BR112017019458B1 - Dispositivo de distribuição de um líquido aquoso e frasco de embalagem estéril de um líquido aquoso - Google Patents

Abstract

Dispositivo de distribuição de um líquido aquoso através de uma membrana de interface feita parcialmente de natureza hidrofílica e parcialmente de natureza hidrofóbica, produzida de modo que, em funcionamento, quando de cada operação de distribuição de uma dose de líquido, os fluxos de ar e de líquido circulam alternadamente em um canal capilar (18) a jusante da membrana. A referida membrana de interface (7) é constituída por um material filtrante que compreende, em massa, cátions metálicos biocidas. O referido dispositivo compreende um inserto poroso (8), permeável tanto ao líquido quanto ao ar, que é disposto a montante da membrana sobre o trajeto dos fluidos e que é feito de um material comportando sítios de cargas negativas capazes de atrair cátions metálicos biocidas provenientes da referida membrana.

Description

[0001] A invenção refere-se aos dispositivos de distribuição de líquido que são utilizados nas técnicas de fabricação de frascos para embalagem de produtos que devem ser conservados no estado estéril, não apenas até a abertura do frasco, mas em seguida enquanto durar o consumo do produto até acabar o conteúdo do frasco.

[0002] Em exemplo típico das necessidades que a invenção visa atender, pode- se incluir o domínio dos frascos de múltiplas doses, recebendo soluções aquosas a distribuir de modo descontínuo, por doses escalonadas ao longo do tempo, que são equipados com membranas de interface ar/líquido impedindo a passagem dos contaminantes microbiológicos do ar ambiente no frasco por efeito de filtração.

[0003] Também são conhecidas tais membranas que, além da particularidade de serem duplamente seletivamente permeáveis, se deixam atravessar preferivelmente quer pelo ar, quer pelo líquido, em função de um diferencial de pressão se exercendo entre suas duas faces, alternadamente no sentido a montante para a jusante quando da fase de expulsão de uma dose de líquido a partir do frasco e no sentido a jusante para a montante quando da fase de aspiração, quando ar é atraído a entrar no frasco em compensação volúmica do que tinha sido extraído. Podem ser encontradas descrições, nas patentes existentes da Requerente, de tais membranas, ditas bifuncionais (bifuncionais do ponto de vista dos transportes de fluxos líquido ou gasoso), que são utilizadas para assegurar uma circulação alternada entre líquido e ar através de um canal capilar de expulsão do líquido disposto depois da membrana. Tais membranas servindo de interface entre o espaço fechado de um frasco de embalagem estéril de um líquido aquoso (uma solução aquosa de um princípio farmacologicamente ativo, em particular) são feitas parcialmente de um material de natureza hidrofílica, sobre uma primeira zona da extensão total de interface, e parcialmente do material de natureza hidrofóbica, sobre uma segunda zona da mesma extensão. O funcionamento de uma membrana assim obtida é descrito notadamente na patente francesa publicada na condição de pedido sob o número FR 2872137 (pedido internacional correspondente WO 2006000897), para uma membrana disposta de um lado ao outro de um conduto único permitindo a passagem de fluxos de ar e líquido em um sentido e no outro entre interior e exterior de um frasco com parede elasticamente deformável manipulada para fazer alternar expulsão e aspiração.

[0004] Em tal contexto, a invenção visa fornecer um dispositivo de distribuição de líquido com proteção microbiológica apresentando uma segurança elevada frente tanto à esterilidade microbiana como à toxicidade química em sua aplicação em frascos de embalagem de produtos líquidos estéreis nos quais a esterilidade deve ser preservada ao longo de todo o consumo do conteúdo do frasco, durante o curso de operações de distribuição sucessivas escalonadas ao longo do tempo. Permitir durações consideráveis de consumo progressivo é um objetivo principal que se procura atingir deste modo, outro sendo permitir uma embalagem de múltiplas doses para produtos farmacêuticos ou para-farmacêuticos aplicáveis sobre terrenos altamente contaminados.

[0005] Tendo em vista estes objetivos, a invenção propõe ter recurso a uma membrana bifuncional hidrofílica-hidrofóbica que é ainda carregada, em sua massa, com um agente biocida por efeito de oxidação iônica. Tal agente é suprido mais particularmente por macromoléculas portadoras de íons metálicos com carga positiva, como as que uma técnica anterior, agora bem conhecida, propõe sob a forma de polímeros minerais da família dos aluminossilicatos, chamados zeólitas, retendo, em seu núcleo, cátions metálicos lábeis. Entre os íons úteis, estão os íons prata (Ag+ ou Ag++) que se revelaram mais vantajosos no campo industrial das membranas de proteção antibactérias alcançadas de acordo com a presente invenção.

[0006] Em um distribuidor de líquido de acordo com a invenção, tal membrana é utilizada como fonte permanente de íons metálicos biocidas em combinação com uma massa porosa interposta sobre o trajeto dos fluidos a montante da membrana, massa que é constituída de modo a ser capaz de reter, em seu núcleo, os íons biocidas que a atingem para serem extraídos da membrana quando da fase aspiração em cada operação de distribuição de uma dose de líquido, constituindo, assim, uma reserva secundária de íons ativos, fazendo ao mesmo tempo, com relação ao transporte desses íons, um tampão evitando que eles possam atingir o espaço receptor de líquido interior ao frasco. Na prática, pode ser observado que os íons assim colocados em reserva, quando não são consumidos no local, são liberados facilmente e conduzidos em retorno em direção à membrana quando da fase expulsão de uma operação de distribuição subsequente.

[0007] Membranas de interface água/ar carregadas com cátions metálicos com efeito biocida são conhecidas há muito tempo, como comprovado, por exemplo, pela patente americana US 5.681.468, depositada em 1993 e publicada em 1997. Porém, jamais se tinha previsto que os cátions biocidas poderiam atuar de modo diferente do de atacar as bactérias contaminando o líquido expulso quando ele se encontra a jusante da membrana após ter atravessado a mesma. Também, jamais, havia sido proposto montar a membrana, como previsto na invenção, em um dispositivo associando a membrana a uma massa porosa de retenção dos mesmos íons ativos que os com os quais a membrana é carregada, bem como com meios de organização da circulação dos fluidos através dos mesmos, assegurando a alternância dos fluxos a nível da membrana e na zona a jusante do dispositivo.

[0008] Na implementação prática da invenção, esta massa porosa é configurada sob a forma de um inserto montado no dispositivo de distribuição de líquido, a montante da membrana, como uma tampa de fechamento não estanque do conduto de comunicação entre interior e exterior do frasco. Pela sua porosidade e sua disposição, o inserto é, então, com vantagem, configurado de modo a desempenhar o papel de tampões reguladores de fluxo que se conhece a partir dos frascos de gotas oftálmicas descritos nas patentes anteriores da Requerente, graças ao fato de que eles impõem uma perda de carga sobre o trajeto do líquido empurrado fora do frasco.

