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、また脳癌等において過発現しており、ＥｐｈＡ２をターゲットとするＣＡＲを製造した（図１４Ａ）。
インテグリンアルファ（Ｖ）ベータ（３）（αＶβ３）は、糖淡白膜受容体であって、活性化した腫瘍上皮細胞に高く発現している。膵癌、肺癌、乳癌の癌腫幹細胞性（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓｔｅｍｎｅｓｓ）とエルロチニブ等のチロシンキナーゼ（ＲＴＫＩｓ；ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）抵抗マーカーをターゲットとするＣＡＲを製造した（図１５Ａ）。
ＧＰＣ１は、癌細胞の効率的な成長、転移、また血管新生のために重要であり、ＧＰＣ１の場合、膵癌、乳癌、膠芽細胞腫において過発現している（図１６Ａ）。
実験例１：血管新生血管、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐｈＡ２、インテグリンαＶβ３、またはＧＰＣ１を認識可能なＣＡＲで形質変形されたＰＧ１３細胞株表面のＣＡＲ発現率のチェック
実験方法（フローサイトメトリー分析）
フローサイトメトリー分析（＞３０，０００イベント）のためにＢＤ ＬＳＲＩＩ装備（ベクトンディッキンソン）とＢＤ ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェア（ベクトンディッキンソン）を用いた。具体的には、抗体の添加前、細胞を２％ウシ血清アルブミンを含有したＰＢＳで１回洗浄を進行した。洗浄後、光が遮断された状態で、４℃で３０分間それぞれの抗体と反応してから、細胞を１回洗浄し、形質導入されたＴ細胞表面ＣＡＲの発現率をチェックするために、抗ヒトフィブロネクチンモノクローナル抗体、フィコエリトリン（ＰＥ）コンジュゲート抗ヒトｃ‐Ｍｙｃモノクローナル抗体（サンタクルーズバイオテクノロジー）、フィコエリトリン（ＰＥ）コンジュゲート抗ヒトＥｐｈＡ２モノクローナル抗体（Ｒ＆Ｄシステムズ）、フィコエリトリン（ＰＥ）コンジュゲート抗ヒトαＶβ３モノクローナル抗体（バイオレジェンド）を用いており、蛍光が結合されていない抗体の場合、さらにフィコエリトリン（ＰＥ）コンジュゲート抗マウスＩｇＧ１モノクローナル抗体（サンタクルーズバイオテクノロジー）またはロバ抗ヤギＩｇＧフィコエリトリン二次抗体（Ｒ＆Ｄシステムズ）を用いて蛍光染色を行い、染色後、フローサイトメトリー分析を行った。
実験結果
それぞれのＣＡＲが形質転換されたＰＧ１３細胞株において発現率を確認した結果、ほぼ全ての生きているＰＧ１３細胞株の表面に、キメラ抗原受容体が発現するものと示された（図１２Ｂ、図１３Ｂ、図１４Ｂ、図１５Ｂ、図１６Ｂ）。
本発明は、癌治療分野において急速に発展を遂げているＣＡＲ‐Ｔ細胞に関するものであって、オーダーメイド癌治療分野における医療産業に利用可能である。
配列番号１｛ＩＬ１３Ｒα２と結合する抗原結合野生型ＩＬ‐１３ドメインの配列｝
長さ：１１２
タイプ：ｌｉｇａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｇ Ｐ Ｖ Ｐ Ｐ Ｓ Ｔ Ａ Ｌ Ｒ Ｅ Ｌ Ｉ Ｅ Ｅ Ｌ Ｖ Ｎ Ｉ Ｔ Ｑ Ｎ Ｑ Ｋ Ａ Ｐ Ｌ Ｃ Ｎ Ｇ Ｓ Ｍ Ｖ Ｗ Ｓ Ｉ Ｎ Ｌ Ｔ Ａ Ｇ Ｍ Ｙ Ｃ Ａ Ａ Ｌ Ｅ Ｓ Ｌ Ｉ Ｎ Ｖ Ｓ Ｇ Ｃ Ｓ Ａ Ｉ Ｅ Ｋ Ｔ Ｑ Ｒ Ｍ Ｌ Ｓ Ｇ Ｆ Ｃ Ｐ Ｈ Ｋ Ｖ Ｓ Ａ Ｇ Ｑ Ｆ Ｓ Ｓ Ｌ Ｈ Ｖ Ｒ Ｄ Ｔ Ｋ Ｉ Ｅ Ｖ Ａ Ｑ Ｆ Ｖ Ｋ Ｄ Ｌ Ｌ Ｌ Ｈ Ｌ Ｋ Ｋ Ｌ Ｆ Ｒ Ｅ Ｇ Ｑ Ｆ Ｎ
配列番号２｛血管新生作用と関連した抗原と結合可能な抗原結合ドメイン｝
長さ：９２
タイプ：ｌｉｇａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｅ Ｖ Ｖ Ａ Ａ Ｔ Ｐ Ｔ Ｓ Ｌ Ｌ Ｉ Ｓ Ｗ Ｒ Ｈ Ｐ Ｈ Ｆ Ｐ Ｔ Ｒ Ｙ Ｙ Ｒ Ｉ Ｔ Ｙ Ｇ Ｅ Ｔ Ｇ Ｇ Ｎ Ｓ Ｐ Ｖ Ｑ Ｅ Ｆ Ｔ Ｖ Ｌ Ｑ Ｐ Ｐ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｉ Ｓ Ｇ Ｌ Ｋ Ｐ Ｇ Ｖ Ｄ Ｙ Ｔ Ｉ Ｔ Ｖ Ｙ Ａ Ｖ Ｖ Ｅ Ｒ Ｎ Ｇ Ｒ Ｅ Ｌ Ｎ Ｔ Ｐ Ｐ Ｉ Ｓ Ｉ Ｎ Ｙ Ｒ Ｔ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ
配列番号３｛ＥＧＦＲｖＩＩＩと結合する抗原結合ドメイン｝
長さ：２５２
タイプ：ｓｃＦｖ ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｑ Ｖ Ｑ Ｌ Ｑ Ｅ Ｓ Ｇ Ｇ Ｇ Ｌ Ｖ Ｋ Ｐ Ｇ Ｇ Ｓ Ｌ Ｋ Ｌ Ｓ Ｃ Ａ Ａ Ｓ Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｋ Ｆ Ｇ Ｍ Ｓ Ｗ Ｖ Ｒ Ｑ Ｔ Ｐ Ｄ Ｋ Ｒ Ｌ Ｅ Ｗ Ｖ Ａ Ｓ Ｉ Ｓ Ｔ Ｇ Ｇ Ｙ Ｎ Ｔ Ｆ Ｙ Ｓ Ｄ Ｎ Ｖ Ｋ Ｇ Ｒ Ｆ Ｔ Ｉ Ｓ Ｒ Ｄ Ｎ Ａ Ｋ Ｎ Ｔ Ｌ Ｙ Ｌ Ｑ Ｍ Ｓ Ｓ Ｌ Ｋ Ｓ Ｅ Ｄ Ｔ Ａ Ｍ Ｙ Ｙ Ｃ Ａ Ｒ Ｇ Ｙ Ｓ Ｓ Ｔ Ｓ Ｆ Ａ Ｍ Ｄ Ｙ Ｗ Ｇ Ｑ Ｇ Ｔ Ｍ Ｖ Ｔ Ｖ Ｓ Ｓ Ｇ Ｓ Ｔ Ｓ Ｇ Ｓ Ｇ Ｋ Ｐ Ｇ Ｓ Ｇ Ｅ Ｇ Ｓ Ｄ Ｉ Ｑ Ｍ Ｔ Ｑ Ｓ Ｐ Ｓ Ｓ Ｌ Ｓ Ａ Ｓ Ｖ Ｇ Ｄ Ｒ Ｖ Ｔ Ｉ Ｔ Ｃ Ｍ Ｔ Ｓ Ｔ Ｄ Ｉ Ｄ Ｄ Ｄ Ｍ Ｎ Ｗ Ｙ Ｑ Ｑ Ｋ Ｐ Ｇ Ｋ Ｔ Ｐ Ｋ Ｌ Ｌ Ｉ Ｙ Ｅ Ｇ Ｎ Ｔ Ｌ Ｒ Ｐ Ｇ Ｖ Ｐ Ｓ Ｒ Ｆ Ｓ Ｇ Ｓ Ｇ Ｓ Ｇ Ｔ Ｄ Ｆ Ｉ Ｆ Ｔ Ｉ Ｓ Ｓ Ｌ Ｑ Ｐ Ｅ Ｄ Ｉ Ａ Ｔ Ｙ Ｙ Ｃ Ｌ Ｑ Ｓ Ｆ Ｎ Ｖ Ｐ Ｌ Ｔ Ｆ Ｇ Ｇ Ｇ Ｔ Ｋ Ｖ Ｅ Ｉ Ｋ Ｅ Ｑ Ｋ Ｌ Ｉ Ｓ Ｅ Ｅ Ｄ Ｌ
配列番号４｛ＥｐｈＡ２と結合する抗原結合ドメイン｝
長さ：１４１
タイプ：ｌｉｇａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｄ Ｒ Ｈ Ｔ Ｖ Ｆ Ｗ Ｎ Ｓ Ｓ Ｎ Ｐ Ｋ Ｆ Ｒ Ｎ Ｅ Ｄ Ｙ Ｔ Ｉ Ｈ Ｖ Ｑ Ｌ Ｎ Ｄ Ｙ Ｖ Ｄ Ｉ Ｉ Ｃ Ｐ Ｈ Ｙ Ｅ Ｄ Ｈ Ｓ Ｖ Ａ Ｄ Ａ Ａ Ｍ Ｅ Ｑ Ｙ Ｉ Ｌ Ｙ Ｌ Ｖ Ｅ Ｈ Ｅ Ｅ Ｙ Ｑ Ｌ Ｃ Ｑ Ｐ Ｑ Ｓ Ｋ Ｄ Ｑ Ｖ Ｒ Ｗ Ｑ Ｃ Ｎ Ｒ Ｐ Ｓ Ａ Ｋ Ｈ Ｇ Ｐ Ｅ Ｋ Ｌ Ｓ Ｅ Ｋ Ｆ Ｑ Ｒ Ｆ Ｔ Ａ Ｆ Ａ Ｌ Ａ Ｋ Ｅ Ｆ Ｋ Ａ Ｇ Ｈ Ｓ Ｙ Ｙ Ｙ Ｉ Ｓ Ｋ Ｐ Ｉ Ｈ Ｑ Ｈ Ｅ Ｄ Ｒ Ｃ Ｌ Ｒ Ｌ Ｋ Ｖ Ｔ Ｖ Ｓ Ｇ Ｅ Ｑ Ｋ Ｌ Ｉ Ｓ Ｅ Ｅ Ｄ Ｌ
