JP6652931B2 - ヒト化Fcγ受容体を有する非ヒト動物 - Google Patents
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Description
本出願は、2014年4月8日出願の米国特許仮出願第61/977,037号の利益と優先権を主張するものであり、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。
(項目1)
ヒトFcγRIα鎖の細胞外部分と、マウスFcγRIα鎖の細胞内部分と、を含む、FcγRIタンパク質を発現するマウス。
(項目2)
前記ヒトFcγRIα鎖の細胞外部分が、EC1ドメイン、EC2ドメイン、EC3ドメイン、又はこれらの組み合わせを含む、項目1に記載のマウス。
(項目3)
前記EC1ドメインが、配列番号3のエクソン3と少なくとも90%同一であるエクソンによってコードされている、項目2に記載のマウス。
(項目4)
前記EC2ドメインが、配列番号3のエクソン4と少なくとも90%同一であるエクソンによってコードされている、項目2に記載のマウス。
(項目5)
前記EC3ドメインが、配列番号3のエクソン5と少なくとも90%同一であるエクソンによってコードされている、項目2に記載のマウス。
(項目6)
前記マウスが、全長マウスFcγRIα鎖を検出可能に発現しない、項目1に記載のマウス。
(項目7)
前記FcγRIα鎖の細胞内部分が、マウスFcγRIα鎖の細胞質ドメインの全体又は一部を含む、項目1に記載のマウス。
(項目8)
前記FcγRIタンパク質が、マウスFcγRIα鎖膜貫通ドメインの全体又は一部を更に含む、項目1に記載のマウス。
(項目9)
前記FcγRIタンパク質が、配列番号5と少なくとも90%同一であるFcγRIα鎖のアミノ酸配列を含む、項目1に記載のマウス。
(項目10)
前記FcγRIタンパク質が、単球、マクロファージ、好中球、又は樹状細胞に発現されている、項目1に記載のマウス。
(項目11)
前記FcγRIタンパク質の発現が、マウス顆粒球コロニー刺激因子(mG−CSF)を前記マウスに投与すると上昇する、項目10に記載のマウス。
(項目12)
マウスFcγRIタンパク質の細胞内部分をコードするマウスFcγRI遺伝子の少なくとも1つのエクソンに機能的に連結される、ヒトFcγRIタンパク質の細胞外部分をコードするヒトFcγRI遺伝子の少なくとも1つのエクソンを含む、FcγRI遺伝子を含むマウス。
(項目13)
前記ヒトFcγRI遺伝子のエクソンがエクソン3、4、及び5からなる群から選択される、項目12に記載のマウス。
(項目14)
前記マウスが機能性マウスFcγRI遺伝子を発現しない、項目12に記載のマウス。
(項目15)
そのゲノムが、ヒトFcγRIタンパク質の細胞外部分及びマウスFcγRIタンパク質の細胞内部分をコードするFcγRI遺伝子を含む、胚幹細胞。
(項目16)
前記FcγRI遺伝子が、ヒトFcγRI遺伝子のエクソン3、4、及び5を含む、項目15に記載の細胞。
(項目17)
前記FcγRI遺伝子が、ヒトエクソン1に隣接する1つ又は2つ以上のヒト5’非翻訳領域を更に含む、項目15に記載の細胞。
(項目18)
前記ヒトFcγRIタンパク質の細胞外部分が、EC1、EC2、及びEC3のうち1つ又は2つ以上を含む、項目15に記載の細胞。
(項目19)
配列番号5と少なくとも90%同一であるFcγRIα鎖のアミノ酸配列を含む、項目15に記載の細胞。
(項目20)
前記FcγRI遺伝子が、マウスFcγRI遺伝子のエクソン6を含む、項目15に記載の細胞。
(項目21)
前記マウスFcγRIタンパク質の細胞内部分が、マウスFcγRIタンパク質の細胞質ドメインの全体又は一部を含む、項目15に記載の細胞。
(項目22)
前記FcγRI遺伝子が、内在性FcγRI遺伝子座に位置される、項目15に記載の細胞。
(項目23)
項目15に記載の胚幹から発生する、マウス胚。
(項目24)
ヒトFcγRIタンパク質の細胞外部分と、マウスFcγRIタンパク質の細胞内部分と、を含む、FcγRIタンパク質を発現するマウスを作製する方法であって、
(a)項目15に記載のマウス胚幹細胞を得る工程と、
(b)(a)の胚細胞を用いてマウスを作製する工程と、を含む、方法。
(項目25)
ヒトFcγRIα鎖の細胞外部分と、マウスFcγRIα鎖の細胞内部分と、を含む、FcγRIタンパク質を発現するように、マウスを遺伝子組み換えすることを含む、マウスの作製方法。