[0009] Em contrapartida, para que tal inserto desempenhe seu papel na proteção contra os poluentes da esterilidade, como previsto de acordo com a presente invenção, ele é feito especialmente de um material polimérico apresentando sítios ativos com carga negativa, capazes de, assim, atrair os cátions metálicos biocidas com os quais a membrana é inicialmente carregada. Os materiais preferidos deste ponto de vista são constituídos por polímeros à base de poliolefinas copolimerizadas com compostos com função ácido carboxílico. De acordo com as proporções relativas dos constituintes e conforme as condições nas quais se realizam as reações de copolimerização, permanece, no polímero obtido, uma proporção não negligenciável de sítios carboxila livres prontos para se ligar com os cátions utilizados como cátions biocidas que entram em contato com o polímero.

[0010] De acordo com uma modalidade de implementação preferida da invenção, a capacidade específica do material polimérico em retenção dos cátions metálicos pode ser aumentada submetendo-se o polímero a um tratamento de irradiação tendo por efeito liberar outros grupos carboxila.

[0011] O modo de funcionamento do dispositivo de acordo com a invenção em seu conjunto será mostrado na sequência da presente descrição com referência ao caso em que se equipa um frasco de embalagem estéril de uma solução oftálmica de parede flexível, elasticamente deformável em compressão do volume do reservatório interno. No entanto, deve ser compreendido que outros meios podendo permitir assegurar de modo similar as variações de pressão provocando, em cada operação de distribuição de uma dose de líquido, primeiro uma fase de propulsão do interior para o exterior do frasco e de expulsão do líquido além do canal capilar situado a jusante da membrana, depois uma fase de aspiração atraindo ar exterior para entrar no frasco, o ar sendo então precedido por um refluxo de líquido não expulso. Notadamente, é possível considerar um frasco de fundo móvel axialmente ao encontro de um meio de solicitação elástica ou um frasco equipado com um sistema de bomba. Por outro lado, pode-se mencionar, preferivelmente, um dispositivo distribuidor de gotas, mas deve ser entendido que o dispositivo de acordo com a invenção pode ser adaptado à distribuição de doses individuais maiores que gotas, bem como a uma liberação do canal capilar difundido o líquido sob outras formas, por exemplo, sob forma de um jato ou com difusão espacial.

[0012] Inicialmente, por toda a duração de armazenamento que precede a primeira utilização, o frasco permanece hermeticamente fechado sobre uma cobertura de ar estéril pressurizado em cima do espaço receptor do líquido, de modo que a membrana permanece seca. Ela se tornará embebida com líquido em sua zona hidrofílica apenas por ocasião da primeira expulsão de líquido após abertura do frasco.

[0013] O espaço a jusante do referido dispositivo compreende um canal capilar onde fluxo líquido e fluxo gasoso circulam em alternância, sem nunca se misturar, de modo que, em funcionamento, quando o referido canal terminou de encaminhar o fluxo de líquido para expulsar para o exterior, permanece um resto de líquido não expulso que ocupa temporariamente o referido canal. Este resto é reconduzido em refluxo através da membrana sob o impulso do fluxo de ar aspirado desde o exterior quando a diferença de pressão entre as duas faces da membrana cessa de se exercer no sentido da expulsão. Nesta fase de aspiração, o líquido refluído passa pela zona hidrofílica da membrana, enquanto que ar entrando em compensação do volume de líquido distribuído passa pela zona hidrofóbica.

[0014] A montante da membrana, o espaço disposto no dispositivo de acordo com a invenção forma um conduto que, contrariamente ao canal capilar a jusante, é de seção transversal grande. É neste conduto que é disposto um inserto poroso fornecedor de cargas negativas nas reações que tendem a reter os cátions metálicos biocidas veiculados pelo líquido em ligações químicas de cargas com o polímero do inserto a nível dos sítios ativos que ele apresenta notadamente sob a forma de grupos carboxilas livres. Este inserto, igualmente chamado tampão em francês ou “plug” em inglês, está situado aí em presença ao mesmo tempo de fluxos de líquido e de ar, que entram juntos em contato do polímero constituindo o mesmo nas células do material poroso. O contato é produzido sobre uma superfície considerável, em correspondência com a superfície específica do material poroso. Quando o dispositivo está em funcionamento, o inserto poroso retém de modo suficiente cátions metálicos biocidas de modo que o líquido em reserva no frasco não possa ser contaminado quimicamente por cátions biocidas. Por outro lado, ele assegura que sejam estabelecidos movimentos de vai-e-vem dos cátions biocidas veiculados pelos fluxo e refluxo de líquido, notadamente em ida e volta entre a membrana e o inserto poroso, de acordo com um fenômeno que é propício a uma elevada atividade biocida no referido dispositivo de distribuição do líquido conservando, ao mesmo tempo, o líquido afastado de uma contaminação microbiológica.

[0015] Com efeito, de modo surpreendente, os inventores destacaram que o referido dispositivo, de acordo com a invenção, conserva uma forte atividade biocida durante todo o tempo de sua utilização em distribuição descontínua de líquido. Como será detalhado abaixo, foi mostrado que o dispositivo de distribuição, de acordo com a invenção, utilizado montado estanque em fechamento de um frasco para obter um frasco de múltiplas doses, contendo, por exemplo, um colírio estéril, apresenta uma grande eficácia em termos de esterilidade durante o consumo do colírio. O consumo do conteúdo pode ser, assim, estendido em um tempo muito mais longo que com os frascos atuais e com toda segurança com relação à ausência de toxidade para o paciente.

[0016] O fluxo de ar entrando em compensação do líquido expulso, que provém do ar ambiente carregado com microorganismos, é esterilizado principalmente quando de sua passagem através da membrana por ação biocida de contato dos cátions biocidas nos poros da membrana em sua parte hidrofóbica e, conforme o caso, por filtração antibacteriana. Em excesso, se necessário, pelo fato de que os cátions biocidas veiculados pelo refluxo do resto de líquido não expulso são retidos no inserto no fim de cada distribuição de líquido, sempre se encontra agente biocida ativo disponível para destruir os microorganismos do ar que estagna no referido inserto em mistura com uma parte do resto de líquido.

[0017] Testes descritos abaixo confirmam que cátions biocidas são coletados progressivamente no inserto poroso, seguindo um gradiente em quantidade decrescente indo da parte extrema a mais próxima da membrana, dita aqui proximal, em direção à parte extrema oposta a mais próxima da reserva de líquido, dita aqui parte distal, de modo que a reserva de líquido permanece livre de cátions biocidas.

[0018] Por outro lado, após a primeira colocação em funcionamento do referido dispositivo por distribuição de líquido, o referido inserto poroso que fica carregado com cátions biocidas forma, então, uma fonte de cátions biocidas que podem ser extraídos em parte na passagem do fluxo de líquido saindo do interior do frasco através do referido inserto para encontrar sítios disponíveis sobre a membrana.

[0019] Assim, é criado um vai-e-vem de cátions biocidas no conduto de circulação dos fluidos ligado ao vai-e-vem do líquido, que mantém uma quantidade relativamente estável, durante utilizações, de cátions biocidas disponíveis no núcleo do dispositivo de acordo com a invenção de modo a serem ativos sobre os microorganismos chegando a seu contato.

