JP6694903B2 - プロバイオティクス製剤および使用のための方法 - Google Patents
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Description
この出願は、米国特許法§119(e)の下、2014年3月6日に出願された米国仮出願第61/949,058号(この内容は、その全体が参考として本明細書に援用される)への優先権を主張する。
本開示は、新規のプロバイオティクス製剤と、これを使用して疾患を処置または防止するための方法とに関する。
to Enterohemorrhagic Escherichia coli in Germfree Mice、Infect Immun.、79巻、185〜91頁;Schreiberら(2009年)、Lactobacillus reuteri Prevents Colitis by Reducing P−Selectin−Associated Leukocyte− and Platelet−Endothelial Cell Interactions、Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol、296巻:G534〜42頁)。
Attenuates the Stressor−Enhanced Severity of Citrobacter rodentium Infection、Infect Immun、81巻、3253〜63頁)。
さらに、L.reuteriの、宿主に対する影響は、短命であり、毎日の投与が終了した後では、もはや明らかではない。これらの研究は、L.reuteriによる免疫モジュレーションの潜在的可能性を裏付ける。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
生体適合性マイクロスフェア、バイオフィルム生成性プロバイオティクス細菌、およびプレバイオティクスを含む組成物であって、前記プレバイオティクスは前記プロバイオティクス細菌のための栄養補充物質を含む、組成物。
(項目2)
プレバイオフィルミクスをさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記プレバイオフィルミクスが、バイオフィルムの形成および耐久性を支援する薬剤を含む、項目2に記載の組成物。
(項目4)
前記プレバイオフィルミクスが、DNA結合性ポリペプチドもしくはタンパク質、および/またはDNABIIポリペプチドもしくはタンパク質、またはこれらの各々の同等物、任意選択で、配列番号1〜24のうちの1もしくは複数、またはこれらの各々の生物学的活性断片もしくは同等物を、単独または組み合わせで含むポリペプチドである、項目3に記載の組成物。
(項目5)
前記プレバイオティクスが、水溶性の炭水化物を含み、前記水溶性の炭水化物が、イヌリン、オリゴフルクトース、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、グルコース、マルトース、マルトデキストリン、ポリデキストロース、スクロース、フルクトース、ラクトース、イソマルツロース、ポリオール、グリセロール、およびこれらの組み合わせのうちの1または複数を含む、項目1から4のいずれか一項に記載の組成物。
(項目6)
薬学的に許容される担体または生体適合性足場をさらに含む、項目1から5のいずれか一項に記載の組成物。
(項目7)
前記プロバイオティクス細菌が、L.acidophilus、L.crispatus、L.gasseri、群L.delbrueckii、L.salivarius、L.casei、L.paracasei、L.plantarum、L.rhamnosus、L.reuteri、L.brevis、L.buchneri、L.fermentum、L.rhamnosus、B.adolescentis、B.angulation、B.bifidum、B.breve、B.catenulatum、B.infantis、B.lactis、B.longum、B.pseudocatenulatum、S.thermophiles、およびこれらの組み合わせのうちの1または複数である、項目1から6のいずれか一項に記載の組成物。
(項目8)
前記プロバイオティクス細菌が、Lactobacillus reuteri(「L.reuteri」)である、項目7に記載の組成物。
(項目9)
前記プロバイオティクス細菌が、抗菌免疫を支援すること、消化管バリアを増強もしくは支援すること、または疾患に関連する細菌感染に拮抗することのうちの1または複数をもたらす、項目1または8に記載の組成物。
(項目10)
前記プロバイオティクス細菌が、サイトカインおよびケモカインの産生を下方調節することにより、病原体の生着を防止し、かつ/または過剰な炎症応答を制限する、項目1または8に記載の組成物。
(項目11)
前記生体適合性マイクロスフェアが、生体分解性ポリマー、非生体分解性ポリマー、金属、またはこれらの組み合わせのうちの1または複数を含む、項目1から10のいずれか一項に記載の組成物。
(項目12)
前記マイクロスフェアが、中実コアを含む、項目11に記載の組成物。
(項目13)
前記マイクロスフェアが、中空コアを含む、項目11に記載の組成物。
(項目14)
前記プレバイオティクスが、前記中空コア内に封入されている、項目13に記載の組成物。
(項目15)
薬剤をさらに含み、前記薬剤が病原体に対して選択性である、項目1から14のいずれか一項に記載の組成物。
(項目16)
前記マイクロスフェアが、生体分解性ポリマーである、項目1から15のいずれか一項に記載の組成物。
(項目17)
