JP6588565B2 - 無菌包装容器の外への液体分配装置 - Google Patents

Description

本発明は、容器の開封までだけではなく、それに続いて容器の内容物が完全に使い尽くされるまで製品の消費が続いている限り、無菌状態に保たれていなければならない製品を包装するための容器製造技術において使用される、液体分配装置に関するものである。

本発明が満たそうとする要求の典型例として、時間的に段階的に並べられた分量ごとに、非連続的に分配するべき水溶液を収容し、容器内へ周囲空気の微生物学的汚染物質が通過するのを濾過効果によって妨げる、空気／液体の界面膜を備えた、マルチドーズ容器の分野にて例を挙げてみる。

また、そのような膜であって、選択的に二重に透過性になるという特徴をさらに有する、一定の分量の液体を容器の外へ放出する段階の際に上流から下流の方向へ、また容器から抽出された液体の体積の埋め合わせとして容器内に空気が入らなければならないときの吸入段階の際に下流から上流の方向へ、交互に、その二つの面の間に及ぼされる圧力差に応じて、空気かまたは液体を優先的に通過させる膜も知られている。本出願人の既存の特許において、いわゆる二重機能（液体流または気体流の移動の観点からの二重機能）のそのような膜が、配置された液体放出用の毛管路、続いて膜を通した液体と空気間の交互の循環を保証するために、どのように使用されるのか記載されているのが見受けられるであろう。水性液体（とりわけ薬理学的有効成分の水溶液）の無菌包装容器の閉鎖空間の間で界面の代わりを務めるそのような膜は、界面の全範囲の第一の領域で、部分的に親水性材料で製作され、また同じ範囲の第二の領域で、部分的に疎水性材料で製作される。このように作製された膜の機能の仕方は、特に仏国特許発明第２８７２１３７号明細書（国際公開第２００６／０００８９７号に相当する）で公開されている仏国特許において、放出と吸入を交互に行うために手で扱われる弾性変形可能な壁を有する容器の内側と外側間で、一方方向およびその反対方向の空気流および液体流の通過を可能にするただ一つの導管を覆うように（ｅｎ ｔｒａｖｅｒｓ）配置されている膜について、記述されている。

このような背景において、本発明は、無菌液体製品の包装容器の用途において、微生物的無菌状態と同時に化学的毒性に対しても高い安全性を有する、微生物学的保護のついた液体分配装置を提供することを目ざしており、この包装容器において無菌状態は、時間的に段階的に行われる連続した分配作業の流れにそって、容器の内容物を消費している間中ずっと維持されていなければならない。長期間の段階的消費を可能にすることは、本発明が達成しようと努める重大な目的であり、もう一つの目的は、非常に汚染された場所で適用される医薬品または準医薬品のためのマルチドーズ包装を可能にすることである。

重要なこれらの目的に対して、本発明は、イオンの酸化効果によって殺生物性物質をその全体において含有する、親水性−疎水性の二重機能膜を用いることを提案する。そのような物質は、より具体的には、今やよく知られている先行技術がアルミノケイ酸塩系の無機ポリマーの形で提案するような、ゼオライトと呼ばれる、内部に置換活性金属カチオンを留め置く、正に帯電した金属イオンを担持する高分子によってもたらされる。有益なイオンの中で、本発明にしたがって使用される抗菌保護膜の工業生産の範囲内で最も有利であることが判明したのは、銀イオン（Ａｇ⁺またはＡｇ⁺⁺）である。

本発明による液体分配装置において、そのような膜は、膜の上流における流体の行程に置かれた多孔質体との組み合わせることにより、殺生物性金属イオンの永続的なソースとして用いられるが、この多孔質体は、一定の分量の液体の分配操作各々における吸入段階の際に膜から抽出されるために多孔質体に到達する殺生物性イオンを、その内部に留め置くことができるように構成されるものであり、このように活性イオンの副次的な貯室を構成しながら、これらのイオンの移動に関しては、イオンが容器の内側の液体収容空間に達することを回避するパッドとなるものである。実際に、その場で消費されないときにこのように蓄えられたイオンが、容易に解放され、次の分配操作の放出段階の際に膜の方へ逆方向に押し流されることを観察することができた。

殺生物効果を有する金属カチオンを含有する水／空気の界面膜は、例えば、１９９３年に出願され１９９７年に公開された米国特許第５６８１４６８号明細書が示すように、非常に長きにわたって知られている。しかし、放出された液体が膜を通過した後に膜の下流にあるとき、殺生物性カチオンが、放出された液体を汚染する細菌を攻撃するのとは異なるやり方で作用することができるということが検討されたことは、一度もなかった。また、本発明が想定するように、膜が含有する活性イオンと同じ活性イオンを留め置くための多孔質体、ならびに膜のレベルかつ装置の下流領域における交互の流れをそれを通して保証する流体の循環の構築手段に、膜を結びつける装置において、膜を取り付けることも提案されてこなかった。

国際公開第２００６／０００８９７号 米国特許第５６８１４６８号明細書

本発明の実践的な実施において、この多孔質体は、容器の内側と外側間の連絡導管の気密ではない閉鎖栓のように、液体分配装置内の膜の上流に取り付けられるインサートの形状で設計される。その多孔性およびその配置により、インサートは有利にはそのとき、容器の外に押し出される液体の行程に水頭損失が課されるために、本出願人の先行特許内に記載されている、点眼薬容器の流れを調整する既知のパッドの役割を果たすように設計される。

その代わりに、そのようなインサートが、本発明にしたがって想定されるように汚染物質に対して無菌状態を保護するその役割を果たすためには、このインサートは、負に帯電した、したがって膜が当初含有している殺生物性金属カチオンを引きつけることができる活性部位を有するポリマー材料で、特別に作製される。この観点から好ましい材料は、カルボン酸基をもつ化合物を用いて共重合されたポリオレフィンベースのポリマーから成る。構成要素の相対的な割合に応じてかつ共重合反応が起こる条件に応じて、得られるポリマー内には、ポリマーと接触することになる殺生物性カチオンとして使用されるカチオンと結合する準備ができている遊離カルボキシル部位が、無視できない割合で存続する。

本発明の好ましい一実施形態によると、金属カチオンを留め置くポリマー材料の比容量（ｃａｐａｃｉｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｑｕｅ）は、他のカルボキシル基を放出させる照射処理をポリマーに受けさせることによって増大させることができる。