[0020] Em seu princípio, a invenção aparece, assim, como consistindo em realizar a membrana de interface água/ar bifuncional, por um lado, o inserto tampão instalado em tampa não estanque do frasco, por outro lado, de tal modo que, em funcionamento, após a abertura do frasco para uma primeira utilização em distribuição de líquido, a membrana e o inserto cooperam para criar entre eles um leito de íons móveis que são retirados do inserto pelo fluxo de líquido extraído do frasco em cada operação de distribuição (quando da fase de expulsão de líquido) a partir dos que foram aí levados por um refluxo de líquido não distribuído quando de operações de distribuição de líquido precedentes (quando da fase de aspiração de ar).

[0021] Globalmente, pode-se admitir que a quantidade de íons metálicos biocidas, que é efetivamente consumida em destruição de contaminantes biológicos, é muito baixa frente à que é deslocada em cada operação de distribuição de líquido, a qual é, ela mesma, muito baixa frente à capacidade inicial da membrana. A quantidade consumida é função do grau de contaminação do ar ambiente aspirado para uma eficácia de tratamento do ar que seria bem melhor se a superfície de contato com os materiais carregados fosse maior. A quantidade deslocada é dependente da taxa de fluxo de líquido assegurando o arrastamento da carga catiônica ativa ou, mais exatamente, da massa de líquido deslocada em cada refluxo de líquido da membrana no inserto e em cada fluxo direto em expulsão em direção à membrana.

[0022] Com estas considerações em mente, será possível adaptar o dispositivo de distribuição de líquido, de acordo com a invenção, às aplicações em meios mais ou menos contaminantes, mesmo em condições severas em termos de volume global de solução a distribuir, de duração total de utilização do frasco, de frequência de repetição das operações de distribuição, atuando sobre as formas e dimensões respectivas da membrana e do inserto poroso, supondo-se que os materiais constituindo cada um dos mesmos permaneçam inalterados.

[0023] Com relação à própria membrana, a presente invenção prevê com vantagem que ela seja feita a partir de um material poroso de material polimérico de natureza hidrofílica carregado, de modo homogêneo, com agente de efeito biocida por oxidação iônica, o referido material constituindo a referida membrana em toda a sua massa e estando, em seguida, localmente sobre uma parte da extensão da membrana vindo através do conduto de circulação dos fluidos entre interior e exterior do frasco, tornado hidrofóbico por um tratamento de polimerização complementar preservando sua atividade biocida.

[0024] Isto permite dispor um volume apropriado para a colocação em contato da fase gasosa, constituída por ar, com o material polimérico carregado com íons ativos por efeito biocida no núcleo da massa porosa sobre toda a espessura da membrana. No mesmo sentido, nota-se o fato de que o material da base hidrofílica da membrana é constituído de modo finamente homogêneo, o que exclui as realizações anteriores de membranas filtros obtidas a partir de um material de base fibrosa retendo, entre as fibras, partículas carregadas. É preferível, de acordo com a invenção, partir de uma base polimérica fundida compreendendo grânulos fundíveis de uma mistura padrão integrando, ela mesma, macromoléculas minerais portadoras de íons ativos por efeito biocida.

[0025] Embora classicamente a filtração das bactérias requeira uma porosidade fina, não excedendo 0,2 μm, a presença de um agente biocida no núcleo da membrana permite preservar a esterilidade de modo satisfatório com porosidades mais grosseiras, preferivelmente de cerca de 0,3 ou 0,4 μm, ou de modo mais amplo até a 0,5 μm, ou mesmo até 0,6 ou 0,8 μm, de fato 1 μm, o que é vantajoso do ponto de vista das perdas de carga e permite o tratamento de líquidos viscosos. Na prática, a invenção prevê, assim, de acordo com uma modalidade preferida, a obtenção da membrana de modo que ela apresente um diâmetro de poros médio adaptado à filtração dos microorganismos de dimensões superiores a um tamanho de partículas compreendido entre 0, 3 e 1 μm, em particular entre 0,3 e 0,6 micrômetro. No total, a porosidade da membrana poderá ser, assim, ajustada a qualquer valor entre 0,1 e 1 micrômetro em função das propriedades físico-químicas do líquido.

[0026] As macromoléculas suporte dos íons biocidas são, com vantagem, assim como já indicado, polímeros minerais de tipo dos aluminossilicatos em que os íons biocidas são integrados, tratando-se mais especialmente, de modo já conhecido, de íons metálicos como os íons prata ou os metais similares sob forma iônica, que se fixam sobre os sítios livres das cadeias polissiloxânicas por ligações covalentes polares. Estes polímeros minerais são preferivelmente polímeros cristalinos. A concentração em íons ativos na membrana é, de modo preferido, embora não limitativo das condições de aplicação da invenção, escolhida compreendida entre 100 e 100.000 ppm, tomando como exemplo o caso de um polímero mineral a base aluminossilicatos portador de íons prata em uma membrana de porosidade de cerca de 0,2-0,3 micrômetro de extensão eficaz da ordem de 3 cm2.

[0027] Entre os íons metálicos úteis na invenção, podem ser mencionados os íons de cobre, de zinco, mas são os íons de prata que se revelaram mais vantajosos no campo industrial do dispositivo de proteção antimicrobiana implementado de acordo com a presente invenção.

[0028] Em característica secundária, a invenção estende-se, além do dispositivo de distribuição de líquido de acordo com a invenção, a um frasco de embalagem estéril realizando a aplicação, para ser utilizado notadamente no campo da embalagem estéril de produtos farmacêuticos ou para-farmacêuticos.

[0029] A invenção refere-se também a um processo particular de fabricação da própria membrana.

[0030] Com vantagem, meios de organização da circulação dos fluidos vêm completar o dispositivo de distribuição montado sobre um frasco de embalagem. Preferivelmente, o referido frasco de embalagem apresenta uma parede com deformação elasticamente reversível para assegurar a entrada de ar exterior em compensação a qualquer dose de líquido expulsa do frasco, bem como o refluxo em retorno através do referido dispositivo de qualquer resto de líquido não expulso, a referida membrana sendo montada com o referido inserto poroso no referido dispositivo de distribuição do líquido em associação com meios de organização da circulação de fluidos ar e líquido através da mesma, e em que a referida membrana é disposta na base de uma ponteira conta-gotas compreendendo o canal capilar de expulsão das gotas, face a uma base de apoio da referida ponteira na qual são dispostos meios de guia respectivos do ar aspirado desde o exterior e de qualquer resto de líquido não distribuído atraído para fluir de volta através da membrana do espaço a jusante em direção ao espaço a montante, os referidos meios tendendo a dirigir o fluxo de ar em direção à parte hidrofóbica da membrana disposta preferivelmente no centro da referida membrana e para dividir o líquido sobre sua parte hidrofílica.

