JP6632073B2 - キメラ抗原受容体 - Google Patents
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Description
多発性骨髄腫(骨髄腫)は、形質細胞の骨髄悪性腫瘍である。異常な形質細胞の集団が骨髄に凝集し、そこでそれらは正常な血液細胞の産生を妨げる。骨髄腫は、米国において2番目に一般的な血液悪性腫瘍であり(非ホジキンリンパ腫の次)、血液悪性腫瘍の13%を、および全てのがんの1%に相当する。この疾患は、死の前に病的骨折、感染への感受性、腎臓そして骨髄の機能不全を引き起こすことから、苦痛と医療出費の点で負担となる。
キメラ抗原受容体は、通常の形式において、モノクローナル抗体(mAb)の特異性を、T細胞のエフェクター効果へ移植したタンパク質である。その通常の形式は、抗原認識アミノ末端、スペーサー、膜貫通ドメインが全て、T細胞生存および活性化シグナルを伝達する混成エンドドメインに連結した、I型膜貫通ドメインタンパク質の形式である(図3を参照)。
(i)増殖誘導リガンド(APRIL)の少なくとも一部を含むB細胞成熟抗原(BCMA)結合ドメイン;
(ii)スペーサードメイン
(iii)膜貫通ドメイン;および
(iv)細胞内T細胞シグナリングドメイン。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
以下を含むキメラ抗原受容体(CAR):
(i) 増殖誘導リガンド(APRIL)の少なくとも一部を含む、B細胞成熟抗原(BCMA)結合ドメイン;
(ii) スペーサードメイン;および
(ii) 膜貫通ドメイン;および
(iii) 細胞内T細胞シグナリングドメイン。
(項目2)
前記BCMA結合ドメインは、短縮型APRILを含み、該短縮型APRILは、BCMA結合部位を含むが、プロテオグリカン結合に寄与するAPRILのアミノ末端部を欠失する、項目1に記載のCAR。
(項目3)
配列番号14に示す配列、またはBCMAに結合し、少なくとも80%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、項目2に記載のCAR。
(項目4)
前記膜貫通および細胞内T細胞シグナリングドメインは、配列番号7に示す配列、または少なくとも80%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、前述のいずれかの項目に記載のCAR。
(項目5)
前記スペーサーは、以下の1つを含む、前述のいずれかの項目に記載のCAR:ヒトIgG1スペーサー;IgG1ヒンジ;またはCD8の柄。
(項目6)
前記スペーサーは、CD8の柄を含む、項目5に記載のCAR。
(項目7)
配列番号1、2、3、4、5、もしくは6に示される配列、または少なくとも80%の配列同一性を有するが、i)BCMAへの結合能、およびii)T細胞シグナリングを誘導する能力を保持する、それらのバリアントを含む、前述のいずれかの項目に記載のCAR。
(項目8)
前述のいずれかの項目に記載のCARをコードする核酸配列。
(項目9)
配列番号15、16、17、18、19、もしくは20に示される配列、または少なくとも80%の配列同一性を有するそれらのバリアントを含む、項目8に記載の核酸配列。
(項目10)
項目8または9に記載の核酸配列を含むベクター。
(項目11)
項目1から7のいずれかに記載のCARを発現するT細胞またはNK細胞。
(項目12)
T細胞またはNK細胞に、項目8または9に記載の核酸配列を導入する工程を含む、項目11に記載のT細胞またはNK細胞を作製する方法。
(項目13)
項目10に記載のベクター、または項目11に記載のT細胞/NK細胞を、薬学的に許容できるキャリア、希釈剤、もしくは添加剤と一緒に含む薬学的組成物。
(項目14)
項目10に記載のベクター、または項目11に記載のT細胞/NK細胞を、被験体に投与する工程を含む、形質細胞障害を処置する方法。
(項目15)
前記形質細胞障害は、形質細胞腫、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、マクログロブリ