本発明による装置の作動形態の全容は、装置が、内部貯室の容積の圧縮により弾性変形可能な柔軟な壁を有する眼科用溶液の無菌包装容器を備えるケースを参照しながら、本明細書の続きにおいて明確にされるであろう。しかしながら、他の手段が、一定量の液体の分配操作ごとに、まず初めに容器の内側から外側への推進ならびに膜の下流に位置する毛管路の向こうへの液体の放出段階、次いで容器内に外気が入るよう促される吸入段階であってその時外気は放出されなかった液体の逆流の後に来るものである段階を引き起こす圧力変化を、類似の方法で保証することを可能にし得ることを理解しなければならない。特に、弾性的戻し手段に逆らって軸方向に動く底部を有する容器、またはポンプシステムを備える容器を思い浮かべることができる。他方では、液滴を分配する装置が好ましくは参照されるであろうが、しかし本発明による装置が、液滴よりも多量の一回量の分配に適合すること、ならびに、液体を他の形状、例えば噴射の形状で、すなわち空間的拡散を伴って拡散させる毛管路の出口に適合することができることを理解しなければならない。

最初に、初めて使用する前の貯蔵期間の間ずっと、容器は、液体を収容する空間の上に載っている与圧された無菌空気のカバーの上で密封して閉じられた状態にとどまっており、したがって、膜は乾いたままである。容器開封後の最初の液体放出の際に、膜は初めてその親水性領域において、液体を含んだ状態になるであろう。

前記装置の下流空間は、液体流および気体流が決して混ざることなく交互に循環する毛管路を含み、その結果、作動中に、前記流路が、放出すべき液体流を外側へ送ることを完了したとき、前記流路を一時的に占める放出されなかった残液が残る。この残液は、膜の二つの面の間の圧力差が放出方向にかからなくなるとき、外部から吸入された空気流に押されて、膜を通して、逆流して送り出される。この吸入段階において、逆流した液体は、膜の親水性領域を通過し、その一方で、分配された液体容量の埋め合わせとして入る空気は、疎水性領域を通過する。

膜の上流で、本発明による装置内に設けられた空間は、下流の毛管路に反して、横断面の幅が広い導管を形成する。多孔質インサートが配置されるのは、この導管内であり、この多孔質インサートは、インサートのポリマーの特に遊離カルボキシル基の形で存在する活性部位のレベルにある電荷による化学結合における、液体によって運ばれる殺生物性金属カチオンを留め置くことを目的とする反応において、負電荷を供給するものである。このインサートは、フランス語でｔａｍｐｏｎ（パッド）または英語で「ｐｌｕｇ（栓）」とも呼ばれるものであるが、液体流と空気流が同時に存在するところに位置し、液体流と空気流は、インサートを構成するポリマーと、多孔質材料のセル内で一緒に接触するようになる。接触は、多孔質材料の比表面積に相当する、大きな面積の上で起こる。装置が作動しているとき、多孔質インサートは、容器内に蓄えておかれた液体が殺生物性カチオンによって化学的に汚染され得ないように、十分に殺生物性金属カチオンを留め置く。他方では、多孔質インサートは、蓄えておかれた液体を微生物学的汚染から保護しながら、前記液体分配装置における高い殺生物作用に適した現象により、特に膜と多孔質インサート間の往復による液体流およびその逆流によって運ばれる殺生物性カチオンの往復運動の動きが確立されることを保証する。

すなわち驚くべきやり方で、本発明者らは、本発明による前記装置が、液体の断続的な分配によるその使用の時間の間ずっと、強い殺生物作用を保つことを明らかにした。後で詳細に説明されるように、例えば無菌洗眼剤を含む、マルチドーズ容器を実現するための容器の、気密取付けされて使用される、本発明による分配装置が、洗眼剤の消費の最中に、無菌状態という観点から大きな効果を有することが示された。内容物の消費はこのように、患者に対する害のなさについては極めて保証されたうえで、現在の容器を用いるよりもずっと長く、時間的に広がることができる。

放出される液体の代わりに入る空気流は、微生物を含有する周囲空気に由来するが、主に膜を通って通過する際に、膜のその疎水性部分の小孔内の殺生物性カチオンとの接触による殺生物作用によって、また場合によっては抗菌効果のある濾過によって殺菌される。さらに、必要な場合には、放出されなかった残液の逆流によって運ばれる殺生物性カチオンが、各々の液体分配の最後にインサート内に留め置かれることから、残液の一部と混ざって前記インサート内に停滞する空気の微生物を殺すために使用可能な殺生物性活性物質が常にある。

この後に記述される試験は、殺生物性カチオンが、ここでは近位部と呼ばれる、膜から最も近い最端部から、ここでは遠位部と呼ばれる、液体貯室から最も近い反対側の最端部の方へ向かって、量が減少する勾配にしたがって、多孔質インサート内に徐々に収集され、その結果、液体貯室が殺生物性カチオンのない状態にとどまることを確認するものである。

さらに、液体分配による前記装置の初めての作動後、殺生物性カチオンを含有する前記多孔質インサートはそのとき、容器の内側から外に出る液体流が膜の上の使用可能な部位にたどり着くために前記インサートを通って通過するときに、部分的に抽出可能である殺生物性カチオンのソースを形成している。

液体の往復運動に結びついた、流体の循環用導管における殺生物性カチオンの往復運動がこのように作り出されるが、この往復運動は、殺生物性カチオンと接触するようになる微生物に対して有効であるために、本発明による装置の内部で使用可能な殺生物性カチオンを、使用中比較的安定した量で維持するものである。

その原理において、本発明は、一方では水／空気の二重機能の界面膜、他方では容器の気密ではない栓として設置されるインサートパッドを作製することでもあり、したがって、作動中、液体分配の最初の使用のために容器を開封した後、膜とインサートが協働して、前の液体分配操作の際に（空気の吸入段階の際に）分配されなかった液体の逆流によってインサートに運ばれたイオンを原料として、分配操作のたびに（液体の放出段階の際に）容器から抽出された液体流によってインサートから採取される可動性イオンの層を、膜とインサートの間に作り出す。