(項目26)
前記ヒトFcγRIα鎖の細胞外部分が、EC1ドメイン、EC2ドメイン、EC3ドメイン、又はこれらの組み合わせを含むように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記EC1ドメインが、配列番号3のエクソン3と少なくとも90%同一であるエクソンによってコードされるように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記EC2ドメインが、配列番号3のエクソン4と少なくとも90%同一であるエクソンによってコードされるように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、項目26に記載の方法。
(項目29)
前記EC3ドメインが、配列番号3のエクソン5と少なくとも90%同一であるエクソンによってコードされるように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、項目26に記載の方法。
(項目30)
前記マウスが、全長マウスFcγRIα鎖を検出可能に発現しないように、遺伝子組み換えされている、項目25に記載の方法。
(項目31)
前記FcγRIα鎖の細胞内部分が、マウスFcγRIα鎖の細胞質ドメインの全体又は一部を含むように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、項目25に記載の方法。
(項目32)
前記FcγRIタンパク質が、マウスFcγRIα鎖膜貫通ドメインの全体又は一部を更に含むように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、項目25に記載の方法。
(項目33)
前記FcγRIタンパク質が、配列番号5と少なくとも90%同一であるFcγRIα鎖のアミノ酸配列を含むように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、項目25に記載の方法。
(項目34)
前記FcγRIタンパク質が、単球、マクロファージ、好中球、又は樹状細胞に発現されるように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、項目25に記載の方法。
(項目35)
前記FcγRIタンパク質の発現が、マウス顆粒球コロニー刺激因子(mG−CSF)を前記マウスに投与すると上昇するように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、項目34に記載の方法。
(項目36)
マウスが、マウスFcγRIタンパク質の細胞内部分をコードするマウスFcγRI遺伝子の少なくとも1つのエクソンに機能的に連結される、ヒトFcγRIタンパク質の細胞外部分をコードするヒトFcγRI遺伝子の少なくとも1つのエクソンを含む、FcγRI遺伝子を前記マウスのゲノムに含ませるために遺伝子組み換えされている、マウスの作製方法。
(項目37)
前記ヒトFcγRI遺伝子のエクソンがエクソン3、4、及び5からなる群から選択されるように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記マウスが機能性マウスFcγRI遺伝子を発現しないように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、項目36に記載の方法。
本出願において使用されるとき、用語「約」及び「およそ」は、同じ意味で使用される。本出願において使用される、約/およそを伴う、又は伴わない任意の数値は、当業者によって理解される任意の通常の変化を対象とすることを意味する。
本発明は、記載される特定の方法及び実験条件に限定されず、したがって、方法及び条件は変わり得る。本明細書で使用される専門用語は、具体的な実施形態を記載するという目的でのみ使用されるものであり、制限を意図するものではなく、したがって、本発明の範囲は特許請求の範囲によって定義されることも理解されるであろう。
本発明は、特に、ヒト又はヒト様免疫エフェクター応答の実験のための、FcγRI受容体をコードするヒト化遺伝物質を有する、改善された及び/又は遺伝子組み換えされた非ヒト動物を提供する。
