JP6728303B2 - 組成物 - Google Patents

Description

本発明は改善されたω−３（ｏｍｅｇａ−３）脂肪酸の処方物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）に関する。より詳細には、本発明は改善されたω−３脂肪酸のエマルションまたはエマルション前濃縮物処方物に関する。

医薬製品、栄養製品または栄養補助製品（ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｐｒｏｄｕｃｔ）を含む、様々なω−３脂肪酸およびその使用は、当該技術分野で公知である。例えば、米国特許第５，５０２，０７７号明細書、米国特許第５，６５６，６６７号明細書および米国特許第５，６９８，５９４号明細書を参照のこと。

１つの医薬製品は、ＬＯＶＡＺＡ（登録商標）（活性名「ω−３−酸エチルエステル」）として公知であり、非常に高い（＞５００ｍｇ／ｄＬ）トリグルセリドレベルの成人患者においてトリグルセリドレベルを低下させるために、１日あたり４ｇの用量（単一の４ｇ用量（４カプセル）として、または２ｇの２用量（２カプセルを１日２回与える）としてのいずれか）で、食事に対する補助剤としてアメリカ食品薬品局による承認された脂質調節剤である。

ＬＯＶＡＺＡ（登録商標）は経口投与のための液体充填ゲルカプセルとして市販されている。ＬＯＶＡＺＡ（登録商標）の１グラムの各カプセルは、少なくとも９００ｍｇのω−３脂肪酸のエチルエステルを含有する。これらは、主にＥＰＡ（約４６５ｍｇ）およびＤＨＡ（約３７５ｍｇ）のエチルエステルの組合せである。ＬＯＶＡＺＡ（登録商標）カプセルは以下の非活性成分もまた含有する。４ｍｇのαトコフェロール（大豆油を含む植物油の担体中で）、ならびにゼラチン、グリセロールおよび精製水（カプセルシェルの構成要素）。

全米コレステロール教育プログラム（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ）の成人高血中コレステロールの検出、評価および治療に関する専門家委員会（Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ）の第３回報告書、ＮＩＨ出版第０２−５２１５号（２００２年９月）（「ＮＣＥＰ ＡＴＰ ＩＩＩ」としても公知である）のガイドラインにより、トリグリセリドは、正常（＜１５０ｍｇ／ｄＬ）、高いがボーダーライン（１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬ）、高い（２００〜４９９ｍｇ／ｄＬ）、および非常に高い（≧５００ｍｇ／ｄＬ）と分類される。ＬＯＶＡＺＡ（登録商標）は、トリグリセリドの非常に高い集団におけるトリグリセリドの低下に有効性があることが実証されているが、多くの患者のトリグリセリドは依然として正常なレベルを超えている。

ＬＯＶＡＺＡ（登録商標）等のω−３脂肪酸組成物の療法効果を増加させること、例えば上昇したトリグリセリドの低下等の治療法の改善を提供することは有利であろう。経口投与された薬物の療法効果の増加に対する１つのアプローチは、経口投与後に薬物の曝露または吸収を増加させることである。それゆえ、経口投与後のω−３脂肪酸の曝露を増加させることは有利かもしれない。ピルまたはカプセルの積載量等の投与積載量を増加させずに、例えば投薬量および／または頻度（例えばカプセルの数および／またはサイズ）を維持または場合によっては低下させて、療法効果の増加を提供することができれば特に有利だろう。投与積載量を減少させることにより、例えば、より容易な投与が可能になり、患者コンプライアンスが改善され、曖気等の副作用が低下され、カロリー摂取量が低下され、いくつかのω−３製品中に存在し得る任意の所望されない構成要素に対する曝露が低下され、および／または療法の費用が低下される。

文献は、魚油および／またはω−３脂肪酸組成物（いくつかの実例において乳化され得るかまたは乳化可能である組成物）に関与する研究を開示する様々な参照文献を含む。例えば、Ｇａｒａｉｏｖａ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ２００７，６：４（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｕｔｒｉｔｉｏｎｊ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔｓ／６／１／４）；Ｒａａｔｚ ｅｔ ａｌ．Ｊｎｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉｅｔｅｔｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｊｕｎｅ ２００９ Ｖｏｌ １０９ Ｎｏ．６ １０７６−１０８１；２００１年９月４日に交付されたＭｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．の米国特許第６，２８４，２６８号明細書；国際公開第２００８／１０１３４４号パンフレット；およびＢｒｙｈｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ７５：１９−２４ ２００６を参照のこと。

本発明は、新規のエマルション組成物およびエマルション前濃縮物組成物に関する。

一態様において、本発明は、水性液体を含んでなる水相と、ω−３脂肪酸油を含んでなる油相と、界面活性剤とを含み、エマルションが約１００ｎｍ〜約３μｍの中央粒子サイズ（ｍｅｄｉａｎ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ）を有する、エマルション組成物に関する。

別の態様において、本発明は、エマルション組成物の全重量に基づいて、約６５〜約８０重量％の水を供給する水性液体と、約１５〜約３０重量％のω−３脂肪酸油と、約５〜約１０重量％の界面活性剤とを含んでなる、エマルション組成物に関する。

別の態様において、本発明は、ω−３脂肪酸油および界面活性剤を含み、前濃縮物が、水性液体と接触して、約１００ｎｍ〜約３μｍの中央粒子サイズを有するエマルションを形成できる、エマルション前濃縮物組成物に関する。

本発明の別の態様は、組成物中のω−３脂肪酸油および界面活性剤の全重量に基づいて、約６０〜約８５重量％のω−３脂肪酸油と、約１５〜約４０重量％の界面活性剤とを含んでなる、エマルション前濃縮物組成物に関する。

別の態様において、本発明は、水性液体と本発明のエマルション前濃縮物組成物を接触させることによって形成されるエマルションに関する。

別の態様において、本発明は、本発明のエマルションまたはエマルション前濃縮物組成物を含んでなる、医薬製品、栄養製品または栄養補助製品等の経口製剤（ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）に関する。

本発明は、ω−３脂肪酸油を用いることができる疾患、病態または同種のもののいずれかの治療に好適な、医薬製品、栄養製品または栄養補助製品の製造のための、本発明のエマルションまたはエマルション前濃縮物組成物の使用にも関する。

本発明は、ω−３脂肪酸油を用いることができる疾患、病態または同種のもののいずれかの治療のために、本発明のエマルションまたはエマルション前濃縮物組成物をそれを必要とする被験体へ投与することを含んでなる治療方法にも関する。

他の態様において、本発明は、本発明のエマルションまたはエマルション前濃縮物組成物を被験体へ経口投与することを含み、経口吸収がω−３脂肪酸油の経口投与後の経口吸収と比較して増加される、ω−３脂肪酸による治療を必要とする被験体におけるω−３脂肪酸の経口吸収を増加させる方法に関する。

本発明の他の態様は本開示を考慮して理解されるだろう。

前臨床研究において、ＬＯＶＡＺＡ（登録商標）ω−３酸エチルエステルを含んでなる本発明のエマルションおよびエマルション前濃縮物組成物（特に約１００ｎｍ〜約３μｍのエマルション中央粒子サイズを有するかまたは供給するもの）は、経口投与後に主要組成のω−３脂肪酸の曝露または吸収を改善することが見出されている。

本発明のエマルションおよび／またはエマルション前濃縮物組成物は、
ω−３脂肪酸油と比較して、ω−３脂肪酸油の１つ以上の成分のω−３脂肪酸の経口吸収（曝露）、経口生体利用率、および／または経口有効性を増加させること、
改善された治療方法、例えば上昇したトリグリセリド（例えば＞５００ｍｇ／ｄＬ、または≧２００ｍｇ／ｄＬ、または≧１５０ｍｇ／ｄＬのトリグルセリドレベル）の低下等の上昇したトリグリセリドの治療を供給すること、および／または
効果的療法を達成するのに必要とされるω−３脂肪酸油の投薬レベルおよび／または頻度の低下（例えば、カプセルの数および／またはサイズの低下）を可能にすること
ができる。

発明の具体的説明

特に述べられない限りまたは文脈上必要とされない限り、以下の通り定義される。

組成物の構成要素の参照に本明細書において使用される時、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は１つまたは複数の構成要素を含む（例えば「界面活性剤」は１つまたは複数の界面活性剤などを含む）。

値または値の範囲の参照に本明細書において使用される時、「約」は明示的に述べた値を含む（例えば「約１００ｎｍ〜約３μｍ」は範囲１００〜３μｍなどを特に含む）。

述べられた特徴を含む実施形態は、それらの特徴からも本質的にはなるか、またはそれらからもなるだろう（例えば、述べられた構成要素を含む組成物は、それらの構成要素からも本質的にはなるか、またはそれらからもなるだろう）。

単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変化形は、述べられた整数値もしくは工程または整数値の群の包括を示唆するが、他の整数値もしくは工程または整数値もしくは工程の群を除外するものではないことが理解されるだろう。

本発明は、本明細書において記載された特定の群および好ましい群の組合わせをすべて包含し、例えば、述べられた構成要素の「混合物」は、構成要素群間のおよび／または特定の構成要素群中の混合物を含む（例えば、酸、グリセリドエステル、およびアルコールエステルの混合物は、１）酸の混合物、２）酸、グリセリドエステル、およびアルコールエステルの混合物；などを包含する）。

本発明のエマルションは、水相および油相を含む分散に対する従来の意味を指す。水相は、例えば水それ自体または他の水性液体が含まれる、水を含む媒質（好ましくは液体媒質）を含む。油相は少なくとも１つの疎水性（親油性）有機成分（例えばω−３脂肪酸油）を含む。

本発明のエマルションは水中油型（ｏ／ｗ）エマルションであり、油相はω−３脂肪酸油を含み、水相中で分散され、油相は「微粒子」または「液滴」として従来の意味で記載することができる。しかしながら、エマルションは、わずかな程度で油中水型（ｗ／ｏ）エマルションまたは他の分散の特徴を示すことができる。したがって、本発明のエマルションは実質的に水中油型エマルションとして記載することができる。

好ましい実施形態において、分散相は、約１００ｎｍ〜約３μｍの範囲の中央粒子サイズを有する（例えば約１００ｎｍ〜約１μｍ、例えば約１００ｎｍ〜約３００ｎｍを含む）。本明細書において使用される時「中央粒子サイズ」は、累積サイズ分布の５０パーセンタイル値を指す。いくつかの実施形態において、エマルションは、約５μｍまたはそれ未満（例えば約１．５μｍまたはそれ未満）のｘ９０粒子サイズ（すなわち累積サイズ分布の９０パーセンタイル値）を有する。いくつかの実施形態において、分散相は前述の中央粒子サイズおよびｘ９０粒子サイズの両方を有する。実験セクションにおいて以下に記載されるように、粒子サイズが決定される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、以下の１つまたは複数の特性を示す。
ａ）熱力学的に安定、すなわち常温（２０〜３０℃、特に２５℃）で、例えば長期間にわたって、光学的に観察可能な分離、またはより大きな粒子サイズまたは沈殿の実質的な形成なしに、安定したままである。好ましいエマルションは、少なくとも３時間、より好ましくは少なくとも６時間、最も好ましくは少なくとも２４時間の期間にわたって周囲温度で安定したままである。および／または
ｂ）最小の撹拌および混合により容易にまたは自然に形成される。

本明細書において使用される時、「エマルション前濃縮物（ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｐｒｅ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）」は、水との接触（例えば水または水性液体への添加またはそれらとの混合）に際して、エマルションを形成することができるシステムである。エマルション前濃縮物が水と接触させられる場合、本発明の前濃縮物から好ましくは形成されるエマルションは、自発的にまたは実質的に自発的に形成される。すなわち、加熱または高剪断装置もしくは他の実質的な撹拌の使用等の実質的なエネルギーを必要とせずにエマルションが形成される。例えば、エマルションは、胃における既存の条件下で前濃縮物の経口投与後に形成され得る。生じたエマルションは、概して本明細書において定義された通り、または任意の特定の実施形態により定義された通りであり得る。例えば、いくつかの実施形態において、生じたエマルションは、約１００ｎｍ〜約３μｍ（例えば約１００ｎｍ〜約１μｍ、約１００ｎｍ〜約３００ｎｍを含む）の中央粒子サイズを有する。生じたエマルションは、約５μｍまたはそれ未満（例えば約１．５μｍまたはそれ未満）のｘ９０粒子サイズをさらに有することができる。