ン血症、アミロイドーシス、ワルデンストレーム型マクログロブリン血症、孤立性骨形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、骨硬化性ミエローマ、H鎖病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、および無症候性骨髄腫より選択される、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記形質細胞障害は、多発性骨髄腫である、項目15に記載の方法。
(項目17)
形質細胞障害の処置における使用のための、項目10に記載のベクター、または項目11に記載のT細胞/NK細胞。
(項目18)
形質細胞障害を処置するための医薬の製造における、項目10に記載のベクター、または項目11に記載のT細胞/NK細胞の使用。
キメラ抗原受容体(CAR)
キメラ抗原受容体(CAR)(キメラT細胞受容体、人工T細胞受容体、およびキメラ免疫受容体としても公知)は、免疫エフェクター細胞上に任意の特異性を移植する、改変された受容体である。古典的なCAR(図3)において、モノクローナル抗体の特異性は、T細胞またはNK細胞上に移植される。CARをコードする核酸配列は、例えばレトロウイルスベクターを使用して、T細胞またはNK細胞中に導入され得る。このようにして、多数のがん特異的T細胞またはNK細胞は、養子細胞移入のために生成させることができる。このアプローチの早期医学的研究は、最初にB細胞悪性腫瘍を処置するために全B細胞抗原CD19を標的としたときに、いくつかのがんにおける有効性を示した。
(i)以下でより詳細に議論される、増殖誘導リガンド(APRIL)の少なくとも一部を含むB細胞成熟抗原(BCMA)結合ドメイン;
(ii)スペーサー
(iii)膜貫通ドメイン;および
(iv)細胞内T細胞シグナリングドメイン
(i) BCMA結合ドメイン;
(ii) スペーサードメイン
(iii) 膜貫通ドメイン;および
(iv) 細胞内T細胞シグナリングドメイン
を含むCARである限り、少なくとも80、85、90、95、98、もしくは99%の配列同一性を有する。
膜貫通ドメインは、膜に跨がる(span)CARの配列である。それは、疎水性アルファヘリックスを含み得る。膜貫通ドメインは、良好な受容体安定性をもたらす、CD28に由来し得る。膜貫通ドメインは、任意のI型膜貫通タンパク質に由来し得る。膜貫通ドメインは、疎水性ヘリックスを形成することが予測される合成配列であり得る。
エンドドメインは、CARのシグナル伝達部である。抗原認識の後に、受容体は集合し、そしてシグナルは細胞へ伝達される。最も一般的に使用されるエンドドメイン構成要素は、3つのITAMを含むCD3ゼータのエンドドメイン構成要素である。これは、抗原が結合した後に、T細胞に活性化シグナルを伝達する。CD3ゼータは、完全に反応力を有する活性化シグナルを提供しないことがあり、そして追加の共刺激性シグナリングが必要となり得る。例えば、キメラのCD28およびOX40は、増殖/生存シグナルを伝達するために、CD3ゼータと使用することができ、または3つ全てを一緒に使用することができる(Puleら、Molecular therapy、2005年:12巻;5号;933−41頁)。CARエンドドメインは、効果的なCAR療法のためにCARが適切なシグナルを伝達するように、天然に見出されたシグナリングタンパク質、または当業者によってコンストラクトされた人工的なシグナルタンパク質に由来する、個別または組み合わせのいずれかで、他のシグナリングドメインにも由来し得る。
本発明のCARは、CARがT細胞などの細胞の中で発現されたときに、新生タンパク質が小胞体へと、そしてそれに続きそれが発現される細胞表面へと指向されるように、シグナルペプチドを含み得る。
シグナルペプチド−BCMA結合ドメイン−スペーサードメイン−膜貫通ドメイン−細胞内T細胞シグナリングドメイン。
本発明のCARは、BCMA結合ドメインと膜貫通ドメインとを連結させ、かつBCMA結合ドメインをエンドドメインから空間的に離すための、スペーサー配列を有し得る。柔軟なスペーサーは、BCMA結合を可能にするために、BCMA結合ドメインを異なる角度に配向させる。