免疫グロブリンのFc(すなわち、定常)領域に対する受容体(FcR)は、免疫反応の調節において重要な働きを担っている。FcRは、宿主免疫系のアクセサリー細胞上に存在し、抗体によって結合された外来抗原の排出を促進する。FcRは、免疫系のアクセサリー細胞の活性化及び抑制反応の両方のバランスを保つのにも重要な働きを担っている。FcRは、マクロファージによる食作用、マスト細胞の脱顆粒、抗体−抗原複合体の取り込み、尾及び免疫反応の調節、並びにその他免疫系のプロセスに関与している。
ヒト高親和性FcγRI(CD64)は、単量体のIgG型抗体と高い親和性(典型的には、Kaがおよそ10−8〜10−9M)で結合する、内在性膜糖タンパク質である。IgGが結合した後、CD64は、細胞活性化を引き起こす免疫受容活性化チロシンモチーフ(ITAM)を持つ、共通γ鎖(γ鎖)として知られるアクセサリー鎖と相互作用する。ヒトでは、CD64は、マクロファージ及び単球に構成的に発現され、IFNγ及びG−CSFなどのサイトカインによって多形核白血球に誘導発現されることが報告されている。
ヒト、マウス、及びハイブリッド化FcγRIの代表的な配列を、表3に示す。cDNA配列、後続エクソンを、交互に下線を引かれた文字で分離している。タンパク質配列では、細胞外配列に下線を引いている。参照配列は代表的なものであり、当業者は、追加のマウス及びヒト配列を区別するため、配列エレメント又は同一性の程度を判定し、比較することができる。
発現する非ヒト動物の免疫細胞(例えば、骨髄細胞)の表面上にヒト化FcγRI受容体タンパク質を発現するが、これは、FcγRIタンパク質をコードする非ヒト動物の内在性遺伝子座の遺伝子改変の結果である、非ヒト動物が提供される。本明細書に記載される好適な例として、齧歯類、特にマウスが挙げられる。
FcγR変異体及び遺伝子導入非ヒト動物(例えば、マウス)は、例えば、van de Winkelらによって米国特許第6,111,166号で報告されている。
この実施例は、齧歯類(例えば、マウス)などの非ヒト哺乳類において、高親和性FcγRIをコードする内在性遺伝子をヒト化する、代表的な方法を示す。
大型標的化ベクター(LTVEC)を、マウス染色体3上のマウスの対応配列を置換するため、ヒトFcγ受容体1遺伝子(プロモーター領域、シグナル+エクトドメイン領域)を用いることによって構築した。
FcγRIの遺伝子を含むマウスBAC RP23−477p23及びヒトBAC CTD−2339o22を、NCBI及びEnsembleのデータベースに基づき、blast及びBAC end配列を用いて同定した。
MAID 6074 LTVECを、マウスES細胞株F1H4内に電気穿孔法により導入した。
この実験は、マウスの形質転換及び交配について示す。hFcgR1エクトドメイン(MAID 6073)LTVECを、親F1H4マウス胚性幹(ES)細胞内に電気穿孔法により導入した。G418薬剤選択により生存したコロニーを採取し、FcγRIマウス遺伝子座内へのヒトFcγRI配列の相同組み換えについてスクリーニングした。適切な修飾を有し、ヒトFcγRIエクトドメインがヘテロ接合されている8つのクローンを同定し、そのうちの1つをクローン6073F−D2とした。これらのクローン全てが、neoカセットを有していた。
この実験は、内在性FcγRI遺伝子座に、実施例1に記載するヒト化FcγRI遺伝子構築物を含むように遺伝子組み換えされた非ヒト動物由来の細胞表面上の、高親和性FcγRIタンパク質の特徴的発現を示す。
マウスG−CSF(mG−CSF)対リン酸緩衝生理食塩水(PBS)対照で処理したMAID 6074(hFcγRI)HOマウスについて、表現型解析を実施した。皮下注射48時間後にマウスを検査した。PBS(n=2)又はmG−CSF(n=3)で処理したMAID 6074HOマウスに対する、PBS(n=2)又はmG−CSF(n=2)で処理した6〜7週齢のMAID 6074WTマウスのデータを示す。PBS(n=1)又はmG−CSF(n=1)で処理したMAID 6074HOマウスに対する、PBS(n=1)又はmG−CSF(n=1)で処理した16〜17週齢のMAID 6074WTマウスの結果も同様であった。MAID 6074WT及びMAID 6074HOマウスの、血液及び脾臓中の単球、マクロファージ、好中球、及び樹状細胞における、マウス又はハイブリッドFcγRIのベースライン(PBS)及びmG−CSF誘発発現を、図17〜31に示す。