ω−３脂肪酸油
本発明のエマルションおよびエマルション前濃縮物組成物は、１つまたは複数のω−３脂肪酸を含むω−３脂肪酸油を含む。

本明細書において使用される時、「ω−３脂肪酸」は、明示的に除外されない限り、天然または合成の遊離ω−３脂肪酸およびその誘導体を含む。同様に、明示的に除外されない限り、特定のω−３脂肪酸に対する参照はその誘導体を含む。

好適なω−３脂肪酸誘導体は、医薬として許容し得るω−３脂肪酸のエステル、コンジュゲート（例えばＺａｌｏｇａらの米国特許出願第２００４／０２５４３５７号、Ｈｏｒｒｏｂｉｎらの米国特許第６，２４５，８１１号を参照されたい）、前駆体、塩または他の誘導体を含む。

ω−３脂肪酸の具体例は、
ａ）ω−３多価不飽和長鎖遊離脂肪酸（例えばエイコサペンタエン酸Ｃ２０：５（「ＥＰＡ」）、ドコサヘキサエン酸Ｃ２２：６（「ＤＨＡ」）、α−リノレン酸）を含む、ω−３多価不飽和遊離脂肪酸（例えば、１２〜２２炭素、特に１８〜２２炭素の脂肪族末端を有する）と、
ｂ）モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド等の、ω−３脂肪酸（例えばω−３多価不飽和遊離脂肪酸、例えば長鎖）のグリセロールとのエステルと、
ｃ）脂肪酸のメチルエステルおよびエチルエステル等の、ω−３脂肪酸（例えばω−３多価不飽和遊離脂肪酸、例えば長鎖）および第一級アルコール、第二級アルコールまたは第三級アルコールのエステルと
を含む。ω−３脂肪酸油は前述のもののいずれかの混合物を含むことができる。

好ましいω−３脂肪酸は、例えばＥＰＡ、ＤＨＡ、ＥＰＡのトリグリセリド、ＤＨＡのトリグリセリド、ＥＰＡのエチルエステル、ＤＨＡのエチルエステル、およびそれらの混合物を含む、多価不飽和長鎖遊離脂肪酸、そのトリグリセリド、そのエチルエステル、およびそれらの混合物である。

ω−３脂肪酸油は、純粋な形態で、または例えば魚油（海産性油としても公知である）、好ましくは精製魚油濃縮物、エゴマ油、海洋微細藻類油、または亜麻（亜麻仁）、チーア、キーウィフルーツ、コケモモ、カメリナ、スベリヒユもしくはクロミキイチゴの種子からの油等の海産性または植物性の油（その濃縮物を含む）等の油の構成要素として、ω−３脂肪酸を含むことができる。魚油またはその濃縮物を含むそれらの混合物等の高濃度のω−３脂肪酸を含有する油は特に有用である。「ω−３脂肪酸油」という用語は、これらの形態を包含する。

本発明における使用に好適なω−３脂肪酸油の市販例は、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、ならびにＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥ、Ｋ８０ＥＥおよびＥＰＡＸ７０１０ＥＥ）（Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｃａｒｅ社、１３２７ Ｌｙｓａｋｅｒ、Ｎｏｒｗａｙ）を含む。

いくつかの実施形態において、ω−３脂肪酸油は脂肪酸の混合物を含む。様々な実施形態において、脂肪酸はω−３脂肪酸のみであり得るか、または１つまたは複数の非ω−３脂肪酸（例えばω−６脂肪酸、ω−９脂肪酸など）と組合わせて１つまたは複数のω−３脂肪酸を含むことができる。いくつかの実施形態において、混合脂肪酸組成は、組成物の重量に関して、重量で少なくとも２５％、好ましくは重量で少なくとも４０％、より好ましくは重量で少なくとも５０％、さらにより好ましくは重量で少なくとも６０％、さらにより好ましくは重量で少なくとも７０％、最も好ましくは重量で少なくとも８０％、またはなおさらに重量で少なくとも９０％の濃度で脂肪酸を含んでなる。

いくつかの実施形態において、ω−３脂肪酸油は、油中の全脂肪酸の重量に関して、重量で少なくとも２５％、好ましくは重量で少なくとも４０％、より好ましくは重量で少なくとも５０％、さらにより好ましくは重量で少なくとも６０％、さらにより好ましくは重量で少なくとも７０％、最も好ましくは重量で少なくとも８０％、またはなおさらに重量で少なくとも９０％（例えば重量で少なくとも９５％〜１００％）の全濃度で１つまたは複数のω−３脂肪酸を含んでなる。組成物は純粋なω−３脂肪酸（複数可）を含むことができる。

好ましくは、ω−３脂肪酸油は、油中の全脂肪酸の重量に関して、重量で少なくとも５０％、より好ましくは重量で少なくとも６０％、さらにより好ましくは重量で少なくとも７０％、最も好ましくは重量で約８４％など少なくとも８０％のＥＰＡおよびＤＨＡを含んでなる。

ω−３脂肪酸油は、油中の全脂肪酸の重量に関して、重量で約５〜約１００％、より好ましくは重量で約２５〜約７５％、さらにより好ましくは重量で約４０〜約５５％、および最も好ましくは重量で約４６％のＥＰＡを含んでなることができる。

ω−３脂肪酸油は、油中の全脂肪酸の重量に関して、重量で約５〜約１００％、より好ましくは重量で約２５〜約７５％、さらにより好ましくは重量で約３０〜約６０％、および重量で最も好ましくは約３８％のＤＨＡを含んでなることができる。

他の実施形態において、上記のパーセンテージはω−３脂肪酸油の重量によるものである。

重量パーセントはω−３脂肪酸（および存在するならば他の脂肪酸）のエチルエステル形態に好ましくは基づくが、他の形態が本発明に従って利用されたとしても遊離酸形態またはエステル形態に基づいてもよい。本明細書において使用される時、特に述べられない限り、「ＥＰＡ」および「ＤＨＡ」に対する参照は、遊離酸形態およびエステル形態（例えばエチルエステル形態を特に含む）を含む。

いくつかの実施形態において、ＥＰＡおよびＤＨＡは、９９：１〜１：９９、例えば１：４〜４：１、例えば１：３〜３：１、または例えば１：２〜２：１のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比である。ω−３脂肪酸油は純粋なＥＰＡまたは純粋なＤＨＡも含んでなることができる。

いくつかの実施形態において、ω−３脂肪酸油は、米国特許第５，５０２，０７７号、米国特許第５，６５６，６６７または米国特許第５，６９８，５９４号中で列挙された組成物である。

油が分散可能かつエマルション形成可能であるならば、ω−３脂肪酸油は任意で賦形剤、担体、希釈剤などを含む、医薬組成物、栄養組成物、栄養補助組成物中での使用に好適な１つまたは複数の構成要素を含む。例えば、いくつかの実施形態において、ω−３脂肪酸油は、αトコフェロール等の化学的抗酸化剤、大豆油もしくは部分的に水素添加された植物油等の油、分留ヤシ油等の潤滑剤、レシチン、鉱物油またはそれらの混合物を含んでなる。

いくつかの実施形態において、ω−３脂肪酸油は、ＬＯＶＡＺＡ（登録商標）ω−３脂肪酸エステル（Ｋ８５ＥＥ、Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｃａｒｅ社、Ｌｙｓａｋｅｒ、Ｎｏｒｗａｙ）を含む混合脂肪酸組成であり、好ましくは以下の特徴を含む（ここで「ＥＥ」はエチルエステルを指す）。

いくつかの実施形態において、ω−３脂肪酸油は、米国薬局方（「ＵＳＰ」）、およびＮａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、Ｄｉｅｔａｒｙ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ（例えば２００８年１１月１日発表、公式日２００９年５月１日、ＵＳＰ３２−ＮＦ７）中で記載されている、および／またはＳｅｃｏｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（２００９年６月１日発表、公式日２００９年１２月１日）；Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ；Ｕｎｉｔｅｄ Ｂｏｏｋ Ｐｒｅｓｓ Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ ＭＤ中で補足されたような、ω−３酸を含有する魚油である。

いくつかの実施形態において、ω−３脂肪酸油は、カタクチイワシ科、アジ科、ニシン科、キュウリウオ科、サケ科およびサバ科等の魚類の科の身の油から得られる。いくつかの実施形態において、魚油は、例えば尿素分画、続いて分子蒸留を使用して精製される。
いくつかの実施形態において、前述の魚油から得られた場合を含んで、ω−３脂肪酸油は、９０重量％以上のω−３脂肪酸のＥＰＡ、ＤＨＡ、ドコサペンタエン酸（「ＤＰＡ」）、ステアリドン酸（「ＳＤＡ」）、ヘンエイコサペンタエン酸（「ＨＰＡ」）、エイコサテトラエン酸（「ＥＴＡ」）およびα−リノレン酸（「ＡＬＡ」）、ならびに好ましくは８０〜８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ、４３〜４９．５％のＥＰＡおよび３４．７〜４０．３重量％のＤＨＡを含んでなる。

いくつかの実施形態において、ω−３脂肪酸油は、ω−３酸エチルエステルのためのＵＳＰモノグラフ（２００９年６月３０日発表、公式日２０１１年２月１日、ＵＳＰ３３−ＮＦ２８ ２ｎｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ；Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ；Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）中で記載されている。

ω−３脂肪酸油は活性成分として存在し、それゆえ、例えば疾患または病態の診断、治癒、緩和、治療または予防において、生理学的活性もしくは薬理学的活性または他の効果を提供すること、または被験体（例えば、哺乳類、特にヒト）の身体の構造または任意の機能に影響を与えることが意図される。油中に存在するω−３脂肪酸の少なくとも１つは活性に寄与する。ω−３脂肪酸油中の１つまたは複数の他の組成が、活性に部分的に関与し得ることは当業者によって認識されるだろう。異なる組成が異なるタイプおよび／またはレベルの活性を供給し得ることも認識されるだろう。

いくつかの実施形態において、ω−３脂肪酸油は、エマルションまたはエマルション前濃縮物組成物中の唯一の活性成分である。いくつかの実施形態において、存在する１つまたは複数の特定のω−３脂肪酸、および任意で存在し得る１つまたは複数の他の脂肪酸は、エマルションまたはエマルション前濃縮物組成物中の唯一の活性成分（複数可）である。

界面活性剤
本発明のエマルションおよびエマルション前濃縮物組成物は１つまたは複数の界面活性剤をさらに含んでなる。

界面活性剤は当該技術分野において周知であり、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｒｏｗｅ， Ｒ．Ｃ． ｅｔ ａｌ．編、第５版を参照されたい。好ましい実施形態において、界面活性剤（単一または組合わせとしていずれかの界面活性剤）は、１つまたは複数の以下の特徴によって特徴づけられる。
ａ）ω−３脂肪酸油と混和性（すなわち単相を生成）または部分的に混和性である（任意の共溶媒と共にまたはなしに使用した場合）、
ｂ）医薬製品、栄養製品または栄養補助製品における使用に安全である（例えば、かかる製品における使用に承認され、かかる製品において安全に使用され、および／またはＧＲＡＳ（安全性認定）として分類される）、
ｃ）＜５の過酸化物価および＜２．０の水分含量を有する、および／または
ｄ）高ＨＬＢ（「親水‐親油性バランス」）、例えば１０〜１８のＨＬＢ値を有する。

いくつかの実施形態において、界面活性剤は、以下のものから選択される１つまたは複数の非イオン性親水性界面活性剤を含んでなる。
ａ）商標名「ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ」（ＢＡＳＦ社、Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ、ＮＪ）下で市販のものを含む、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、特に、
ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬまたはＥＬＰ（ＰＥＧ ３５ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、マクロゴグリセロリ・リシノレアス（ｍａｃｒｏｇｏｇｌｙｃｅｒｏｌｉ ｒｉｃｉｎｏｌｅａｓ）、マクロゴグリセロリ・ヒドロキシステアラス（ｍａｃｒｏｇｏｇｌｙｃｅｒｏｌｉ ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒａｓ、ＰＯＥ−３５ヒマシ油、ＰＥＧリシノレアートとも称される）；ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬＰ（水、Ｋおよび遊離脂肪酸が低含量であり、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬの精製グレードである、ポリオキシエチレングリコール化ヒマシ油）、およびＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ ４０（ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアリン酸、ポリオキシエチレン４０水素添加ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素添加ヒマシ油とも称される）、ならびに
ｂ）商標名「ＴＷＥＥＮ」（ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ社）下で市販のものを含む、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、特に、
ＴＷＥＥＮ ８０（８０［ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン］、ポリソルベート８０としても公知）；ポリオキシエチレン２０モノオレイン酸ソルビタン（エチレンオキシドと重合させたソルビトールおよびその無水物の部分的な脂肪酸エステル）、より具体的にはポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸モノ−オレイルエステル、（ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸およびリノレン酸、主にオレイン酸を含む脂肪酸の混合物を含む）、
ＴＷＥＥＮ ８５（８５［ポリオキシエチレン（２０）トリオレイン酸ソルビタン］、ポリソルベート８５としても公知）；ポリオキシエチレン２０トリオレイン酸ソルビタン（エチレンオキシドと重合させたソルビトールおよびその無水物の部分的な脂肪酸エステル）、具体的には、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸トリ−オレイルエステル（ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸およびリノレン酸、主にオレイン酸を含む脂肪酸の混合物を含む）、
ＴＷＥＥＮ ２０（ポリソルベート２０、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体としても公知）；ポリオキシエチレン２０ラウレート；ポリオキシエチレン２０モノラウリン酸ソルビタン、ソルビタンモノドデカノアート；
ＴＷＥＥＮ ６０（ポリソルベート６０、ポリオキシエチレン２０ステアレート（ソルビタンモノオクタデカノアートポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体としても公知）、ならびに
ＴＷＥＥＮ ４０（ポリソルベート４０、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノヘキサデカノアートとしても公知）。

いくつかの実施形態において、界面活性剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（特にＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬＰ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（特にＴＷＥＥＮ ８０）、およびそれらの混合物から選択される。いくつかのより特定の実施形態において、界面活性剤成分は、全界面活性剤成分に基づいて、約１０〜２０（例えば約１５）重量％のＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬまたはＥＬＰ、および約８０〜９０（例えば約８５）重量％のＴＷＥＥＮ ８０を含む。

任意の構成要素
本発明のエマルションまたはエマルション前濃縮物組成物は１つまたは複数の共溶媒を任意で含むことができる。理論、機序または同種のものによって束縛されることは意図しないが、共溶媒を使用して、例えばω−３脂肪酸油および界面活性剤の混和性を改善することができる。いくつかの実施形態において、共溶媒は、１つまたは複数の界面活性剤と前混合される。

いくつかの実施形態において、共溶媒は、水、Ｃ_１−４アルコール（直鎖または分岐鎖、例えばエタノール、「ＥｔＯＨ」）、Ｃ_{１２−２２}脂肪酸（例えばオレイン酸）、およびそれらの混合物から選択される。共溶媒が、生じたエマルションの粒子サイズに影響を及ぼし得ることが見出された。例えば、オレイン酸は粒子サイズを増加させる傾向があり。他の脂肪酸が同様に作用し得るという仮説を立てることができる。エタノールおよび水は粒子サイズに影響を与える傾向はないか、または粒子サイズをわずかに減少させる傾向があった。他のアルコールが同様に作用し得るという仮説を立てることができる。

特に平衡での、本発明のエマルション前濃縮物組成物中のわずかな量の水の存在は、組成物の透明度および／またはω−３脂肪酸油および界面活性剤の混和性を改善する傾向があることが意外にも見出された。いくつかの実施形態において、水は、エマルション前濃縮物組成物の全重量に基づいて、約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．７〜約５重量％、より好ましくは約０．７〜約１．２重量％の量で存在する（カールフィッシャー滴定によって決定する；Ｍｅｔｒｏｈｍ社７７４／７５６オーブンサンプルプロセッサＫＦ電量計または容量法を含む同等の方法を適切に使用する）。水は前濃縮物の組成物に対する直接的添加によって、および／または組成物の製造の間の水分の吸収を介して（例えば使用される材料または環境から）存在することができる。いくつかの実施形態において、水は製造の間に吸収される。例えば、水は、カプセル化エマルション前濃縮物の調製の間にカプセルの調製に使用された材料から、例えばソフトゼラチンカプセル（例えばゼラチンおよび水を含むゼラチン状の混合物）の調製に使用された材料から、吸収され得る。本発明は、かかるプロセスによって製造されたカプセル化エマルション前濃縮物組成物を含む。ソフトゼラチンカプセルおよび他のカプセルの調製は当該技術分野において周知である。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗａｔｋｉｎｓ、２０００年、例えば８８５−８９１を参照されたい。

本発明のエマルションおよびエマルション前濃縮物組成物は、１つまたは複数の医薬用薬剤、獣医学用薬剤、栄養サプリメントもしくは栄養補助（例えば香草、ミネラル）、または着色剤（例えば染料、色素）、防腐剤および抗酸化剤等の賦形剤を含んでなる、他の任意の成分の担体またはベヒクルとしても働くことができる。

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、ω−３脂肪酸油以外の１つまたは複数の活性成分を含んでなる。他の活性成分（複数可）は、ω−３脂肪酸油を含んでなる混合物中に（例えば、充填がエマルション前濃縮物組成物を含んでなることを特徴とするカプセルの充填構成要素中に、エマルション前濃縮物組成物を含んでなるカプセル上のコーティング中に、エマルション前濃縮物組成物を含んでなるカプセルのカプセルシェルの少なくとも１つの構成要素の中へ取り込んで、またはその任意の組合わせで）存在することができる。

例えば、１つまたは複数の他の活性成分は、組成物（例えばω−３脂肪酸油、界面活性剤および任意の共溶媒の混合物中の、例えばエマルション前濃縮物組成物）中に実質的に溶解されて、組成物中の活性成分（複数可）の実質的に均質な溶液を形成する。いくつかの実施形態において、本質的に均質の溶液は形成される（すなわち、組成物の重量に基づいて、他の活性成分（複数可）の１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは１重量％が溶解しないままである）。いくつかの実施形態において、活性成分（複数可）は完全に溶解される。

他の実施形態において、少なくとも１つまたは複数の他の活性成分の一部は、組成物（例えばω−３脂肪酸油、界面活性剤および任意の共溶媒の混合物中の、例えばエマルション前濃縮物組成物）中に懸濁物として存在する。いくつかの実施形態において、懸濁物は、組成物中の１つまたは複数の他の活性成分の、固体結晶状粒子、固体非晶状粒子、またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の他の活性成分の少なくとも約８０〜１００％（例えば少なくとも約８５、９０または９５％を含む、少なくとも約８０〜９９％）は、懸濁物中で固体粒子として存在する。

他の実施形態において、１つまたは複数の他の活性成分は、エマルション前濃縮物組成物を含有するカプセル（例えばソフトゲルカプセル）上の１つまたは複数のコーティング中に存在する。本発明において使用できる活性成分を含有するコーティングの例は、米国公開特許出願ＵＳ２００７／０２１２４１１Ａ１中で開示されたものを含む。

異なる他の活性成分を含む活性成分は、前述の形態の任意の組合わせ中に存在してもよい。好ましい実施形態において、本発明のかかる組成物は経口製剤、特にカプセル、および最も特にソフトゲルカプセルを含む。

他の活性成分の例は、鎮痛剤、抗炎症剤、抗蠕虫剤、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固剤、抗認知症剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗癲癇剤、抗真菌剤、抗痛風剤、抗昇圧剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗原生動物剤、抗甲状腺剤、抗咳剤、不安緩解剤、鎮静剤、催眠剤、神経弛緩剤、神経保護剤、β−遮断剤、強心剤、細胞付着抑制剤、コルチコステロイド、サイトカイン受容体活性調節剤、利尿薬、抗パーキンソン剤、胃腸剤、ヒスタミンＨ受容体アンタゴニスト、角質溶解剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、硝酸塩および他の抗狭心症剤、非ステロイド性抗喘息剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、性ホルモン、覚せい剤ならびに抗勃起不全剤を含むが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、他の活性成分（複数可）は、ω−３脂肪酸油以外の脂肪酸、ステロール脂肪酸エステルまたはスタノール脂肪酸エステル、スタチン化合物、スクワレン合成抑制剤、アゼチジノンベースのコレステロール吸収抑制剤、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）異化促進剤、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）のアゴニストおよび／またはアンタゴニスト、ナイアシンおよびニコチン酸アミド等の誘導体、胆汁酸封鎖剤、ＭＴＰ抑制剤、ＬＸＲのアゴニストおよび／またはアンタゴニスト、ならびにその組合わせ等であるが、これらに限定されない脂質調節剤を含む。

他の活性成分の特定の例は、上記の米国公開特許出願ＵＳ２００７／０２１２４１１Ａ１中で開示された医薬品原薬を含む。

本発明のエマルションおよびエマルション前濃縮物組成物
本発明の組成物中の成分の相対的比率は、例えば考慮される特定のタイプの組成物（例えばそれがエマルション前濃縮物、エマルション、エマルションから形成される経口製剤などであっても）および用いられた特定の成分に依存して変動するだろう。任意の特定の実例における実行可能な比率の決定は、概して本開示に照らして当業者の能力の範囲内であるだろう。本明細書において記載されたすべての示された比率および相対的重量範囲は、したがって、好ましいかまたはより特定の教示のみを表し、本発明をその最も広い意味で限定するものではないとして理解される。

エマルション前濃縮物組成物
いくつかの実施形態において、本発明のエマルション前濃縮物組成物は、
約６０〜約８５重量％（例えば約６０〜約８０重量％、例えば約７０重量％）のω−３脂肪酸油と、約１５〜約４０重量％（例えば約２０〜約４０重量％（例えば約３０の重量％）の界面活性剤とを含み、
エマルション前濃縮物組成物の全重量に基づいて、０〜約５重量％（例えば約０．１〜約５重量％、または約０．７〜約５重量％、または約０．７〜約１．２重量％）の共溶媒を任意でさらに含んでなることができる。

例えば、本発明のエマルション前濃縮物組成物は、
エマルション前濃縮物組成物中のω−３脂肪酸油および界面活性剤の重量に基づいて、
約６０〜約８０重量％のω−３脂肪酸油と、
約２０〜約４０重量％の界面活性剤と、任意で、
エマルション前濃縮物組成物の全重量に基づいて、約０．７〜約５重量％（例えば約０．７〜約１．２重量％）の共溶媒と
を含んでなることができ、
またはいくつかの実施形態において、
エマルション前濃縮物組成物中のω−３脂肪酸油および界面活性剤の重量に基づいて、
約７０重量％のω−３脂肪酸油と、
約３０重量％の界面活性剤と、任意で
エマルション前濃縮物組成物の全重量に基づいて、
約０．７〜約５重量％（例えば約０．７〜約１．２重量％）の共溶媒と
を含んでなることができる。

いくつかの実施形態において、組成物中のω−３脂肪酸油および界面活性剤の重量比は、２：１を超える（例えば２：１〜約６：１または２：１〜約４：１の範囲）。

上述のように、エマルション前濃縮物またはエマルションは１つまたは複数のω−３脂肪酸油、界面活性剤、または／および共溶媒を含んでなることができる。上記のエマルション前濃縮物組成物のいくつかの実施形態において、ω−３脂肪酸油はＫ８５ＥＥであり、界面活性剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（特にＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬＰ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（特にＴＷＥＥＮ ８０）、およびそれらの混合物から選択され、任意の共溶媒は水である。かかる組成物の一実施形態において、界面活性剤構成要素は、全界面活性剤構成要素に基づいて、約１０〜２０（例えば約１５）重量％のＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬまたはＥＬＰ、および約８０〜９０（例えば約８５）重量％のＴＷＥＥＮ ８０を含む。

本発明の前濃縮物は、ω−３脂肪酸油および界面活性剤構成要素を組合わせること、および組合わせが一様になるまで混合することによって形成することができる。概して、固体または半固体の形態で界面活性剤を加温して（例えば約３０℃に）液化し、次いでω−３脂肪酸油と混合する。任意の成分は個別の構成要素または構成要素の混合物と組合わせて混合することができる。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルション前濃縮物は、界面活性剤（複数可）を共溶媒（例えば水）と組合わせる工程と、組合わせが一様になるまで混合する工程と、次いで混合物をω−３脂肪酸油と組合わせる工程（例えば油に混合物を添加する工程）と、次いで一様になるまで組合わせを混合する工程とを含んでなるプロセスによって形成される。かかる実施形態において、界面活性剤（複数可）が固体または半固体の形態である場合、界面活性剤は第１に加熱して（例えば約３０℃に）界面活性剤（複数可）を液化し、次いで共溶媒と組合わせて混合する。