配列番号５｛αＶβ３と結合する抗原結合ドメイン｝
長さ：１０４
タイプ：ｌｉｇａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｖ Ｓ Ｄ Ｖ Ｐ Ｒ Ｄ Ｌ Ｅ Ｖ Ｖ Ａ Ａ Ｔ Ｐ Ｔ Ｓ Ｌ Ｌ Ｉ Ｓ Ｗ Ｄ Ａ Ｐ Ａ Ｖ Ｔ Ｖ Ｒ Ｙ Ｙ Ｒ Ｉ Ｔ Ｙ Ｇ Ｅ Ｔ Ｇ Ｇ Ｎ Ｓ Ｐ Ｖ Ｑ Ｅ Ｆ Ｔ Ｖ Ｐ Ｇ Ｓ Ｋ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｉ Ｓ Ｇ Ｌ Ｋ Ｐ Ｇ Ｖ Ｄ Ｙ Ｔ Ｉ Ｔ Ｖ Ｙ Ａ Ｖ Ｔ Ｐ Ｒ Ｇ Ｄ Ｗ Ｎ Ｅ Ｇ Ｓ Ｋ Ｐ Ｉ Ｓ Ｉ Ｎ Ｙ Ｒ Ｔ Ｅ Ｑ Ｋ Ｌ Ｉ Ｓ Ｅ Ｅ Ｄ Ｌ
配列番号６｛グリピカン１と結合する抗原結合ドメイン｝
長さ：４１８
タイプ：ｌｉｇａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｔ Ｓ Ｐ Ｃ Ｄ Ｎ Ｆ Ｄ Ｃ Ｑ Ｎ Ｇ Ａ Ｑ Ｃ Ｉ Ｖ Ｒ Ｉ Ｎ Ｅ Ｐ Ｉ Ｃ Ｑ Ｃ Ｌ Ｐ Ｇ Ｙ Ｑ Ｇ Ｅ Ｋ Ｃ Ｅ Ｋ Ｌ Ｖ Ｓ Ｖ Ｎ Ｆ Ｉ Ｎ Ｋ Ｅ Ｓ Ｙ Ｌ Ｑ Ｉ Ｐ Ｓ Ａ Ｋ Ｖ Ｒ Ｐ Ｑ Ｔ Ｎ Ｉ Ｔ Ｌ Ｑ Ｉ Ａ Ｔ Ｄ Ｅ Ｄ Ｓ Ｇ Ｉ Ｌ Ｌ Ｙ Ｋ Ｇ Ｄ Ｋ Ｄ Ｈ Ｉ Ａ Ｖ Ｅ Ｌ Ｙ Ｒ Ｇ Ｒ Ｖ Ｒ Ａ Ｓ Ｙ Ｄ Ｔ Ｇ Ｓ Ｈ Ｐ Ａ Ｓ Ａ Ｉ Ｙ Ｓ Ｖ Ｅ Ｔ Ｉ Ｎ Ｄ Ｇ Ｎ Ｆ Ｈ Ｉ Ｖ Ｅ Ｌ Ｌ Ａ Ｌ Ｄ Ｑ Ｓ Ｌ Ｓ Ｌ Ｓ Ｖ Ｄ Ｇ Ｇ Ｎ Ｐ Ｋ Ｉ Ｉ Ｔ Ｎ Ｌ Ｓ Ｋ Ｑ Ｓ Ｔ Ｌ Ｎ Ｆ Ｄ Ｓ Ｐ Ｌ Ｙ Ｖ Ｇ Ｇ Ｍ Ｐ Ｇ Ｋ Ｓ Ｎ Ｖ Ａ Ｓ Ｌ Ｒ Ｑ Ａ Ｐ Ｇ Ｑ Ｎ Ｇ Ｔ Ｓ Ｆ Ｈ Ｇ Ｃ Ｉ Ｒ Ｎ Ｌ Ｙ Ｉ Ｎ Ｓ Ｅ Ｌ Ｑ Ｄ Ｆ Ｑ Ｋ Ｖ Ｐ Ｍ Ｑ Ｔ Ｇ Ｉ Ｌ Ｐ Ｇ Ｃ Ｅ Ｐ Ｃ Ｈ Ｋ Ｋ Ｖ Ｃ Ａ Ｈ Ｇ Ｔ Ｃ Ｑ Ｐ Ｓ Ｓ Ｑ Ａ Ｇ Ｆ Ｔ Ｃ Ｅ Ｃ Ｑ Ｅ Ｇ Ｗ Ｍ Ｇ Ｐ Ｌ Ｃ Ｄ Ｑ Ｒ Ｔ Ｎ Ｄ Ｐ Ｃ Ｌ Ｇ Ｎ Ｋ Ｃ Ｖ Ｈ Ｇ Ｔ Ｃ Ｌ Ｐ Ｉ Ｎ Ａ Ｆ Ｓ Ｙ Ｓ Ｃ Ｋ Ｃ Ｌ Ｅ Ｇ Ｈ Ｇ Ｇ Ｖ Ｌ Ｃ Ｄ Ｅ Ｅ Ｅ Ｄ Ｌ Ｆ Ｎ Ｐ Ｃ Ｑ Ａ Ｉ Ｋ Ｃ Ｋ Ｈ Ｇ Ｋ Ｃ Ｒ Ｌ Ｓ Ｇ Ｌ Ｇ Ｑ Ｐ Ｙ Ｃ Ｅ Ｃ Ｓ Ｓ Ｇ Ｙ Ｔ Ｇ Ｄ Ｓ Ｃ Ｄ Ｒ Ｅ Ｉ Ｓ Ｃ Ｒ Ｇ Ｅ Ｒ Ｉ Ｒ Ｄ Ｙ Ｙ Ｑ Ｋ Ｑ Ｑ Ｇ Ｙ Ａ Ａ Ｃ Ｑ Ｔ Ｔ Ｋ Ｋ Ｖ Ｓ Ｒ Ｌ Ｅ Ｃ Ｒ Ｇ Ｇ Ｃ Ａ Ｇ Ｇ Ｑ Ｃ Ｃ Ｇ Ｐ Ｌ Ｒ Ｓ Ｋ Ｒ Ｒ Ｋ Ｙ Ｓ Ｆ Ｅ Ｃ Ｔ Ｄ Ｇ Ｓ Ｓ Ｆ Ｖ Ｄ Ｅ Ｖ Ｅ Ｋ Ｖ Ｖ Ｋ Ｃ Ｇ Ｃ Ｔ Ｒ Ｃ Ｖ Ｓ Ｅ Ｑ Ｋ Ｌ Ｉ Ｓ Ｅ Ｅ Ｄ Ｌ
配列番号７｛野性型ＣＤ２８｝
長さ：４１
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｒ Ｓ Ｋ Ｒ Ｓ Ｒ Ｌ Ｌ Ｈ Ｓ Ｄ Ｙ Ｍ Ｎ Ｍ Ｔ Ｐ Ｒ Ｒ Ｐ Ｇ Ｐ Ｔ Ｒ Ｋ Ｈ Ｙ Ｑ Ｐ Ｙ Ａ Ｐ Ｐ Ｒ Ｄ Ｆ Ａ Ａ Ｙ Ｒ Ｓ
配列番号８｛ＴＮＦＲＳＦ９｝
長さ：４２
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｋ Ｒ Ｇ Ｒ Ｋ Ｋ Ｌ Ｌ Ｙ Ｉ Ｆ Ｋ Ｑ Ｐ Ｆ Ｍ Ｒ Ｐ Ｖ Ｑ Ｔ Ｔ Ｑ Ｅ Ｅ Ｄ Ｇ Ｃ Ｓ Ｃ Ｒ Ｆ Ｐ Ｅ Ｅ Ｅ Ｅ Ｇ Ｇ Ｃ Ｅ Ｌ
配列番号９｛ヒンジ領域配列‐１｝
長さ：４７
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｋ Ｐ Ｔ Ｔ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｒ Ｐ Ｐ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｔ Ｉ Ａ Ｓ Ｑ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｒ Ｐ Ｅ Ａ Ｃ Ｒ Ｐ Ａ Ａ Ｇ Ｇ Ａ Ｖ Ｈ Ｔ Ｒ Ｇ Ｌ Ｄ Ｆ Ａ Ｃ Ｄ
配列番号１０｛ヒンジ領域配列‐２｝
長さ：４５
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｋ Ｐ Ｔ Ｔ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｒ Ｐ Ｐ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｔ Ｉ Ａ Ｓ Ｑ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｒ Ｐ Ｅ Ａ Ａ Ｒ Ｐ Ａ Ａ Ｇ Ｇ Ａ Ｖ Ｈ Ｔ Ｒ Ｇ Ｌ Ｄ Ｆ Ａ
配列番号１１｛膜貫通ドメイン配列‐１｝
長さ：２１
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｉ Ｙ Ｉ Ｗ Ａ Ｐ Ｌ Ａ Ｇ Ｔ Ｃ Ｇ Ｖ Ｌ Ｌ Ｌ Ｓ Ｌ Ｖ Ｉ Ｔ
配列番号１２｛膜貫通ドメイン配列‐２｝
長さ：２３
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｌ Ａ Ｙ Ｌ Ｌ Ｄ Ｇ Ｉ Ｌ Ｆ Ｉ Ｙ Ｇ Ｖ Ｉ Ｌ Ｔ Ａ Ｌ Ｆ Ｌ Ｒ Ｖ
配列番号１３｛追加のグルタミンを含むＣＤ３ζ｝
長さ：１１３
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｒ Ｖ Ｋ Ｆ Ｓ Ｒ Ｓ Ａ Ｄ Ａ Ｐ Ａ Ｙ Ｑ Ｑ Ｇ Ｑ Ｎ Ｑ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｎ Ｌ Ｇ Ｒ Ｒ Ｅ Ｅ Ｙ Ｄ Ｖ Ｌ Ｄ Ｋ Ｒ Ｒ Ｇ Ｒ Ｄ Ｐ Ｅ Ｍ Ｇ Ｇ Ｋ Ｐ Ｑ Ｒ Ｒ Ｋ Ｎ Ｐ Ｑ Ｅ Ｇ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｑ Ｋ Ｄ Ｋ Ｍ Ａ Ｅ Ａ Ｙ Ｓ Ｅ Ｉ Ｇ Ｍ Ｋ Ｇ Ｅ Ｒ Ｒ Ｒ Ｇ Ｋ Ｇ Ｈ Ｄ Ｇ Ｌ Ｙ Ｑ Ｇ Ｌ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｋ Ｄ Ｔ Ｙ Ｄ Ａ Ｌ Ｈ Ｍ Ｑ Ａ Ｌ Ｐ Ｐ Ｒ