前記生体分解性ポリマーが、Sephadex、Sephadex G−25、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)(「PLGA」);ポリカプロラクトン(「PLC」);キトサン;ゼラチン;DNA水素;アセタール化デキストラン;ポリ(ラクチド);ポリ(グリコリド);ポリ(ラクチド−co−グリコリド);ポリ(乳酸);ポリ(グリコール酸);ポリ(乳酸−co−グリコール酸);ポリ(ラクチド)/ポリ(エチレングリコール)コポリマー;ポリ(グリコリド)/ポリ(エチレングリコール)コポリマー;ポリ(ラクチド−co−グリコリド)/ポリ(エチレングリコール)コポリマー;ポリ(乳酸)/ポリ(エチレングリコール)コポリマー;ポリ(グリコール酸)/ポリ(エチレングリコール)コポリマー;ポリ(乳酸−co−グリコール酸)/ポリ(エチレングリコール)コポリマー;ポリ(カプロラクトン);ポリ(カプロラクトン)/ポリ(エチレングリコール)コポリマー;ポリ(オルトエステル);ポリ(ホスファゼン);ポリ(ヒドロキシブチレート);ポリ(ヒドロキシブチレート);ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン);ポリカーボネート;ポリエステルアミド;ポリ無水物;ポリ(ジオキサノン);ポリ(アルキレンアルキレート);ポリエチレングリコール/ポリオルトエステルコポリマー;ポリウレタン;ポリ(アミノ酸);ポリエーテルエステル;ポリアセタール;ポリシアノアクリレート;ポリ(オキシエチレン)/ポリ(オキシプロピレン)コポリマー;およびこれらの組み合わせのうちの1または複数である、項目16に記載の組成物。
(項目18)
前記生体分解性ポリマーが、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)(「PGLA」)および/またはSephadexである、項目17に記載の組成物。
(項目19)
前記マイクロスフェアが、非生体分解性ポリマーを含む、項目1から15のいずれか一項に記載の組成物。
(項目20)
前記非生体分解性ポリマーが、ポリ(エチレン酢酸ビニル)、ポリ(酢酸ビニル)、シリコーンポリマー、ポリウレタン、セルロース性ポリマーおよびセルロース誘導体、アシル置換酢酸セルロースおよびそれらの誘導体などの多糖、ポリ(エチレングリコール)とポリ(ブチレンテレフタレート)とのコポリマー、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニル、ポリ(ビニルイミダゾール)、クロロスルホン化ポリオレフィン、ポリエチレンオキシド、ならびにこれらのコポリマーおよびブレンドのうちの1または複数である、項目19に記載の組成物。
(項目21)
前記マイクロスフェアが、金属を含む、項目1から15のいずれか一項に記載の組成物。
(項目22)
前記金属が、コバルト、クロム、金、ニッケル、白金、ステンレス鋼、チタン、タンタル、ニッケル−チタン、ならびにこれらの合金および組み合わせのうちの1または複数を含む、項目21に記載の組成物。
(項目23)
前記マイクロスフェアが、約0.5ミクロン〜約75ミクロンの平均直径を含む、項目1から22のいずれか一項に記載の組成物。
(項目24)
組成物を調製するための方法であって、生体適合性マイクロスフェアをバイオフィルム生成性プロバイオティクス細菌およびプレバイオティクスと混合するステップを含む、方法。
(項目25)
プレバイオフィルミクスを混合するステップをさらに含む、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記プレバイオフィルミクスが、DNA結合性ポリペプチドもしくはタンパク質、および/またはDNABIIポリペプチドもしくはタンパク質、またはこれらの各々の同等物を含む、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記プレバイオティクスが、イヌリン、オリゴフルクトース、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、グルコース、マルトース、マルトデキストリン、ポリデキストロース、スクロース、フルクトース、ラクトース、イソマルツロース、ポリオール、グリセロール、およびこれらの組み合わせのうちの1または複数を含む、水溶性の炭水化物を含む、項目24から26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記プロバイオティクス細菌が、L.acidophilus、L.crispatus、L.gasseri、群L.delbrueckii、L.salivarius、L.casei、L.paracasei、L.plantarum、L.rhamnosus、L.reuteri、L.brevis、L.buchneri、L.fermentum、L.rhamnosus、B.adolescentis、B.angulation、B.bifidum、B.breve、B.catenulatum、B.infantis、B.lactis、B.longum、B.pseudocatenulatum、S.thermophiles、およびこれらの組み合わせのうちの1または複数を含む、項目24から27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記プロバイオティクス細菌が、Lactobacillus reuteriを含む、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記生体適合性マイクロスフェアが、生体分解性ポリマー、非生体分解性ポリマー、金属、これらの組み合わせのうちの1または複数を含む、項目24から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記マイクロスフェアが、中実コアを含む、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記マイクロスフェアが、中空コアを含む、項目30に記載の方法。
(項目33)