いくつかの実施形態において、本発明はハードカプセルまたはソフトカプセルを含み、充填は本発明のエマルション前濃縮物を含んでなる。ハードカプセルまたはソフトカプセルの製造は当業者に一般的に公知である。例えば、ソフトカプセルは、プレートプロセス、回転式ダイスプロセス、往復ダイスプロセス、および連続プロセスを含む様々なプロセスによって製造することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗａｔｋｉｎｓ、２０００年、例えば８８５−８９１；Ｅｂｅｒｔ （１９７８）「Ｓｏｆｔ Ｅｌａｓｔｉｃ Ｇｅｌａｔｉｎ Ｃａｐｓｕｌｅｓ： Ａ Ｕｎｉｑｕｅ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １（５）； Ｒｅｉｃｈ （２００４）、「Ｃｈａｐｔｅｒ １１： ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｏｆｔ ｃａｐｓｕｌｅｓ」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃａｐｓｕｌｅｓ、第２版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２０１−２１２を参照されたい。米国特許第５，４７８，５０８号および米国特許第５，８８２，６８０号、ならびに米国特許出願第ＵＳ２００５／０１０６２３３Ａ１号および米国特許出願第ＵＳ２００７／０２５９０９７Ａ１号で開示されたシームレスカプセルを製造する方法も参照されたい。当該技術分野において公知のようなカプセルの材料を利用することができ、カプセルの材料の例は、天然または合成ゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、修飾スターチ、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ））、アルギナートおよび他のポリサッカライド、ならびにその組合わせを、任意で１つまたは複数の可塑剤および／または水と共に含む。カプセルの材料はさらに１つまたは複数の防腐剤、着色剤、乳白剤、着香剤、甘味剤、糖、胃耐性物質またはその組合わせを含むことができる。現時点で好ましい実施形態において、カプセルは、ソフトゼラチンカプセル（「ソフトゲルキャップ」または「ソフトゲルカプセル」）である。

カプセルの形状およびサイズは本発明に従って変動することができる。カプセルの形状は、球形もしくは円形、卵形、チューブ状、楕円形、ねじれた形状、または非標準形状（例えば魚、樹木、星、ハート、または熊）、好ましくは楕円形であるが、これらに限定されない。使用されるカプセルのサイズは、その中に含有されることが意図される充填組成物の体積に従って変化するだろう。

例えば、本発明のいくつかの実施形態において、ハードゼラチンカプセルまたはソフトゼラチンカプセルは、標準的なカプセル形状を含む単一体単位として従来の方法に従って製造することができる。単一体のソフトゼラチンカプセルは、例えば３〜２２ミニム（１ミニミム（ｍｉｎｉｍｉｍ）は０．０６１６ｍｌに等しい）のサイズで、卵形、楕円形または他の形状で、典型的には供給することができる。ゼラチンカプセルは従来の方法に従って、例えば、慣習的には（０００）、（００）、（０）、（１）、（２）、（３）、（４）および（５）と表記される、典型的には標準形状および様々な標準サイズの密封または非密封のツーピースハードゼラチンカプセルとしても製造することができる。最大の数は最小のサイズを指す。非標準形状は同様に使用することができる。

例えば、エマルション前濃縮物カプセルは、ω−３脂肪酸油および界面活性剤を含む混合物の直接的カプセル化によってソフトゼラチンカプセルへと好適に形成される。調合工程において、油および界面活性剤はブレンドされた。連続混合が適用されるか、またはあるいはもしくはさらに約１重量％の水を混合物に添加して、例えば均質の溶液の形成を支援する。装置および条件を適切に選択して酸化のリスクを最小限にし、発泡またはバブリングを除去し、例えば窒素雰囲気生成装置、再循環および真空能力を備えた密封された混合タンクが好適である。次いで、回転式のカプセル化法を適切に使用して、混合物をカプセル化する。カプセルの形成のために、溶融ゲル塊（例えば含むゼラチン、グリセロールおよび水）を２つの連続リボンへとマシンキャストし、１対のダイスと注入ウェッジとの間の収束部へと導き、それを介して充填混合物を決まった量でポンプで送り込む。カプセルの充填および密閉は本質的に同時に起こり、所望のサイズ、シェル重量、充填重量および密封厚のカプセルを形成する。カプセルは、例えば、最初に回転式乾燥機中でタンブラー乾燥され（例えば合計約６０〜７５分間で１５分／セグメント）、続いて浅いトレー中でトンネル乾燥機によって乾燥することによって、好適な硬度（例えば少なくとも８．５ニュートン）へ乾燥される。例えばイソプロピルアルコールを使用してカプセルを適切に研磨または噴霧洗浄し、プロセスの間に使用した潤滑油を除去する。

いくつかの実施形態において、本発明のカプセルは、塗膜形成材および／または結合剤等のコーティング材を含む１つまたは複数のコーティング、ならびに任意で当該技術分野において公知の他の従来の添加物によりコーティングすることができる。コーティング（複数可）は、例えば溶液、懸濁物、噴霧、粉じんまたは粉末として、パンコーティング、流動床コーティングまたは噴霧コーティング等の任意の従来の技法によって適用することができる。コーティング（複数可）は、当該技術分野において周知の方法に従って、即時放出、遅延放出、腸放出、持続放出、保護コーティング、密封コーティング、および／またはバリヤーコーティングのために配合することができる。従来のコーティング技術は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗａｔｋｉｎｓ、２０００年、例えば８９４−９０２中に記載される。塗膜形成材および従来の添加物の例は、米国公開特許出願第ＵＳ２００７／０２１２４１１Ａ１号、米国特許出願第ＵＳ２００５／０１０６２３３Ａ１号および米国特許出願第ＵＳ２００７／０２５９０９７Ａ１号中に開示されたものを含む。上で検討されるように、１つまたは複数のコーティングは１つまたは複数の他の活性成分を含むことができる。

本発明のエマルション前濃縮物が経口投与される場合、エマルションは、好適な水性液体との共投与と共にまたはなしに、水性の胃液との接触に際して形成され得る。本発明のエマルション前濃縮物は投与の前に好適な水性液体により希釈することもでき（エマルションを形成するいくつかの実施形態において）、次いでそれは投与される。好適な水性液体は食用であり、水それ自体、ジュース、または水を含有する他の飲料もしくは飲用液体を含む。形成されるエマルションは、本明細書において記載されたエマルションの特徴のいずれか（例えば約１００ｎｍ〜約３μｍの中央粒子サイズ）を有することができる。

エマルション組成物
いくつかの実施形態において、本発明のエマルション組成物は、
約１５〜約３０重量％のω−３脂肪酸油と、
約５〜約１０重量％の界面活性剤と、
約６５〜約８０重量％の水を提供する水性液体と、
任意で約０〜約５重量％の共溶媒（水以外の）と
を含み、
重量パーセンテージはエマルション組成物の全重量に基づく。

これらの実施形態のいくつかにおいて、ω−３脂肪酸油はＫ８５ＥＥであり、界面活性剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（特にＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬＰ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（特にＴＷＥＥＮ ８０）およびそれらの混合物から選択され、任意の共溶媒は、Ｃ_{１２−２２}脂肪酸（特にオレイン酸）、Ｃ_１−４アルコール（特にエタノール）およびそれらの混合物から選択される。

好適な水性液体は食用であり、水それ自体、ジュース、または水を含有する他の飲料もしくは飲用液体を含む。エマルションを得るには適切な水が必要とされることが理解されるだろう。概して、エマルション組成物は組成物の重量に基づいて、少なくとも約７０重量％の水を含むだろう。

本発明のエマルション組成物は、任意の順序で、ω−３脂肪酸油、界面活性剤および水性液体構成要素、ならびに任意の構成要素を組合わせること、ならびに一様になるまで混合することによって形成することができる。他の実施形態において、エマルション組成物は、本発明のエマルション前濃縮物を水性液体（例えば少なくとも約１重量％の前濃縮物を含む）と混合することによって形成することができる。

使用
ω−３脂肪酸油を使用することができる本発明の他の実施形態は、疾患、病態または同種のもののいずれかの治療に好適な医薬製品（または医薬品）栄養製品、栄養補助製品の製造のための本発明のエマルションまたはエマルションの前濃縮物の組成物の使用を提供する。

ω−３脂肪酸油を使用することができる本発明の他の実施形態は、疾患、病態または同種のもののいずれかの治療のために、エマルションまたは本発明のエマルション前濃縮物組成物（その希釈バージョンを含む）をそれを必要とする被験体へ投与することを含んでなる治療方法を提供する。

本明細書において使用される時、疾患または病態に関して「治療する」ことは以下のことを含む。（１）疾患もしくは病態、または疾患または病態の１つまたは複数の生物学的兆候を寛解または予防すること、（２）（ａ）疾患または病態に結びつくかまたは関与する生物学的カスケードにおける１つまたは複数の点もしくは（ｂ）疾患または病態の１つまたは複数の生物学的兆候を妨げること、（３）疾患または病態と関連した１つまたは複数の症状または効果を緩和すること、または（４）疾患もしくは病態、または疾患または病態の１つまたは複数の生物学的兆候の推移を遅らせること。

上で言及されるように、疾患または病態の「治療」は疾患または病態の予防を含む。当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識するだろう。医学において、「予防」とは、疾患または病態の可能性もしくは重症度またはその生物学的兆候を実質的に減じるか、またはかかる疾患もしくは病態またはその生物学的兆候の開始を遅らせる、薬物または活性成分の予防的な投与を指すことであると理解される。したがって、予防は疾患または病態の発生のリスクを低下させることを含む。

本明細書において使用される時、「被験体」とは、ヒトまたは他の動物（例えば哺乳類）を指す。

エマルションまたはエマルション前濃縮物組成物は、安全で効果的な量で概して投与される。すなわち、被験体の疾患または病態を治療するには十分であるが、妥当な医学的判断の範囲内で深刻な副作用を（合理的なベネフィット／リスク比で）回避するのに十分に低い量である。安全で効果的な量は、選ばれた特定の組成物（例えば、活性成分の効能、有効性および半減期を考慮する）；選ばれた投与経路；治療されている疾患または病態；治療されている疾患または病態の重症度；治療されている被験体の年齢、大きさ、体重および身体条件；治療される予定の被験体の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の療法効果；および類似の因子であるが当業者によって慣例的に決定することができるものに応じて変動するだろう。

ω−３脂肪酸油を使用することができる疾患または病態は、１つまたは複数の組成のω−３脂肪酸を使用することができる疾患または病態を含む。ω−３脂肪酸（複数可）およびω−３脂肪酸油が使用することができる疾患または病態の例は、同定できる新規用途に加えて現在公知のものも含み、１つまたは複数の異常な血漿脂質レベルまたは異常な心血管機能の治療を含む。例えば、ω−３脂肪酸油は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、心血管性疾患、冠性心疾患（ＣＨＤ）、血管性疾患、アテローム性動脈硬化性疾患および関連する病態からなる群から独立して選択される、少なくとも１つの病態または疾患の治療のために、ならびに／または心血管イベントおよび／もしくは血管イベント（ＭＡＣＥ、ＭＣＥを含む）の予防または低下のために、使用することができる。疾患または病態は、米国特許第５，５０２，０７７号、米国特許第５，６５６，６６７号または米国特許第５，６９８，５９４号で開示されたもののいずれであり得る。

心臓血管性疾患（ＣＶＤ）は様々な疾患および病態を包含する幅広い用語である。この用語は、心臓および体の全体にわたって見出されるすべての血管からなる心血管系の様々な部分のいずれかにおける任意の障害を指す。心臓の疾患は、冠動脈疾患、ＣＨＤ、心筋症、心弁膜疾患、心膜疾患、先天性心疾患（例えば狭窄、心房中隔欠損症または心室中隔欠損）および心不全を含み得る。血管の疾患は、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、卒中、血管性認知症、動脈瘤、末梢動脈疾患、間欠性跛行、脈管炎、静脈弁不全、静脈血栓症、拡張蛇行静脈およびリンパ浮腫を含み得る。何人かの患者は、血管または冠動脈の再建（ステント留置ありもしくはなしの血管形成、または血管グラフト）等の、ＣＶＤのための治療を受けることができる。いくつかのタイプの心血管性疾患は先天性であるが、多くが中年期以降に獲得され、デスクワーク中心の生活様式および喫煙等の不健康な習慣に起因する。いくつかのタイプのＣＶＤは、心筋梗塞（ＭＩ）もしくは冠動脈インターベンション等の狭心症、主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）および／もしくは主要冠動脈イベント（ＭＣＥ）、または場合によっては死（心臓死または心血管死）等のさらなる心臓障害ももたらす可能性があり、ＣＶＤの治療および予防の取り組みの重要性を強調する。