本発明の第一の態様のCARは、BCMAに結合するドメインを含み得る。
本発明のCARのBCMA結合ドメインは、増殖誘導リガンド(APRIL)の少なくとも一部を含む。APRILはTNFSF13としても公知である。
本発明の第二の態様は、本発明の第一の態様のCARをコードする核酸配列に関する。
本発明は、本発明に記載の核酸配列を含むベクターも提供する。そのようなベクターは、本発明の第一の態様に記載の分子を発現し、かつ産生するよう、宿主細胞に核酸配列を導入するために使用され得る。
本発明は、本発明に記載の核酸を含む宿主細胞も提供する。宿主細胞は、本発明の第一の態様に記載のCARを発現する能力を有し得る。
本発明は、本発明のベクターまたはCAR発現T細胞を、薬学的に許容されるキャリア、希釈液、もしくは添加物、および任意に1つまたは複数の更に薬学的に有効なポリペプチド、および/もしくは化合物を一緒に含む薬学的組成物にも関する。そのような製剤は、例えば、静脈注入に適した形式であり得る。
本発明のCAR分子を発現するT細胞は、多発性骨髄腫細胞などのがん細胞を殺傷する能力を有する。CARを発現するT細胞は、患者自身の末梢血由来(第一当事者)、またはドナー末梢血からの造血幹細胞移植の状態において(第二当事者)、またはつながりのないドナーからの末梢血(第三当事者)のいずれかの由来から、エキソビボで創出され得る。代替的に、CAR T細胞は、誘導性前駆細胞または胚性前駆細胞のT細胞へのエキソビボ分化に由来し得る。これらの例として、CAR T細胞は、ウイルスベクターを用いた形質導入、DNAもしくはRNAを用いたトランスフェクションを含む多くの方法の1つにより、CARをコードするDNAまたはRNAを導入することによって生成される。
初代骨髄腫細胞を、明らかに疾患を有することが知られている多発性骨髄腫患者由来の、新鮮な骨髄サンプルでのCD138免疫磁気的選択を行うことによって単離した。これら細胞は、PEと結合体化されたBCMA特異的J6MO mAb (GSK)により染色した。同時に、既知の数の結合部位を有するビーズの標準が、PE Quantibrite bead kit (Becton Dickenson)を使用して、製造者の指示通りに生成した。骨髄腫細胞でのBCMAコピー数は、骨髄腫細胞からの平均蛍光強度と、ビーズより得られた標準曲線とを相関させることによって得ることができた。骨髄腫細胞表面でのBCMAコピー数の範囲は低く:細胞あたり348.7〜4268.4 BCMAコピーであり、平均値が1181、中間値が1084.9(図2)であることが見出された。これは、CARへの古典的な標的である、例えばCD19およびGD2などより相当低い。初代骨髄腫細胞でのBCMA発現の存在は、Vicky−1抗体(Abcam Ab17323)によっても確認され、この例は図14に示される。
天然形態におけるAPRILは、分泌型II型タンパク質である。CARのためのBCMA結合ドメインとしてのAPRILの使用、およびこのタンパク質を安定に、かつこの形態でのBCMAへの結合を保持するためには、このII型分泌タンパク質のI型膜結合タンパク質への転換を必要とする。候補分子を生成するために、APRILの先端のアミノ末端を欠失させて、プロテオグリカンへの結合を除去した。次に、新生タンパク質を小胞体へ、そしてそこから細胞表面へと指向させるために、シグナルペプチドを付加した。また、使用したスペーサーの性質が、CARの機能を変化させ得るため、3つの異なるスペーサードメインを試験した:(i)Fc結合モチーフを除去するために変化させたヒトIgG1スペーサー;(ii)CD8の柄;および(iii)IgG1ヒンジ単独、を含むAPRILに基づくCARが生成された(図4に漫画および図5にアミノ酸配列、ならびに図19にも異なるシグナルペプチドおよびV5エピトープタグを有する点で、図5に示される配列とは異なるアミノ酸配列)。これらCARは、マーカータンパク質(短縮型CD34)が、便利なマーカー遺伝子として共発現できるように、バイシストロニックなレトロウイルスベクター(図6A)に発現させた。