前記プレバイオティクスが、前記中空コア内に封入されている、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記マイクロスフェアが、生体分解性ポリマーである、項目24から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記生体分解性ポリマーが、Sephadex、Sephadex G−25、ポリ(乳酸−co−グリコール酸);ポリカプロラクトン;キトサン;ゼラチン;DNA水素;アセタール化デキストラン;ポリ(ラクチド);ポリ(グリコリド);ポリ(ラクチド−co−グリコリド);ポリ(乳酸);ポリ(グリコール酸);ポリ(乳酸−co−グリコール酸);ポリ(ラクチド)/ポリ(エチレングリコール)コポリマー;ポリ(グリコリド)/ポリ(エチレングリコール)コポリマー;ポリ(ラクチド−co−グリコリド)/ポリ(エチレングリコール)コポリマー;ポリ(乳酸)/ポリ(エチレングリコール)コポリマー;ポリ(グリコール酸)/ポリ(エチレングリコール)コポリマー;ポリ(乳酸−co−グリコール酸)/ポリ(エチレングリコール)コポリマー;ポリ(カプロラクトン);ポリ(カプロラクトン)/ポリ(エチレングリコール)コポリマー;ポリ(オルトエステル);ポリ(ホスファゼン);ポリ(ヒドロキシブチレート);ポリ(ヒドロキシブチレート);ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン);ポリカーボネート;ポリエステルアミド;ポリ無水物;ポリ(ジオキサノン);ポリ(アルキレンアルキレート);ポリエチレングリコール/ポリオルトエステルコポリマー;ポリウレタン;ポリ(アミノ酸);ポリエーテルエステル;ポリアセタール;ポリシアノアクリレート;ポリ(オキシエチレン)/ポリ(オキシプロピレン)コポリマー、およびこれらの組み合わせのうちの1または複数を含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記生体分解性ポリマーが、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)および/またはSephadexを含む、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記マイクロスフェアが、非生体分解性ポリマーを含む、項目24から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記非生体分解性ポリマーが、ポリ(エチレン酢酸ビニル)、ポリ(酢酸ビニル)、シリコーンポリマー、ポリウレタン、セルロース性ポリマーおよびセルロース誘導体、アシル置換酢酸セルロースおよびそれらの誘導体などの多糖、ポリ(エチレングリコール)とポリ(ブチレンテレフタレート)とのコポリマー、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニル、ポリ(ビニルイミダゾール)、クロロスルホン化ポリオレフィン、ポリエチレンオキシド、ならびにこれらのコポリマーおよびブレンドのうちの1または複数を含む、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記マイクロスフェアが、金属を含む、項目24から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記金属が、コバルト、クロム、金、ニッケル、白金、ステンレス鋼、チタン、タンタル、ニッケル−チタン、これらの合金および組み合わせのうちの1または複数を含む、項目39に記載の方法。
(項目41)
疾患の処置または防止を必要とする被験体においてバイオフィルムにより適切に処置される前記疾患を処置または防止するための方法であって、前記被験体に、有効量の項目1から23のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目42)
前記疾患が、炎症性腸疾患(IBD)、大腸炎、腸管感染性疾患、下痢性疾病、膣症、壊死性腸炎(NEC)、創傷、火傷、乾癬、皮膚炎、歯齲蝕、歯周炎、副鼻腔炎、感染誘導性大腸炎、旅行者下痢、心理学的ストレス、心理学的障害、または健常な細菌にとって代わる病原性細菌により引き起こされる、慢性もしくは再発性疾患のうちのいずれかのうちの1または複数を含む、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記疾患が、膣症である、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記疾患が、大腸炎またはNECである、項目42に記載の方法。
(項目45)
前記組成物を、坐剤として投与する、項目41から44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
プロバイオティクスを被験体に投与する方法であって、ある用量の項目1から23のいずれか一項に記載の組成物を被験体に投与し、これにより前記プロバイオティクスを投与するステップを含む、方法。
(項目47)
前記組成物を、約1×10 7 〜約1×10 9 CFU/mlのバイオフィルム生成性プロバイオティクス細菌を提供するように投与する、項目41から46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記組成物を、約6時間、約12時間、約18時間、約24時間、約36時間、約48時間および約72時間で投与する、項目41から46のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記組成物を、単回用量で投与する、項目41から46のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
項目1〜23のいずれか一項に記載の組成物を含む製剤であって、前記組成物が、坐剤、生体適合性足場内、散剤、液剤、カプセル剤、咀嚼錠、嚥下錠、バッカル錠、トローチ剤、ロゼンジ剤、ソフトチュー、溶液剤、懸濁剤、スプレー剤、チンキ剤、煎剤、注入剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される剤形で製剤化されている、製剤。
(項目51)
項目1〜23のいずれか一項に記載の組成物、および使用のための指示書を含むキット。
(項目52)
PGLA生体適合性マイクロスフェアと、少なくともLactobacillus reuteri(「L.reuteri」)を含む1または複数のバイオフィルム生成性プロバイオティクス細菌と、前記プロバイオティクス細菌の成長を支援する量の、スクロースまたはグリセロールのうちの1または複数を含む栄養補充物質とを含む、組成物。
(項目53)
有効量のHUポリペプチドまたはタンパク質をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目54)
薬学的に許容される担体または生体適合性足場をさらに含む、項目52または53に記載の組成物。
(項目55)
前記マイクロスフェアの直径が、約0.5ミクロン〜75ミクロンの範囲である、項目52から54のいずれか一項に記載の組成物。