Descrição de uma modalidade de frasco

[0031] A invenção será agora descrita de modo mais completo no âmbito de características preferidas e de suas vantagens, de acordo com exemplos não limitativos, com referência a um dispositivo de distribuição de um líquido estéril de acordo com a invenção em sua aplicação à preservação da esterilidade em um frasco com ponteira conta-gotas, como ilustrado nas figuras 1 a 4, em que: - a figura 1 representa, em corte longitudinal e em vista explodida, os diferentes elementos de um frasco com parede deformável de onde um líquido é expulso por doses sucessivas através de um dispositivo de distribuição de proteção microbiológica de acordo com a invenção; - o corte longitudinal da figura 2 representa mais particularmente o dispositivo de distribuição, uma vez montados os seus elementos apropriados para constituir um cabeçote de distribuição de líquido e entrada de ar exterior se inserindo no gargalo do frasco; - a figura 3 ilustra a configuração da base de apoio da ponteira em sua superfície do lado oposto da nacela do dispositivo ilustrado nas figuras 1 ou 2; - a figura 4 ilustra, em vista parcialmente explodida, a circulação dos fluidos em retorno no conduto de circulação do dispositivo de distribuição de acordo com a invenção representada nas figuras 1 ou 2.

[0032] Em sua constituição geral e como representado em todos os elementos na figura 1, o frasco equipado com um cabeçote de distribuição se parece com a configuração comum dos frascos de embalagem estéril. O frasco compreende um reservatório 2 recebendo o líquido aquoso a distribuir em estado estéril encimado por um dispositivo de distribuição montado estanque no gargalo do frasco 10. Mas ele é diferente por características apropriadas da invenção que se dividem em seus elementos constitutivos essenciais para a distribuição sob proteção microbiológica assegurada, de acordo com a invenção, ao longo do conduto de circulação do líquido aquoso a distribuir e do ar entrando em compensação do líquido expulso, a saber, principalmente em parte a montante deste conduto, o inserto poroso 8 sob a forma de um tampão ocupando o espaço interno na nacela 4, e na interface de suas partes a jusante e a montante da membrana 7. Ele difere também em sua montagem relativa ligada à circulação dos fluidos e aos efeitos sobre a atividade biocida no conduto que resultam.

[0033] De acordo com a invenção, a membrana com permeabilidade seletiva, que comporta o dispositivo de distribuição, é utilizada em separação dos fluxos de líquido e de ar atravessando a mesma, em membrana de proteção microbiológica por filtração e, por seu material contendo macromoléculas minerais portadoras de cátions biocidas, de destruição das bactérias ou microorganismos análogos veiculadas nos fluidos que atravessam a mesma.

[0034] No exemplo selecionado para ilustrar ainda a invenção, a membrana é de base de polímero orgânico, mais precisamente no caso presente à base de resina de poliéster modificada por uma resina de poliamida ou poliéter-sulfona, à qual foram integradas em massa as macromoléculas minerais suporte dos cátions biocidas, mais particularmente aqui uma zeólita de carga catiônica de prata. Ela é de natureza hidrofílica e é tornada hidrofóbica sobre uma parte apenas de sua extensão através do conduto disposto no dispositivo de distribuição. Por exemplo, procede-se por exposição local à irradiação sob radiação ultravioleta, o que modifica a estrutura do polímero in situ, por reações de reticulação radicalar entre seus constituintes, preservando as propriedades dos cátions biocidas das zeólitas.

[0035] A membrana ilustrada na figura 4 apresenta, assim, uma zona hidrofílica 22 que se deixa atravessar preferivelmente pelo líquido aquoso na presença de ar e uma zona hidrofóbica 23 que se deixa atravessar preferivelmente pelo ar em presença de água ou do líquido aquoso. A carga iônica com efeito biocida também está presente tanto na zona hidrofóbica como na zona hidrofílica.

[0036] Em funcionamento, quando das operações sucessivas de distribuição das doses de líquido fora do frasco, escalonadas ao longo do tempo, a estrutura da membrana, em ligação com a organização da circulação dos fluidos através da mesma, tende a favorecer uma ação destrutiva dos microorganismos que se exerce sobre o fluxo de ar no próprio núcleo do material hidrofóbico, por contato entre o ar e o polímero carregado com íons na superfície dos poros, enquanto que, ao contrário, na parte hidrofílica da membrana, os íons biocidas não são consumidos, mas arrastados e veiculados de modo mais distante pelo líquido atravessando a membrana.

[0037] No interior do conduto de circulação dos fluidos, a montante da membrana 7 do lado do espaço interior fechado do frasco, encontra-se um inserto poroso 8 que tem por papel principal, de acordo com a invenção, reter os cátions biocidas que ele leva em cada refluxo de líquido aquoso constituído do resto não expulso da dose de líquido previamente retirada do frasco, e de deixar dividir, em direção à membrana, os cátions biocidas com os quais ele está carregado quando, em seguida, se expulsa uma nova dose de líquido do frasco.

[0038] Nos exemplos clássicos no campo das aplicações oftálmicas, o inserto poroso tem um comprimento ao longo do eixo do frasco de 9 mm e um diâmetro de 9,6 mm. Mais geralmente, e a título indicativo, o referido inserto pode ter um comprimento compreendido entre 5 a 15 mm. As dimensões do inserto são adaptadas ao tamanho de seu receptor.

[0039] Sua distância até a membrana considerada sobre sua face a montante é da mesma ordem de grandeza. Sua porosidade corresponde a uma taxa de fluxo de ar de 3.000 ml/min, como medido de acordo com o método capacitivo de “water flow”, consistindo em medir o tempo de enchimento de um volume dado com a ajuda de um cronômetro. Sua massa volúmica é, de acordo com o exemplo, da ordem de 0,50 g.cm3.

[0040] Mais geralmente, o inserto que compreende um grande número de células abertas apresenta uma porosidade correspondendo preferivelmente a uma taxa de fluxo de ar compreendida entre 1.000 e 4.000 ml/min, medida de acordo com o método capacitivo de “water flow”. Sua massa volúmica está preferivelmente compreendida entre 0,20 e 0, 80 g.cm3. Testes de acidez do inserto poroso

[0041] O inserto poroso destinado a um frasco para líquido oftálmico, de acordo com o exemplo considerado aqui, é feito a partir de um filamento extrudado de polímero à base de polietileno que submetido à compactação. O polímero comporta grupos carboxílicos inicialmente na medida em que o etileno foi copolimerizado com compostos com funções ácido carboxílico, constituídos, por exemplo, aqui, por homólogos superiores (de cadeia hidrocarboneto em C4-C10) de ácidos carboxílicos, em uma proporção de, no máximo, 25%.

[0042] No presente estágio, ele já comporta sítios carboxílicos deixados livres pelas reações de polimerização. Isto é o que explica os resultados de testes apresentados abaixo que permitem inserir o efeito sobre os cátions em relação com a acidez medida no inserto.

[0043] A proporção de sítios carboxilas livres pode ser aumentada por exposição do produto a uma radiação capaz de romper as moléculas do polímero. Raios beta ou gama são apropriados para isso.

[0044] A título de exemplo, o inserto compactado é submetido, em presença de ar, a uma irradiação por raios gama (fonte Cobalto 60, 25 kGy). Os radicais formados no material polimérico, quando da irradiação, reagem com o ar para formar notadamente grupos aniônicos carboxila.