標準的な交配手法を用いて、ヒト化高親和性及び低親和性Fcγ受容体を発現したマウスを発生させた。具体的には、実施例1及び2に記載されるように発生させたヒト化高親和性FcγRIを発現するマウスを、米国特許出願公開第2014/0154701号(参照することにより本明細書に組み込まれる)の実施例1〜6及び図1〜6に記載されるように発生させたヒト化低親和性FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa及びFcγRIIIbを発現するマウスと掛け合わせた。得られたマウスをホモ接合となるように育てた。
本発明の少なくとも1つの実施形態のいくつかの態様についてこのように説明してきたが、様々な変更、改変、及び改良が当業者にとって容易に起こり得ることが、当業者によって理解される。かかる変更、改変、及び改良は、本開示の一部であると意図されており、本発明の趣旨及び範囲内であることが意図される。結果的に、前記説明及び図面は例示に過ぎず、本発明は、以下の特許請求の範囲によって詳細に記載される。
Claims (35)
- ヒトFcγRIα鎖の細胞外部分と、マウスFcγRIα鎖の細胞内部分と、を含む、FcγRIタンパク質を発現するマウスであって、前記FcγRIタンパク質が、配列番号5と少なくとも90%同一であるFcγRIα鎖のアミノ酸配列を含み、前記FcγRIタンパク質が、ヒトFcγRIタンパク質の正常なエフェクター機能を保持する、マウス。
- 前記ヒトFcγRIα鎖の細胞外部分が、EC1ドメイン、EC2ドメイン、EC3ドメイン、又はこれらの組み合わせを含む、請求項1に記載のマウス。
- 前記EC1ドメインが、配列番号3のエクソン3と少なくとも90%同一であるエクソンによってコードされている、請求項2に記載のマウス。
- 前記EC2ドメインが、配列番号3のエクソン4と少なくとも90%同一であるエクソンによってコードされている、請求項2に記載のマウス。
- 前記EC3ドメインが、配列番号3のエクソン5と少なくとも90%同一であるエクソンによってコードされている、請求項2に記載のマウス。
- 前記マウスが、全長マウスFcγRIα鎖を検出可能に発現しない、請求項1に記載のマウス。
- 前記FcγRIα鎖の細胞内部分が、マウスFcγRIα鎖の細胞質ドメインの全体又は一部を含む、請求項1に記載のマウス。
- 前記FcγRIタンパク質が、マウスFcγRIα鎖膜貫通ドメインの全体又は一部を更に含む、請求項1に記載のマウス。
- 前記FcγRIタンパク質が、単球、マクロファージ、好中球、又は樹状細胞に発現されている、請求項1に記載のマウス。
- 前記FcγRIタンパク質の発現が、マウス顆粒球コロニー刺激因子(mG−CSF)を前記マウスに投与すると上昇する、請求項9に記載のマウス。
- FcγRIタンパク質のFcγRIα鎖をコードするFcγRI遺伝子を含むマウスであって、前記FcγRI遺伝子は、マウスFcγRIタンパク質α鎖の細胞内部分をコードするマウスFcγRI遺伝子の少なくとも1つのエクソンに機能的に連結される、ヒトFcγRIタンパク質α鎖の細胞外部分をコードするヒトFcγRI遺伝子の少なくとも1つのエクソンを含み、前記FcγRIタンパク質は、ヒトFcγRIタンパク質の正常なエフェクター機能を保持する、マウス。
- 前記ヒトFcγRI遺伝子のエクソンがエクソン3、4、及び5からなる群から選択される、請求項11に記載のマウス。
- 前記マウスが機能性マウスFcγRI遺伝子を発現しない、請求項11に記載のマウス。
- そのゲノムが、FcγRIタンパク質をコードするFcγRI遺伝子を含む胚幹細胞であって、前記FcγRIタンパク質は、ヒトFcγRIタンパク質の細胞外部分及びマウスFcγRIタンパク質の細胞内部分を有し、前記FcγRIタンパク質が、配列番号5と少なくとも90%同一であるFcγRIα鎖のアミノ酸配列を含み、前記FcγRIタンパク質が、ヒトFcγRIタンパク質の正常なエフェクター機能を保持する、胚幹細胞。
- 前記FcγRI遺伝子が、ヒトFcγRI遺伝子のエクソン3、4、及び5を含む、請求項14に記載の細胞。
- 前記FcγRI遺伝子が、ヒトエクソン1に隣接する1つ又は2つ以上のヒト5’非翻訳領域を更に含む、請求項14に記載の細胞。
- 前記ヒトFcγRIタンパク質の細胞外部分が、EC1、EC2、及びEC3のうち1つ又は2つ以上を含む、請求項14に記載の細胞。
- 前記FcγRI遺伝子が、マウスFcγRI遺伝子のエクソン6を含む、請求項14に記載の細胞。
- 前記マウスFcγRIタンパク質の細胞内部分が、マウスFcγRIタンパク質の細胞質ドメインの全体又は一部を含む、請求項14に記載の細胞。