(項目56)
項目52に記載の組成物を調製するための方法であって、PGLA生体適合性マイクロスフェアを、少なくともLactobacillus reuteri(「L.reuteri」)を含む有効量の1または複数のバイオフィルム生成性プロバイオティクス細菌、および前記プロバイオティクス細菌の成長を支援する量の、スクロースまたはグリセロールのうちの1または複数を含む栄養補充物質と混合するステップを含む、方法。
(項目57)
有効量のHUポリペプチドまたはタンパク質を混合するステップをさらに含む、項目56に記載の方法。
(項目58)
消化管障害を処置するための方法であって、消化管障害の処置を必要とする被験体に、有効量の項目52から55のいずれか一項に記載の組成物を投与し、これにより前記消化管障害を処置するステップを含む、方法。
(項目59)
前記消化管障害が、感染誘導性大腸炎、炎症性腸疾患、壊死性腸炎(NEC)、または旅行者下痢のうちの1または複数である、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記組成物が、坐剤製剤として投与される、項目58または59に記載の方法。
(項目61)
項目52〜55のいずれか一項に記載の組成物と、使用のための指示書とを含むキット。
配列番号1は、Haemophilus influenzae 86−028NP株IhfAの全長野生型(wt);Genbank受託番号:AAX88425.1(最終アクセス:2011年3月21日):
MATITKLDIIEYLSDKYHLSK QDTKNVVENFLEEIRLSLESGQDVKLSGFGNFELRDKSSRPGRNPKTGDVVPVSARRVVTFKPGQKLRARVEKTK
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本発明は、当然ながら変化しうるので、記載される特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。また、本発明の範囲は、付属の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態について記載することだけを目的とするものであり、限定的であることを意図するものではないことも理解されたい。
下痢性疾病は、世界中で、毎年約40億人の個体において生じ、200万人を超える死亡を引き起こす。乳児および若齢の小児における下痢性疾病の最も重要な細菌性原因の中には、生着すると、炎症性サイトカインの増大および結腸組織の構造的変化と関連する、下痢性疾患を誘導する、接着/破壊(A/E)病原体がある。この急性感染症は、胃腸の健康に対して持続的な影響を及ぼすことがあり、A/E病原体の感染および過剰な炎症応答は、感染後過敏性腸症候群の発症の公知の危険因子である。
本開示は、生体適合性マイクロスフェア、バイオフィルム生成性プロバイオティクス細菌、およびプレバイオティクスを含むか、または代替的にこれらから本質的になるか、またはさらにはこれらからなる組成物であって、プレバイオティクスが、プロバイオティクス細菌の培養および/または成長のための栄養食物供給源または補充物質を含むか、または代替的にこれから本質的になるか、またはさらにはこれからなる組成物を提供する。組成物はさらに、プレバイオフィルミクスを含みうる。プレバイオフィルミクスは、バイオフィルムの形成および耐久性を特異的に支援する物質を含み、プレバイオフィルミクスは、DNA結合性ポリペプチドもしくはタンパク質、および/またはDNABIIポリペプチドもしくはタンパク質でありうる。一態様では、組成物を凍結させる、例えば、瞬時凍結させる。別の態様では、組成物を、粉末形態で凍結乾燥または乾燥させる。さらなる態様では、組成物を、坐剤としての投与または摂取可能形態(例えば、錠剤)での投与のために製剤化する。組成物はさらに、上記で言及されたマイクロスフェアの混合物、例えば、2つもしくはこれを超えるプロバイオティクス細菌、ならびに/または2つもしくはこれを超えるプレバイオフィルミクス、ならびに/またはプロバイオティクス細菌の培養および/もしくは成長を支援する、2つもしくはこれを超える栄養物質および/もしくは補充物質を含有する混合物を含みうる。
組成物は、凍結組成物、例えば、保管および/または輸送のために、瞬時凍結させるか、乾燥させるか、または凍結乾燥させた組成物として製剤化することができる。加えて、組成物は、単独で投与することもでき、薬学的に許容される担体または生体適合性足場などの担体と組み合わせて投与することもできる。本発明の組成物は、従来の通り、坐剤として直腸内投与することもでき、注射による非経口投与、例えば、静脈内投与、皮下投与、または筋内投与することもできる。他の投与方式に適するさらなる製剤は、経口製剤を含む。経口製剤は、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなど、通常利用される賦形剤を含む。これらの組成物は、溶液剤、坐剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、持続放出製剤、または散剤の形態をとり、約10%〜約95%、好ましくは約25%〜約70%の有効成分を含有する。
本開示はまた、本明細書で記載される組成物を調製するための方法であって、生体適合性マイクロスフェアを、バイオフィルム生成性プロバイオティクス細菌およびプレバイオティクスと混合、接触または培養するステップを含むか、または代替的にこれらから本質的になるか、またはさらにはこれらからなる方法も提供する。一態様では、方法は、細菌によるバイオフィルムの形成および成長を支援するプレバイオフィルミクスを添加または混合するステップをさらに含む。このようなプレバイオフィルミクスの非限定的な例は、DNA結合性ポリペプチドもしくはタンパク質、および/またはDNABIIポリペプチドもしくはタンパク質のうちの1または複数を含む。方法において活用されるプレバイオティクスは、イヌリン、オリゴフルクトース、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、グルコース、マルトース、マルトデキストリン、ポリデキストロース、スクロース、フルクトース、ラクトース、イソマルツロース、ポリオール、グリセロール、およびこれらの組み合わせのうちの1または複数から選択されうるがこれらに限定されない、水溶性の炭水化物を含む。