全体として、生物学的汚染物質を破壊する間に実際に消費される殺生物性金属イオンの量は、液体分配の操作のたびに移動する、膜の元々の収容量と比べるとそれ自体非常に少ないものである金属イオンの量と比べて、非常に少ないことが認められる。消費される量は、含有する材料との接触表面が大きくなればなるほど、空気の処理効率が良くなるため、吸入される周囲空気の汚染度によって決まるものである。移動する量は、有効カチオン電荷の送りを保証する液体流量に左右され、より正確には、膜からインサートへの液体の逆流ごとに、および膜への放出による正の向きの流れごとに移動する液体の総量に左右される。

考慮されるこれらの考察により、本発明による液体分配装置を、多少なりとも汚染された環境での用途に、さらには、分配するべき溶液の総容量、容器の使用総時間、分配操作の繰返し頻度という観点における厳しい条件での用途にも、仮に膜および多孔質インサートそれぞれを構成する材料が変わらないままであるとすれば、膜および多孔質インサートのそれぞれの形および大きさに影響を及ぼしながら、適合させることができるであろう。

膜それ自体に関しては、本発明は有利には、膜が、イオンの酸化による殺生物効果を有する薬剤を均一に含有する親水性のポリマー材料製の多孔質材料から作製されることを想定するものであり、前記材料は、前記膜をその全体に渡って構成し、そのあとで、容器の内側と外側との間の流体の循環用導管を覆うようになる膜の一部の範囲で局所的に、その殺生物作用を維持する補足の重合処理によって疎水性にされる。

これにより、空気から成る気相が、膜の厚み全体にわたって多孔質体の内部に殺生物効果による活性イオンを含有するポリマー材料と接触するための、適切な容量を設けることが可能となる。同じ観点で、膜の親水性基剤（ｂａｓｅ）の材料が、緻密に均質に構成されることが意味を持ち、このことは、繊維間に荷電粒子を留め置く繊維ベースの材料で作られたメンブレンフィルターの以前の製品を排除するものである。本発明によると、殺生物効果によって活性イオンを担持する無機高分子をそれ自体が組み込んでいる、混合マスター（ｍｅｌａｎｇｅ ｍａｉｔｒｅ）の可溶性細粒を含む溶融ポリマー基剤に由来することが好まれる。

従来、細菌濾過が、０．２μｍを超えない小さい孔径を必要とするのに対し、膜の内部の殺生物性物質の存在は、好ましくはおよそ０．３μｍまたは０．４μｍの、あるいはより幅広く０．５μｍまで、または０．６μｍまたは０．８μｍ、さらには１μｍにまで及ぶ、より目の粗い孔径を用いて満足のいくように無菌状態を維持することを可能にし、このことは、水頭損失という観点から有利であり、また粘性液体の取扱いを可能にする。実際には本発明は、好ましい一実施形態によると、０．３〜１μｍ、特に０．３〜０．６マイクロメートルの粒子サイズを超える大きさの微生物の濾過に適合する平均小孔直径を有するような膜を作製することも想定している。結局、膜の孔径はこのように、液体の物理化学特性に応じて、０．１〜１マイクロメートルの全ての値に調節されることができるであろう。

殺生物性イオンの担体である高分子は、有利には既に示されたように、殺生物性イオンが組み込まれているアルミノケイ酸塩タイプの無機ポリマーであるが、この殺生物性イオンは、より具体的には既に知られているように、極性共有結合によりポリシロキサン鎖の遊離部位に結合する、銀イオンのような金属イオンまたはイオンの形である類似した金属である。これらの無機ポリマーは、好ましくは、結晶性ポリマーである。膜における活性イオンの濃度は、好ましくは、本発明の適用条件の非制限例であるが、およそ３ｃｍ²の有効範囲の、およそ０．２〜０．３マイクロメータの孔径の膜における、銀イオンを担持するアルミノケイ酸塩ベースの無機ポリマーの場合を例に挙げると、１００〜１０００００ｐｐｍの間から選択される。

本発明に有益な金属イオンの中から、銅イオン、亜鉛イオンを取り上げることができるが、しかし、本発明にしたがって実施される抗微生物保護装置の工業生産の範囲内で最も有利であることが明らかになったのは、銀イオンである。

副次的な特徴において、本発明は、本発明による液体分配装置の域を超えて、特に医薬品または準医薬品の無菌包装の範囲内の使用に適用される、無菌包装容器に広がっている。

本発明は、膜それ自体の特定の製造方法にも関している。

有利には、流体の循環の構築手段が、包装容器に取り付けられた分配装置を補完するようになる。好ましくは、前記包装容器は、容器から放出される一定量の液体の全量の代わりの外気の取り込み、ならびに放出されなかった残液全ての前記装置を通した戻りを保証するための、可逆的に弾性変形する壁を有し、前記膜は、膜を通した気体流と液体流の循環の構築手段と組み合わされて前記液体分配装置内に前記多孔質インサートとともに取り付けられるものであり、またこの容器において前記膜は、前記ノズルのフランジに面している、滴の放出用毛管路を含む滴下ノズルの基部に配置されており、このフランジ内には、外から吸入される空気と、下流空間から上流空間へ膜を通して逆流しなければならない分配されなかった残液全ての、それぞれの誘導手段が設けられ、前記手段は、前記膜の中心に好ましくは配置される膜の疎水性部分の方へ空気流を方向づけること、および液体をその親水性部分に割り当てることを目ざすものである。

容器の一実施形態の説明
本発明は次に、非制限例による、好ましい特徴およびそれらの利点の枠内において、本発明による無菌液体分配装置を、以下のような図１から図４で示されるような滴下ノズルを有する容器内の無菌状態を維持することに対するその用途において参照しながら、より完全に説明されることになる。

本発明による微生物学的保護付きの分配装置を通して連続して一定量ずつ液体が放出される、変形可能な壁を有する容器の様々な構成要素を、長手方向断面図および分解組立図で示している。 長手方向断面図でより特定して分配装置を示しており、この分配装置は、容器の頸部内に組み込まれる液体分配および外気取り込み用ヘッドを構成するために、その固有の構成要素が一旦組み立てられた状態にある。 図１または図２に示される装置のノズルのフランジの形態を、ナセル（ｎａｃｅｌｌｅ）の正面になるその表面において示している。 分解組立図で部分的に、図１または図２に示される本発明による分配装置の循環用導管内の逆方向の流体の循環を示している。