本研究の目的は、構築されたAPRILに基づくCARが、細胞表面に発現するか否か、およびAPRILが本来のタンパク質を形成するようにフォールディングされるか否かを試験することであった。T細胞にこれらの異なるCARコンストラクトを形質導入し、そして市販の抗APRIL mAbを使用した染色と同時にマーカー遺伝子についての染色を行い、そしてフローサイトメトリーによって解析した。この実験の結果は、図6Bに示され、ここでAPRIL結合は、マーカー遺伝子の蛍光に対してプロットしている。これらデータは、この形式においてAPRILに基づくCARは細胞表面に発現しており、かつAPRILは、抗APRIL mAbにより認識されるのに十分にフォールディングされることを示す。
正常ドナー由来T細胞に、異なるAPRIL CARを形質導入し、そして野生型、またはBCMAおよびTACIを発現するように改変した、いずれかのSupT1細胞に対して試験した。機能を決定するために、数種の異なる分析を使用した。古典的なクロム放出分析を行った。ここで、標的細胞(SupT1細胞)を、51Crを用いて標識し、そしてエフェクター(形質導入されたT細胞)と、異なる比率で混合した。標的細胞の溶解は、共培養上清中の51Crを計数することにより、決定した(図6Aは累積のデータを示し、異なるエフェクター:標的比での単独の分析からのデータ例は、図12に示される)。
上記データは、原理的にはAPRILに基づくCARを作製することができることを実証しているため、励まされる。しかしながら、ほとんどの初代骨髄腫細胞は、その表面において少数のBCMA分子を発現するため、そのようなAPRILに基づくCARが、特に低密度発現の症例において、初代骨髄腫細胞の殺傷を引き起こすか否かについて調べた。図2において記載されたBCMA発現の範囲に相当する3症例を選択した:第一は不明瞭な発現を有する(平均より低い);第二の症例は中間的な発現を有する(ほぼ平均の発現)、そして第三は明瞭な発現を有した(平均の発現よりも上)。図8は、BCMA発現を説明するために、左に3症例全てについてのアイソタイプ対照に対するBCMA染色のヒストグラムを示す。異なるスペーサーを有するAPRILに基づくCARを比較したときに、CD8の柄スペーサーおよびIgG1ヒンジスペーサーを有するCARが、Fc−pvaaで間隔を開けられたCARよりも良好に挙動することが決定されたため、この分析においてはCD8の柄およびヒンジのAPRIL CARのみを試験した。左に、骨髄腫細胞とCAR T細胞の1:1共培養後3日および6日での、開始数と比較した骨髄腫細胞の生存を示す。6日までに、不明瞭なBCMA発現を有する骨髄腫細胞を含む、95%超の骨髄腫細胞が排除された。不明瞭にBCMAを発現する骨髄腫細胞は、高度に発現するものよりも殺傷の速度は遅いが、APRIL CARによって標的とされ得る。
CAR形式(すなわち、膜貫通ドメインに融合し、そして細胞膜に固定した)における短縮型APRILが、BCMAおよびTACIに結合できるか否か調べるために、基本的なCARを、自己切断する口蹄疫2Aペプチドを用いて、便利なマーカー遺伝子としての短縮型CD34と共に、インフレームで改変した。このコンストラクトを発現する安定なSUPT1細胞株を樹立した。ヒト(および他種、示されない)Ig Fcドメインに融合した分泌型の短縮型BCMAおよびTACIもまた生成し、そしてリコンビナントタンパク質を産生した。BCMA−FcとTACI−Fcとの両方が、改変されたSUPT1細胞株に結合することが示された。CD34マーカー遺伝子を発現する細胞のみが、BCMA−FcおよびTACI−Fcに結合することが見出された(図9)。
CARスペーサードメインは、感度および特異性を変化させ得る。3つのスペーサードメインを有する、3つの型のAPRILに基づくCARが生成された:(i)Fc結合モチーフを除去するために改変したヒトIgG1スペーサー;(ii)CD8の柄;および(iii)IgG1ヒンジ単独(図10B)。初代ヒトT細胞にこれらの異なるCARを形質導入し、そして市販の抗APRIL mAbを使用して染色した(図11)。
通常ドナー由来T細胞に、異なるAPRIL CARを形質導入し、そして野生型、またはBCMAおよびTACIを発現するように改変したSupT1細胞に対して試験した。機能を決定するために、数種の異なる分析を使用した。古典的なクロム放出分析を行った。ここで、標的細胞(SupT1細胞)は51Crを用いて標識し、そして異なる比率でエフェクター(形質導入されたT細胞)と混合した。標的細胞の溶解は、共培養上清中の51Crを計数することによって決定した(図12)。