ω−３脂肪酸油を第１次予防または第２次予防に使用することができる。第１次予防の取り組みは、ＣＶＤ、ＭＡＣＥまたはＭＣＥの開始の遅延または予防を目的として、ＣＶＤについての既知のリスクファクターの低下、またはそれらの発生の予防に対して注目する。第２次予防取り組みは、再発性ＣＶＤの低下、および既存のＣＶＤを持つ患者の死、ＭＡＣＥまたはＭＣＥのリスクの減少に対して注目する。

ＭＡＣＥは、心臓死、他の心血管死、ＭＣＥ（心筋梗塞（ＭＩ）、ならびに冠動脈再建、血管形成、経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）、経皮冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）および冠動脈バイパスグラフト（ＣＡＢＧ）等の冠動脈インターベンションを含む）、不安定狭心症のための入院、卒中、一過性虚血性発作（ＴＩＡ）および末梢動脈疾患（ＰＡＤ）のための入院を含む。

ＣＨＤは、ＭＩおよび安定狭心症（または不安定狭心症）、非侵襲的検査により実証された心筋虚血症、および冠状動脈手技の履歴を含む症候性虚血性心疾患を含む（例えばＮＣＥＰ ＡＴＰ ＩＩＩを参照されたい）。

本発明は、前記の疾患または病態のいずれかを治療するための本発明の組成物の使用を含む。

いくつかの実施形態において、エマルションまたはエマルション前濃縮物組成物を使用して、トリグリセリド（ＴＧ）を低下させる。したがって、いくつかの実施形態において、治療は、本発明の組成物を投与して、ＴＧを低下させる（例えば、非常に高いトリグリセリド（＞５００ｍｇ／ｄＬ）または高トリグリセリド（≧２００ｍｇ／ｄＬ）またはボーダーラインの高トリグリセリド（１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬ）の患者におけるトリグリセリドを低下させる）ことを含む。例えば、非常に高いトリグリセリドの患者におけるトリグルセリドレベルを、高レベル、ボーダーラインの高レベル、または正常レベルまで低下させることができる；または、高トリグリセリドの患者におけるトリグルセリドレベルはボーダーラインの高レベルもしくは正常レベルまで低下させることができる；または、ボーダーラインの高いトリグリセリドの患者におけるトリグルセリドレベルは正常なレベル（＜１５０ｍｇ／ｄＬ）まで低下させることができる。

いくつかの実施形態において、治療は、本発明のエマルション前濃縮物またはエマルションの組成物を投与して、１つまたは複数の他の脂質パラメータを改善することを含む。いくつかの実施形態において、ＨＤＬ−Ｃ（高密度リポタンパク質コレステロール）が増加され、および／または非ＨＤＬ−Ｃ（非低密度リポタンパク質コレステロール）、ＬＤＬ−Ｃ（低密度リポタンパク質コレステロール）、ＴＣ（総コレステロール）、ＶＬＤＬ−Ｃ（超低密度リポタンパク質コレステロール）、ＴＣ：ＨＤＬ−Ｃ比、およびＡｐｏＢ（アポリポタンパク質Ｂ）のうちの１つまたは複数の脂質パラメータが低下される。いくつかの実施形態において、治療は、本発明の組成物を投与して、ＴＧを低下させること、および記載されるような前記の他の脂質パラメータの１つまたは複数をさらに改善することを含む。

例えば、いくつかの実施形態において、非ＨＤＬ−Ｃは低下されるか、または非ＨＤＬ−ＣおよびＴＧの両方は低下される。いくつかの実施形態において、非ＨＤＬ−ＣおよびＴＧは、高ＴＧとの混合型脂質異常症の患者で低下される。かかる患者は並行療法（例えばスタチン療法）を受けることができる。

いくつかの実施形態において、治療は、本発明の組成物を投与して、食事後の脂質パラメータを改善すること、例えば、食事後のＨＤＬを増加させること、ならびに／または１つまたは複数の食事後のＴＧ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＴＣ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＴＣ：ＨＤＬ比およびＡｐｏＢレベルを低下させることを含む。

いくつかの実施形態において、ＴＧは、治療後に（治療前のベースラインＴＧ値と比較して）少なくとも約５％（例えば少なくとも約１０、１５、２０、２５、３０、４０または６０％）まで低下される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物による治療後のＴＧの低下は、同等またはより高い実際の用量で投与された非乳化ω−３脂肪酸油による治療後の任意のＴＧの低下を超える、例えば少なくとも約５％、１０％、１５％を超えるＴＧの低下である（それぞれ、治療前のベースラインＴＧ値と比較して）。

いくつかの実施形態において、本発明の組成物による治療後の１つまたは複数の他の脂質パラメータにおける改善は、同等またはより高い実際の用量で投与された非乳化ω−３脂肪酸油による治療後の任意の改善を超える。（それぞれ治療前のベースライン脂質値（複数可）と比較して、規定通りに増加または低下する）。

いくつかの実施形態において、ＴＧまたは他の脂質パラメータ（複数可）における改善は、非乳化ω−３脂肪酸油の用量と比較して、同等の用量またはより低い用量のω−３脂肪酸油を使用して達成される。

いくつかの実施形態において、ＴＧまたは他の脂質パラメータ（複数可）における改善は、４週、８週、１２週、２４週または１年の間の治療によって達成される。

本発明の他の実施形態は、本発明のエマルションまたはエマルション前濃縮物組成物を被験体へ経口投与することを含み、経口吸収および／または経口生体利用率が、組成物中で使用されるω−３脂肪酸油の投与後の経口吸収および／または経口生体利用率と比較して増加される、ω−３脂肪酸による治療を必要とする被験体におけるω−３脂肪酸の経口吸収（曝露）および／または経口生体利用率を増加させる方法を提供する。

いくつかの実施形態において、吸収における増加は、測定された全ω−３脂肪酸のＡＵＣにおける増加によって示される。いくつかの実施形態において、測定されるω−３脂肪酸はＥＰＡおよび／またはＤＨＡである。いくつかの実施形態において、全ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの血清レベルは増加され、好ましくは全ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの血清レベルは、組成物中で使用されるω−３脂肪酸油の投与後の全ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの血清レベルと比較して、少なくとも約２、３または４倍まで（例えば少なくとも約２倍から約５〜１５の倍まで）増加される。いくつかの実施形態において、遊離ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの血清レベルも、組成物中で使用されるω−３脂肪酸油の投与後の遊離ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの血清レベルと比較して増加される。

本発明のエマルションおよびエマルション前濃縮物組成物は任意の適切な様式での投与のために用いることができる。好ましい実施形態において、組成物は、例えば、ハードカプセルまたはソフトカプセルの形態（ゼラチンカプセルを含む）等の単位製剤；または飲料を含む飲用混合物を形成するために本発明のエマルションまたはエマルション前濃縮物組成物を他の成分（本明細書において記載された水性液体等）と混合することによって形成される食用液体等の飲用形態で経口投与される。好ましい実施形態において、エマルション前濃縮物組成物は特にソフトゼラチンカプセルとしてカプセル化形態で投与される。

エマルション前濃縮物またはエマルションの組成物は所望の治療を提供する量および頻度で投与される。一般に、前濃縮物またはエマルションの組成物は、例えば１日あたり、約０．１ｇ〜約１０ｇ、約０．５ｇ〜約８ｇ、約０．７５ｇ〜約４ｇ、約０．１ｇ〜約２ｇ、約０．５ｇ〜約１．５ｇまたは約１ｇを含む、１日当たり約０．１ｇ、０．５ｇ、０．７５ｇまたは約１ｇ、〜約１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、８ｇ、または１０ｇの１日量のω−３脂肪酸油（好ましくは１日量のω−３脂肪酸）を提供するように投与される。いくつかの実施形態において、投与は、１日あたり約１〜４ｇ（特に約１、２、３または４ｇを含む）のω−３脂肪酸油（好ましくはω−３脂肪酸）を提供するものである。

ω−３脂肪酸油の１日の用量（ｄｏｓａｇｅ）は、１〜１０の用量（例えば１日あたり１〜４または１〜２の用量）で投与されるだろう。例えば、１または２のカプセルを１日あたり２回（すなわち１日あたり２または４のカプセル）投与して、所望の合計の１日の用量を提供することができる。

エマルション前濃縮物または組成物は所望の治療を提供し維持するのに十分な期間にわたって投与することができる。一般に、本発明の組成物は、少なくとも４週（少なくとも８週、１２週または２４週または少なくとも１年を含む）間投与されるだろう。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルション前濃縮物組成物は、好適な水性液体（水それ自体、ジュースまたは水を含有する他の飲料もしくは飲用液体を含む食用液体）と共に経口投与される。例えば、エマルション前濃縮物組成物は、最大約５００ｍｌの好適な水性液体と共に投与することができる。

本発明の治療方法は、例えば効果的な量で投与され得る本明細書において上で開示された１つまたは複数の活性成分を用いて、単独療法として、または１つまたは複数の治療剤もしくは療法との二重もしくは複数の組合せ療法で、本発明のエマルション前濃縮物またはエマルションの組成物を使用して達成することができる。与えられたクラスまたは異なるクラスからの１つまたは複数の化合物は、本発明のエマルション前濃縮物またはエマルションの組成物と組合わせて使用することができる。組合わせでの使用は、レジメンだけでなく組合せ製品（例えば本明細書において上で記載されたものを含む製剤）を含む。したがって、活性成分（複数可）は単一のエマルション前濃縮物またはエマルションの組成物中に組合わせることができるか、または患者へ同時にもしくは異なる時間で投与される異なる組成物であり得る。

いくつかの実施形態において、本発明の治療方法は、ω−３脂肪酸油が唯一の活性成分（上記のように）である単独療法として、エマルション前濃縮物またはエマルションの組成物を使用して達成される。

他の実施形態において、本発明の治療方法は、当該技術分野において公知の量を含む効果的な量で（例えば処方情報で）使用することができる、本明細書において記載されるような少なくとも１つの他の活性成分（例えば脂質調節剤）との組合せ療法により達成される。特定の実施形態において、少なくとも１つの他の脂質活性成分はスタチンを含む。

実施例１−粒子サイズを決定する方法（中央値およびｘ９０を含む）
静的レーザー光散乱技法を使用して粒子サイズを測定するＭａｌｖｅｒｎ粒子サイズ分析装置（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００バージョン５．４０； Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、アメリカ）または同等物を用いて、前濃縮物から形成されるエマルションを含むエマルションの粒子サイズを決定する。

例えば、本発明のエマルション前濃縮物は、室温（約２５℃）で、１ｇの前濃縮物対２０ｍｌの水の比で、脱イオン化された水と組合わせる。この混合物を２０回転倒させて（例えば試験管中で、手によって、発泡または泡を引き起こすので振らないように注意して）構成要素を分散させてエマルションを形成する。粒子サイズ分布（正規化された体積配分に基づいた頻度ｖｓ粒子直径）は、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００によって決定され、中央値等の粒子サイズ統計（累積サイズ分布の５０パーセンタイル値、Ｄ５０と称されることもある）およびｘ９０（累積サイズ分布の９０パーセンタイル値、Ｄ９０と称されることもある）として報告される。Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒにおいて水を媒質として使用した。本発明の他のエマルション組成物（例えば試験液体エマルション）の中央値およびｘ９０粒子サイズも、試験組成物を直接使用して、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００を使用して決定する。

実施例２−相対的生体利用率を決定する方法
摂食に続いて、ω−３脂肪酸エステルからのω−３脂肪酸の消化および吸収は、以下の異なる３工程を含む。ω−３脂肪酸が結合されたアルコールからの加水分解、腸の腸細胞の中への吸収／輸送、および続いて腸での使用または体への輸送のためのパッケージング（当業者によって理解されるように、対応する遊離脂肪酸の摂取に続く消化および吸収は、最後の２工程を含むだろう）。

腸におけるエステラーゼによるω−３エチルエステルの迅速かつ完全な加水分解後に、遊離脂肪酸は腸の腸細胞の中へ吸収／輸送され、迅速に再エステル化され、キロミクロンとして胸管経由で全身循環に入る。胸管を介する通過に続いて、キロミクロンは血漿に入る。循環中のキロミクロンの正常な半減期は約１０分である。毛細管床の内皮表面上に存在するリポタンパク質リパーゼは、キロミクロンのトリグリセリドコアを加水分解し、組織取り込みのために脂肪酸を遊離する。

全身循環の中へのω−３脂肪酸の吸収は、そのエステル化形態（キロミクロン）からの遊離脂肪酸形態の遊離後に、それらの遊離形態の血漿レベルおよび全レベルを決定することによって直接測定できる。