その一般的な構成において、また図１でその全ての構成要素において示されているように、分配ヘッドを備える容器は、無菌包装容器の通常の構想に合致しているように思われる。容器は、無菌状態で分配されるべき水性液体を収容する貯室２を含み、容器の頸部１０内に気密に取り付けられた分配装置が上に載っている。しかし、本容器は、分配すべき水性液体と放出された液体の代わりに入る空気の循環用導管に沿って、すなわち主としてこの導管の上流部分の、ナセル４内の内部空間を占めるパッドの形態の多孔質インサート８に沿って、および膜７のこの下流部分と上流部分の界面において、本発明にしたがって保証されている微生物学的保護下での分配にとって必要不可欠なその構成要素が振り分けられている、本発明に固有の特徴によって、異なるものとなっている。また本容器は、流体の循環、およびその結果として生じる導管内の殺生物作用への効果に結びつく、それらの相対的な組立てにおいても異なるものとなっている。

本発明によると、分配装置が有する透過を選択的に可能にする膜は、膜を通過する液体流および空気流の分離において、微生物学的保護膜における濾過によっておよび殺生物性カチオンを担持する無機高分子を含むその材料によって、膜を通過する流体内で運ばれる細菌または類似した微生物の破壊において、用いられる。

本発明を最もよく説明するために選択された例において、膜は、有機ポリマー基剤、より正確には本ケースにおいてはポリアミド樹脂またはポリエーテルスルホン樹脂によって変性したポリエステル樹脂ベースであり、そこには、殺生物性カチオンの担体である無機高分子、より具体的にはここでは銀のカチオン電荷を有するゼオライトが、大量に組み入れられている。膜は親水性であり、分配装置内に設けられた導管を覆うその範囲のただ一部のみで疎水性となる。例えば、紫外線放射による照射での局所曝露によって処理され、これにより、ゼオライトの殺生物性カチオンの特性を維持しながらも、その成分間のラジカル架橋反応によって、本来の場所でのポリマーの構造が変更される。

図４に示される膜はこのように、空気の存在下で水性液体が優先的に通過する親水性領域２２、および水または水性液体の存在下で空気が優先的に通過する疎水性領域２３を有する。殺生物性効果を有するイオン電荷は、疎水性領域にも親水性領域にも存在する。

作動中、時間的に段階的に並べられた一定量の液体を容器の外へ連続的に分配する操作の際に、膜の構造は、膜を通した流体の循環機構と連携して、まさに疎水性材料の内部では、空気と、小孔の表面にイオンを含有するポリマー間の接触により、空気流に働きかける微生物殺作用を促進することを目ざすものであるが、反対に、膜の親水性部分においては、殺生物性イオンは消費されずに、膜を通過する液体によって押し流されより遠くに運ばれる。

膜７の上流すなわち容器の閉鎖された内部空間の方の、流体の循環用導管の内側に、多孔質インサート８があるが、この多孔質インサートは本発明によると、先に容器から抜き取られた一定量の液体のうち放出されなかった残液から成る水性液体の各逆流がインサートに運んでくる殺生物性カチオンを留め置くこと、および、液体の新たな一定量が次に容器の外へ放出されるとき、液体が含有している殺生物性カチオンを膜の方へ戻すことを、主な役割としている。

眼科用途の範囲内での従来の例において、多孔質インサートは、容器の軸に沿って長さが９ｍｍで直径が９．６ｍｍである。より一般的にかつ参考までに、前記インサートは、５ｍｍ〜１５ｍｍの長さを有し得る。インサートの大きさは、その受器のサイズに適合される。

考慮される膜のその上流面でのその距離は、同じおよその大きさである。その孔隙率は、「水流」の容量方式にしたがって測定されるような、クロノメータを用いて所定の容積の充填時間を測定することからなる、３０００ｍｌ／ｍｎの空気流量に相当する。その密度は、およそ０．５０ｇ．ｃｍ³の例にしたがうものである。

より一般的には、多数のオープンセルを含むインサートは、「水流」の容量方式にしたがって測定される、好ましくは１０００〜４０００ｍｌ／ｍｉｎの空気流量に相当する孔隙率を有する。その密度は、好ましくは０．２０〜０．８０ｇ．ｃｍ³である。

多孔質インサートの酸性度試験
ここで考えられる例による、眼科用溶液のための容器の用途に充てられる多孔質インサートは、圧縮を受けたポリエチレンベースのポリマー製の押出成型されたフィラメントから作製される。ポリマーは、エチレンがカルボン酸基をもつ化合物を用いて共重合されている限りにおいて、カルボキシル基を最初に有するが、この化合物は、例えばここでは、多くても２５％の比率のカルボン酸の高級同族体（Ｃ₄〜Ｃ₁₀の炭化水素鎖）から成るものである。

この段階でポリマーは、重合反応によって遊離されたカルボキシル部位を既に有する。それによって、インサート内で測定される酸性度に関するカチオンへの影響を示すことを可能にする、以降に報告される試験の結果が説明される。

遊離カルボキシル部位の比率は、ポリマーの分子を壊すことができる放射に製品を曝すことにより増加し得る。ベータ線またはガンマ線がそれに適している。

例として、圧縮されたインサートが、空気の存在下でガンマ線による照射を受ける（線源コバルト６０、２５ｋＧｙ）。照射の際にポリマー材料内に形成されるラジカルは、空気と反応してアニオンのカルボキシル基を特に形成する。

カルボキシル部位における照射の前と後の含有量が、ポリオレフィンについて欧州薬局方８．６の酸性度またはアルカリ度の分量決定の原則にしたがって実現された、酸性度の測定によって分析される。これらの測定は、照射されていないインサートを用いた温水について、また照射されたインサートを用いた温水について、精製水と比較して行われる。

結果は、以下の表１において示される。

呈色指示薬の変色までのｐＨの低下および等価容積（Ｖｈ）の増加は、照射されたインサートにおいて多数の酸性部位が作り出されること、よって、未照射のカルボン酸官能基のモノマーを用いた共重合体のインサートの場合と比較して著しい増加を示すものである。