[0045] O teor de sítios carboxilas, antes e após a irradiação, é estudado por medições de acidez que são realizadas conforme o princípio de dosagem da acidez ou da alcalinidade da Farmacopeia Europeia 8.6 para as poliolefinas. Estas medições são efetuadas por comparação com a água purificada, sobre a água aquecida com insertos não irradiados e sobre a água aquecida com insertos irradiados.

[0046] Os resultados são apresentados na tabela 1 a seguir.

[0047] A diminuição do pH e o aumento do volume equivalente (Vh) no ponto de curva do indicador colorido são testemunhos da criação de um grande número de sítios ácidos em insertos irradiados, daí um aumento sensível em relação ao caso dos insertos de copolímero com monômeros de grupos funcionais carboxílicos ainda não irradiados.

[0048] O resto de líquido que atinge o reservatório receptor de líquido interior no frasco chega ao mesmo estéril e isento de cátions biocidas. A comprovação foi estabelecida pelos ensaios seguintes. Ensaios de inocuidade para o líquido conservado estéril

[0049] Testes foram realizados para determinar a quantidade de íons de prata encontrados no espaço fechado, a montante da membrana, de um primeiro frasco contendo uma solução A e de um segundo frasco contendo uma solução B, soluções descritas abaixo, a saber, no inserto recortado em seu comprimento em três segmentos de espessuras iguais formando a parte proximal do inserto, a parte central do inserto e a parte distal do inserto, bem como na solução em reserva, em diferentes tempos de utilização dos frascos que correspondem a um volume de solução extraída do frasco por expulsões intermitentes de gotas.

[0050] Nestes testes, duas soluções em meio aquoso, conhecidas como colírios, são testadas: uma solução fisiológica A contendo, como princípio ativo, cloreto de sódio em meio aquoso empregada geralmente como colírio no tratamento da secura ocular, e uma solução oftálmica B contendo, como princípio ativo, maleato de timolol em meio aquoso empregada geralmente como colírio no tratamento do glaucoma.

[0051] Os resultados são apresentados na tabela 2 para a solução A e na tabela 3 para a solução B abaixo. Tabela 2: Quantidade de íons prata em parte a montante do conduto de circulação

Tabela 3: Quantidade de íons prata em parte a montante do conduto de circulação dos fluidos para a solução B

[0052] Os resultados destas tabelas 2 e 3 mostram por um lado que íons prata são bem retidos no inserto e, por outro lado, que a quantidade de íons de prata retidos no inserto diminui da parte proximal para a parte distal de inserto, enquanto que, na reserva de líquido, a quantidade de íons prata é inferior ao limiar de detecção (0,001 ppm).

[0053] A reserva de líquido está, portanto, bem protegida de uma contaminação química por cátions biocidas.

[0054] A quantidade de cátions prata retidos no inserto é grande na primeira utilização, mas tende a diminuir durante a utilização prolongada do frasco, sem, contudo, diminuir brutalmente, o que mostra que um movimento de troca de íons biocidas ocorre a montante da membrana entre esta como fonte primária cátions e o inserto como zona de retenção de cátions biocidas encaminhados pelo refluxo de líquido. O inserto torna-se, então, uma fonte secundária de cátions biocidas disponíveis para serem utilizados durante as retiradas de líquido em direção à membrana.

Ensaios de contaminação forçada

[0055] Ensaios relativos à eficácia antimicrobiana do dispositivo por testes de eficácia antimicrobiana dita forçada e ao longo do tempo são realizados por um lado com um dispositivo D1 com inserto irradiado, como descrito em referência às figuras, com por outro lado um dispositivo D2 constituído como o dispositivo D1, salvo que inserto não é irradiado, em comparação com um dispositivo D3, cujo inserto é de polietileno irradiado como o dispositivo D1, mas cuja membrana antimicrobiana é constituída do mesmo material polimérico de base que o do dispositivo da invenção, mas isenta de qualquer agente biocida.

[0056] O teste de contaminação biológica forçada consiste em simular uma utilização do frasco por expulsão de gotas de líquido seguida por inoculação de germes contaminantes em uma quantidade grande dada, a quantidade de germes encontrados em uma gota de solução expulsa posteriormente sendo, então, determinada. Os resultados de teste apresentados a seguir nas tabelas 4 e 5 foram determinados conforme o protocolo seguinte. Após ter colocado em uso um frasco contendo uma solução estéril por expulsão de quatro gotas desta solução, germes contaminantes em uma quantidade grande, aqui 105 (cem mil) germes, são inoculados no orifício da ponteira do frasco, depois se determina a quantidade de germes presentes em uma gota de líquido expulsa 6 horas (tempo T6) após esta primeira inoculação. O dia seguinte, ou seja, 24 horas após a colocação em uso do frasco, extrai-se uma gota de solução do frasco seguido inoculação de 105 germes na ponteira do frasco, esta manipulação realizada sendo três vezes no dia, uma vez de manhã, uma vez ao meio-dia e uma vez de noite, para simular uma utilização comum de um colírio. Extrai-se uma gota de solução 24 horas (tempo T24) após a última inoculação e determina-se a quantidade de germes presentes nesta gota.

[0057] Realiza-se, por outro lado, testes de contaminação forçada sobre frascos similares extraindo, a princípio, gotas de solução em um volume correspondendo a três meses de utilização de uma solução dada, depois se aplica o protocolo de contaminação forçada como acima por inoculação de 105 germes no orifício da ponteira e análise de uma gota de solução 6 horas depois (no tempo T6) e prossegue- se no dia seguinte por manipulação de extração de uma gota seguida por uma inoculação, três vezes no dia, e determina-se a quantidade de germes presentes em uma gota extraída 24 horas após esta última inoculação (tempo T24).

[0058] Os frascos são testados com a solução fisiológica A e a solução oftálmica B que foram previamente descritas para os exemplos das tabelas 2 e 3.

[0059] Nestes testes, duas cepas de bactérias aeróbicas contaminantes foram utilizadas: uma cepa P de Pseudomonas aeruginosa e uma cepa E de Escherichia coli.

[0060] Os resultados são apresentados nas tabelas 4 e 5 seguintes: TABELA 4: Testes de contaminação forçada com a solução fisiológica A

TABELA 5: Testes de contaminação forçada com a solução oftálmica B

[0061] Os resultados destas tabelas 4 e 5 mostram a grande eficácia do dispositivo de distribuição de acordo com a invenção para manter a esterilidade de um líquido, colocado estéril em reserva, durante uma longa utilização por doses escalonadas ao longo do tempo.