配列番号１４｛ＹＹＢ １０３｝
長さ：３５９
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｍ Ｇ Ｗ Ｓ Ｃ Ｉ Ｉ Ｌ Ｆ Ｌ Ｖ Ａ Ｔ Ａ Ｔ Ｇ Ｖ Ｈ Ｓ Ｇ Ｐ Ｖ Ｐ Ｐ Ｓ Ｔ Ａ Ｌ Ｒ Ｋ Ｌ Ｉ Ｅ Ｅ Ｌ Ｖ Ｎ Ｉ Ｔ Ｑ Ｎ Ｑ Ｋ Ａ Ｐ Ｌ Ｃ Ｎ Ｇ Ｓ Ｍ Ｖ Ｗ Ｓ Ｉ Ｎ Ｌ Ｔ Ａ Ｇ Ｍ Ｙ Ｃ Ａ Ａ Ｌ Ｅ Ｓ Ｌ Ｉ Ｎ Ｖ Ｓ Ｇ Ｃ Ｓ Ａ Ｉ Ｅ Ｋ Ｔ Ｑ Ｄ Ｍ Ｌ Ｄ Ｇ Ｆ Ｃ Ｐ Ｈ Ｋ Ｖ Ｓ Ａ Ｇ Ｑ Ｆ Ｓ Ｓ Ｌ Ｈ Ｖ Ｒ Ｄ Ｔ Ｋ Ｉ Ｅ Ｖ Ａ Ｑ Ｆ Ｖ Ｋ Ｄ Ｌ Ｌ Ｌ Ｈ Ｌ Ｋ Ｋ Ｌ Ｆ Ｋ Ｅ Ｇ Ｑ Ｆ Ｎ Ｇ Ｇ Ｇ Ｐ Ｒ Ｋ Ｐ Ｔ Ｔ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｒ Ｐ Ｐ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｔ Ｉ Ａ Ｓ Ｑ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｒ Ｐ Ｅ Ａ Ｃ Ｒ Ｐ Ａ Ａ Ｇ Ｇ Ａ Ｖ Ｈ Ｔ Ｒ Ｇ Ｌ Ｄ Ｆ Ａ Ｃ Ｄ Ｉ Ｙ Ｉ Ｗ Ａ Ｐ Ｌ Ａ Ｇ Ｔ Ｃ Ｇ Ｖ Ｌ Ｌ Ｌ Ｓ Ｌ Ｖ Ｉ Ｔ Ｋ Ｒ Ｇ Ｒ Ｋ Ｋ Ｌ Ｌ Ｙ Ｉ Ｆ Ｋ Ｑ Ｐ Ｆ Ｍ Ｒ Ｐ Ｖ Ｑ Ｔ Ｔ Ｑ Ｅ Ｅ Ｄ Ｇ Ｃ Ｓ Ｃ Ｒ Ｆ Ｐ Ｅ Ｅ Ｅ Ｅ Ｇ Ｇ Ｃ Ｅ Ｌ Ｒ Ｖ Ｋ Ｆ Ｓ Ｒ Ｓ Ａ Ｄ Ａ Ｐ Ａ Ｙ Ｑ Ｑ Ｇ Ｑ Ｎ Ｑ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｎ Ｌ Ｇ Ｒ Ｒ Ｅ Ｅ Ｙ Ｄ Ｖ Ｌ Ｄ Ｋ Ｒ Ｒ Ｇ Ｒ Ｄ Ｐ Ｅ Ｍ Ｇ Ｇ Ｋ Ｐ Ｑ Ｒ Ｒ Ｋ Ｎ Ｐ Ｑ Ｅ Ｇ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｑ Ｋ Ｄ Ｋ Ｍ Ａ Ｅ Ａ Ｙ Ｓ Ｅ Ｉ Ｇ Ｍ Ｋ Ｇ Ｅ Ｒ Ｒ Ｒ Ｇ Ｋ Ｇ Ｈ Ｄ Ｇ Ｌ Ｙ Ｑ Ｇ Ｌ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｋ Ｄ Ｔ Ｙ Ｄ Ａ Ｌ Ｈ Ｍ Ｑ Ａ Ｌ Ｐ Ｐ Ｒ
配列番号１５｛ＹＹＢ １０３Ａ｝
長さ：４００
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｍ Ｇ Ｗ Ｓ Ｃ Ｉ Ｉ Ｌ Ｆ Ｌ Ｖ Ａ Ｔ Ａ Ｔ Ｇ Ｖ Ｈ Ｓ Ｇ Ｐ Ｖ Ｐ Ｐ Ｓ Ｔ Ａ Ｌ Ｒ Ｋ Ｌ Ｉ Ｅ Ｅ Ｌ Ｖ Ｎ Ｉ Ｔ Ｑ Ｎ Ｑ Ｋ Ａ Ｐ Ｌ Ｃ Ｎ Ｇ Ｓ Ｍ Ｖ Ｗ Ｓ Ｉ Ｎ Ｌ Ｔ Ａ Ｇ Ｍ Ｙ Ｃ Ａ Ａ Ｌ Ｅ Ｓ Ｌ Ｉ Ｎ Ｖ Ｓ Ｇ Ｃ Ｓ Ａ Ｉ Ｅ Ｋ Ｔ Ｑ Ｄ Ｍ Ｌ Ｄ Ｇ Ｆ Ｃ Ｐ Ｈ Ｋ Ｖ Ｓ Ａ Ｇ Ｑ Ｆ Ｓ Ｓ Ｌ Ｈ Ｖ Ｒ Ｄ Ｔ Ｋ Ｉ Ｅ Ｖ Ａ Ｑ Ｆ Ｖ Ｋ Ｄ Ｌ Ｌ Ｌ Ｈ Ｌ Ｋ Ｋ Ｌ Ｆ Ｋ Ｅ Ｇ Ｑ Ｆ Ｎ Ｇ Ｇ Ｇ Ｐ Ｒ Ｋ Ｐ Ｔ Ｔ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｒ Ｐ Ｐ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｔ Ｉ Ａ Ｓ Ｑ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｒ Ｐ Ｅ Ａ Ｃ Ｒ Ｐ Ａ Ａ Ｇ Ｇ Ａ Ｖ Ｈ Ｔ Ｒ Ｇ Ｌ Ｄ Ｆ Ａ Ｃ Ｄ Ｉ Ｙ Ｉ Ｗ Ａ Ｐ Ｌ Ａ Ｇ Ｔ Ｃ Ｇ Ｖ Ｌ Ｌ Ｌ Ｓ Ｌ Ｖ Ｉ Ｔ Ｒ Ｓ Ｋ Ｒ Ｓ Ｒ Ｇ Ｇ Ｈ Ｓ Ｄ Ｙ Ｍ Ｎ Ｍ Ｔ Ｐ Ｒ Ｒ Ｐ Ｇ Ｐ Ｔ Ｒ Ｋ Ｈ Ｙ Ｑ Ｐ Ｙ Ａ Ｐ Ｐ Ｒ Ｄ Ｆ Ａ Ａ Ｙ Ｒ Ｓ Ｋ Ｒ Ｇ Ｒ Ｋ Ｋ Ｌ Ｌ Ｙ Ｉ Ｆ Ｋ Ｑ Ｐ Ｆ Ｍ Ｒ Ｐ Ｖ Ｑ Ｔ Ｔ Ｑ Ｅ Ｅ Ｄ Ｇ Ｃ Ｓ Ｃ Ｒ Ｆ Ｐ Ｅ Ｅ Ｅ Ｅ Ｇ Ｇ Ｃ Ｅ Ｌ Ｒ Ｖ Ｋ Ｆ Ｓ Ｒ Ｓ Ａ Ｄ Ａ Ｐ Ａ Ｙ Ｑ Ｑ Ｇ Ｑ Ｎ Ｑ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｎ Ｌ Ｇ Ｒ Ｒ Ｅ Ｅ Ｙ Ｄ Ｖ Ｌ Ｄ Ｋ Ｒ Ｒ Ｇ Ｒ Ｄ Ｐ Ｅ Ｍ Ｇ Ｇ Ｋ Ｐ Ｑ Ｒ Ｒ Ｋ Ｎ Ｐ Ｑ Ｅ Ｇ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｑ Ｋ Ｄ Ｋ Ｍ Ａ Ｅ Ａ Ｙ Ｓ Ｅ Ｉ Ｇ Ｍ Ｋ Ｇ Ｅ Ｒ Ｒ Ｒ Ｇ Ｋ Ｇ Ｈ Ｄ Ｇ Ｌ Ｙ Ｑ Ｇ Ｌ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｋ Ｄ Ｔ Ｙ Ｄ Ａ Ｌ Ｈ Ｍ Ｑ Ａ Ｌ Ｐ Ｐ Ｒ
配列番号１６｛ＹＹＢ‐１０３Ｂ，ＩＬ１３（Ｅ１１Ｋ．Ｒ１０７Ｋ）．２８．ＴＮＦＲＳＦ９．ＣＤ３ζ｝
長さ：４００
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｍ Ｇ Ｗ Ｓ Ｃ Ｉ Ｉ Ｌ Ｆ Ｌ Ｖ Ａ Ｔ Ａ Ｔ Ｇ Ｖ Ｈ Ｓ Ｇ Ｐ Ｖ Ｐ Ｐ Ｓ Ｔ Ａ Ｌ Ｒ Ｋ Ｌ Ｉ Ｅ Ｅ Ｌ Ｖ Ｎ Ｉ Ｔ Ｑ Ｎ Ｑ Ｋ Ａ Ｐ Ｌ Ｃ Ｎ Ｇ Ｓ Ｍ Ｖ Ｗ Ｓ Ｉ Ｎ Ｌ Ｔ Ａ Ｇ Ｍ Ｙ Ｃ Ａ Ａ Ｌ Ｅ Ｓ Ｌ Ｉ Ｎ Ｖ Ｓ Ｇ Ｃ Ｓ Ａ Ｉ Ｅ Ｋ Ｔ Ｑ Ｒ Ｍ Ｌ Ｓ Ｇ Ｆ Ｃ Ｐ Ｈ Ｋ Ｖ Ｓ Ａ Ｇ Ｑ Ｆ Ｓ Ｓ Ｌ Ｈ Ｖ Ｒ Ｄ Ｔ Ｋ Ｉ Ｅ Ｖ Ａ Ｑ Ｆ Ｖ Ｋ Ｄ Ｌ Ｌ Ｌ Ｈ Ｌ Ｋ Ｋ Ｌ Ｆ Ｋ Ｅ Ｇ Ｑ Ｆ Ｎ Ｇ Ｇ Ｇ Ｐ Ｒ Ｋ Ｐ Ｔ Ｔ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｒ Ｐ Ｐ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｔ Ｉ Ａ Ｓ Ｑ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｒ Ｐ Ｅ Ａ Ｃ Ｒ Ｐ Ａ Ａ Ｇ Ｇ Ａ Ｖ Ｈ Ｔ Ｒ Ｇ Ｌ Ｄ Ｆ Ａ Ｃ Ｄ Ｉ Ｙ Ｉ Ｗ Ａ Ｐ Ｌ Ａ Ｇ Ｔ Ｃ Ｇ Ｖ Ｌ Ｌ Ｌ Ｓ Ｌ Ｖ Ｉ Ｔ Ｒ Ｓ Ｋ Ｒ Ｓ Ｒ Ｇ Ｇ Ｈ Ｓ Ｄ Ｙ Ｍ Ｎ Ｍ Ｔ Ｐ Ｒ Ｒ Ｐ Ｇ Ｐ Ｔ Ｒ Ｋ Ｈ Ｙ Ｑ Ｐ Ｙ Ａ Ｐ Ｐ Ｒ Ｄ Ｆ Ａ Ａ Ｙ Ｒ Ｓ Ｋ Ｒ Ｇ Ｒ Ｋ Ｋ Ｌ Ｌ Ｙ Ｉ Ｆ Ｋ Ｑ Ｐ Ｆ Ｍ Ｒ Ｐ Ｖ Ｑ Ｔ Ｔ Ｑ Ｅ Ｅ Ｄ Ｇ Ｃ Ｓ Ｃ Ｒ Ｆ Ｐ Ｅ Ｅ Ｅ Ｅ Ｇ Ｇ Ｃ Ｅ Ｌ Ｒ Ｖ Ｋ Ｆ Ｓ Ｒ Ｓ Ａ Ｄ Ａ Ｐ Ａ Ｙ Ｑ Ｑ Ｇ Ｑ Ｎ Ｑ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｎ Ｌ Ｇ Ｒ Ｒ Ｅ Ｅ Ｙ Ｄ Ｖ Ｌ Ｄ Ｋ Ｒ Ｒ Ｇ Ｒ Ｄ Ｐ Ｅ Ｍ Ｇ Ｇ Ｋ Ｐ Ｑ Ｒ Ｒ Ｋ Ｎ Ｐ Ｑ Ｅ Ｇ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｑ Ｋ Ｄ Ｋ Ｍ Ａ Ｅ Ａ Ｙ Ｓ Ｅ Ｉ Ｇ Ｍ Ｋ Ｇ Ｅ Ｒ Ｒ Ｒ Ｇ Ｋ Ｇ Ｈ Ｄ Ｇ Ｌ Ｙ Ｑ Ｇ Ｌ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｋ Ｄ Ｔ Ｙ Ｄ Ａ Ｌ Ｈ Ｍ Ｑ Ａ Ｌ Ｐ Ｐ Ｒ