容器の内側の、液体を収容する貯室に達する残りの液体は、無菌状態かつ殺生物性カチオンのない状態でそこに到達する。以下の実験によって、その証拠が確立される。

無菌状態に保たれた液体に対する無害性の実験
以下に記述される溶液である溶液Ａを含む第一の容器と、溶液Ｂを含む第二の容器の、膜の上流にある、閉鎖空間内で回収される銀イオンの量を決定するために、列挙すれば、インサートの近位部、インサートの中心部、およびインサートの遠位部を形成する厚みの等しい三つの部分にその長さにおいて分割されたインサートにおいて、ならびに蓄えておかれた液体において、滴の断続的な放出によって容器から抽出される溶液の容量に一致する、容器のさまざまな使用時間で、試験が行われた。

これらの試験において、洗眼剤として知られる水媒体の二つの溶液、つまり、ドライアイの治療において洗眼剤として一般に使用される水媒体の塩化ナトリウムを有効成分として含む生理溶液Ａと、緑内障の治療において洗眼剤として一般に使用される水性媒体中のマレイン酸チモロールを有効成分として含む眼科用溶液Ｂとが試験された。

結果は、以下、溶液Ａについては表２に、溶液Ｂについては表３に示される。

これらの表２および表３の結果は、一方では、銀イオンがインサート内にしっかりと留め置かれること、また他方では、インサート内に留め置かれる銀イオンの量が、インサートの近位部から遠位部へ向かって減少すること、一方、液体の貯室内では、銀イオンの量が検知閾値（０．００１ｐｐｍ）を下回ることを示している。

したがって液体の貯室は、殺生物性カチオンによって化学的汚染からしっかりと保護されている。

インサート内に留め置かれる銀カチオンの量は、最初の使用時には多いものの、しかし、容器の長引く使用の間に減少する傾向があり、ただし急に減少することはなく、このことは、殺生物性イオンの交換の動きが、膜の上流で、カチオンの主ソースとしての膜と、液体の逆流によって送られる殺生物性カチオンの留め置き領域としてのインサートとの間で起こることを示すものである。インサートはそのとき、膜へ向かう液体を採取する間に用いられるために待機中の殺生物性カチオンの副次的なソースになる。

強制的汚染の実験
いわゆる強制的かつ経時的な抗微生物効果試験による、装置の抗微生物効果に関する実験が、一方では、図面を参照して記述されたような照射されたインサートを有する装置Ｄ１を用いて、他方では、装置Ｄ１のように構成されているがインサートは照射されていない装置Ｄ２を用いて、装置Ｄ３と比較して実現されるが、装置Ｄ３は、そのインサートが装置Ｄ１のように照射されたポリエチレン製であるが、しかしその抗微生物膜が本発明の装置と同じポリマー基材から成り、ただし殺生物性物質を全く含まないものである。

強制的生物学的汚染試験は、液滴の放出による容器の使用、続いて汚染病原微生物の所定の多量の接種を再現することからなり、後ほど放出される溶液の１滴の中から回収される病原微生物の量が、そのとき測定される。表４および表５において以下に示される試験結果は、次の手順に従うことによって測定された。無菌溶液を含む容器を、この溶液を４滴押し出すことによって使用開始した後、多量の汚染病原微生物、ここでは１０⁵（１０万）の病原微生物が、容器のノズルの孔の中に接種され、次いでこの最初の接種の６時間後（時点Ｔ６）に放出される液体の１滴の中に存在する病原微生物の量が測定される。翌日、すなわち容器の使用開始から２４時間後、容器から溶液を１滴抽出し、続いて容器のノズルの中に１０⁵の病原微生物を接種するが、この操作は洗眼剤の通常の使用を再現するために、１日に３度、すなわち朝に１度、昼に１度、そして夜に１度行われる。最後の接種から２４時間後（時点Ｔ２４）に溶液の１滴を抽出して、この１滴の中に存在する病原微生物の量を測定する。

他方では、まず所定の溶液の３か月の使用に相当する容量の溶液を数滴抽出することにより、類似した容器についての強制的汚染試験が行われ、次いでノズルの孔の中に１０⁵の病原微生物を接種することにより上記のような強制的汚染手順が実施され、６時間後に（Ｔ６の時点で）溶液の１滴が分析され、続いて翌日に１滴を抽出する操作とそれに続く接種が１日に３回行われ、この最後の接種から２４時間後（時点Ｔ２４）に抽出される１滴の中に存在する病原微生物の量が測定される。

表２および表３の例について先に記述された、生理溶液Ａと眼科用溶液Ｂを用いた容器が試験される。

これらの試験において、二つの汚染好気性細菌株、緑膿菌のＰ株と大腸菌のＥ株とが用いられた。

結果は、以下の表４および表５において示される。

これらの表４および表５の結果は、時間的に段階的に並べられた分量による長期使用の間、無菌状態で蓄えておかれた液体の無菌状態を維持することに対する、本発明による分配装置の大きな効果を示している。

ここで報告される結果は、点眼薬容器の使用の標準条件を逸脱しながら、例外的に著しい汚染が人為的に引き起こされたときでさえも、本発明の装置を通して放出される液体の微生物学的質が許容範囲に留まっていることを示すという意義がある。その結果、例えば、創傷、熱傷、美容におけるアトピー肌等に散布されるべき製品に対する、汚染の危険性についてよりさらに厳しい条件を前提とする用途において、本発明と同じ装置を使用することができるであろう。そのような製品をマルチドーズ容器に包装することが、このように本発明によって可能になる。なお、以前より知られているシステムを用いてこのような結果を期待することができなかったことは、明らかである。

粘性液体を用いた実験
強制的汚染実験はここで、０．２μｍを明白に超える平均孔径の膜を使用することにより、粘性溶液に適するように実施されるが、この膜は、例としてここでは、細菌濾過の優れた効果のために通常認められている０．２μｍの孔径をはるかに超える０．８μｍに選択されている。

粘性溶液Ｖを伴う使用における、平均孔径０．８０μｍを有する膜を備える本発明による装置を、ほとんど粘性でない溶液Ｔを伴う使用における、平均孔径０．２２μｍを有する膜を備える本発明による装置と比較して、試験する。

二つの溶液は、ｐＨがおよそ７の緩衝水の中で溶解された、異なる量のヒアルロン酸ベースである。１００ｍｌの水溶液の全容量に対して、粘性溶液Ｖは、ヒアルロン酸を０．３０ｇ有し、またその粘度は６０ｍＰａ・ｓであり、一方、ほとんど粘性でない溶液Ｔは、ヒアルロン酸を０．１５ｇしか有さず、またその粘度は３ｍＰａ・ｓである。