一部の実施形態では、被験体における疾患を処置または防止するための方法であって、上記で記載した有効量の組成物を、このような処置を必要とする被験体に投与するステップを含む方法が提供される。本明細書で使用される場合、「被験体」とは、動物(例えば、ネズミ科動物、ウシ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物、ウマ科動物、サル科動物)またはヒトを意図する。処置される非限定的疾患は、うつ病または不安などの心理学的障害、腸管感染性疾患、感染誘導性大腸炎、旅行者下痢、炎症性腸疾患(IBD)、大腸炎、下痢性疾病、膣症(vaginosis)、創傷、火傷、乾癬、皮膚炎、歯齲蝕、歯周炎、副鼻腔炎、または健常な細菌(healthy bacteria)にとって代わる病原性細菌により引き起こされる慢性および/もしくは再発性疾患のうちのいずれか、または壊死性腸炎(NEC)を含むがこれらに限定されない。加えて、組成物は、抗菌免疫を支援するか、消化管バリアを増強もしくは支援するか、または疾患に関連する細菌感染に拮抗するためにも投与することができる。一部の実施形態では、疾患は、膣症である。一部の実施形態では、疾患は、大腸炎または旅行者下痢である。当業者に明らかな通り、組成物は、処置される疾患のために、特異的に選択される。一部の実施形態では、組成物は、プレバイオフィルミクスをさらに含む。一部の実施形態では、プレバイオフィルミクスは、DNA結合性ポリペプチドもしくはタンパク質、および/またはDNABIIポリペプチドもしくはタンパク質、例えば、HU、その断片、および/またはそれら各々の同等物を含む。一部の実施形態では、組成物を、坐剤として投与する。
一部の実施形態では、本明細書で記載される、1または複数の組成物を含有するキットが提供される。キットは、上記の組成物と、使用のための指示書とを含むか、または代替的にこれらから本質的になるか、またはさらにはこれらからなる。代替的に、キットは、マイクロスフェアと、上記の組成物を作製するための指示書とを含む。一態様ではまた、細菌およびプレバイオティクスも、キットにおいて提供される。
バイオフィルム状態のL.reuteriが、マウスの胃腸内の定着のために、プランクトン様細菌より優れているかどうかを決定するために、L.reuteriを、経口胃管栄養法を介して導入したが、プランクトン様細菌の保持および有益な効果のために典型的に必要とされる(15、41)、毎日の経口胃管栄養法を繰り返す代わりに、L.reuteriの単回投与を提供した。L.reuteriは、バイオフィルム培養物中、またはポリ(乳酸−co−グリコール酸)(PLGA)マイクロスフェア、もしくはFDAで承認済みであり、生体分解性で(乳酸およびグリコール酸へと加水分解され)、直径を20〜300μmの範囲とする、他のマイクロスフェア(Beerら、(1998年)Poly (Lactic−Glycolic) Acid Copolymer Encapsulation of Recombinant Adenovirus Reduces Immunogenicity in Vivo、Gene Ther、5巻、740〜6頁;Kumariら、(2010年)Biodegradable Polymeric Nanoparticles Based Drug Delivery Systems、Colloids Surf B Biointerfaces、75巻、1〜18頁)上で成長するバイオフィルム内で成長させた。
in vitroにおける、L.reuteri 対 C.rodentium L.reuteriが、in vitroにおけるバイオフィルムとして、またはプランクトン様状態において、C.rodentiumと良好に競合する能力を有するかどうかを決定するため、競合アッセイを開発した。本実施例では、C.rodentiumバイオフィルムを、ガラス製スライドチャンバー(LB培地、24時間、37℃、5%のCO2)内であらかじめ形成した。次いで、L.reuteri(108コロニー形成単位(CFU))を、両方の生物に適合する培地中のプランクトン様形態として、または3つのバイオフィルム形態のうちの1つ(バイオフィルム、PLGAバイオフィルム、PLGA+HUバイオフィルム;図3における通りの調製)による処理として添加した。16時間後、スライドチャンバーのバイオフィルム内容物を取り出し、アリコートを、L.reuteri(MRS)およびC.rodentium(LB)に選択的な培地上で平板培養した。L.reuteriバイオフィルムで処理されたC.rodentiumは、導入されたL.reuteriの状態に関わらず、非処理の場合と比較して、1ml当たりのCFUに2分の1未満の減少を示した(表1)。より興味深いことは、16時間の攻撃の間、全てのL.reuteriが増殖したが、バイオフィルムの形態で導入されたL.reuteriは、プランクトン様形態で添加される場合の10倍を超えるCFUをもたらしたことである。
in vivoにおける、L.reuteri 対 C.rodentium
L.reuteriが、in vivoにおけるバイオフィルムとして、またはプランクトン様状態において、C.rodentiumとより良好に競合する能力を有するかどうかを決定するため、公表されている競合アッセイのあるバージョンを活用した(Mackosら、(2013年)Probiotic Lactobacillus reuteri Attenuates the Stressor−Enhanced Severity of Citrobacter Rodentium Infection、Infect Immun、81巻、3253〜63頁)。略述すると、L.reuteriを、上記で記載した通りに、経口胃管栄養法により、マウスに導入した(in vivoにおける、プランクトン様L.reuteri対L.reuteriバイオフィルム)。12時間後、同等数のプランクトン様C.rodentiumもまた、胃管栄養法により添加した。12日後、全てのマウスを剖検のために屠殺した。プランクトン様L.reuteriの毎日の用量により、C.rodentiumによる刷子縁上皮の透過および脾臓への伝播を阻止することが可能であることを示す、公表されている研究(Mackosら、(2013年)Probiotic Lactobacillus reuteri Attenuates the Stressor−Enhanced Severity of Citrobacter rodentium Infection、Infect Immun、81巻、3253〜63頁)と異なり、単回用量による、プレバイオフィルミクスで処理されたL.reuteriバイオフィルム内では、C.rodentiumによる脾臓への透過において、統計学的に有意な10分の1の低下が見られた(図4)。この結果は、プレバイオフィルミクスで処理されたプロバイオティクスバイオフィルムが、in vivoにおいて、より耐久性の高い表現型を示す程度および頑健性と符合する。