[0062] Os resultados aqui apresentados têm o interesse, fora das condições normais de utilização dos frascos de gotas oftálmicas, de mostrar que a qualidade microbiológica do líquido distribuído através do dispositivo da invenção permanece aceitável mesmo quando foi provocada artificialmente uma contaminação excepcionalmente significante. Segue-se que se poderá utilizar o mesmo dispositivo da invenção em aplicações implicando condições muito mais severas em risco de contaminação, por exemplo, para produtos precisando ser difundidos sobre feridas, queimaduras, peles atópicas em cosmetologia, etc. A embalagem de tais produtos em frascos de múltiplas doses torna-se assim possível graças à invenção. Além disso, é evidente que não se poderia esperar tais resultados com os sistemas anteriormente conhecidos. Ensaios com um líquido viscoso

[0063] Os ensaios de contaminação forçada são realizados aqui para atender a uma solução viscosa, graças à utilização de uma membrana de diâmetro de poros médio claramente superior a 0,2 μm, escolhida aqui, a título de exemplo, a 0,8 μm, bem superior à porosidade de 0,2 μm geralmente admitida para uma boa eficácia de filtração bacteriana.

[0064] Testa-se um dispositivo de acordo com a invenção equipado com uma membrana tendo um diâmetro de poros médios de 0,8 μm em utilização com uma solução viscosa V em comparação com um dispositivo, de acordo com a invenção, equipado com uma membrana de diâmetro de poros médios de 0,22 μm em utilização com uma solução pouco viscosa T.

[0065] As duas soluções são à base de ácido hialurônico em quantidades diferentes, colocadas em solução na água tamponada a um pH de cerca de 7. Para um volume total de uma solução aquosa de 100ml, a solução viscosa V comporta 0,30 g de ácido hialurônico e apresenta uma viscosidade de 60 mPa.s, enquanto que a solução T pouco viscosa comporta apenas 0,15 g de ácido hialurônico e apresenta uma viscosidade de 3 mPa.s.

[0066] Os testes de contaminação forçada são realizados seguindo o mesmo protocolo que descrito previamente e com as duas mesmas cepas de germes contaminantes, para uma utilização imediata do frasco e para uma utilização simulada de 3 meses. Os resultados são apresentados na tabela 6 abaixo.

[0067] Estes ensaios comprovam uma grande eficácia do dispositivo de distribuição de acordo com a invenção por efeito biocida ao longo do tempo para conservar a esterilidade do líquido no frasco, apesar de uma eficácia antibacteriana por filtração nitidamente menor. TABELA 6: Testes de contaminação com as soluções T e V

[0068] Os ensaios acima foram realizados utilizando um frasco equipado com um cabeçote de distribuição de líquido em que, de acordo com a invenção, a concentração de carga iônica inicial na membrana, em cátions de prata, é da ordem de alguns milhares de ppm. Como evidente, trata-se de casos de exemplos, que se pode adaptar modificando os dados quantificados em função das condições encontradas na prática em cada caso de aplicação da invenção. Sequência da descrição das figuras

[0069] De acordo com uma modalidade particular de implementação da invenção, o canal capilar é escavado em uma ponteira feita, ela mesmo, de um material carregado com agente biocida, aqui igualmente levado por uma carga de zeólita suporte de íons. O canal capilar 18 é, assim, feito em uma ponteira de material polimérico denso, não permeável aos fluídos líquido e ar, carregado com cátions biocidas de prata que podem se deslocar migrando desde a massa em direção à superfície. Por exemplo, a ponteira pode ser de polietileno carregado com agente biocida, notadamente zeólitas suporte de cátions de prata.

[0070] Um cabeçote de distribuição cuja ponteira é assim carregada com agente biocida, enquanto que o material constituindo a nacela é desprovido do mesmo, é descrito de modo suficiente no pedido de patente anterior WO2010/013131 da Requerente, sendo inútil sua descrição detalhada aqui.

[0071] Para completar a descrição do dispositivo de distribuição de líquido em sua aplicação a um frasco, com referência às figuras 3 e 4, nota-se que a montante da membrana na parte larga do conduto de circulação dos fluidos disposto pela forma anular da nacela 4, a superfície livre da membrana é desprendida. No entanto, aletas de sustentação 16, 17 são formadas sobre a nacela, do lado interno, para limitar as tensões podendo se exercer em funcionamento sobre a circunferência da membrana, onde ela é fixada colada sobre uma coroa periférica da base de apoio da ponteira provida com o canal capilar de expulsão de líquido, mas deixando a membrana livre para se encurvar em desvio da base de apoio 3 da ponteira.

[0072] Do lado oposto da face externa da membrana vista em sua natureza hidrofílica, a base de apoio 3 da ponteira 5 forma uma superfície de apoio para a membrana nas fases de expulsão de líquido, que se junta com a parede do canal capilar 18 a nível de seu bocal alargado 28.

[0073] Em torno deste bocal, a superfície livre da ponteira é escavada com ranhuras radiais oferecendo uma seção larga de passagem para o líquido na proximidade da membrana do lado exterior ao frasco. Estas ranhuras em disposição radiantes 31 têm por papel coletar o líquido saindo do frasco para guiar o mesmo para o bocal do canal capilar 18 após ele ter atravessado a membrana em sua zona hidrofílica, mas o seu papel é, também, sobre o resto de líquido não expulso que é aspirado novamente para o frasco na fase de entrada de ar em compensação do líquido expulso, facilitar de modo que, sob o impulso do ar, ele seja dirigido para a zona hidrofílica 22, ao liberar a zona hidrofóbica central 23 para o ar que chega depois por cima.

[0074] A superfície da base de apoio 3 apresenta ainda ondulações que tendem a dividir finamente qualquer veia de circulação de ar se originando ao sair do bocal do canal capilar da ponteira, o que tende a reduzir a velocidade em que ela atravessa depois da membrana, mesmo que esta seja impulsionada em desvio da superfície transversal da base de apoio da ponteira.

[0075] Na modalidade preferida de uma ponteira assim obtida de acordo com a invenção e, notadamente, no caso de uma ponteira conta-gotas, as ondulações de divisão de qualquer veia de ar em circulação estão presentes sob a forma de sulcos 32 relativamente estreitos e pouco profundos, portanto, de seção fina de passagem, que são cada de formato anular e divididos em disposição concêntrica uns em relação aos outros em torno do canal capilar central da ponteira. Estes sulcos 32 são escavados em superfície da base de apoio da ponteira, nos setores da base de apoio conservados pelas ranhuras 31 de guia do fluxo de líquido, onde a superfície da base da ponteira é, antes de tudo, reservada para servir de suporte de apoio da membrana quando esta é impulsionada pela pressão interna do frasco comprimido para expulsar líquido.

[0076] Compreende-se que, em funcionamento, a configuração particular da superfície da ponteira orientada para a membrana, desempenha um papel na organização da circulação dos fluidos, e isto não somente favorecendo uma alternância entre fluxo líquido e fluxo gás no canal central da ponteira, mas também guiando os fluidos sobre seu trajeto de retorno, como mostrado pelas setas na figura 4. As setas f1 ilustram que o resto de líquido não expulso, solicitado primeiro, é desviado de um trajeto axial direto e orientado para a parte hidrofílica da membrana 22. Evita-se, assim, que ele seja projetado sobre a parte central da membrana, onde ele tenderia a molhar o material da membrana, de qualidade hidrofóbica neste local. O fluxo de ar aspirado para o frasco dispõe deste fato de um acesso livre ao material hidrofóbico da membrana em sua parte central 23, como ilustrado pelas setas f2.