配列番号１７｛ＹＹＢ １０４｝
長さ：３３９
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｍ Ｇ Ｗ Ｓ Ｃ Ｉ Ｉ Ｌ Ｆ Ｌ Ｖ Ａ Ｔ Ａ Ｔ Ｇ Ｖ Ｈ Ｓ Ｅ Ｖ Ｖ Ａ Ａ Ｔ Ｐ Ｔ Ｓ Ｌ Ｌ Ｉ Ｓ Ｗ Ｒ Ｈ Ｐ Ｈ Ｆ Ｐ Ｔ Ｒ Ｙ Ｙ Ｒ Ｉ Ｔ Ｙ Ｇ Ｅ Ｔ Ｇ Ｇ Ｎ Ｓ Ｐ Ｖ Ｑ Ｅ Ｆ Ｔ Ｖ Ｌ Ｑ Ｐ Ｐ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｉ Ｓ Ｇ Ｌ Ｋ Ｐ Ｇ Ｖ Ｄ Ｙ Ｔ Ｉ Ｔ Ｖ Ｙ Ａ Ｖ Ｖ Ｅ Ｒ Ｎ Ｇ Ｒ Ｅ Ｌ Ｎ Ｔ Ｐ Ｐ Ｉ Ｓ Ｉ Ｎ Ｙ Ｒ Ｔ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｇ Ｇ Ｇ Ｐ Ｒ Ｋ Ｐ Ｔ Ｔ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｒ Ｐ Ｐ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｔ Ｉ Ａ Ｓ Ｑ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｒ Ｐ Ｅ Ａ Ｃ Ｒ Ｐ Ａ Ａ Ｇ Ｇ Ａ Ｖ Ｈ Ｔ Ｒ Ｇ Ｌ Ｄ Ｆ Ａ Ｃ Ｄ Ｉ Ｙ Ｉ Ｗ Ａ Ｐ Ｌ Ａ Ｇ Ｔ Ｃ Ｇ Ｖ Ｌ Ｌ Ｌ Ｓ Ｌ Ｖ Ｉ Ｔ Ｋ Ｒ Ｇ Ｒ Ｋ Ｋ Ｌ Ｌ Ｙ Ｉ Ｆ Ｋ Ｑ Ｐ Ｆ Ｍ Ｒ Ｐ Ｖ Ｑ Ｔ Ｔ Ｑ Ｅ Ｅ Ｄ Ｇ Ｃ Ｓ Ｃ Ｒ Ｆ Ｐ Ｅ Ｅ Ｅ Ｅ Ｇ Ｇ Ｃ Ｅ Ｌ Ｒ Ｖ Ｋ Ｆ Ｓ Ｒ Ｓ Ａ Ｄ Ａ Ｐ Ａ Ｙ Ｑ Ｑ Ｇ Ｑ Ｎ Ｑ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｎ Ｌ Ｇ Ｒ Ｒ Ｅ Ｅ Ｙ Ｄ Ｖ Ｌ Ｄ Ｋ Ｒ Ｒ Ｇ Ｒ Ｄ Ｐ Ｅ Ｍ Ｇ Ｇ Ｋ Ｐ Ｑ Ｒ Ｒ Ｋ Ｎ Ｐ Ｑ Ｅ Ｇ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｑ Ｋ Ｄ Ｋ Ｍ Ａ Ｅ Ａ Ｙ Ｓ Ｅ Ｉ Ｇ Ｍ Ｋ Ｇ Ｅ Ｒ Ｒ Ｒ Ｇ Ｋ Ｇ Ｈ Ｄ Ｇ Ｌ Ｙ Ｑ Ｇ Ｌ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｋ Ｄ Ｔ Ｙ Ｄ Ａ Ｌ Ｈ Ｍ Ｑ Ａ Ｌ Ｐ Ｐ Ｒ
配列番号１８｛ＹＹＢ １０４‐１｝
長さ：３８０
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｍ Ｇ Ｗ Ｓ Ｃ Ｉ Ｉ Ｌ Ｆ Ｌ Ｖ Ａ Ｔ Ａ Ｔ Ｇ Ｖ Ｈ Ｓ Ｅ Ｖ Ｖ Ａ Ａ Ｔ Ｐ Ｔ Ｓ Ｌ Ｌ Ｉ Ｓ Ｗ Ｒ Ｈ Ｐ Ｈ Ｆ Ｐ Ｔ Ｒ Ｙ Ｙ Ｒ Ｉ Ｔ Ｙ Ｇ Ｅ Ｔ Ｇ Ｇ Ｎ Ｓ Ｐ Ｖ Ｑ Ｅ Ｆ Ｔ Ｖ Ｌ Ｑ Ｐ Ｐ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｉ Ｓ Ｇ Ｌ Ｋ Ｐ Ｇ Ｖ Ｄ Ｙ Ｔ Ｉ Ｔ Ｖ Ｙ Ａ Ｖ Ｖ Ｅ Ｒ Ｎ Ｇ Ｒ Ｅ Ｌ Ｎ Ｔ Ｐ Ｐ Ｉ Ｓ Ｉ Ｎ Ｙ Ｒ Ｔ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｇ Ｇ Ｇ Ｐ Ｒ Ｋ Ｐ Ｔ Ｔ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｒ Ｐ Ｐ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｔ Ｉ Ａ Ｓ Ｑ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｒ Ｐ Ｅ Ａ Ｃ Ｒ Ｐ Ａ Ａ Ｇ Ｇ Ａ Ｖ Ｈ Ｔ Ｒ Ｇ Ｌ Ｄ Ｆ Ａ Ｃ Ｄ Ｉ Ｙ Ｉ Ｗ Ａ Ｐ Ｌ Ａ Ｇ Ｔ Ｃ Ｇ Ｖ Ｌ Ｌ Ｌ Ｓ Ｌ Ｖ Ｉ Ｔ Ｒ Ｓ Ｋ Ｒ Ｓ Ｒ Ｇ Ｇ Ｈ Ｓ Ｄ Ｙ Ｍ Ｎ Ｍ Ｔ Ｐ Ｒ Ｒ Ｐ Ｇ Ｐ Ｔ Ｒ Ｋ Ｈ Ｙ Ｑ Ｐ Ｙ Ａ Ｐ Ｐ Ｒ Ｄ Ｆ Ａ Ａ Ｙ Ｒ Ｓ Ｋ Ｒ Ｇ Ｒ Ｋ Ｋ Ｌ Ｌ Ｙ Ｉ Ｆ Ｋ Ｑ Ｐ Ｆ Ｍ Ｒ Ｐ Ｖ Ｑ Ｔ Ｔ Ｑ Ｅ Ｅ Ｄ Ｇ Ｃ Ｓ Ｃ Ｒ Ｆ Ｐ Ｅ Ｅ Ｅ Ｅ Ｇ Ｇ Ｃ Ｅ Ｌ Ｒ Ｖ Ｋ Ｆ Ｓ Ｒ Ｓ Ａ Ｄ Ａ Ｐ Ａ Ｙ Ｑ Ｑ Ｇ Ｑ Ｎ Ｑ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｎ Ｌ Ｇ Ｒ Ｒ Ｅ Ｅ Ｙ Ｄ Ｖ Ｌ Ｄ Ｋ Ｒ Ｒ Ｇ Ｒ Ｄ Ｐ Ｅ Ｍ Ｇ Ｇ Ｋ Ｐ Ｑ Ｒ Ｒ Ｋ Ｎ Ｐ Ｑ Ｅ Ｇ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｑ Ｋ Ｄ Ｋ Ｍ Ａ Ｅ Ａ Ｙ Ｓ Ｅ Ｉ Ｇ Ｍ Ｋ Ｇ Ｅ Ｒ Ｒ Ｒ Ｇ Ｋ Ｇ Ｈ Ｄ Ｇ Ｌ Ｙ Ｑ Ｇ Ｌ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｋ Ｄ Ｔ Ｙ Ｄ Ａ Ｌ Ｈ Ｍ Ｑ Ａ Ｌ Ｐ Ｐ Ｒ
配列番号１９｛ＹＹＢ １０５｝
長さ：４９７