強制的汚染試験は、先に記述されたのと同じ手順にしたがって、二つの同じ汚染病原微生物株を用いて、容器の即時使用について、および３か月の模擬使用について実施される。結果は、以下の表６に示される。

これらの実験は、明らかに少ない濾過による抗菌効果にもかかわらず、容器内の液体の無菌状態を保つための経時的な殺生物効果による、本発明による分配装置の大きな効果を証明する。

上記の実験は、本発明にしたがって銀カチオンの膜内の最初のイオン電荷密度がおよそ数千ｐｐｍである液体分配ヘッドを備える容器を使用することによって、実施された。当然のことながらこれは例であって、本発明の各適用ケースにおいて実際に遭遇する条件に応じて、数字データを変更することによって適合され得るであろうものである。

図面の説明の続き
本発明の特定の一実施形態によると、毛管路は、それ自体が殺生物性物質を含有する材料で製作されここではイオンの担体であるゼオライト電荷によって同様に提供されるノズルの中に、孔を開けられるものでる。毛管路１８は、全体から表面の方へ泳動しながら移動することができる銀の殺生物性カチオンを含有する、液体流および空気流を透過させない、高密度のポリマー材料のノズルの中に、このように作製される。例えばノズルは、殺生物性物質、特に銀のカチオンの担体であるゼオライトを含有するポリエチレン製であり得る。

このように殺生物性物質を含有するノズルを有し、一方でナセルを構成する材料は殺生物性物質を有さないものである分配ヘッドは、本出願人の先行特許出願である国際公開第２０１０／０１３１３１号において十分に記述されているので、ここでそれをより詳細に説明する必要はない。

図３および図４を参照して、液体分配装置の説明を、容器へのその適用において補完するために、膜の上流の、ナセル４の環状形状で設けられた流体の循環用導管の幅の広い部分で、膜の自由（ｌｉｂｒｅ）表面が覆われていないことが注目されるであろう。しかしながら、支持羽根１６、１７が、ナセルの内側の方向に形成されて、膜の周り、すなわち、液体放出用毛管路を備えたノズルのフランジの周囲の輪に膜が固定接着される所に、作動中にかかり得る応力を制限することができるが、ただしこの支持羽根は、自由膜がノズルのフランジ３から離れて膨らむようにさせる。

その親水性を考慮して、膜の外側面の正面に、ノズル５のフランジ３は、液体の放出段階における膜のための支え表面を形成し、この支え表面は、その広がった口２８のレベルで毛管路１８の壁に通じている。

この口を中心にして、ノズルの自由表面には、液体の通過用の幅の広い断面積を膜の近くで容器の外側の方へ提供する放射状の溝が掘られている。放射状に配置されたこれらの溝３１は、液体が膜の親水性領域を通過した後、毛管路１８の口の方へ液体を誘導しながら、容器の外に出る液体を集める役割をもつが、それらの役割はまた、放出された液体の代わりに空気を取り込む段階において容器の方へ再吸入される放出されなかった残液について、残液が、空気の圧力下で、次に上方に到達する空気のための疎水性中心領域２３をあけて（ｅｎ ｄｅｇａｇｅａｎｔ）、親水性領域２２の方へ導かれることを容易にすることでもある。

またフランジ３の表面には、ノズルの毛管路の口から出るときに生じる空気循環のあらゆる流路を細かく分けることを目ざす畝（ｃｏｒｒｕｇａｔｉｏｎ）があり、これは、空気が次に膜を通過する際の速度を低下させることを目ざすものであるが、そうはいっても膜は押されてノズルのフランジの横断表面から離れる。

本発明にしたがってこのように作製されるノズルの好ましい実施形態において、これは特に滴下ノズルの場合におけるが、循環する空気の全流路を分けるための畝は、比較的狭くあまり深くない、したがって小さい通過断面の、畝溝（ｓｉｌｌｏｎ）３２の形で存在し、この畝溝はそれぞれが環状形状であり、またノズルの中心毛管路を中心にして互いに同心の配置に分配されているものである。これらの畝溝３２は、ノズルのフランジの表面の、液体流を誘導する溝３１によって保護されているフランジの区域に掘られているが、この区域はむしろ、液体を放出するために圧縮された容器の内部圧力によって膜が押されるとき、ノズルのフランジの表面が、膜の支え台となることに充てられている所である。

作動中、膜の正面にくるノズルの表面の特有の形状が、流体の循環の構築において役割を果たすこと、しかもそれが、ノズルの中心毛管路における液体流と気体流間の相互の繰返しを促進するだけではなく、図４で矢印によって示されるように流体の戻りの行程に流体を誘導することでもあることが理解される。矢印ｆ１は、まず初めに喚起される、放出されなかった残液が、軸方向のまっすぐな行程を迂回して、膜の親水性部分２２の方に方向づけられることを示す。このように、この場所が疎水性の性質である膜の材料を残液が濡らしかねない膜の中心部分に、残液が噴出されることが回避される。容器の方へ吸入される空気流はしたがって、矢印ｆ２によって示されるように、膜の中心部分２３の疎水性材料に自由に接近できる。

次に、図２によって補完される図１に戻ると、無菌包装容器から外れた液体分配ヘッドの他の詳細な実施形態が観察されるが、この詳細な実施形態はそれ自体、本出願人によって工業生産された従来の容器のためのものであるが、それでもなお、容器内の無菌状態を維持する質によって、本発明の実施に寄与する手段でもある。

この観点では、容器の頸部１０とともに多孔質インサート８のレベルにおいて細菌に対する気密性を保証する、ナセル４の外側周囲ひだ状部１５の存在が注目されるであろう。キャップが容器の頸部で（１２で）回して締められるときに、毛管路１８の外側口を塞ぐようになる、キャップ６の形状もまた注目されるであろう。キャップは特に、不可侵性リング２６が最初の使用（液体の最初の１滴の放出）のために壊されていない限り、容器内に含まれる液体によって膜が濡れることを回避する、膜の下流の圧力の低下を保証する役割を有している。