- 前記FcγRI遺伝子が、内在性FcγRI遺伝子座に位置される、請求項14に記載の細胞。
- 請求項14に記載の胚幹細胞から発生する、マウス胚。
- ヒトFcγRIタンパク質の細胞外部分と、マウスFcγRIタンパク質の細胞内部分と、を含む、FcγRIタンパク質を発現するマウスを作製する方法であって、
(a)請求項14に記載のマウス胚幹細胞を得る工程と、
(b)(a)の胚幹細胞を用いてマウスを作製する工程と、を含む、方法。 - ヒトFcγRIα鎖の細胞外部分と、マウスFcγRIα鎖の細胞内部分と、を含む、FcγRIタンパク質を発現するように、マウスを遺伝子組み換えすることを含む、マウスの作製方法であって、前記FcγRIタンパク質が、配列番号5と少なくとも90%同一であるFcγRIα鎖のアミノ酸配列を含み、前記FcγRIタンパク質が、ヒトFcγRIタンパク質の正常なエフェクター機能を保持する、方法。
- 前記ヒトFcγRIα鎖の細胞外部分が、EC1ドメイン、EC2ドメイン、EC3ドメイン、又はこれらの組み合わせを含むように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、請求項23に記載の方法。
- 前記EC1ドメインが、配列番号3のエクソン3と少なくとも90%同一であるエクソンによってコードされるように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、請求項24に記載の方法。
- 前記EC2ドメインが、配列番号3のエクソン4と少なくとも90%同一であるエクソンによってコードされるように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、請求項24に記載の方法。
- 前記EC3ドメインが、配列番号3のエクソン5と少なくとも90%同一であるエクソンによってコードされるように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、請求項24に記載の方法。
- 前記マウスが、全長マウスFcγRIα鎖を検出可能に発現しないように、遺伝子組み換えされている、請求項23に記載の方法。
- 前記FcγRIα鎖の細胞内部分が、マウスFcγRIα鎖の細胞質ドメインの全体又は一部を含むように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、請求項23に記載の方法。
- 前記FcγRIタンパク質が、マウスFcγRIα鎖膜貫通ドメインの全体又は一部を更に含むように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、請求項23に記載の方法。
- 前記FcγRIタンパク質が、単球、マクロファージ、好中球、又は樹状細胞に発現されるように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、請求項23に記載の方法。
- 前記FcγRIタンパク質の発現が、マウス顆粒球コロニー刺激因子(mG−CSF)を前記マウスに投与すると上昇するように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、請求項31に記載の方法。
- マウスを、FcγRIタンパク質のFcγRIα鎖をコードするFcγRI遺伝子を前記マウスのゲノムに含ませるために遺伝子組み換えすることを含む、マウスの作製方法であって、前記FcγRI遺伝子は、マウスFcγRIタンパク質α鎖の細胞内部分をコードするマウスFcγRI遺伝子の少なくとも1つのエクソンに機能的に連結される、ヒトFcγRIタンパク質α鎖の細胞外部分をコードするヒトFcγRI遺伝子の少なくとも1つのエクソンを含み、前記FcγRIタンパク質は、ヒトFcγRIタンパク質の正常なエフェクター機能を保持する、マウスの作製方法。
- 前記ヒトFcγRI遺伝子のエクソンがエクソン3、4、及び5からなる群から選択されるように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、請求項33に記載の方法。
- 前記マウスが機能性マウスFcγRI遺伝子を発現しないように、前記マウスが遺伝子組み換えされている、請求項33に記載の方法。
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