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｍ Ｇ Ｗ Ｓ Ｃ Ｉ Ｉ Ｌ Ｆ Ｌ Ｖ Ａ Ｔ Ａ Ｔ Ｇ Ｖ Ｈ Ｓ Ｑ Ｖ Ｑ Ｌ Ｑ Ｅ Ｓ Ｇ Ｇ Ｇ Ｌ ５ Ｋ Ｐ Ｇ Ｇ Ｓ Ｌ Ｋ Ｌ Ｓ Ｃ Ａ Ａ Ｓ Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｋ Ｆ Ｇ Ｍ Ｓ Ｗ Ｖ Ｒ Ｑ Ｔ Ｐ Ｄ Ｋ Ｒ Ｌ Ｅ Ｗ Ｖ Ａ Ｓ Ｉ Ｓ Ｔ Ｇ Ｇ Ｙ Ｎ Ｔ Ｆ Ｙ Ｓ Ｄ Ｎ Ｖ Ｋ Ｇ Ｒ Ｆ Ｔ Ｉ Ｓ Ｒ Ｄ Ｎ Ａ Ｋ Ｎ Ｔ Ｌ Ｙ Ｌ Ｑ Ｍ Ｓ Ｓ Ｌ Ｋ Ｓ Ｅ Ｄ Ｔ Ａ Ｍ Ｙ Ｙ Ｃ Ａ Ｒ Ｇ Ｙ Ｓ Ｓ Ｔ Ｓ Ｆ Ａ Ｍ Ｄ Ｙ Ｗ Ｇ Ｑ Ｇ Ｔ Ｍ Ｖ Ｔ Ｖ Ｓ Ｓ Ｇ Ｓ Ｔ Ｓ Ｇ Ｓ Ｇ Ｋ Ｐ Ｇ Ｓ Ｇ Ｅ Ｇ Ｓ Ｄ Ｉ Ｑ Ｍ Ｔ Ｑ Ｓ Ｐ Ｓ Ｓ Ｌ Ｓ Ａ Ｓ Ｖ Ｇ Ｄ Ｒ Ｖ Ｔ Ｉ Ｔ Ｃ Ｍ Ｔ Ｓ Ｔ Ｄ Ｉ Ｄ Ｄ Ｄ Ｍ Ｎ Ｗ Ｙ Ｑ Ｑ Ｋ Ｐ Ｇ Ｋ Ｔ Ｐ Ｋ Ｌ Ｌ Ｉ Ｙ Ｅ Ｇ Ｎ Ｔ Ｌ Ｒ Ｐ Ｇ Ｖ Ｐ Ｓ Ｒ Ｆ Ｓ Ｇ Ｓ Ｇ Ｓ Ｇ Ｔ Ｄ Ｆ Ｉ Ｆ Ｔ Ｉ Ｓ Ｓ Ｌ Ｑ Ｐ Ｅ Ｄ Ｉ Ａ Ｔ Ｙ Ｙ Ｃ Ｌ Ｑ Ｓ Ｆ Ｎ Ｖ Ｐ Ｌ Ｔ Ｆ Ｇ Ｇ Ｇ Ｔ Ｋ Ｖ Ｅ Ｉ Ｋ Ｅ Ｑ Ｋ Ｌ Ｉ Ｓ Ｅ Ｅ Ｄ Ｌ Ｇ Ｇ Ｇ Ｐ Ｒ Ｋ Ｐ Ｔ Ｔ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｒ Ｐ Ｐ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｔ Ｉ Ａ Ｓ Ｑ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｒ Ｐ Ｅ Ａ Ａ Ｒ Ｐ Ａ Ａ Ｇ Ｇ Ａ Ｖ Ｈ Ｔ Ｒ Ｇ Ｌ Ｄ Ｆ Ａ Ｌ Ａ Ｙ Ｌ Ｌ Ｄ Ｇ Ｉ Ｌ Ｆ Ｉ Ｙ Ｇ Ｖ Ｉ Ｌ Ｔ Ａ Ｌ Ｆ Ｌ Ｒ Ｖ Ｋ Ｒ Ｇ Ｒ Ｋ Ｋ Ｌ Ｌ Ｙ Ｉ Ｆ Ｋ Ｑ Ｐ Ｆ Ｍ Ｒ Ｐ Ｖ Ｑ Ｔ Ｔ Ｑ Ｅ Ｅ Ｄ Ｇ Ｃ Ｓ Ｃ Ｒ Ｆ Ｐ Ｅ Ｅ Ｅ Ｅ Ｇ Ｇ Ｃ Ｅ Ｌ Ｋ Ｆ Ｓ Ｒ Ｓ Ａ Ｄ Ａ Ｐ Ａ Ｙ Ｑ Ｑ Ｇ Ｑ Ｎ Ｑ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｎ Ｌ Ｇ Ｒ Ｒ Ｅ Ｅ Ｙ Ｄ Ｖ Ｌ Ｄ Ｋ Ｒ Ｒ Ｇ Ｒ Ｄ Ｐ Ｅ Ｍ Ｇ Ｇ Ｋ Ｐ Ｑ Ｒ Ｒ Ｋ Ｎ Ｐ Ｑ Ｅ Ｇ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｑ Ｋ Ｄ Ｋ Ｍ Ａ Ｅ Ａ Ｙ Ｓ Ｅ Ｉ Ｇ Ｍ Ｋ Ｇ Ｅ Ｒ Ｒ Ｒ Ｇ Ｋ Ｇ Ｈ Ｄ Ｇ Ｌ Ｙ Ｑ Ｇ Ｌ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｋ Ｄ Ｔ Ｙ Ｄ Ａ Ｌ Ｈ Ｍ Ｑ Ａ Ｌ Ｐ Ｐ Ｒ
配列番号２０｛ＹＹＢ １０５‐１｝
長さ：５３８
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｍ Ｇ Ｗ Ｓ Ｃ Ｉ Ｉ Ｌ Ｆ Ｌ Ｖ Ａ Ｔ Ａ Ｔ Ｇ Ｖ Ｈ Ｓ Ｑ Ｖ Ｑ Ｌ Ｑ Ｅ Ｓ Ｇ Ｇ Ｇ Ｌ Ｖ Ｋ Ｐ Ｇ Ｇ Ｓ Ｌ Ｋ Ｌ Ｓ Ｃ Ａ Ａ Ｓ Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｋ Ｆ Ｇ Ｍ Ｓ Ｗ Ｖ Ｒ Ｑ Ｔ Ｐ Ｄ Ｋ Ｒ Ｌ Ｅ Ｗ Ｖ Ａ Ｓ Ｉ Ｓ Ｔ Ｇ Ｇ Ｙ Ｎ Ｔ Ｆ Ｙ Ｓ Ｄ Ｎ Ｖ Ｋ Ｇ Ｒ Ｆ Ｔ Ｉ Ｓ Ｒ Ｄ Ｎ Ａ Ｋ Ｎ Ｔ Ｌ Ｙ Ｌ Ｑ Ｍ Ｓ Ｓ Ｌ Ｋ Ｓ Ｅ Ｄ Ｔ Ａ Ｍ Ｙ Ｙ Ｃ Ａ Ｒ Ｇ Ｙ Ｓ Ｓ Ｔ Ｓ Ｆ Ａ Ｍ Ｄ Ｙ Ｗ Ｇ Ｑ Ｇ Ｔ Ｍ Ｖ Ｔ Ｖ Ｓ Ｓ Ｇ Ｓ Ｔ Ｓ Ｇ Ｓ Ｇ Ｋ Ｐ Ｇ Ｓ Ｇ Ｅ Ｇ Ｓ Ｄ Ｉ Ｑ Ｍ Ｔ Ｑ Ｓ Ｐ Ｓ Ｓ Ｌ Ｓ Ａ Ｓ Ｖ Ｇ Ｄ Ｒ Ｖ Ｔ Ｉ Ｔ Ｃ Ｍ Ｔ Ｓ Ｔ Ｄ Ｉ Ｄ Ｄ Ｄ Ｍ Ｎ Ｗ Ｙ Ｑ Ｑ Ｋ Ｐ Ｇ Ｋ Ｔ Ｐ Ｋ Ｌ Ｌ Ｉ Ｙ Ｅ Ｇ Ｎ Ｔ Ｌ Ｒ Ｐ Ｇ Ｖ Ｐ Ｓ Ｒ Ｆ Ｓ Ｇ Ｓ Ｇ Ｓ Ｇ Ｔ Ｄ Ｆ Ｉ Ｆ Ｔ Ｉ Ｓ Ｓ Ｌ Ｑ Ｐ Ｅ Ｄ Ｉ Ａ Ｔ Ｙ Ｙ Ｃ Ｌ Ｑ Ｓ Ｆ Ｎ Ｖ Ｐ Ｌ Ｔ Ｆ Ｇ Ｇ Ｇ Ｔ Ｋ Ｖ Ｅ Ｉ Ｋ Ｅ Ｑ Ｋ Ｌ Ｉ Ｓ Ｅ Ｅ Ｄ Ｌ Ｇ Ｇ Ｇ Ｐ Ｒ Ｋ Ｐ Ｔ Ｔ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｒ Ｐ Ｐ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｔ Ｉ Ａ Ｓ Ｑ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｒ Ｐ Ｅ Ａ Ａ Ｒ Ｐ Ａ Ａ Ｇ Ｇ Ａ Ｖ Ｈ Ｔ Ｒ Ｇ Ｌ Ｄ Ｆ Ａ Ｌ Ａ Ｙ Ｌ Ｌ Ｄ Ｇ Ｉ Ｌ Ｆ Ｉ Ｙ Ｇ Ｖ Ｉ Ｌ Ｔ Ａ Ｌ Ｆ Ｌ Ｒ Ｖ Ｒ Ｓ Ｋ Ｒ Ｓ Ｒ Ｇ Ｇ Ｈ Ｓ Ｄ Ｙ Ｍ Ｎ Ｍ Ｔ Ｐ Ｒ Ｒ Ｐ Ｇ Ｐ Ｔ Ｒ Ｋ Ｈ Ｙ Ｑ Ｐ Ｙ Ａ Ｐ Ｐ Ｒ Ｄ Ｆ Ａ Ａ Ｙ Ｒ Ｓ Ｋ Ｒ Ｇ Ｒ Ｋ Ｋ Ｌ Ｌ Ｙ Ｉ Ｆ Ｋ Ｑ Ｐ Ｆ Ｍ Ｒ Ｐ Ｖ Ｑ Ｔ Ｔ Ｑ Ｅ Ｅ Ｄ Ｇ Ｃ Ｓ Ｃ Ｒ Ｆ Ｐ Ｅ Ｅ Ｅ Ｅ Ｇ Ｇ Ｃ Ｅ Ｌ Ｋ Ｆ Ｓ Ｒ Ｓ Ａ Ｄ Ａ Ｐ Ａ Ｙ Ｑ Ｑ Ｇ Ｑ Ｎ Ｑ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｎ Ｌ Ｇ Ｒ Ｒ Ｅ Ｅ Ｙ Ｄ Ｖ Ｌ Ｄ Ｋ Ｒ Ｒ Ｇ Ｒ Ｄ Ｐ Ｅ Ｍ Ｇ Ｇ Ｋ Ｐ Ｑ Ｒ Ｒ Ｋ Ｎ Ｐ Ｑ Ｅ Ｇ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｑ Ｋ Ｄ Ｋ Ｍ Ａ Ｅ Ａ Ｙ Ｓ Ｅ Ｉ Ｇ Ｍ Ｋ Ｇ Ｅ Ｒ Ｒ Ｒ Ｇ Ｋ Ｇ Ｈ Ｄ Ｇ Ｌ Ｙ Ｑ Ｇ Ｌ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｋ Ｄ Ｔ Ｙ Ｄ Ａ Ｌ Ｈ Ｍ Ｑ Ａ Ｌ Ｐ Ｐ Ｒ
配列番号２１｛ＹＹＢ １０６｝
長さ：３８８