[0077] Voltando agora à figura 1, completada pela figura 2, são observados outros detalhes de produção do cabeçote de distribuição de líquido a partir de um frasco de embalagem estéril que, por serem, eles mesmos, clássicos dos frascos fabricados industrialmente pela Requerente, não são menos meios participantes na implementação da presente invenção pela qualidade da preservação da esterilidade no frasco.

[0078] Neste sentido, será notada a presença de ornatos periféricos externos 15 da nacela 4, que asseguram uma estanqueidade contra as bactérias com o gargalo do frasco 10 a nível um inserto poroso 8. Será também notada a configuração da tampa 6 que é tal que, quando aparafusada (em 12) sobre o gargalo do frasco, irá obturar o bocal externo do canal 18. Ela tem, entre outros, o papel de assegurar uma queda de pressão a jusante de membrana que evita que esta seja molhada pelo líquido contido no frasco enquanto o anel de segurança 26 não é rompido para uma primeira utilização (primeira expulsão de uma gota de líquido).

[0079] Com o mesmo pensamento, nota-se, ainda, o formato da nacela 8 em sua extremidade a montante, no interior do frasco. A sua utilidade visa, em primeiro lugar, sentir, em realizações destinadas à distribuição de colírios, as particularidades físico- químicas tensoativas ou viscosas e, em tais casos, os meios ilustrados serão explorados com vantagem em combinação com formas de implementação mais específicas da invenção, a saber, as que preveem uma membrana de porosidade relativamente grosseira conduzindo a uma menor qualidade de proteção por filtração dos microorganismos enquanto que proteção por efeito biocida é elevada. Estes meios residem na configuração formando arcos 13 em torno de um inserto central 11 e sendo dispostos no frasco 2 além de seu gargalo 10. Eles foram amplamente descritos no pedido de patente WO 2011/095877. Eles contribuem para a organização da circulação dos fluidos favorável às necessidades da presente invenção no caso dos mesmos líquidos.

[0080] Os resultados de ensaios apresentados acima comprovam uma melhora da segurança microbiológica na duração e na exposição a contaminações consideráveis, o que não era possível esperar de um simples emprego de uma membrana carregada com cátions biocidas. Também, não era possível esperar de tal membrana que ela ainda seria parcialmente hidrofílica e parcialmente hidrofóbica na medida em que tal membrana não poderia, sozinha, assegurar a alternância dos fluxos de líquido e de ar que circulam do frasco para o exterior, e vice-versa.

[0081] No caso da invenção, esta circulação alternada é assegurada pelo fato de que a membrana parcialmente hidrofílica e parcialmente hidrofóbica, fazendo interface entre o interior e o exterior do frasco, é combinada com um canal capilar de expulsão de líquido e entrada de ar situado a jusante da membrana. Ela é também assegurada em complementos por outros meios que concorrem, de modo conhecido, para o controle da alternância dos fluxos sob os efeitos de pressão e, portanto, da regularidade e da reprodutibilidade de massas e volumes veiculados.

[0082] Por último, se o fato de aplicar a membrana carregada com íons biocidas em um frasco clássico da Requerente já é inventivo pelo papel que ela desempenha no transporte da carga ativa no refluxo de líquido criado em cada operação de distribuição de uma dose de líquido, não obstante, permanece o fato de que ainda não se chegaria a obter os resultados demonstrados enquanto não se adicionasse a presença de um inserto que seja produzido poroso para servir de tampa de fechamento não estanque do frasco e, conforme o caso, regulador de fluxo por seu caráter poroso, como é clássico, mas que ainda fosse constituído de um material polimérico apresentando, em sua massa, sítios aniônicos tendo o efeito de atrair cátions metálicos que têm, notadamente, sítios carboxílicos.

[0083] Diferenças de comportamento nas transferências iônicas podem, com efeito, ser explicadas considerando que a membrana é uma peça finamente porosa de grande extensão relativa através do conduto de circulação dos fluidos e de baixa espessura, enquanto que o inserto é, ele mesmo, de porosidade relativamente grosseira e é espesso, portanto, de comprimento relativamente grande ao longo do circuito de circulação dos fluidos. Considerando também que, contrariamente ao canal capilar do lado a jusante, este inserto ocupa o gargalo do frasco sobre uma seção transversal relativamente estendida, como a membrana.

[0084] Além disso, enquanto que, na membrana, as células individuais do material quase nunca ficam cheias, quer de líquido, quer de ar, observa-se que no inserto os dois fluidos estão simultaneamente presentes no núcleo das células. Desde então, o oxigênio do ar pode ter um efeito sobre as transferências de cargas iônicas no núcleo das células. A atividade biocida em destruição das bactérias aeróbicas é exercida, portanto, diferentemente que nas células da membrana. Além disso, ar e líquido entram em contato com uma grande superfície de material ativo, em correspondência com a superfície específica do inserto. A utilização das cargas catiônicas em destruição das bactérias é apenas mais eficaz.

[0085] E, claramente, um efeito similar não pode ocorrer a nível do circuito situado a jusante da membrana, dado que lá o material da ponteira é denso e impermeável tanto ao líquido como ao ar. Como consequência, mesmo se esse material for à base de um polímero iônico portador de íons prata na partida, estes íons devem migrar para a superfície para serem ativos sobre os fluidos. A superfície de contato com os fluidos a nível da ponteira é longa, mas de perímetro pequeno em torno da seção do canal capilar. Além disso, ela está alternadamente em presença quer de ar quer de água, incluindo quando do refluxo do resto de solução aquosa não expulsa.

[0086] A diferenciação dos fenômenos implicando as transferências das cargas iônicas entre a membrana de interface bifuncional e o inserto poroso tampando o frasco é tanto mais nítida quanto a organização da circulação dos fluidos através dos mesmos é melhor controlada para preservar que a membrana permaneça seca em sua zona hidrofóbica e que o refluxo de líquido passe por sua zona hidrofílica. Quando o frasco está em armazenamento, antes da primeira utilização consumindo o líquido, a membrana permanece seca qualquer que seja a posição do frasco, graças a uma sobrepressão assegurada do lado a jusante pelo fechamento estanque do canal capilar; esta sobrepressão reina também a montante, de modo a manter a membrana isolada de qualquer contato com o inserto poroso.

[0087] Seja como for, é um fato de entre os dois corpos porosos, que são a membrana e o inserto poroso, cria-se em funcionamento um leito de íons móveis que são retirados do inserto pelo fluxo de líquido extraído do frasco em cada operação de distribuição, partir de íons biocidas que foram levados por um refluxo de líquido não distribuído quando de operações precedentes de distribuição de líquido. Na prática, os íons biocidas permanecem, assim, isolados dos deslocamentos de um ao outro dos corpos porosos. A jusante da membrana, o líquido expulso não é alterado.