プロバイオティクス治療用バイオフィルムの、耐久性および頑健性についての特徴付け
本実施例は、バイオフィルム状態のプロバイオティクスが、プランクトン様で成長させた細菌より優れた製剤をもたらすという強力な証拠を提示している。本実施例はまた、これらのバイオフィルムをどのようにして調製するのかについての1つの例であって、投与頻度を含む例も提示する。加えて、本実施例では、バイオフィルム状態がプランクトン様細菌よりも優れている理由を決定する端緒となるように、バイオフィルム自体の性質を検討する。最後に、本実施例では、ヒト宿主内で実施する低減の前段階として、調製物の保管寿命を検討する。まとめると、本実施例では、プロバイオティクスのバイオフィルム調製物のための条件および構成要素を同定し、特徴付ける。
成長相の効果
L.reuteriは、in vitroにおいて、頑健なバイオフィルムを形成し、24時齢バイオフィルム内のL.reuteriが、マウスの胃腸内に良好に定着することが示された。本実施例では、バイオフィルムの時齢(age)を変化させて、バイオフィルムの定着に最適な時齢を決定する。
成長条件の効果
現在までのところ、成長条件の1つのセットである、MRS培地中、37℃の静置培養(JonesおよびVersalovic、(2009年)Probiotic Lactobacillus reuteri Biofilms Produce Antimicrobial and Anti−Inflammatory Factors、BMC Microbiol、9巻:35頁)が使用されている。網羅的なリストではないが、本明細書の本実施例では、培地、プレバイオフィルミクスのほか、pHおよび好気性(aerobicity)も変化させる。
細菌投与の効果
L.reuteriの投与;頻度およびサイズ。投与の頻度および/またはサイズにより、L.reuteriの導入の耐久性および頑健性が改善されるかどうかを決定する。L.reuteriバイオフィルムを、HUおよび仔ウシ胸腺DNAを添加したPLGAマイクロスフェア上で、24時間(または実施例4.1および4.2で決定された時齢条件)にわたり成長させる。L.reuteriバイオフィルムを、経口胃管栄養法により、マウスに導入し、用量(107、108、および109CFU)ならびに頻度(単回用量、または毎日用量で最長3日にわたる)を変化させる行列を創出し、9つの異なる条件をもたらす。L.reuteriレベルは、実施例4.1で概括した通り、in vivoで、胃管栄養法後1、3、6、および12日目において評価する。各時点における各条件について、9匹のマウス(三連の実験に由来する)を使用する。プランクトン様細胞を伴う偽処置マウスおよびプランクトン様細胞を伴わない偽処置マウスを対照として用いる。
分散したバイオフィルム細菌の試験
分散したバイオフィルム由来L.reuteriの試験。分散した細菌を、マウスの胃腸内のそれらの耐久性および頑健性について検討する。L.reuteriバイオフィルムは、DNABIIファミリーメンバー(例えば、E.coli IHF)に対する抗血清により分散させることができる。本明細書の本実施例では、抗IHF処理に起因して放出(分散)された細菌について調べる。スライドチャンバー内で成長させた、24時齢L.reuteriバイオフィルム(分散を促進するように、PLGA、HU、またはDNAを添加しない)を、抗IHFで処理する(20)。分散のピークは、処理の約8〜12時間後である(Goodmanら(2011年)Biofilms Can Be Dispersed by Focusing the Immune System on a Common Family of Bacterial Nucleoid−Associated Proteins、Mucosal Immunol、4巻、625〜37頁)ので、抗体処理の12時間後に分散したL.reuteriを含有する馴化培地を、経口胃管栄養法によるマウスへの導入のために使用する。L.reuteriレベルは、実施例4.1で概括した通り、in vivoで、攻撃後1、3、6、および12日目において評価する。プランクトン様細菌を使用する対照と、最適化されたバイオフィルム細菌とを同様数とする(実施例4.1〜4.3)、各時点について、9匹のマウス(三連の実験に由来する)を使用する。
保管寿命
実施の低減および使用の容易さのために、L.reuteri調製物は、十分に安定的な形態であることが必要である。
プロバイオティクスバイオフィルムの耐久性および頑健性を促進する、生体分解性表面およびプレバイオティクス物質の同定および特徴付け
他の種類のマイクロスフェア、ならびにプロバイオティクスの成長を促進し得るか病原体を阻害し得る固有のカーゴも、探索される。
空のマイクロスフェアの試験
本実施例では、in vitroにおける空のマイクロスフェアである、DNA、ゼラチン、ポリ乳酸、ポリ−α−カプロラクトン、キトサン、およびアセタール化デキストランについて検討する。
Based Drug Delivery Systems、Colloids Surf B Biointerfaces、75巻、1〜18頁;Sinhaら、(2004年)Poly−Epsilon−Caprolactone Microspheres and Nanospheres: An Overview、Int J Pharm、278巻、1〜23頁;TopuzおよびO. Okay、(2009年)Formation of Hydrogels by Simultaneous Denaturation and Cross−Linking of DNA、Biomacromolecules、10巻、2652〜61頁)。したがって、DNAは、バイオフィルムのためのEPSの基礎であるので、マイクロスフェア材料として使用することができる。