加えて、血清リン脂質の脂肪酸組成は、膜（例えば赤血球膜、単球膜および血小板膜）中に取り込まれたレベルと相関する（例えばＫａｔａｎ， ＭＢ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． １９９７； ３８：２０１２−２２およびＴｒｅｍｏｌｉ， Ｅ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ． １９９５； ６７：６０７−１３を参照されたい）。赤血球および血小板の膜のω−３脂肪酸組成物は、同様に、これらの化合物の全身含量と相関する。それゆえ、血液リン脂質の分析は、ω−３脂肪酸の全身蓄積を増加させることを意図した製品の性能を査定する適切な方法である。血漿リン脂質の分析は、例えばＨａｒｒｉｓ， Ｗ． ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３ （２０１０） ３３８−３４０； Ｈａｒｒｉｓ， Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ２００７； ８６： １６２１−５； Ｃａｏ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５２：１２ ２２６５−２２７１ （２００６）； Ｈａｒｒｉｓ， Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３９ （２００４） ２１２−２２０；および Ｐａｒｋ， Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４４， ２００３ ４５５−４６３によって記載されている。

したがって、ＥＰＡおよびＤＨＡを含むω−３脂肪酸の吸収を調べる場合（例えばＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステルを含むω−３−酸エチルエステルからの）、血漿中のまたは血清リン脂質中のＥＰＡおよびＤＨＡの増加は、吸収の測定値として使用することができる。これらの吸収の測定値は経口生体利用率の測定値として使用することができる。

ω−３脂肪酸の吸収の測定のための方法論は、以下の実験（複数可）においてより詳細に記載される。以下の定義を本明細書において使用できる。
Ｃｍａｘ−観察された最大濃度
ＡＵＣ−濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣ_{（０−ｘ）}−ゼロ（用量前）時間からある固定した基準時間までのＡＵＣＡＵＣ_{（０−ｔ）}−すべての治療にわたる被験体内の定量化可能な濃度のゼロ（用量前）から最終時間までのＡＵＣ
ＡＵＣ_{（０−∞）}−ゼロ（用量前）時間から無限時間までの推定ＡＵＣ
Ｔｍａｘ−Ｃｍａｘの出現した時間
ｔ１／２−最終相半減期
ＣＶ−変動係数（ＣＶｂ＝被験体間；ＣＶｗ＝被験体内）
ＣＩ−信頼区間
ＬＳ−最小二乗
他の統計用語は、特別の指示の無い限り、一般に使用される意味に沿って明示的にまたは文脈によって使用される。

実施例３−相対的生体利用率研究
イヌにおける２つの個別の研究において、１００％のＫ８５ＥＥ油の相対的生体利用率を７つのＫ８５ＥＥ油のエマルション処方物と比較した（５つの前濃縮物カプセルおよび２つの液体処方物）。各処方物は、２６．８および２０．５ｍｇ／ｋｇのＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステル（ＥＥ）の標的用量で、単一経口投与として（液体処方物の場合は強制経口投与により）絶食させたオスのビーグル犬へそれぞれ与えた。

非未治療のオスのビーグル犬（体重約９〜１３ｋｇ）を研究において使用した。サンプリングは８時間のサンプリング周期で絶食条件下で行った。すなわち、各研究日の前に一晩イヌを絶食させ、８時間の血液採取期間後に食物（標準的なイヌ科の動物用飼料）をイヌに戻した。濾過水道水は自由に利用可能であった。

薬物動態解析のために、用量後０、０．５、１、２、４、６および８時間で（または投薬がないならば、投薬時と同じような任意の時間で）血液サンプルを基準として採取した。採取チューブは穏やかに混合し、採取後は水を混ぜた氷上に置く。血漿サンプルは遠心分離によって採取の１時間以内に調製し、ポリプロピレンチューブの中へ分注し、遊離および全ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）およびＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）の分析まで直ちに凍結した。

血漿は、酸性消化および塩基性消化を含むトリグリセリド消化に基づく方法、続いてヘキサンによる液−液抽出を使用して、全ＥＰＡおよびＤＨＡについて分析した。クロマトグラフ分離および検出は、０．５μｇ／ｍＬの定量下限（ＬＬＱ）を備えた超高速液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＵＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）システムにより行った。血漿サンプルは、液−液抽出、続いて０．０５μｇ／ｍＬのＬＬＱを備えたＵＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して、遊離ＥＰＡおよびＤＨＡ（トリグリセリド消化なしで）についても分析した。ＥＰＡおよびＤＨＡの内在性レベルを考慮するために、血漿濃度データをＥＰＡおよびＤＨＡの用量前の値を引いて補正して、補正Ｃ_ｍａｘ（Ｃ_{ｍａｘ ｃｏｒｒ}）を得、用量前の血漿濃度に８時間を掛け、そして次いでＡＵＣ_０−８から引いて、補正ＡＵＣ_０−８（ＡＵＣ_{０−８ ｃｏｒｒ}）値を得た。遊離濃度を引いた全濃度は、全身循環において、キロミクロンの中へ取り込まれ（「結合された」）、キロミクロン内の循環ＥＰＡまたはＤＨＡの濃度の関数であると想定される。

研究Ａ
試験処方

処方２は、一様になるまでＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＰをＫ８５ＥＥ油と混合し、次いで混合下で混合物を水へ添加することによって調製した。

Ｋ８５ＥＥ油または液体エマルション処方２のいずれかをイヌへ投与した。（ｎ＝８／群投薬間で２週間のウォッシュアウト期間のあるクロスオーバーデザイン；各治療日でｎ＝４／群）。

研究１日目に、投薬する処方物なしで、８時間の経過にわたって絶食イヌにおいて血液サンプルを採取する。研究２日目に、参照およびエマルション処方物を経口強制投与によって４匹のイヌの各々へ投与し、約１０ｍｌの水により投薬チューブをすすぐ。研究３日目に、１日目で行ったように、別のブランクプロファイルを採取する。さらに１週間後（ウォッシュアウト）、研究４日目にクロスオーバーを行った。

最初に投与されたＥＰＡおよびＤＨＡの平均用量は、Ｋ８５ＥＥについては２９．６および２２．７ｍｇ／ｋｇ、ならびに製剤２については３０．２および２３．０ｍｇ／ｋｇであり；続いて投与された平均のクロスオーバー用量は、Ｋ８５ＥＥについては２９．４および２２．５ｍｇ／ｋｇ、ならびに製剤２については３０．０および２２．８ｍｇ／ｋｇであった。

遊離ＥＰＡおよびＤＨＡならびに結合されたＥＰＡおよびＤＨＡの両方を各サンプルごとに決定する。遠心分離によって各サンプルから血漿を生成し、分析時まで凍結する。２つのアリコートを分析のために取る。アリコートＡは遊離ＥＰＡおよびＤＨＡについて分析する。アリコートＢは、キロミクロン内で血液において循環する任意の存在するＴＡＧを消化するアルカリ加水分解を使用する消化手順、続いて遊離されたＥＰＡおよびＤＨＡの分析を行う。

全ＥＰＡ／ＤＨＡおよび遊離ＥＰＡ／ＤＨＡの分析のために、本質的に約９９％脂肪酸不含有（アガロースゲル電気泳動による）の凍結乾燥粉末ヒト血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ社）を、代替マトリックスとしてアッセイに使用した。イヌ血漿中の内在性脂肪酸レベルのために、このマトリックスをスタンダードおよび品質管理（ＱＣ）サンプルの調製に適切な代替物として検証した。３つの異なる検体濃度で調製され、研究サンプルと共に保存されたＱＣサンプルは、個別に調製されたキャリブレーションスタンダードに対して、サンプルの各バッチと共に分析した。許容可能な分析のためには、１／３を超えるＱＣ結果が基準濃度から１５％を超えて外れてはならず、各ＱＣ濃度からの結果の少なくとも５０％が基準の１５％以内になくてはならない。

抽出法は、ＵＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムとの互換性のために修飾された、Ｓ．Ａ． Ｌａｇｅｒｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ７３， ３８−４５ （２００１）に基づく。

遊離ＤＨＡおよびＥＰＡの抽出のために、５０μＬの試験サンプル（ヒト血漿、２５μＬ）、スタンダードまたはＱＣサンプルをバイアル／チューブの中へ小分する。５０μＬのアセトニトリルを二重ブランクへ添加し、５０μＬの内部スタンダード使用溶液（５００ｎｇ／ｍＬの重水素化したＥＰＡおよびＤＨＡ）を他のすべてのバイアル／チューブへ添加する。サンプルを酸性化し、次いでヘキサンにより抽出する。混合後に、上清をシラン化ガラスインサートを含むプレートへ移し、Ｎ_２下で４０℃で蒸発させて、５０／５０のアセトニトリル／水により再構成する。次いで遊離ＥＰＡおよびＤＨＡのための分析はＵＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して行うことができる。

全ＤＨＡおよびＥＰＡの抽出のために、５０μＬの試験サンプル（ヒト血漿、２５μＬ）、スタンダードまたはＱＣサンプルを、マイクロニックバイアル／チューブの中へ小分する。１００μＬのアセトニトリルを二重ブランクへ添加し、１００μＬの内部スタンダード使用溶液（５００ｎｇ／ｍＬの重水素化したＥＰＡおよびＤＨＡ）を、他のすべてのバイアル／チューブへ添加する。初期消化は、すべてのサンプルに対して９０／１０のアセトニトリル／６Ｎ ＨＣｌの添加を含む。プレートを密封および混合し、続いて約１０４℃で約４５分間インキュベーションする。室温へ冷却した後に、９０／１０のメタノール／１０Ｎ ＮａＯＨをすべてのウェルへ添加し、プレートにキャップをして、混合し、次いで上記のようにインキュベーションする。室温へ冷却した後に、プレートを混合し、遠心分離し、２００μＬの上清を清浄なプレートへ移す。６Ｎ ＨＣｌ続いてヘキサンをすべてのウェルへ添加する。プレートをキャップし、約５分間混合し、次いで遠心分離する。上清をシラン化ガラスインサートを含むプレートへ移し、Ｎ_２下で４０℃で蒸発させる。サンプルを５０／５０のアセトニトリル／水により再構成し、混合し、遠心分離し、次いで全ＥＰＡおよびＤＨＡのについて解析する。

ＬＣ分離は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、勾配条件の１．７μｍカラムを使用して、１．５分未満で行うことができる。代りに、同等のＵＨＰＬＣ装置を使用し、クロマトグラフィー条件をわずかに変化させることができる。

血漿濃度ｖｓ時間プロファイルを、１）アリコートＡからの遊離ＥＰＡおよびＤＨＡ；２）アリコートＢからの結合されたＥＰＡおよびＤＨＡ；３）アリコートＢからのＴＡＧにおけるＥＰＡ＋ＤＨＡの小計および４）全体的な全遊離ＥＰＡおよびＤＨＡ＋結合されたＥＰＡおよびＤＨＡについて生成する。ＡＵＣ（０−ｔ）、ＣｍａｘおよびＴｍａｘは、１製剤あたり１動物あたりで４つの条件の各々について計算する。相対的生体利用率（「Ｆ」）は、各試験処方物について以下のように計算することができる。
Ｆ＝ＡＵＣ（０−ｔ）試験処方物／ＡＵＣ（０−ｔ）参照処方物
結果を表１中に示す：

表１

エマルション処方物２の投与後に、全ＥＰＡおよびＤＨＡについてのＣ_{ｍａｘ ｃｏｒｒ}値およびＡＵＣ_{０−８ ｃｏｒｒ}値は、Ｋ８５ＥＥのこれらの値の少なくとも３または４倍を超えた。遊離ＥＰＡおよびＤＨＡについて対応する値も、Ｋ８５ＥＥと比較して増加した。これらのデータは、Ｋ８５ＥＥと比較して、ＥＰＡおよびＤＨＡについてエマルション製剤２の体内吸収および生体利用率が促進されている証拠を提供する。

研究Ｂ
第２の研究において、Ｋ８５ＥＥの６つの処方物（５つの前濃縮物カプセルおよび１つの液体（強制投与による））をイヌ（ｎ＝４／群）へ投与した。研究は６つの別個の研究日に行った。
試験処方：

処方物３〜６および８は、混合下で（磁気撹拌機）Ｋ８５ＥＥ油へ界面活性剤（複数可）を添加することによって調製した。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＰを使用した場合、油へ添加する前に３０℃に加熱した。ピペットを使用して混合物をハードゼラチンカプセルの中へ満した。

処方物７は、一様となるまで界面活性剤をＫ８５ＥＥ油と混合し、次いで混合下で混合物を水へ添加することによって調製した。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＰを使用した場合、必要に応じて３０℃に加熱して融解し、他の構成要素と混合した。