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｍ Ｇ Ｗ Ｓ Ｃ Ｉ Ｉ Ｌ Ｆ Ｌ Ｖ Ａ Ｔ Ａ Ｔ Ｇ Ｖ Ｈ Ｓ Ｄ Ｒ Ｈ Ｔ Ｖ Ｆ Ｗ Ｎ Ｓ Ｓ Ｎ Ｐ Ｋ Ｆ Ｒ Ｎ Ｅ Ｄ Ｙ Ｔ Ｉ Ｈ Ｖ Ｑ Ｌ Ｎ Ｄ Ｙ Ｖ Ｄ Ｉ Ｉ Ｃ Ｐ Ｈ Ｙ Ｅ Ｄ Ｈ Ｓ Ｖ Ａ Ｄ Ａ Ａ Ｍ Ｅ Ｑ Ｙ Ｉ Ｌ Ｙ Ｌ Ｖ Ｅ Ｈ Ｅ Ｅ Ｙ Ｑ Ｌ Ｃ Ｑ Ｐ Ｑ Ｓ Ｋ Ｄ Ｑ Ｖ Ｒ Ｗ Ｑ Ｃ Ｎ Ｒ Ｐ Ｓ Ａ Ｋ Ｈ Ｇ Ｐ Ｅ Ｋ Ｌ Ｓ Ｅ Ｋ Ｆ Ｑ Ｒ Ｆ Ｔ Ａ Ｆ Ａ Ｌ Ａ Ｋ Ｅ Ｆ Ｋ Ａ Ｇ Ｈ Ｓ Ｙ Ｙ Ｙ Ｉ Ｓ Ｋ Ｐ Ｉ Ｈ Ｑ Ｈ Ｅ Ｄ Ｒ Ｃ Ｌ Ｒ Ｌ Ｋ Ｖ Ｔ Ｖ Ｓ Ｇ Ｅ Ｑ Ｋ Ｌ Ｉ Ｓ Ｅ Ｅ Ｄ Ｌ Ｇ Ｇ Ｇ Ｐ Ｒ Ｋ Ｐ Ｔ Ｔ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｒ Ｐ Ｐ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｔ Ｉ Ａ Ｓ Ｑ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｒ Ｐ Ｅ Ａ Ｃ Ｒ Ｐ Ａ Ａ Ｇ Ｇ Ａ Ｖ Ｈ Ｔ Ｒ Ｇ Ｌ Ｄ Ｆ Ａ Ｃ Ｄ Ｉ Ｙ Ｉ Ｗ Ａ Ｐ Ｌ Ａ Ｇ Ｔ Ｃ Ｇ Ｖ Ｌ Ｌ Ｌ Ｓ Ｌ Ｖ Ｉ Ｔ Ｋ Ｒ Ｇ Ｒ Ｋ Ｋ Ｌ Ｌ Ｙ Ｉ Ｆ Ｋ Ｑ Ｐ Ｆ Ｍ Ｒ Ｐ Ｖ Ｑ Ｔ Ｔ Ｑ Ｅ Ｅ Ｄ Ｇ Ｃ Ｓ Ｃ Ｒ Ｆ Ｐ Ｅ Ｅ Ｅ Ｅ Ｇ Ｇ Ｃ Ｅ Ｌ Ｒ Ｖ Ｋ Ｆ Ｓ Ｒ Ｓ Ａ Ｄ Ａ Ｐ Ａ Ｙ Ｑ Ｑ Ｇ Ｑ Ｎ Ｑ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｎ Ｌ Ｇ Ｒ Ｒ Ｅ Ｅ Ｙ Ｄ Ｖ Ｌ Ｄ Ｋ Ｒ Ｒ Ｇ Ｒ Ｄ Ｐ Ｅ Ｍ Ｇ Ｇ Ｋ Ｐ Ｑ Ｒ Ｒ Ｋ Ｎ Ｐ Ｑ Ｅ Ｇ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｑ Ｋ Ｄ Ｋ Ｍ Ａ Ｅ Ａ Ｙ Ｓ Ｅ Ｉ Ｇ Ｍ Ｋ Ｇ Ｅ Ｒ Ｒ Ｒ Ｇ Ｋ Ｇ Ｈ Ｄ Ｇ Ｌ Ｙ Ｑ Ｇ Ｌ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｋ Ｄ Ｔ Ｙ Ｄ Ａ Ｌ Ｈ Ｍ Ｑ Ａ Ｌ Ｐ Ｐ Ｒ
配列番号２２｛ＹＹＢ １０６‐１｝
長さ：４２９
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｍ Ｇ Ｗ Ｓ Ｃ Ｉ Ｉ Ｌ Ｆ Ｌ Ｖ Ａ Ｔ Ａ Ｔ Ｇ Ｖ Ｈ Ｓ Ｄ Ｒ Ｈ Ｔ Ｖ Ｆ Ｗ Ｎ Ｓ Ｓ Ｎ Ｐ Ｋ Ｆ Ｒ Ｎ Ｅ Ｄ Ｙ Ｔ Ｉ Ｈ Ｖ Ｑ Ｌ Ｎ Ｄ Ｙ Ｖ Ｄ Ｉ Ｉ Ｃ Ｐ Ｈ Ｙ Ｅ Ｄ Ｈ Ｓ Ｖ Ａ Ｄ Ａ Ａ Ｍ Ｅ Ｑ Ｙ Ｉ Ｌ Ｙ Ｌ Ｖ Ｅ Ｈ Ｅ Ｅ Ｙ Ｑ Ｌ Ｃ Ｑ Ｐ Ｑ Ｓ Ｋ Ｄ Ｑ Ｖ Ｒ Ｗ Ｑ Ｃ Ｎ Ｒ Ｐ Ｓ Ａ Ｋ Ｈ Ｇ Ｐ Ｅ Ｋ Ｌ Ｓ Ｅ Ｋ Ｆ Ｑ Ｒ Ｆ Ｔ Ａ Ｆ Ａ Ｌ Ａ Ｋ Ｅ Ｆ Ｋ Ａ Ｇ Ｈ Ｓ Ｙ Ｙ Ｙ Ｉ Ｓ Ｋ Ｐ Ｉ Ｈ Ｑ Ｈ Ｅ Ｄ Ｒ Ｃ Ｌ Ｒ Ｌ Ｋ Ｖ Ｔ Ｖ Ｓ Ｇ Ｅ Ｑ Ｋ Ｌ Ｉ Ｓ Ｅ Ｅ Ｄ Ｌ Ｇ Ｇ Ｇ Ｐ Ｒ Ｋ Ｐ Ｔ Ｔ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｒ Ｐ Ｐ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｔ Ｉ Ａ Ｓ Ｑ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｒ Ｐ Ｅ Ａ Ｃ Ｒ Ｐ Ａ Ａ Ｇ Ｇ Ａ Ｖ Ｈ Ｔ Ｒ Ｇ Ｌ Ｄ Ｆ Ａ Ｃ Ｄ Ｉ Ｙ Ｉ Ｗ Ａ Ｐ Ｌ Ａ Ｇ Ｔ Ｃ Ｇ Ｖ Ｌ Ｌ Ｌ Ｓ Ｌ Ｖ Ｉ Ｔ Ｒ Ｓ Ｋ Ｒ Ｓ Ｒ Ｇ Ｇ Ｈ Ｓ Ｄ Ｙ Ｍ Ｎ Ｍ Ｔ Ｐ Ｒ Ｒ Ｐ Ｇ Ｐ Ｔ Ｒ Ｋ Ｈ Ｙ Ｑ Ｐ Ｙ Ａ Ｐ Ｐ Ｒ Ｄ Ｆ Ａ Ａ Ｙ Ｒ Ｓ Ｋ Ｒ Ｇ Ｒ Ｋ Ｋ Ｌ Ｌ Ｙ Ｉ Ｆ Ｋ Ｑ Ｐ Ｆ Ｍ Ｒ Ｐ Ｖ Ｑ Ｔ Ｔ Ｑ Ｅ Ｅ Ｄ Ｇ Ｃ Ｓ Ｃ Ｒ Ｆ Ｐ Ｅ Ｅ Ｅ Ｅ Ｇ Ｇ Ｃ Ｅ Ｌ Ｒ Ｖ Ｋ Ｆ Ｓ Ｒ Ｓ Ａ Ｄ Ａ Ｐ Ａ Ｙ Ｑ Ｑ Ｇ Ｑ Ｎ Ｑ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｎ Ｌ Ｇ Ｒ Ｒ Ｅ Ｅ Ｙ Ｄ Ｖ Ｌ Ｄ Ｋ Ｒ Ｒ Ｇ Ｒ Ｄ Ｐ Ｅ Ｍ Ｇ Ｇ Ｋ Ｐ Ｑ Ｒ Ｒ Ｋ Ｎ Ｐ Ｑ Ｅ Ｇ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｑ Ｋ Ｄ Ｋ Ｍ Ａ Ｅ Ａ Ｙ Ｓ Ｅ Ｉ Ｇ Ｍ Ｋ Ｇ Ｅ Ｒ Ｒ Ｒ Ｇ Ｋ Ｇ Ｈ Ｄ Ｇ Ｌ Ｙ Ｑ Ｇ Ｌ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｋ Ｄ Ｔ Ｙ Ｄ Ａ Ｌ Ｈ Ｍ Ｑ Ａ Ｌ Ｐ Ｐ Ｒ
配列番号２３｛ＹＹＢ １０７｝
長さ：３５１
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｍ Ｇ Ｗ Ｓ Ｃ Ｉ Ｉ Ｌ Ｆ Ｌ Ｖ Ａ Ｔ Ａ Ｔ Ｇ Ｖ Ｈ Ｓ Ｖ Ｓ Ｄ Ｖ Ｐ Ｒ Ｄ Ｌ Ｅ Ｖ Ｖ Ａ Ａ Ｔ Ｐ Ｔ Ｓ Ｌ Ｌ Ｉ Ｓ Ｗ Ｄ Ａ Ｐ Ａ Ｖ Ｔ Ｖ Ｒ Ｙ Ｙ Ｒ Ｉ Ｔ Ｙ Ｇ Ｅ Ｔ Ｇ Ｇ Ｎ Ｓ Ｐ Ｖ Ｑ Ｅ Ｆ Ｔ Ｖ Ｐ Ｇ Ｓ Ｋ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｉ Ｓ Ｇ Ｌ Ｋ Ｐ Ｇ Ｖ Ｄ Ｙ Ｔ Ｉ Ｔ Ｖ Ｙ Ａ Ｖ Ｔ Ｐ Ｒ Ｇ Ｄ Ｗ Ｎ Ｅ Ｇ Ｓ Ｋ Ｐ Ｉ Ｓ Ｉ Ｎ Ｙ Ｒ Ｔ Ｅ Ｑ Ｋ Ｌ Ｉ Ｓ Ｅ Ｅ Ｄ Ｌ Ｇ Ｇ Ｇ Ｐ Ｒ Ｋ Ｐ Ｔ Ｔ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｒ Ｐ Ｐ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｔ Ｉ Ａ Ｓ Ｑ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｒ Ｐ Ｅ Ａ Ｃ Ｒ Ｐ Ａ Ａ Ｇ Ｇ Ａ Ｖ Ｈ Ｔ Ｒ Ｇ Ｌ Ｄ Ｆ Ａ Ｃ Ｄ Ｉ Ｙ Ｉ Ｗ Ａ Ｐ Ｌ Ａ Ｇ Ｔ Ｃ Ｇ Ｖ Ｌ Ｌ Ｌ Ｓ Ｌ Ｖ Ｉ Ｔ Ｋ Ｒ Ｇ Ｒ Ｋ Ｋ Ｌ Ｌ Ｙ Ｉ Ｆ Ｋ Ｑ Ｐ Ｆ Ｍ Ｒ Ｐ Ｖ Ｑ Ｔ Ｔ Ｑ Ｅ Ｅ Ｄ Ｇ Ｃ Ｓ Ｃ Ｒ Ｆ Ｐ Ｅ Ｅ Ｅ Ｅ Ｇ Ｇ Ｃ Ｅ Ｌ Ｒ Ｖ Ｋ Ｆ Ｓ Ｒ Ｓ Ａ Ｄ Ａ Ｐ Ａ Ｙ Ｑ Ｑ Ｇ Ｑ Ｎ Ｑ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｎ Ｌ Ｇ Ｒ Ｒ Ｅ Ｅ Ｙ Ｄ Ｖ Ｌ Ｄ Ｋ Ｒ Ｒ Ｇ Ｒ Ｄ Ｐ Ｅ Ｍ Ｇ Ｇ Ｋ Ｐ Ｑ Ｒ Ｒ Ｋ Ｎ Ｐ Ｑ Ｅ Ｇ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｑ Ｋ Ｄ Ｋ Ｍ Ａ Ｅ Ａ Ｙ Ｓ Ｅ Ｉ Ｇ Ｍ Ｋ Ｇ Ｅ Ｒ Ｒ Ｒ Ｇ Ｋ Ｇ Ｈ Ｄ Ｇ Ｌ Ｙ Ｑ Ｇ Ｌ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｋ Ｄ Ｔ Ｙ Ｄ Ａ Ｌ Ｈ Ｍ Ｑ Ａ Ｌ Ｐ Ｐ Ｒ