カーゴとしてプロバイオティクスに好適な、プレバイオティクス栄養物質および添加剤の試験
PLGAのカーゴは、マイクロスフェアの加水分解速度と比べて、ゆっくりと拡散するか、またはさらに全く拡散しないことが公知である(Fredenbergら(2011年)The Mechanisms of Drug Release in Poly(Lactic−Co−Glycolic Acid)−Based Drug Delivery Systems−−a Review、Int J Pharm、415巻、34〜52頁)。本実施例では、プレバイオティクスカーゴを伴うマイクロスフェアを合成し、in vitroおよびin vivoのマウスモデルにおいて、L.reuteriの成長を支援するそれらの能力について評価した。
病原体を妨害するプレバイオティクス栄養物質
多様なプロバイオティクスカーゴを含有するマイクロスフェアについて検討して、それらが、病原体バイオフィルムの成長を支援するかどうかを決定する。プレバイオフィルミクスを含有するマイクロスフェアを、病原体(すなわち、C.rodentium DBS120株(pCRP1::Tn5))ならびにプロバイオティクスと接触させる。
マウス胃腸の腸管病原性細菌であるC.rodentiumを制限または置換するL.reuteriの能力についての特徴付け
前の実施例では、マウスの胃腸内で良好な耐久性および頑健性を伴う、L.reuteriバイオフィルムを創出する手段を同定し、特徴付ける一方で、また、これらの条件が、どのようにして、マウス腸管病原性C.rodentiumに影響を及ぼしうるのかについても検討した。本実施例では、L.reuteriバイオフィルムの製剤について検討して、それらが、C.rodentiumの影響を低減しうるか、またはさらに、導入されているかもしくは現存する病原体を部分的に除去しうるかを決定する。
C.rodentiumの攻撃における、最適化されたL.reuteriバイオフィルムの成長条件の試験;L.reuteriの作製 in vitroにおける、L.reuteriに対する、C.rodentiumによる攻撃。本実施例では、条件のうちのいずれが、C.rodentiumによる攻撃に対する、L.reuteriによる予防を改善するかを体系的に決定する。表3において示される通り、本実施例では、L.reuteriを、バイオフィルム(種々の時齢を反映するために、約12、24、および48時齢のバイオフィルム)内で成長させ、次いで、種々の量のプランクトン様C.rodentium(107、108、および109CFU)で処理する、in vitroにおける実験を体系的に実施する。実施例4.2(例えば、プレバイオフィルミクスに関して、攻撃のための培地は、両方の細菌種の成長を少なくとも促進とすることが必要とするため)のほか、2.1、2.2、および2.3による、L.reuteriバイオフィルムの成長条件について検討する。混合されたバイオフィルムを、処理の12または24時間後に、選択性培地上のCSLMおよびプレートのカウントにより評価して、各条件下で、どちらの種の構築および数が優勢であるかを決定する。対照は、各条件下で、他方の細菌種を伴わない各細菌種(例えば、各スライドチャンバー内で、L.reuteriを伴わずに、PLGAマイクロスフェアに添加されるC.rodentium)を含む。全ての実験は、三連で行う。
攻撃投与の条件の試験
in vivoにおける、C.rodentiumによる攻撃を伴う、L.reuteriの投与頻度および時期。本明細書の本実施例では、L.reuteriの投与が、C.rodentiumによる攻撃に対する予防薬として作用するその能力に、どのようにして影響を及ぼすのかについて調べる。本実施例では、実施例4.3に由来する、最も頑健で持続する結果を反映する、上位3つのL.reuteri投与条件に優先順位をつける。次いで、本実施例では、これらの条件を使用して、これらの、L.reuteriで処置されたマウスを、C.rodentiumで攻撃する(最終回のL.reuteri処置の約12、24、または36時間後)。各条件および各時点について、9匹のマウス(三連の実験に由来する)を使用する。C.rodentiumおよび単回のプランクトン様L.reuteriで感染させたビヒクルマウスを対照として用いる。C.rodentiumレベルおよび病原体誘導性大腸炎は、実施例5.3における通りに、攻撃後の1、6、12、および24日目において評価し、L.reuteriレベルを実施例4.1における通りに評価する。
実施例6.1および6.2における結果に基づく、病原性処理の後の治療用プロバイオティクスによる攻撃の試験
実施例6.1および6.2では、C.rodentiumにより引き起こされる病態に対する予防薬としてのL.reuteriを使用するための条件を最適化した。本実施例では、C.rodentiumを、L.reuteriの前に導入して、L.reuteriによる攻撃が、現存するC.rodentiumによる病因に対してどのような効果を及ぼすかを決定した。
統計学的解析および試料サイズの決定
大半の実験は、複数のパラメータおよび群を伴う。したがって、2、3、または4因子による分散分析(ANOVA)を、主に使用する。実施例4.1における統計学的手法についての一例として、対象間ANOVAは、対象間変数としての、プロバイオティクス(すなわち、プロバイオティクス 対 ビヒクル対照)、条件(すなわち、バイオフィルム
対 プランクトン様)、および培養時間(すなわち、6、12、18、24、または36時間)と共に使用する。マウスの異なる群は、経口接種後1、3、6、および12日目において採取されるため、採取日も、対象間変数として使用する。
プロバイオティクス微生物はまた、他の点では健康なヒトおよび実験動物における、不安およびうつ病を低減することも示されている。30日間にわたり毎日投与される、Lactobacillus helviticusと、B.longumとの組み合わせは、健康なヒトボランティアおよび健康なラットにおける不安およびうつ病を低減することが示された(Messoudiら(2011年)Beneficial psychological effects of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in healthy human volunteers、Br J Nutri、105巻、755〜764頁)。