同じ次元の概念において、さらに、容器の内側の、ナセル８のその上流端の形が注目されよう。その有用性は第一に、界面活性または粘性の物理化学的特性を有する洗眼剤の分配を目的とした実施において明らかになるであろうが、そのような場合において、示される手段は、本発明にいっそう特有である実施形態、すなわちより質の低い微生物濾過による保護をもたらすが一方で殺生物効果による保護は高度である、比較的目の粗い孔径の膜を備える実施形態と組み合わされることにより、有利に活用されるであろう。これらの手段は、中心パッチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）１１の周りにアーチ１３を形成し、容器２の中のその頸部１０を越えたところに配置される形状に基いている。これらの手段は、国際公開第２０１１／０９５８７７号において詳細に記述された。これらの手段は、同じ液体の場合、本発明に必要とされるものに好都合な流体の循環の構築に寄与する。

先に報告された実験結果は、継続期間、および著しい汚染への曝露において、殺生物性カチオンを含有する膜を使用するだけでは予期することができなかった微生物学的安全性の向上を立証するものである。この実験結果は、このような膜が、容器から外側に向かってまたはその逆方向に循環する液体流および空気流の相互の繰返しを膜それだけに保証することができない限り、さらに部分的に親水性であり部分的に疎水性であろうこのような膜からこれ以上のものを予期することはできないであろう。

本発明の場合、この交互の循環は、容器の内側と外側間で界面となる、部分的に親水性で部分的に疎水性の膜が、膜の下流に位置する液体の放出用かつ空気の取り込み用の毛管路と組み合わされることから保証される。この交互の循環はまた、他の手段によっても補足的に保証されるが、他の手段とは、圧力効果による流れの相互の繰返しの制御に、ひいては運ばれる総体および容量の規則性および再現性に、既知の方法で貢献するものである。

最後に、殺生物性イオンを含有する膜を本出願人の従来の容器において適用することが、一定量の液体の各分配操作で生み出される液体の逆流への活性電荷の移動において果たされる役割によって既に進歩性があるにしても、それでもやはりインサートの存在がそこにつけ加えられない限り、証明される結果を得ることは決してできないままである。このインサートは、容器の気密ではない閉鎖栓の代わりを務めるために、また必要な場合は従来通りにその多孔質特性によって流れの調整器の代わりを務めるために、多孔質に作製されているだけではなく、さらに、特にカルボキシル基部位が有することができる金属カチオンを引きつける効果をもつアニオン部位をその全体において有する、ポリマー材料で構成されるものである。

イオンの移動における挙動の違いは、膜が、流体の循環用導管を覆う比較的幅の大きい、また厚みの薄い、細かい気孔の部品であること、一方でインサートの方は、比較的粗い孔径を有する、厚い、したがって流体の循環コースに沿って比較的長いものであることを考慮することにより、実際には説明することができる。このインサートが、下流側の毛管路と反対に、容器の頸部を膜のように比較的広い横断面にわたって占めることもまた考慮される。

そのうえ膜内では、材料の個々のセルが、液体にせよ空気にせよ満たされることがほとんどないのに、インサート内では、両方の流体がセルの内部に同時に存在することが観察されるであろう。それゆえ空気の酸素は、セルの内部で、イオンによる電荷移動に対して効果をもたらすことができる。好気性細菌の破壊における殺生物作用はしたがって、膜のセル内とは異なる方法でそこで発揮される。さらに空気および液体は、インサートの比表面積と一致する活性材料の広い面積と接触するようになる。細菌の破壊におけるカチオン電荷の使用は、より効果的になる。

同様の効果は、膜の下流に位置するコース（ｃｉｒｃｕｉｔ）のレベルでは明確に起こり得ないが、それは、ノズルの材料がそこでは高密度であり、液体も空気も透過しないからである。したがって、たとえこの材料が最初に銀イオンを担持するイオンポリマーベースであっても、これらのイオンは、流体に作用するために表面の方に泳動しなければならない。ノズルのレベルで流体と接触する表面は長いが、しかし毛管路の区域を中心にした周囲の長さは短い。そのうえこの接触表面には、放出されなかった残りの水溶液の逆流の際も含めて、空気か水が交互に存在する。

二重機能の界面膜と容器に栓をする多孔質インサートとの間の、イオン電荷移動をもたらす現象の区別は、それらを通した流体の循環の構築が、膜がその疎水性領域では乾いたままでありかつ液体の逆流がその親水性領域を通過することを維持するようよりよく制御されているだけ、いっそう明確である。容器が、液体を消費する最初の使用前の貯蔵状態である限り、膜は、毛管路の気密的閉鎖によって下流側で保証されている超過圧力により、容器の位置状態がいかなるものであっても乾いたままである。この超過圧力は、膜が多孔質インサートとのあらゆる接触から隔離して保持されるように、上流にも行き渡っている。

いずれにせよ、確かに、前の液体分配操作の際に分配されなかった液体の逆流によってインサートに運ばれた殺生物性イオンを原料として、分配操作のたびに容器から抽出される液体流によってインサートから採取される可動性イオンの層が、膜と多孔質インサートである二つの多孔質体の間で作動中に作り出される。実際に殺生物性イオンは、多孔質体の一方から他方への移動にこのように閉じ込められたままである。膜の下流では、放出された液体は変質しない。

分子およびイオン電荷のレベルで生じる現象の現実を知っていると主張することなく、インサートのレベルでの大きい比表面積と大きい空隙容積とを考慮して、また膜の厚みの薄さを考慮して、ポリマー材料の表面で流体と接触するために直接接近可能な活性部位の使用可能性を介入させるメカニズムを思い浮かべることができる。膜は、容器の最初の液体内容物がなくなるまで、容器の有効使用期限の間ずっと、各適用に必要とされるのに十分有用なイオン量を大量に提供することができるほど、製造時に殺生物性物質を含有している主ソースとなる。インサートの方は、殺生物性イオンのソースを補う電荷の活性部位のソースとしての、製造時の決定因子である。容器が最初の分配操作のために開封された時から、容器に栓をするインサートは、内側の無菌空間を保護するために、また同時に、分配操作の終わり（空気の吸入段階）にインサートに運ばれたイオンを次の分配操作で再び捕捉されるまで蓄えて保管する副次的な殺生物性物質ソースとなるために、機能するようになる。容器から採取された液体流によってこのように再び捕捉されたイオンは、膜まで運ばれ、そこに留め置かれることになるが、ただし、空気中に存在する細菌によって途中で消費されるであろうものは除かれる。