配列番号２４｛ＹＹＢ １０７‐１｝
長さ：３９２
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｍ Ｇ Ｗ Ｓ Ｃ Ｉ Ｉ Ｌ Ｆ Ｌ Ｖ Ａ Ｔ Ａ Ｔ Ｇ Ｖ Ｈ Ｓ Ｖ Ｓ Ｄ Ｖ Ｐ Ｒ Ｄ Ｌ Ｅ Ｖ Ｖ Ａ Ａ Ｔ Ｐ Ｔ Ｓ Ｌ Ｌ Ｉ Ｓ Ｗ Ｄ Ａ Ｐ Ａ Ｖ Ｔ Ｖ Ｒ Ｙ Ｙ Ｒ Ｉ Ｔ Ｙ Ｇ Ｅ Ｔ Ｇ Ｇ Ｎ Ｓ Ｐ Ｖ Ｑ Ｅ Ｆ Ｔ Ｖ Ｐ Ｇ Ｓ Ｋ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｉ Ｓ Ｇ Ｌ Ｋ Ｐ Ｇ Ｖ Ｄ Ｙ Ｔ Ｉ Ｔ Ｖ Ｙ Ａ Ｖ Ｔ Ｐ Ｒ Ｇ Ｄ Ｗ Ｎ Ｅ Ｇ Ｓ Ｋ Ｐ Ｉ Ｓ Ｉ Ｎ Ｙ Ｒ Ｔ Ｅ Ｑ Ｋ Ｌ Ｉ Ｓ Ｅ Ｅ Ｄ Ｌ Ｇ Ｇ Ｇ Ｐ Ｒ Ｋ Ｐ Ｔ Ｔ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｒ Ｐ Ｐ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｔ Ｉ Ａ Ｓ Ｑ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｒ Ｐ Ｅ Ａ Ｃ Ｒ Ｐ Ａ Ａ Ｇ Ｇ Ａ Ｖ Ｈ Ｔ Ｒ Ｇ Ｌ Ｄ Ｆ Ａ Ｃ Ｄ Ｉ Ｙ Ｉ Ｗ Ａ Ｐ Ｌ Ａ Ｇ Ｔ Ｃ Ｇ Ｖ Ｌ Ｌ Ｌ Ｓ Ｌ Ｖ Ｉ Ｔ Ｒ Ｓ Ｋ Ｒ Ｓ Ｒ Ｇ Ｇ Ｈ Ｓ Ｄ Ｙ Ｍ Ｎ Ｍ Ｔ Ｐ Ｒ Ｒ Ｐ Ｇ Ｐ Ｔ Ｒ Ｋ Ｈ Ｙ Ｑ Ｐ Ｙ Ａ Ｐ Ｐ Ｒ Ｄ Ｆ Ａ Ａ Ｙ Ｒ Ｓ Ｋ Ｒ Ｇ Ｒ Ｋ Ｋ Ｌ Ｌ Ｙ Ｉ Ｆ Ｋ Ｑ Ｐ Ｆ Ｍ Ｒ Ｐ Ｖ Ｑ Ｔ Ｔ Ｑ Ｅ Ｅ Ｄ Ｇ Ｃ Ｓ Ｃ Ｒ Ｆ Ｐ Ｅ Ｅ Ｅ Ｅ Ｇ Ｇ Ｃ Ｅ Ｌ Ｒ Ｖ Ｋ Ｆ Ｓ Ｒ Ｓ Ａ Ｄ Ａ Ｐ Ａ Ｙ Ｑ Ｑ Ｇ Ｑ Ｎ Ｑ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｎ Ｌ Ｇ Ｒ Ｒ Ｅ Ｅ Ｙ Ｄ Ｖ Ｌ Ｄ Ｋ Ｒ Ｒ Ｇ Ｒ Ｄ Ｐ Ｅ Ｍ Ｇ Ｇ Ｋ Ｐ Ｑ Ｒ Ｒ Ｋ Ｎ Ｐ Ｑ Ｅ Ｇ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｑ Ｋ Ｄ Ｋ Ｍ Ａ Ｅ Ａ Ｙ Ｓ Ｅ Ｉ Ｇ Ｍ Ｋ Ｇ Ｅ Ｒ Ｒ Ｒ Ｇ Ｋ Ｇ Ｈ Ｄ Ｇ Ｌ Ｙ Ｑ Ｇ Ｌ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｋ Ｄ Ｔ Ｙ Ｄ Ａ Ｌ Ｈ Ｍ Ｑ Ａ Ｌ Ｐ Ｐ Ｒ
配列番号２５｛ＹＹＢ １０８｝
長さ：６６５
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｍ Ｇ Ｗ Ｓ Ｃ Ｉ Ｉ Ｌ Ｆ Ｌ Ｖ Ａ Ｔ Ａ Ｔ Ｇ Ｖ Ｈ Ｓ Ｔ Ｓ Ｐ Ｃ Ｄ Ｎ Ｆ Ｄ Ｃ Ｑ Ｎ Ｇ Ａ Ｑ Ｃ Ｉ Ｖ Ｒ Ｉ Ｎ Ｅ Ｐ Ｉ Ｃ Ｑ Ｃ Ｌ Ｐ Ｇ Ｙ Ｑ Ｇ Ｅ Ｋ Ｃ Ｅ Ｋ Ｌ Ｖ Ｓ Ｖ Ｎ Ｆ Ｉ Ｎ Ｋ Ｅ Ｓ Ｙ Ｌ Ｑ Ｉ Ｐ Ｓ Ａ Ｋ Ｖ Ｒ Ｐ Ｑ Ｔ Ｎ Ｉ Ｔ Ｌ Ｑ Ｉ Ａ Ｔ Ｄ Ｅ Ｄ Ｓ Ｇ Ｉ Ｌ Ｌ Ｙ Ｋ Ｇ Ｄ Ｋ Ｄ Ｈ Ｉ Ａ Ｖ Ｅ Ｌ Ｙ Ｒ Ｇ Ｒ Ｖ Ｒ Ａ Ｓ Ｙ Ｄ Ｔ Ｇ Ｓ Ｈ Ｐ Ａ Ｓ Ａ Ｉ Ｙ Ｓ Ｖ Ｅ Ｔ Ｉ Ｎ Ｄ Ｇ Ｎ Ｆ Ｈ Ｉ Ｖ Ｅ Ｌ Ｌ Ａ Ｌ Ｄ Ｑ Ｓ Ｌ Ｓ Ｌ Ｓ Ｖ Ｄ Ｇ Ｇ Ｎ Ｐ Ｋ Ｉ Ｉ Ｔ Ｎ Ｌ Ｓ Ｋ Ｑ Ｓ Ｔ Ｌ Ｎ Ｆ Ｄ Ｓ Ｐ Ｌ Ｙ Ｖ Ｇ Ｇ Ｍ Ｐ Ｇ Ｋ Ｓ Ｎ Ｖ Ａ Ｓ Ｌ Ｒ Ｑ Ａ Ｐ Ｇ Ｑ Ｎ Ｇ Ｔ Ｓ Ｆ Ｈ Ｇ Ｃ Ｉ Ｒ Ｎ Ｌ Ｙ Ｉ Ｎ Ｓ Ｅ Ｌ Ｑ Ｄ Ｆ Ｑ Ｋ Ｖ Ｐ Ｍ Ｑ Ｔ Ｇ Ｉ Ｌ Ｐ Ｇ Ｃ Ｅ Ｐ Ｃ Ｈ Ｋ Ｋ Ｖ Ｃ Ａ Ｈ Ｇ Ｔ Ｃ Ｑ Ｐ Ｓ Ｓ Ｑ Ａ Ｇ Ｆ Ｔ Ｃ Ｅ Ｃ Ｑ Ｅ Ｇ Ｗ Ｍ Ｇ Ｐ Ｌ Ｃ Ｄ Ｑ Ｒ Ｔ Ｎ Ｄ Ｐ Ｃ Ｌ Ｇ Ｎ Ｋ Ｃ Ｖ Ｈ Ｇ Ｔ Ｃ Ｌ Ｐ Ｉ Ｎ Ａ Ｆ Ｓ Ｙ Ｓ Ｃ Ｋ Ｃ Ｌ Ｅ Ｇ Ｈ Ｇ Ｇ Ｖ Ｌ Ｃ Ｄ Ｅ Ｅ Ｅ Ｄ Ｌ Ｆ Ｎ Ｐ Ｃ Ｑ Ａ Ｉ Ｋ Ｃ Ｋ Ｈ Ｇ Ｋ Ｃ Ｒ Ｌ Ｓ Ｇ Ｌ Ｇ Ｑ Ｐ Ｙ Ｃ Ｅ Ｃ Ｓ Ｓ Ｇ Ｙ Ｔ Ｇ Ｄ Ｓ Ｃ Ｄ Ｒ Ｅ Ｉ Ｓ Ｃ Ｒ Ｇ Ｅ Ｒ Ｉ Ｒ Ｄ Ｙ Ｙ Ｑ Ｋ Ｑ Ｑ Ｇ Ｙ Ａ Ａ Ｃ Ｑ Ｔ Ｔ Ｋ Ｋ Ｖ Ｓ Ｒ Ｌ Ｅ Ｃ Ｒ Ｇ Ｇ Ｃ Ａ Ｇ Ｇ Ｑ Ｃ Ｃ Ｇ Ｐ Ｌ Ｒ Ｓ Ｋ Ｒ Ｒ Ｋ Ｙ Ｓ Ｆ Ｅ Ｃ Ｔ Ｄ Ｇ Ｓ Ｓ Ｆ Ｖ Ｄ Ｅ Ｖ Ｅ Ｋ Ｖ Ｖ Ｋ Ｃ Ｇ Ｃ Ｔ Ｒ Ｃ Ｖ Ｓ Ｅ Ｑ Ｋ Ｌ Ｉ Ｓ Ｅ Ｅ Ｄ Ｌ Ｇ Ｇ Ｇ Ｐ Ｒ Ｋ Ｐ Ｔ Ｔ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｒ Ｐ Ｐ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｔ Ｉ Ａ Ｓ Ｑ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｒ Ｐ Ｅ Ａ Ｃ Ｒ Ｐ Ａ Ａ Ｇ Ｇ Ａ Ｖ Ｈ Ｔ Ｒ Ｇ Ｌ Ｄ Ｆ Ａ Ｃ Ｄ Ｉ Ｙ Ｉ Ｗ Ａ Ｐ Ｌ Ａ Ｇ Ｔ Ｃ Ｇ Ｖ Ｌ Ｌ Ｌ Ｓ Ｌ Ｖ Ｉ Ｔ Ｋ Ｒ Ｇ Ｒ Ｋ Ｋ Ｌ Ｌ Ｙ Ｉ Ｆ Ｋ Ｑ Ｐ Ｆ Ｍ Ｒ Ｐ Ｖ Ｑ Ｔ Ｔ Ｑ Ｅ Ｅ Ｄ Ｇ Ｃ Ｓ Ｃ Ｒ Ｆ Ｐ Ｅ Ｅ Ｅ Ｅ Ｇ Ｇ Ｃ Ｅ Ｌ Ｒ Ｖ Ｋ Ｆ Ｓ Ｒ Ｓ Ａ Ｄ Ａ Ｐ Ａ Ｙ Ｑ Ｑ Ｇ Ｑ Ｎ Ｑ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｎ Ｌ Ｇ Ｒ Ｒ Ｅ Ｅ Ｙ Ｄ Ｖ Ｌ Ｄ Ｋ Ｒ Ｒ Ｇ Ｒ Ｄ Ｐ Ｅ Ｍ Ｇ Ｇ Ｋ Ｐ Ｑ Ｒ Ｒ Ｋ Ｎ Ｐ Ｑ Ｅ Ｇ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｑ Ｋ Ｄ Ｋ Ｍ Ａ Ｅ Ａ Ｙ Ｓ Ｅ Ｉ Ｇ Ｍ Ｋ Ｇ Ｅ Ｒ Ｒ Ｒ Ｇ Ｋ Ｇ Ｈ Ｄ Ｇ Ｌ Ｙ Ｑ Ｇ Ｌ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｋ Ｄ Ｔ Ｙ Ｄ Ａ Ｌ Ｈ Ｍ Ｑ Ａ Ｌ Ｐ Ｐ Ｒ
配列番号２６｛ＹＹＢ １０８‐１｝
長さ：７０６
タイプ：ｐｒｏｔｅｉｎ
生物名：ヒト
配列：