NEC
プロバイオティクスの投与は、NECの防止において有益でありうる。しかし、有益な効果を達成するには、プロバイオティクスは、毎日投与しなければならない。本出願人らは、本明細書において、プロバイオティクスを、プレバイオティクスをロードした生体適合性マイクロスフェアの表面上のバイオフィルムとして成長させ、単回の処置だけで、増強され、より持続する有効性を可能とする新規のプロバイオティクス送達系について記載する。
乾燥耐性アッセイ
本出願人らの発明の別の利点は、プロバイオティクス細菌の、改善された長期にわたる生存である。乾燥耐性アッセイを使用して、マイクロスフェアと組み合わされた細菌の安定性および生存可能性について調べた。アッセイは一般に、以下のステップを実施することにより実行することができる。細菌培養物を成長させるために、1ml〜1.5mlの培養物を、マイクロ遠心管(試験時間当たり条件1つ当たりの遠心管1本)に移す。約10μlの湿潤化させたマイクロスフェア、トレハロースを遠心管に添加するか、または遠心管になにも添加しない。遠心管を30分間にわたりインキュベートし、次いで、遠心分離により、細胞をペレット化させる。上清を除去し、ペレットを滅菌食塩水で2回洗浄する。その後、全ての液体をペレットから除去する。開放した遠心管を、密閉容器内のDrieriteの上部に置き、容器を、40℃のインキュベーター内に置く。7日後、遠心管を取り出し、再び湿潤化させ、ペレットを、1mlの成長培地中に、5分間にわたり懸濁させる。次いで、生存コロニー形成単位について、系列希釈および平板培養を行う。最後に、30日後および90日後において、再度の湿潤化および播種を繰り返す。
酸耐性プロトコール(48ウェルプレート)
L.reuteriの成長培地をカーゴとして充填したマイクロスフェアを、低pHにおける生存率を増強するバイオフィルムを形成するために、緩衝化された栄養物質を細菌へと滲出させる表面をもたらすのに活用した。マイクロスフェアを伴う細菌細胞は、pH2の胃酸中、4時間にわたる静置の後で、マイクロスフェアを伴わない細胞と比較して、生存コロニー形成単位の、2logを超える増大を示す。さらに、マイクロスフェアを伴うL.reuteriは、マウス結腸細胞への付着の増大を示し、経口投与された細菌の生着および存続性の不良の問題に対処する。まとめると、新規のマイクロスフェア製剤は、低pHにおける生存率を増大させるだけでなく、また、胃腸内の有益な細菌の生着にも寄与し、L.reuteriを、より効果的なプロバイオティクスとしている。
細胞付着アッセイ
L.reuteriの成長培地をカーゴとして充填したマイクロスフェアを、低pHにおける生存率を増強するバイオフィルムを形成するために、緩衝化された栄養物質を細菌へと滲出させる表面をもたらすのに活用した。マイクロスフェアを伴う細菌細胞は、pH2の胃酸中、4時間にわたる静置の後で、マイクロスフェアを伴わない細胞と比較して、生存コロニー形成単位の、2logを超える増大を示す。さらに、マイクロスフェアを伴うL.reuteriは、マウス結腸細胞への付着の増大を示し、経口投与された細菌の生着および存続性の不良の問題に対処する。これらの結果は、新規のマイクロスフェア製剤が、低pHにおける生存率を増大させるだけでなく、胃腸内の有益な細菌の生着にも寄与し、L.reuteriを、より効果的なプロバイオティクスとしていることを示す。
Claims (12)
- それぞれが架橋デキストランを含む複数のマイクロスフェアと、マルトース、スクロースおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される水溶性のプレバイオティクス炭水化物と、ラクトバチルス・ロイテリ(L.reuteri)と、薬学的に許容される担体とを含み、前記架橋デキストランが、エピクロロヒドリンと架橋されたデキストランである、マイクロスフェア組成物。
- 前記複数のマイクロスフェアが、それぞれ、約1〜約75ミクロンの直径である、請求項1に記載のマイクロスフェア組成物。
- 前記ラクトバチルス・ロイテリ(L.reuteri)が、ATCC23272株である、請求項1に記載のマイクロスフェア組成物。
- 前記ラクトバチルス・ロイテリ(L.reuteri)が、前記マイクロスフェアに付着している、請求項1に記載のマイクロスフェア組成物。
- 約1×107〜1×109CFU/mlのラクトバチルス・ロイテリ(L.reuteri)を含む、請求項4に記載のマイクロスフェア組成物。
- 約1×107〜1×109CFU/mlのラクトバチルス・ロイテリ(L.reuteri)を含む、請求項1に記載のマイクロスフェア組成物。
- 壊死性腸炎の処置を必要とする小児において壊死性腸炎を処置するための、請求項1から6のいずれか一項に記載のマイクロスフェア組成物。
- 壊死性腸炎の処置を必要とする小児において壊死性腸炎を処置するための、請求項1から6のいずれか一項に記載のマイクロスフェア組成物であって、ここで、前記処置が、約1×107〜1×109CFU/mlのラクトバチルス・ロイテリ(L.reuteri)を含む前記組成物を前記小児に投与するステップを含み、前記複数のマイクロスフェアが、それぞれ、架橋デキストランと、マルトース、スクロースおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される水溶性の炭水化物とを含む、マイクロスフェア組成物。
- 前記小児が、早産児である、請求項7または8に記載のマイクロスフェア組成物。
- 前記組成物が、単回用量で投与されることを特徴とする、請求項7から9のいずれか一項に記載のマイクロスフェア組成物。
- 前記ラクトバチルス・ロイテリ(L.reuteri)株が、ATCC23272である、請求項7から10のいずれか一項に記載のマイクロスフェア組成物。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載のマイクロスフェア組成物と、使用のための指示書とを含む、キット。
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