強制的汚染実験の際に確認された、無菌状態を維持する質の高さは、外部の微生物を濾過する膜の保護下で保存されるものである洗眼剤および他の眼科用溶液の容器の場合に特有な要求をはるかに超えている。それに対して、この質の高さは、本発明の技術がこの場合においてでさえも従来の方法の代案としてその意義を保っていることを示すが、しかし一般的には本発明の技術は、膜のレベルでの精密な細菌濾過を必要としない、または許可されない数多くの応用例において有用となるであろう。また本発明の実施が、本発明による装置の必要不可欠な構成要素の単なる寸法適合によって、大容量の液体に、また非連続使用における長い有効使用期間に、および／または流体が交互に循環する毛管路から放出される液体のための非常に多様な分量および拡散形態に合う構造物の形で実現可能であることも容易に考えられるであろう。

２ 貯室
３ フランジ
４ ナセル
５ ノズル
７ 膜
８ 多孔質インサート
１０ 頸部
１１ 中心パッチ
１３ アーチ
１５ 外側周囲ひだ状部
１６、１７ 支持羽根
１８ 毛管路
２２ 親水性領域
２３ 疎水性領域
２６ 不可侵性リング
３１ 溝
３２ 畝溝

Claims (17)

1. 部分的に親水性かつ部分的に疎水性に作製された界面膜を通して、液体を収容する上流閉鎖空間から、周囲空気に通じる毛管路を介して開いている下流空間の方へ、時間的に段階的に分けられた分量ずつ、水性液体を分配する装置であって、したがって作動中一定量の液体の各分配操作の際に、空気流および液体流が毛管路内を交互に循環し、また放出されなかった残液の逆流が生じる装置であって、前記界面膜（７）が、殺生物性金属カチオンを全体に含む濾材から成ること、また前記装置が、液体も空気も透過させる多孔質インサート（８）を含み、この多孔質インサートが、流体の行程の膜の上流に配置され、また前記膜に由来する殺生物性金属カチオンを引きつけることができる負電荷部位を含む材料で作製されるものであることを特徴とする装置。
2. 前記殺生物性金属カチオンが、銀のカチオンを含むことを特徴とする、請求項１に記載の装置。
3. 膜の前記殺生物性金属カチオンが、膜の基材の全体に組み入れられたゼオライトのタイプの無機高分子によって担持されることを特徴とする、請求項１または２に記載の装置。
4. 殺生物性金属カチオンを引きつけることができる前記負電荷部位が、アニオンのカルボキシル基であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一つに記載の装置。
5. 前記多孔質インサートが、０．２ｇ〜０．８ｇ／ｃｍ³の密度を有することを特徴とする、請求項１から４のいずれか一つに記載の装置。
6. 前記インサートが、好ましくはポリエチレン、ポリプロピレン、およびエチレン共重合体またはポリプロピレン共重合体の中から選択される、ポリオレフィン重合体をベースとし、カルボン酸またはエステルの高級同族体を２５％まで有することを特徴とする、請求項１から５のいずれか一つに記載の装置。
7. 前記インサートが、圧縮された繊維性材料から成ることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一つに記載の装置。
8. 殺生物性金属カチオンを引きつけることができる前記負電荷部位が、酸素存在下でベータ線またはガンマ線による多孔質インサートの照射の結果として生ずることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一つに記載の装置。
9. 前記膜を構成する材料が、０．１〜１マイクロメートルの平均孔径を有することを特徴とする、請求項１から８のいずれか一つに記載の装置。
10. 前記膜を構成する材料が、０．４〜０．８マイクロメートルの平均孔径を有することを特徴とする、請求項９に記載の装置。
11. 前記毛管路が、特に無機高分子によって担持される殺生物性金属カチオンを組み入れる材料の内部に形成されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一つに記載の装置。
12. 容器の外への一定量の液体の放出およびその代わりの外気の取り込みによって、時間的に段階的に分けられた分量ずつ分配されるべき水性液体の無菌包装容器であって、この容器が、請求項１から１１のいずれか一つにしたがって構成される前記液体の分配装置を備え、その前記インサート（８）が容器の内側を非密閉するように取り付けられ、前記閉鎖空間がそのとき容器の内側であることを特徴とする容器。
13. 容器から放出される一定量の液体の全量の代わりの外気の取り込み、ならびに放出されなかった残液全ての前記装置を通した戻りを保証するための、可逆的に弾性変形する壁を有する容器であって、前記膜が、膜を通した気体流と液体流の循環の構築手段と組み合わされて前記液体分配装置内に前記多孔質インサート（８）とともに取り付けられる容器であって、またこの容器において前記膜は滴下ノズルの基部に配置され、このノズルの内部には前記ノズルのフランジに面している滴の放出用毛管路（１８）が設けられ、このフランジ内には、外から吸入される空気と、流体の循環用導管の下流部分の方へ逆流しなければならない分配されなかった残液全ての、それぞれの誘導手段が設けられ、この手段が、前記膜の中心に好ましくは配置される膜の疎水性部分の方へ空気流を方向づけること、および液体をその親水性部分に割り当てることを目ざすものである、請求項１２に記載の容器。
14. 前記インサートが、流れの調整器となることによって流体の循環の構築に寄与するように定められている、請求項１２または１３に記載の容器。
15. 請求項１から１１のいずれか一つに定義されるような、無菌状態に保たれた水性液体分配装置のための、または請求項１２から１４のいずれか一つに記載の容器のための、殺生物性カチオンを含有する膜の製造方法であって、第一の工程において、前記殺生物性カチオンをその全体に渡って含有する親水性のポリマー材料製の多孔質材料でできた前記膜が作製され、次に前記ポリマー材料が、膜の範囲の一部で膜の厚み全てにおいて局所的に、前記殺生物性カチオンの殺生物作用を維持する補足的重合処理によって疎水性にされる方法。
16. 膜が、前記親水性ポリマー材料と、殺生物性カチオンを担持する無機高分子を組み入れるマスターバッチの可溶性細粒との溶解による、前記材料の成形によって作製され、成形される前記材料は、その全体において一様に多孔質にされることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
17. 最初に親水性である前記ポリマー材料が、紫外線放射での膜の局所的照射から始められる、その成分間のラジカル架橋反応によって、局所的に疎水性にされることを特徴とする、請求項１５または１６に記載の方法。
    

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