[0088] Sem pretender conhecer a realidade dos fenômenos que se produzem em escala das moléculas e das cargas iônicas, pode-se pensar sobre um mecanismo fazendo intervir a disponibilidade dos sítios ativos diretamente acessíveis para contato com os fluidos em superfície do material polimérico, levando em conta a grande superfície específica e o grande volume de vazio a nível do inserto e levando em conta a baixa espessura da membrana. A membrana constitui uma fonte primária que terá sido carregada com agente biocida na fabricação de modo suficiente para ser capaz de fornecer, em grande parte, a quantidade de íons utilizáveis para atender às necessidades de cada aplicação ao longo da duração da vida útil do frasco até o consumo total de seu conteúdo inicial de líquido. O inserto, ele mesmo, é determinante para a fabricação como fonte de sítios ativos de carga complementar à dos íons biocidas. A partir do momento em que o frasco foi aberto para uma primeira operação de distribuição, o inserto tampando o frasco entra em função ao mesmo tempo para proteger o espaço estéril interior como para constituir uma fonte de agente biocida secundário, que guarda, como reserva, os íons que foram conduzidos até o mesmo no fim de uma operação de distribuição (fase de aspiração de ar) até que eles sejam retomados a uma operação de distribuição posterior. Os que serão assim retomados pelo fluxo de líquido retirado do frasco serão conduzidos até a membrana e serão retidos na mesma, exceto, todavia, pelos que terão sido consumidos na passagem por bactérias presentes no ar.

[0089] A alta qualidade da preservação da esterilidade constatada quando dos ensaios de contaminação forçada ultrapassa as necessidades específicas no caso de frascos de colírios e outros líquidos oftálmicos, que se tinha o hábito de conservar sob proteção de membranas filtrando os microorganismos exteriores. Por outro lado, ela demonstra que a técnica da invenção conserva seu interesse em alternativa aos métodos clássicos mesmo neste caso, enquanto que, de modo geral, ela seria útil em numerosos casos de aplicação não solicitando ou não autorizando uma finura de filtração bacteriana a nível da membrana. Igualmente, percebe-se com facilidade que a implementação da invenção pode ser concretizada por produções convenientes a grandes capacidades de líquido e longas durações de vida útil em utilização descontínua e/ou em doses e formas de difusão muito diversas para o líquido expulso do canal com circulação alternada de fluidos, por simples adaptações dimensionais dos elementos constitutivos essenciais do dispositivo de acordo com a invenção.

Claims (14)

1. Dispositivo de distribuição de um líquido aquoso, por doses escalonadas ao longo do tempo, desde um espaço a montante fechado receptor do líquido em direção a um espaço a jusante aberto por intermédio de um canal capilar se abrindo no ar ambiente, através de uma membrana de interface feita parcialmente de natureza hidrofílica e parcialmente de natureza hidrofóbica, de tal modo que, em funcionamento, quando de cada operação de distribuição de uma dose de líquido, os fluxos de ar e de líquido circulam alternadamente no canal capilar e se produz um refluxo de um resto de líquido não expulso, caracterizado pelo fato de que a referida membrana de interface (7) é constituída por um material filtrante que compreende, em massa, cátions metálicos biocidas, e em que o referido dispositivo compreende um inserto poroso (8), permeável tanto ao líquido como ao ar, que é disposto a montante da membrana sobre o trajeto dos fluidos e que é feito de um material comportando sítios de cargas negativas capazes de atrair cátions metálicos biocidas provenientes da referida membrana.

2. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os referidos cátions metálicos biocidas compreendem cátions de prata.

3. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que os referidos cátions metálicos biocidas da membrana são suportados por macromoléculas minerais de tipo das zeólitas integradas à massa do material de base da membrana.

4. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que os referidos sítios de cargas negativas capazes de atrair cátions metálicos biocidas são grupos aniônicos carboxilas.

5. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o referido inserto poroso tem uma massa volúmica compreendida entre 0,2 e 0,8 g.cm3.

6. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o referido inserto é à base de um polímero de poliolefina, preferivelmente escolhido entre o polietileno, o polipropileno, e os copolímeros de etileno ou de polipropileno com até 25% de homólogos superiores de ácidos carboxílicos ou de ésteres.

7. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o referido inserto é constituído por um material fibroso compactado.

8. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que os referidos sítios de cargas negativas capazes de atrair cátions metálicos biocidas resultam de uma irradiação do inserto poroso por raios de tipo beta ou gama na presença de oxigênio.

9. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o material constituindo a referida membrana apresenta um diâmetro de poros médio compreendido entre 0,1 e 1 micrômetro.

10. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o material constituindo a referida membrana apresenta um diâmetro de poros médio compreendido entre 0,4 e 0,8 micrômetro.

11. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o referido canal capilar é formado no núcleo de um material integrando cátions metálicos biocidas, em particular portados por macromoléculas minerais.

12. Frasco de embalagem estéril de um líquido aquoso a distribuir por doses escalonadas ao longo do tempo, por expulsão de uma dose de líquido a partir do frasco e entrada de ar exterior em compensação, o frasco de embalagem estéril compreendendo um dispositivo de distribuição de um líquido aquoso, por doses escalonadas ao longo do tempo, desde um espaço a montante fechado receptor do líquido sendo um interior do frasco, em direção a um espaço a jusante aberto por intermédio de um canal capilar se abrindo no ar ambiente, através de uma membrana de interface feita parcialmente de natureza hidrofílica e parcialmente de natureza hidrofóbica, de tal modo que, em funcionamento, quando de cada operação de distribuição de uma dose de líquido, os fluxos de ar e de líquido circulam alternadamente no canal capilar e se produz um refluxo de um resto de líquido não expulso, caracterizado pelo fato de que referida membrana de interface (7) é constituída por um material filtrante que compreende, em massa, cátions metálicos biocidas, e em que o referido dispositivo compreende um inserto poroso (8), permeável tanto ao líquido como ao ar, que é disposto a montante da membrana sobre o trajeto dos fluidos e que é feito de um material comportando sítios de cargas negativas capazes de atrair cátions metálicos biocidas provenientes da referida membrana, referido inserto (8) sendo montado em fechamento não estanque do interior do frasco, o referido espaço fechado estando, então, no interior do frasco.

13. Frasco, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de apresentar uma parede com deformação elasticamente reversível para assegurar a entrada de ar exterior em compensação de qualquer dose de líquido expulsa do frasco, bem como o retorno através do referido dispositivo de qualquer resto de líquido não expulso, a referida membrana sendo montada com o referido inserto poroso (8) no referido dispositivo de distribuição do líquido em associação com meios de organização da circulação dos fluidos ar e líquido através da mesma, e em que a referida membrana é disposta na base de uma ponteira conta-gotas no núcleo da qual é disposto o canal capilar (18) de expulsão das gotas, face a uma base de apoio da referida ponteira, no qual são dispostos meios de guia respectivos do ar aspirado desde o exterior e qualquer resto de líquido não distribuído atraído para fluir de volta em direção à parte a jusante do conduto de circulação de fluidos, que tendem a dirigir o fluxo de ar em direção à parte hidrofóbica da membrana disposta preferivelmente no centro da referida membrana e para dividir o líquido sobre sua parte hidrofílica.

14. Frasco, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que o referido inserto é determinado para participar na organização da circulação dos fluidos constituindo um regulador de fluxo.

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