遊離および全ＥＰＡおよびＤＨＡを上記の様式で分析した。内因性のＥＰＡおよびＤＨＡの適切なベースライン補正をした後に、可能な場合にＰＫパラメータの推定を得る非コンパートメント法を使用して、遊離および全ＥＰＡおよびＤＨＡの血漿濃度−時間データの薬物動態（ＰＫ）分析を行った。相対的生体利用率（「Ｆ」）を以下のように計算する。
Ｆ＝ＡＵＣ_{（０−８）}試験処方物／ＡＵＣ_{（０−８）}参照処方物。

平均Ｃ_{ｍａｘ ｃｏｒｒ}および平均ＡＵＣ_{０−８ ｃｏｒｒ}値を、研究ＡからのＫ８５ＥＥ油（処方１）データと比較し、比として同様に表した。結果を表２中に示す。

表２

エマルション処方物３、４、５または７（示されるように１３０ｎｍ〜１．８μｍの中央粒子サイズを有する）の投与後に、ＥＰＡおよびＤＨＡについての全ＡＵＣ_{０−８ ｃｏｒｒ}値は、少なくともＫ８５ＥＥのこの値の少なくとも２倍または３倍を超えた。遊離ＥＰＡおよびＤＨＡについて対応する値も、Ｋ８５ＥＥと比較して増加した。処方物６（中央粒子サイズ６．３μｍ）は、Ｋ８５ＥＥと比較して、ＥＰＡおよびＤＨＡについての全Ｃｍａｘ_{０−８ ｃｏｒｒ}値およびＡＵＣ_{０−８ ｃｏｒｒ}値における増加を、まったくまたは少ししか示さなかった。処方物８（中央粒子サイズ１２．８μｍ）は、Ｋ８５ＥＥと比較して、曝露（全および遊離ＥＰＡおよびＤＨＡの両方についてのＣ_{ｍａｘ ｃｏｒｒ}値およびＡＵＣ_{０−８ ｃｏｒｒ}値）の低下を示した。

実施例４−臨床研究
市販Ｋ８５ＥＥ（例えばＬＯＶＡＺＡ（登録商標）カプセル）と比較して、Ｋ８５ＥＥ液体エマルションおよび／またはエマルション前濃縮物のカプセルの経口投与後の血漿中のＥＰＡおよびＤＨＡの相対的生体利用率、およびエマルションによる反復投薬後のリン脂質の中へのＥＰＡおよびＤＨＡの取り込みにおける任意の用量相関性の増加を評価する研究を行った。

パートＡは、エマルション前濃縮物カプセルまたは液体エマルションの１．６８ｇのＬＯＶＡＺＡ（登録商標）に対する同等物の単一用量投与を含んでいた。パートＢは、エマルション前濃縮物カプセルの選択される用量の２週間の反復投薬を含んでいた。

主要評価項目は以下のとおりであった。パートＡについては、単一用量後の遊離および全ＥＰＡおよびＤＨＡのＡＵＣ_{（０−∞）}およびＣｍａｘ（ベースラインから補正した）；パートＢについては、ＥＰＡおよびＤＨＡの両方（全および遊離；ベースラインについて補正した）についてのＡＵＣ_{（０−２４ｈ）}およびＣｍａｘ_ｓｓ；ならびに血漿リン脂質の中へのＥＰＡおよびＤＨＡの取り込み（ベースラインからの絶対的な％変化）。

より具体的には、パートＡは、カプセル化Ｋ８５ＥＥエマルション前濃縮物の単一用量の相対的生体利用率を、市販のＬＯＶＡＺＡ（登録商標）カプセル、および前濃縮物カプセルから調製された液体エマルション処方物と比較する、健康な成人被験体における非盲検無作為化並行群間研究であった。適格基準を満たす１６名の健康な被験体を、３つの並行治療群の各々に対して無作為化した（少なくとも１２名の被験体が研究を完了することを目標とする）。適格な被験体は実験開始後２日目に臨床ユニットにチェックインし、実験開始後１日目および１日目で２４時間のＥＰＡ／ＤＨＡの薬物動態のための採取を行った。

エマルション前濃縮物カプセルの３用量をパートＢにおいてさらに研究した。パートＡからの被験体は少なくとも３週間のウォッシュアウト期間後にパートＢに参加した。

パートＢは、３用量レベルのＫ８５ＥＥエマルション前濃縮物カプセル、およびＬＯＶＡＺＡ（登録商標）の１用量による２週間の反復用量期間からなる単純盲検無作為化並行群間プラセボ対照研究であった。各コホート内では、少なくとも８名の健康な被験体を積極的治療群に対して無作為化し、少なくとも２名の被験体を、匹敵するプラセボ（トウモロコシ油、ＮＦ ９９４ｍｇおよびＤ−αトコフェロール、ＵＳＰ ６ｍｇを含む１０００ｍｇカプセル）に対して無作為化した。プラセボ被験体からのデータを分析のためにプールした。臨床調査ユニットにチェックインした被験体は実験開始後２日目に試験食に参加し、実験開始後１日目および１日目で２４時間のベースラインＥＰＡ／ＤＨＡプロファイルを得た。被験体は２日目にクリニックを退出し、３〜１２日目に毎日の投薬のために戻った（６日目に外来患者として短時間来院した）。被験体は１２日目の夜にクリニックに再びチェックインし、１３日目に２４時間のＥＰＡ／ＤＨＡプロファイルを採取した。
被験体は、試験食およびトリグリセリドサンプリングを含む手順に続いて、１４日目にクリニックから退出した。

要約すると、パートＡにおいて以下の治療の１つのうちの単一用量を受けるように被験体を割り付けた。

パートＡ投薬量／投与の要約
^１処方物（９）：Ｋ８５ＥＥおよび界面活性剤の合計量に基づいて、Ｋ８５ＥＥ ７０重量％、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＰ ４．５重量％、ポリソルベート８０ ２５．５重量％、ならびに組成物の全重量に基づいて約０．８〜０．９重量％水を含む。水中の分散に際して、生じたエマルションの中央粒子サイズは０．１４μｍ（１４０ｎｍ）、ｘ９０は０．４５μｍであった。
^２リンゴジュース中の分散に際して、生じたエマルションの中央粒子サイズは１５０ｎｍであった。
^３最低１０時間の断食。

パートＢにおいて、被験体を、ａ）３用量レベルのＫ８５ＥＥエマルション前濃縮物カプセルの１つ、ｂ）ＬＯＶＡＺＡ（登録商標）、またはｃ）４つの積極的治療の１つに匹敵するプラセボのいずれかに対して割り付けた。被験体は、積極的治療または対応するプラセボを受けていたかどうかに関して盲検化された。各コホート内の積極的治療：プラセボについての無作為化比は４：１であった。パートＢ治療を以下に要約する。

パートＡについて記載された様式で、Ｋ８５ＥＥエマルション前濃縮物カプセルおよびＬＯＶＡＺＡ（登録商標）をカプセルとして毎日１回投与し、対応する積極的治療と同様にプラセボを投与した。被験体はＰＫサンプリング日にのみ絶食することが必要だった。

エマルション前濃縮物処方物はパートＡと同様であった。エマルション前濃縮物カプセルは、Ｋ８５ＥＥ油および界面活性剤を含む混合物の直接的カプセル化によってソフトゼラチンカプセルへと形成された。Ｋ８５ＥＥおよび界面活性剤をブレンドし、約１重量％水を添加し、混合して均質の溶液を形成し、回転式のカプセル化法を使用してカプセル化し（ゼラチン、グリセロールおよび水を含むゲル塊）、６７５ｍｇの基準シェル重量、１２００ｍｇの充填重量および最小０．０１０インチ密封厚を持つカプセルサイズ２２または２４の楕円形を形成した。少なくとも８．５ニュートンの硬度までカプセルを乾燥し（回転式乾燥機中で約６０分間回転乾燥し、続いて浅いトレー中でトンネル乾燥機で乾燥させ、通常少なくとも１日約２回硬度をチェックする）、イソプロピルアルコールにより洗浄してプロセスの間に使用される潤滑油を除去する。

血漿ＥＰＡおよびＤＨＡ濃度を上記の方法に従って決定した。

血漿リン脂質中のＥＰＡおよびＤＨＡの濃度も決定した。血漿サンプルを解凍し、１００μＬをガラス試験管へ移す。２ｍＬ塩化メチレン、２ｍｌメタノールおよび１ｍＬ蒸留水を添加し、チューブを振り（Ｍｕｌｔｉｖｏｒｔｅｘ、２分）次いで遠心分離して（３０００ｒｐｍ、１０分）、有機層および水層を分離する。Ａｕｔｏｓｐｏｔｔｅｒを使用して２００μＬの有機物をシリカゲルＧ薄層クロマトグラフィープレート上にロードする。プレートをヘキサン：エチルエーテル：酢酸（２４０：６０：４．５ ｖ／ｖ／ｖ）により展開し、溶媒がプレート中線に達する時にプレートを取り出し、約５分間乾燥する（フード）。次いでプレートを元素のヨウ素のタンクの中へ置いてリン脂質バンド（起点）を検出し、取り出し、１０〜１５分放置してヨウ素を放散させる。２５０μＬのＢＦ３メタノールおよび２５０μＬのヘキサンを含む反応バイアルの中へ、バンドをこすり落とす。バイアルにキャップし加熱する（１０分、１００℃）。冷却後に、２５０μＬの水を添加し、チューブをキャップし、ボルテックスで３０秒間撹拌し、上記のように遠心分離して層を分離する。５０μＬのヘキサン層をＧＣ（ガスクロマトグラフィー）のバイアルに移し、ＧＣ（ＧＣ２０１０、Ｓｈｉｍａｄｚｕ社、Ｃｏｌｕｍｂｉａ ＭＤ、毛管カラムＳＰ２５６０、１００ｍ、Ｓｕｐｅｌｃｏ社、Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ ＰＡによる；１８０℃で１．７５分、２００℃までランプ５℃／分、２００℃で１．７５分、２４０℃までランプ１０℃／分、２４０℃で４．５分；水素担体；または同等条件）によって解析する。

研究結果は以下を含む。

パートＡ
以下の表３〜４は、パートＡ中のレジメンについて得られた全および遊離ＥＰＡおよびＤＨＡ（ベースラインに対して補正した）についてのいくつかの血漿ＡＵＣおよびＣｍａｘデータを要約する（来院１日目）。

表３ 全ＥＰＡおよびＤＨＡ−血漿ＡＵＣおよびＣｍａｘ（ベースラインで補正）^１
１．データは幾何平均（９５％ＣＩ）ＣＶｂ％として報告された。特別の指示の無い限り、各レジメンについてＮ＝１６。
レジメンの手引きは以下の通り。
Ａ−エマルションカプセル１．６８ｇ
Ｂ−液体エマルション１．６８ｇ
Ｃ−ＬＯＶＡＺＡ ４ｇ

表４ 遊離ＥＰＡおよびＤＨＡ−血漿ＡＵＣおよびＣｍａｘ（ベースラインで補正）^１
１．幾何平均（９５％ＣＩ）ＣＶｂ％。特別の指示の無い限り、各レジメンについてＮ＝１６。
２．ｎ＝１４。
３．ｎ＝１３。
レジメンの手引きは以下の通り。
Ａ−エマルションカプセル１．６８ｇ
Ｂ−液体エマルション１．６８ｇ
Ｃ−ＬＯＶＡＺＡ ４ｇ

遊離および全ＥＰＡおよびＤＨＡについての平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ値は、ＬＯＶＡＺＡ治療と比較した場合、エマルションカプセルおよび液体エマルションを与えた被験体については数倍高かった。これらのＰＫパラメータは、エマルションカプセルを与えた被験体と比較して、液体エマルションを与えた被験体については２倍高かった。ＣｍａｘおよびＡＵＣの推定について中から高程度の被験体間変動が観察された。被験体間変動は、ＬＯＶＡＺＡ治療と比較して、エマルションカプセルまたは液体エマルションを与えた被験体についてはより少なかった。それゆえ、本発明の組成物は、投薬／用量設定でより優れた予測性を提供することができる。

統計解析は、パートＡからのエマルションカプセル、液体エマルションおよびＬＯＶＡＺＡレジメンの、用量で正規化しベースラインで補正したＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−２４）値の比較を含み、表５中に示される結果を含んでいた。