インビボでのAPRIL CAR T細胞機能を実証するために、ヒト/マウスキメラモデルにおいてAPRIL CAR T細胞を試験した。MM1.s(ATCC CRL−2974)は、中間的なレベルのBCMAを発現するヒト骨髄腫細胞株である。本発明者らは、細胞株MM1.s.FLucを得るために、この細胞株をホタルルシフェラーゼを発現するように改変した。
Claims (16)
- キメラ抗原受容体(CAR)であって、以下:
(i)(a)B細胞成熟抗原(BCMA)に結合し、
(b)膜貫通型活性化因子およびカルシウム調節因子およびシクロフィリンリガンド相互作用因子(TACI)に結合する、
短縮型増殖誘導リガンド(APRIL)であって、プロテオグリカン結合に寄与するAPRILのアミノ末端部を欠失する、短縮型増殖誘導リガンド(APRIL);
(ii) スペーサードメイン;および
(iii) 膜貫通ドメイン;および
(iv) 細胞内T細胞シグナリングドメイン
を含む、CAR。 - 配列番号14に示す配列、またはBCMAおよびTACIに結合する少なくとも90%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、請求項1に記載のCAR。
- 前記膜貫通および細胞内T細胞シグナリングドメインは、配列番号7に示す配列、または少なくとも90%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、請求項1または2に記載のCAR。
- 前記スペーサーは、以下:ヒトIgG1スペーサー、IgG1ヒンジ、またはCD8のストークのうちの1つを含み、ここで、前記CD8のストークが配列番号11に示される、請求項1から3のいずれかに記載のCAR。
- 前記スペーサーは、CD8のストークを含み、ここで、前記CD8のストークが配列番号11に示される、請求項4に記載のCAR。
- 配列番号4、5、もしくは6に示される配列、または少なくとも90%の配列同一性を有するが、i)BCMAへの結合能、ii)TACIへの結合能およびiii)T細胞シグナリングを誘導する能力を保持する、それらのバリアントを含む、請求項1から5のいずれかに記載のCAR。
- 請求項1から6のいずれかに記載のCARをコードする核酸。
- 配列番号18、19、もしくは20に示される配列、または少なくとも90%の配列同一性を有するそれらのバリアントを含む、請求項7に記載の核酸。
- 請求項7または8に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項1から6のいずれかに記載のCARを発現するT細胞。
- T細胞に、請求項7または8に記載の核酸を導入する工程を含む、請求項10に記載のT細胞を作製する方法。
- 請求項9に記載のベクター、または請求項10に記載のT細胞を、薬学的に許容できるキャリア、希釈剤、もしくは添加剤と一緒に含む薬学的組成物。
- 請求項9に記載のベクター、または請求項10に記載のT細胞を含む、形質細胞障害を処置するための組成物。
- 前記形質細胞障害は、形質細胞腫、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、アミロイドーシス、ワルデンストレーム型マクログロブリン血症、孤立性骨形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、骨硬化性ミエローマ、H鎖病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、および無症候性骨髄腫より選択される、請求項13に記載の組成物。
- 前記形質細胞障害は、多発性骨髄腫である、請求項14に記載の組成物。
- 形質細胞障害を処置するための医薬の製造における、請求項9に記載のベクター、または請求項10に記載のT細胞の使用。
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