Ｍ Ｇ Ｗ Ｓ Ｃ Ｉ Ｉ Ｌ Ｆ Ｌ Ｖ Ａ Ｔ Ａ Ｔ Ｇ Ｖ Ｈ Ｓ Ｔ Ｓ Ｐ Ｃ Ｄ Ｎ Ｆ Ｄ Ｃ Ｑ Ｎ Ｇ Ａ Ｑ Ｃ Ｉ Ｖ Ｒ Ｉ Ｎ Ｅ Ｐ Ｉ Ｃ Ｑ Ｃ Ｌ Ｐ Ｇ Ｙ Ｑ Ｇ Ｅ Ｋ Ｃ Ｅ Ｋ Ｌ Ｖ Ｓ Ｖ Ｎ Ｆ Ｉ Ｎ Ｋ Ｅ Ｓ Ｙ Ｌ Ｑ Ｉ Ｐ Ｓ Ａ Ｋ Ｖ Ｒ Ｐ Ｑ Ｔ Ｎ Ｉ Ｔ Ｌ Ｑ Ｉ Ａ Ｔ Ｄ Ｅ Ｄ Ｓ Ｇ Ｉ Ｌ Ｌ Ｙ Ｋ Ｇ Ｄ Ｋ Ｄ Ｈ Ｉ Ａ Ｖ Ｅ Ｌ Ｙ Ｒ Ｇ Ｒ Ｖ Ｒ Ａ Ｓ Ｙ Ｄ Ｔ Ｇ Ｓ Ｈ Ｐ Ａ Ｓ Ａ Ｉ Ｙ Ｓ Ｖ Ｅ Ｔ Ｉ Ｎ Ｄ Ｇ Ｎ Ｆ Ｈ Ｉ Ｖ Ｅ Ｌ Ｌ Ａ Ｌ Ｄ Ｑ Ｓ Ｌ Ｓ Ｌ Ｓ Ｖ Ｄ Ｇ Ｇ Ｎ Ｐ Ｋ Ｉ Ｉ Ｔ Ｎ Ｌ Ｓ Ｋ Ｑ Ｓ Ｔ Ｌ Ｎ Ｆ Ｄ Ｓ Ｐ Ｌ Ｙ Ｖ Ｇ Ｇ Ｍ Ｐ Ｇ Ｋ Ｓ Ｎ Ｖ Ａ Ｓ Ｌ Ｒ Ｑ Ａ Ｐ Ｇ Ｑ Ｎ Ｇ Ｔ Ｓ Ｆ Ｈ Ｇ Ｃ Ｉ Ｒ Ｎ Ｌ Ｙ Ｉ Ｎ Ｓ Ｅ Ｌ Ｑ Ｄ Ｆ Ｑ Ｋ Ｖ Ｐ Ｍ Ｑ Ｔ Ｇ Ｉ Ｌ Ｐ Ｇ Ｃ Ｅ Ｐ Ｃ Ｈ Ｋ Ｋ Ｖ Ｃ Ａ Ｈ Ｇ Ｔ Ｃ Ｑ Ｐ Ｓ Ｓ Ｑ Ａ Ｇ Ｆ Ｔ Ｃ Ｅ Ｃ Ｑ Ｅ Ｇ Ｗ Ｍ Ｇ Ｐ Ｌ Ｃ Ｄ Ｑ Ｒ Ｔ Ｎ Ｄ Ｐ Ｃ Ｌ Ｇ Ｎ Ｋ Ｃ Ｖ Ｈ Ｇ Ｔ Ｃ Ｌ Ｐ Ｉ Ｎ Ａ Ｆ Ｓ Ｙ Ｓ Ｃ Ｋ Ｃ Ｌ Ｅ Ｇ Ｈ Ｇ Ｇ Ｖ Ｌ Ｃ Ｄ Ｅ Ｅ Ｅ Ｄ Ｌ Ｆ Ｎ Ｐ Ｃ Ｑ Ａ Ｉ Ｋ Ｃ Ｋ Ｈ Ｇ Ｋ Ｃ Ｒ Ｌ Ｓ Ｇ Ｌ Ｇ Ｑ Ｐ Ｙ Ｃ Ｅ Ｃ Ｓ Ｓ Ｇ Ｙ Ｔ Ｇ Ｄ Ｓ Ｃ Ｄ Ｒ Ｅ Ｉ Ｓ Ｃ Ｒ Ｇ Ｅ Ｒ Ｉ Ｒ Ｄ Ｙ Ｙ Ｑ Ｋ Ｑ Ｑ Ｇ Ｙ Ａ Ａ Ｃ Ｑ Ｔ Ｔ Ｋ Ｋ Ｖ Ｓ Ｒ Ｌ Ｅ Ｃ Ｒ Ｇ Ｇ Ｃ Ａ Ｇ Ｇ Ｑ Ｃ Ｃ Ｇ Ｐ Ｌ Ｒ Ｓ Ｋ Ｒ Ｒ Ｋ Ｙ Ｓ Ｆ Ｅ Ｃ Ｔ Ｄ Ｇ Ｓ Ｓ Ｆ Ｖ Ｄ Ｅ Ｖ Ｅ Ｋ Ｖ Ｖ Ｋ Ｃ Ｇ Ｃ Ｔ Ｒ Ｃ Ｖ Ｓ Ｅ Ｑ Ｋ Ｌ Ｉ Ｓ Ｅ Ｅ Ｄ Ｌ Ｇ Ｇ Ｇ Ｐ Ｒ Ｋ Ｐ Ｔ Ｔ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｒ Ｐ Ｐ Ｔ Ｐ Ａ Ｐ Ｔ Ｉ Ａ Ｓ Ｑ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｒ Ｐ Ｅ Ａ Ｃ Ｒ Ｐ Ａ Ａ Ｇ Ｇ Ａ Ｖ Ｈ Ｔ Ｒ Ｇ Ｌ Ｄ Ｆ Ａ Ｃ Ｄ Ｉ Ｙ Ｉ Ｗ Ａ Ｐ Ｌ Ａ Ｇ Ｔ Ｃ Ｇ Ｖ Ｌ Ｌ Ｌ Ｓ Ｌ Ｖ Ｉ Ｔ Ｒ Ｓ Ｋ Ｒ Ｓ Ｒ Ｇ Ｇ Ｈ Ｓ Ｄ Ｙ Ｍ Ｎ Ｍ Ｔ Ｐ Ｒ Ｒ Ｐ Ｇ Ｐ Ｔ Ｒ Ｋ Ｈ Ｙ Ｑ Ｐ Ｙ Ａ Ｐ Ｐ Ｒ Ｄ Ｆ Ａ Ａ Ｙ Ｒ Ｓ Ｋ Ｒ Ｇ Ｒ Ｋ Ｋ Ｌ Ｌ Ｙ Ｉ Ｆ Ｋ Ｑ Ｐ Ｆ Ｍ Ｒ Ｐ Ｖ Ｑ Ｔ Ｔ Ｑ Ｅ Ｅ Ｄ Ｇ Ｃ Ｓ Ｃ Ｒ Ｆ Ｐ Ｅ Ｅ Ｅ Ｅ Ｇ Ｇ Ｃ Ｅ Ｌ Ｒ Ｖ Ｋ Ｆ Ｓ Ｒ Ｓ Ａ Ｄ Ａ Ｐ Ａ Ｙ Ｑ Ｑ Ｇ Ｑ Ｎ Ｑ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｎ Ｌ Ｇ Ｒ Ｒ Ｅ Ｅ Ｙ Ｄ Ｖ Ｌ Ｄ Ｋ Ｒ Ｒ Ｇ Ｒ Ｄ Ｐ Ｅ Ｍ Ｇ Ｇ Ｋ Ｐ Ｑ Ｒ Ｒ Ｋ Ｎ Ｐ Ｑ Ｅ Ｇ Ｌ Ｙ Ｎ Ｅ Ｌ Ｑ Ｋ Ｄ Ｋ Ｍ Ａ Ｅ Ａ Ｙ Ｓ Ｅ Ｉ Ｇ Ｍ Ｋ Ｇ Ｅ Ｒ Ｒ Ｒ Ｇ Ｋ Ｇ Ｈ Ｄ Ｇ Ｌ Ｙ Ｑ Ｇ Ｌ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｋ Ｄ Ｔ Ｙ Ｄ Ａ Ｌ Ｈ Ｍ Ｑ Ａ Ｌ Ｐ Ｐ Ｒ
Claims (8)
- 抗原結合ドメイン、ヒンジ領域、膜貫通ドメイン、共刺激ドメイン、及び細胞質シグナルドメインを含むキメラ抗原受容体において、
前記抗原結合ドメインは、ＩＬ１３Ｒα２と結合して、
ここで、前記抗原結合ドメインは、配列番号１で示されるアミノ酸配列の位置１１、６４、６７、及び位置１０７が、それぞれリジン（Ｋ）、アスパラギン酸（Ｄ）、アスパラギン酸（Ｄ）、及びリジン（Ｋ）で置換されたことを特徴とするキメラ抗原受容体。 - 前記共刺激ドメインは、ＴＮＦＲＳＦ９または突然変異したＣＤ２８であることを特徴とする請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
- 前記共刺激ドメインは、ＴＮＦＲＳＦ９及び突然変異したＣＤ２８からなることを特徴とする請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
- 前記突然変異したＣＤ２８は、配列番号７に記載のアミノ酸配列の位置６乃至９のアミノ酸がＲＬＬＨからＲＧＧＨに置換されたものであることを特徴とする請求項２または３に記載のキメラ抗原受容体。
- 前記抗原結合ドメインと前記ヒンジ領域との間に、さらに３つのグリシン（Ｇ）が導入されていることを特徴とする請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
- 配列番号１４で示される請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
- 配列番号１５で示される請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
- 請求項１、６または７のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体が発現されたＣＡＲ‐Ｔ細胞。
Applications Claiming Priority (3)
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Publications (2)
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|---|---|
| JP2018522904A JP2018522904A (ja) | 2018-08-16 |
| JP6751493B2 true JP6751493B2 (ja) | 2020-09-09 |
Family
ID=57943361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018505599A Active JP6751493B2 (ja) | 2015-08-05 | 2016-08-05 | キメラ抗原受容体及びキメラ抗原受容体が発現されたｔ細胞 |
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| US (1) | US10975148B2 (ja) |
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