表５ １日目（パートＡ中の処方物の単一投薬後）に用量で正規化しベースラインで補正した薬物動態学の（ＰＫ）パラメータの比較についての推定値および９０％ＣＩ

遊離および全ＥＰＡ／ＤＨＡのＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−２４）値は、４ｇのＬＯＶＡＺＡと比較して、エマルションカプセルおよび液体エマルションの両方で有意に高かった。ＬＯＶＡＺＡ ４ｇと比較して、遊離および全ＥＰＡおよびＤＨＡのベースラインで補正したＡＵＣ（０−２４）値は、エマルションカプセルについては１０〜１４倍高く、液体エマルションについては２１〜２３倍高かった。遊離および全ＥＰＡおよびＤＨＡのベースラインで補正したＡＵＣ（０−２４）値と関連した９０％ＣＩは、０．８〜１．２５区間の完全に範囲外であった。

遊離および全ＥＰＡ／ＤＨＡのＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−２４）値は、エマルションカプセルよりも液体エマルション製剤が有意に高かった。エマルションカプセルと比較して、遊離および全ＥＰＡおよびＤＨＡのベースラインで補正したＡＵＣ（０−２４）値は、液体エマルションについては３３〜５２％高かった。理論により束縛または限定されるものではないが、液体エマルションは胃腸管の条件および通過を含む消化活性における変動をあまり受けず、それゆえエマルション前濃縮物カプセルと比較してより高い曝露を示すと考えられる。このより高い曝露は、対応するエマルションカプセルにより潜在的に達成することができる最大曝露に近似し得る。カプセル形態は、例えば分解からの保護の提供、加えて使用容易性および患者コンプライアンスについては好ましい。

パートＢ
表６および７は、パートＢ中のレジメンについて得られた、ベースラインについて補正した全および遊離ＥＰＡ／ＤＨＡについてのいくつかの血漿ＡＵＣおよびＣｍａｘのデータを要約する。

表６ 血漿全ＥＰＡおよびＤＨＡの薬物動態パラメータ：パートＢ（０〜２４時間）、ベースラインで補正した^１
１． 幾何平均（９５％ＣＩ）ＣＶｂ％。
レジメンの手引きは以下の通り。
Ｄ＝エマルションカプセル０．８４ｇ（Ｎ＝１１）。
Ｅ＝エマルションカプセル１．６８ｇ（Ｎ＝８）。
Ｆ＝エマルションカプセル３．３６ｇ（Ｎ＝１０）。
Ｇ＝ＬＯＶＡＺＡ ４ｇ（Ｎ＝９）。
Ｐ＝プラセボ（プールした）（Ｎ＝９）。

表７ 血漿遊離ＥＰＡおよびＤＨＡの薬物動態パラメータ：パートＢ（０〜２４時間）、ベースライン補正した^１

３用量レベルのエマルションカプセルまたはＬＯＶＡＺＡを投薬した被験体からの曝露と比較した場合、遊離および全ＥＰＡ／ＤＨＡ ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−２４）値は、プールしたプラセボ群については概してはるかに低かった。ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−２４）の値は、遊離および全ＥＰＡ／ＤＨＡについては０．８４ｇ〜３．３６ｇのＫ８５ＥＥエマルションカプセル用量の増加につれて増加した。遊離および全ＥＰＡ／ＤＨＡのＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−２４）値は１日目よりも１３日目により高く、エマルションカプセルおよびＬＯＶＡＺＡの両方の反復投薬後の遊離および全ＥＰＡ／ＤＨＡの蓄積を示す。遊離および全ＥＰＡおよびＤＨＡのＣｍａｘおよびＡＵＣ推定により、中から高程度の被験体間変動が観察された。

反復投薬後の遊離および全ＥＰＡ／ＤＨＡの蓄積の評価についてのパラメトリック分析をパートＢレジメンの各々に行い、表８中に示す結果を含む。

表８ パートＢ中の製剤の反復投薬後の遊離および全ＥＰＡ／ＤＨＡの蓄積の評価についてのパラメトリック解析結果

遊離および全ＥＰＡおよびＤＨＡのＡＵＣ（０−２４）値は、エマルションカプセルおよびＬＯＶＡＺＡ（４ｇ）の両方についての１日目と比較して、１３日目に有意に増加した。１日目と比較して、１３日目の遊離および全ＥＰＡおよびＤＨＡのＡＵＣ（０−２４）値は、エマルションカプセルについては１．２６〜１．９５倍までおよびＬＯＶＡＺＡ ４ｇについては１．６７〜２．４３倍まで増加した。遊離および全ＥＰＡおよびＤＨＡのＡＵＣ（０−２４）値と関連した９０％ＣＩは、１３日目：１日目比較については概して０．８〜１．２５区間の範囲外であった。結果は、エマルションカプセル（０．８４〜３．３６ｇ Ｋ８５ＥＥおよびＬＯＶＡＺＡ ４ｇの１３日間の反復投薬後に遊離および全ＥＰＡおよびＤＨＡが有意に蓄積されることを示す。

エマルション処方物の反復投薬後のＥＰＡおよびＤＨＡ（全および遊離）の用量比例性を査定し、表９中に示される結果を含む。

表９ パートＢ中のエマルション処方物の反復投薬後の、遊離および全ＥＰＡ／ＤＨＡの用量比例性の評価についての解析結果

全ＥＰＡおよび遊離ＤＨＡについては用量比例性からの大きな逸脱はなかった。反復投薬後の遊離ＥＰＡの曝露は用量に対する比例を超えており、反復投薬後の全ＤＨＡの曝露は用量に対する比例よりも少なかった。

２４時間の測定期間にわたる血漿リン脂質の中へのＥＰＡの取り込みのパーセントは、２４時間にわたるＡＵＣについて表１０中に示される。Ｃｍａｘについて類似パターンが観察された。

表１０ リン脂質の中へのＥＰＡおよびＤＨＡの取り込み−パラメータ

表１１は、１３日目の平均曝露（２４で割ったＡＵＣ［０−２４ｈ］から計算したＣｍｅａｎ）におけるベースラインからのパーセント変化を反映する。

表１１

Ｃｍｅａｎの用量比例性は、ＥＰＡについては０．７７（０．５５、０．９９）およびＤＨＡについては０．６７（０．４１および０．９４）の点推定（％ ＣＩ）により査定した。参照としてのＬＯＶＡＺＡと比較したエマルション治療選択肢のパラメトリック分析により、治療ＦについてはＥＰＡおよびＤＨＡの取り込み（Ｃｍｅａｎ）が有意に高く、治療ＤについてはＤＨＡ取り込みが有意に低いことが示される。

実験開始後の用量前の１日目、１日目、６日目および１３日目で血漿リン脂質中のＥＰＡおよびＤＨＡの取り込みを査定した。表１２中に示されるように、ＥＰＡおよびＤＨＡは投与期間にわたるすべての積極的治療群において増加し、ＥＰＡはより大きな程度で増加した。

表１２

血漿リン脂質の中へのＥＰＡおよびＤＨＡ取り込みは用量相関性の増加を示し、加えて、積極的治療群については１３日目で増加を示した。ＬＯＶＡＺＡ ４ｇについての取り込みプロファイルは、１つおよび２つのカプセルエマルション用量について観察されたものの中間だった。２４時間のＡＵＣの１３日目のベースラインからの増加は、４つのカプセルエマルション用量で最も高く（ＥＰＡについては約８倍およびＤＨＡについては約２倍）；ＥＰＡについてはＬＯＶＡＺＡ ４ｇについて観察したものの約２倍であった。実験開始後の用量前の１日目、１日目、６日目および１３日目に測定された取り込みは、類似した用量相関性の増加を示した。反復投薬後に、リン脂質の中へのＥＰＡおよびＤＨＡの取り込みはすべての積極的治療群においてベースラインを超えて増加した。増加はＥＰＡについては用量依存的であり、ＬＯＶＡＺＡ ４ｇについての４倍増加と比較して、エマルション４つのカプセル用量については８倍増加が観察された。より低い程度までだが、ＤＨＡの取り込みも増加した。

加えて、食物は４ｇのＬＯＶＡＺＡの投薬後のＥＰＡの曝露に影響を与えるが、エマルション前濃縮物カプセルではそのようなことが起こらないことが見出された。絶食状態と比較して、４ｇ ＬＯＶＡＺＡを高脂肪食と共に投薬した場合、ＡＵＣ（０−８）値の有意な増加は遊離および全ＥＰＡについて観察された（表１３）。絶食状態と比較して、エマルション前濃縮物カプセルを高脂肪食を投薬した場合、食物効果は遊離および全ＥＰＡ
ＡＵＣ（０−８）値について観察されなかった。理論により束縛または限定されるものではないが、ＬＯＶＡＺＡ ４ｇの製剤は食物の消化の間に胆汁酸塩の乳化作用が役立つと考えられる。これとは対照的に、乳化可能な製剤として既に供給されていたエマルション前濃縮物は、吸収のために胆汁酸塩が役立ったり、さらなる乳化を必要とするのではないようであった。

表１３

上記の臨床研究は、非乳化ＬＯＶＡＺＡ製品と比較して、エマルション前濃縮物組成物（ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｐｒｅ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）がＥＰＡおよびＤＨＡの曝露に加えて、リン脂質の中へのＥＰＡおよびＤＨＡの取り込みの本質的な増加を提供したことを示す。この生体利用率の増加は、治療を必要とする被験体において、非乳化ＬＯＶＡＺＡ製品と比較して、有効性の増加（例えばトリグリセリド低下の増大）を提供することができる。したがって、本発明のエマルション前濃縮物カプセルは、対応する非乳化ω−３脂肪酸油と同一または類似の有効性のために、より低用量および／またはより少ない投薬単位を可能にできる。したがって、有効性の達成のためにより少ないω−３脂肪酸油を必要とし、それはそして、環境影響、油の所望されない構成要素に対する曝露、療法の副作用、カロリー摂取量および費用を低下させる可能性がある。

本明細書において引用される特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、各々の個別の刊行物が完全に説明されているかのように参照として本明細書に援用されることが具体的および個別に示されるかのように、参照として本明細書に援用される。

Claims (14)

1. 組成物の全重量に基づいて、６５〜８０重量％の水と、１５〜３０重量％のω−３脂肪酸油と、ＰＥＧ３５ヒマシ油または８０［ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン］を含んでなる、５〜１０重量％の界面活性剤とを含んでなる、エマルション組成物であって、
   エマルションが１００ｎｍ〜３μｍの中央粒子サイズを有する、エマルション組成物。
2. 組成物の全重量に基づいて、６５〜８０重量％の水と、１５〜３０重量％のω−３脂肪酸油と、ＰＥＧ３５ヒマシ油および８０［ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン］を含んでなる、５〜１０重量％の界面活性剤とを含んでなる、エマルション組成物であって、
   エマルションが１００ｎｍ〜３μｍの中央粒子サイズを有する、エマルション組成物。
3. 前記ω−３脂肪酸油が、ａ）ω−３多価不飽和遊離脂肪酸、ｂ）多価不飽和遊離脂肪酸のグリセロールとのエステル、ｃ）多価不飽和遊離脂肪酸および第一級アルコール、第二級アルコールまたは第三級アルコールのエステル、並びにｄ）それらの混合物から選択されるω−３脂肪酸を含んでなる、請求項１または２に記載のエマルション組成物。
4. 前記ω−３脂肪酸油が、重量で少なくとも４０％の１つまたは複数のω−３脂肪酸を含んでなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のエマルション組成物。
5. 前記ω−３脂肪酸油が、重量で少なくとも５０％のＥＰＡおよびＤＨＡを含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載のエマルション組成物。
6. 前記ω−３脂肪酸油が、重量で５〜１００％のＥＰＡを含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のエマルション組成物。
7. 前記ω−３脂肪酸油が、重量で５〜１００％のＤＨＡを含んでなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載のエマルション組成物。
8. 前記ω−３脂肪酸油が、９９：１〜１：９９のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比でＥＰＡおよびＤＨＡを含んでなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載のエマルション組成物。
9. 前記ω−３脂肪酸油が、組成物中の唯一の活性成分である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のエマルション組成物。
10. 共溶媒をさらに含んでなる、請求項１〜９のいずれか一項に記載のエマルション組成物。
11. 前記共溶媒が、Ｃ_１−４アルコール、Ｃ_{１２−２２}遊離脂肪酸、およびそれらの混合物から選択される、請求項１０に記載のエマルション組成物。
12. 前記組成物が、組成物の重量に基づいて０．１〜５重量％の共溶媒を含んでなる、請求項１０または１１に記載のエマルション組成物。
13. レシチンをさらに含んでなる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のエマルション組成物。
14. スタチン化合物をさらに含んでなる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のエマルション組成物。