ES2901123T3 - Dispositivo de dispensación de líquido fuera de un frasco de envasado estéril - Google Patents

Abstract

Dispositivo de dispensación de un líquido acuoso estéril, a través de dosis escalonadas en el tiempo, desde un espacio inferior cerrado receptor del líquido hasta un espacio descendente abierto a través de un canal capilar que se abre al aire ambiente, a través de una membrana de interfaz, el dicho dispositivo comprende una membrana de interfaz realizada en parte de naturaleza hidrofílica y en parte de naturaleza hidrofóbica, de tal modo que en funcionamiento, durante cada operación de dispensación de una dosis de líquido, los flujos de aire y de líquido circulen de manera alternativa en el canal capilar y que se produzca un reflujo de un residuo de líquido no expulsado, caracterizado porque la dicha membrana (7) de interfaz está constituida de un material de filtro que comprende en masa cationes metálicos biocidas, y porque el dicho dispositivo comprende un inserto (8) poroso, permeable tanto al líquido como al aire, que está dispuesto antes de la membrana en la trayectoria de los fluidos y que está realizado de un material que comprende sitios de carga negativa capaces de atraer cationes metálicos biocidas originados de la dicha membrana.

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo de dispensación de líquido fuera de un frasco de envasado estéril

La invención se refiere a los dispositivos de dispensación de líquido que son utilizados en las técnicas de la fabricación de envases para el envasado de productos que deben ser conservados en el estado estéril, no sólo hasta que se abra el frasco, sino luego mientras que dure el consumo del producto hasta el agotamiento completo del contenido del frasco.

Como un ejemplo típico de las necesidades que la invención pretende satisfacer, se colocará en el campo de frascos multidosis, recibiendo soluciones acuosas para dispensar de manera discontinua, a través de dosis escalonadas en el tiempo, que estén equipadas con membranas de interfaz de aire/líquido que impidan el paso de contaminantes microbiológicos del aire del ambiente en el frasco por efecto de filtración.

También se conocen tales membranas que tienen además la particularidad de ser doblemente de manera selectiva permeables, dejándose atravesar preferentemente, ya sea por el aire o por líquido en función de un diferencial de presión que se ejerce entre sus dos caras, de manera alternativa en sentido de ascendente a descendente durante la fase de expulsión de una dosis de líquido fuera del frasco y en el sentido de descendente a ascendente durante la fase de succión cuando el aire es requerido para entrar en el frasco en compensación de volumen de lo que ha sido extraído. En las patentes existentes del Solicitante se encuentra descrito cómo tales membranas, denominadas bifuncionales (bifuncionales desde el punto de vista del transporte de flujos líquidos o gaseosos), son utilizadas para asegurar una circulación alternada entre líquido y aire a través de un canal capilar de expulsión del líquido dispuesto después de la membrana. Tales membranas que actúan como una interfaz entre el espacio cerrado de un frasco de envasado estéril de un líquido acuoso (una solución acuosa de un principio farmacológicamente activo en particular) son realizados en parte de un material de naturaleza hidrofílica, en una primera zona de la extensión total de interfaz, y en parte de un material de naturaleza hidrofóbica, en una segunda zona de la misma extensión. Por tanto, el funcionamiento de una membrana realizada está descrito especialmente en la patente francesa publicada en el estado de solicitud bajo el número FR 2872137 (solicitud internacional correspondiente WO 2006 000897), para una membrana dispuesta a través de un conducto único que suministra paso a los flujos de aire y de líquido en un sentido y en el otro entre el interior y el exterior de un frasco con pared elásticamente deformable manipulada para hacer alternar expulsión y succión.

En un tal contexto, la invención pretende proporcionar un dispositivo de dispensación de líquido con protección microbiológica que presente una seguridad elevada frente a la esterilidad microbiana y a la toxicidad química en su aplicación a los frascos de envasado de productos líquidos estériles en los cuales la esterilidad debe ser preservada a lo largo de todo el consumo del contenido del frasco, a lo largo de las operaciones sucesivas de dispensación que se escalonan en el tiempo. El objetivo principal que se pretende alcanzar aquí es permitir periodos importantes de consumo progresivo, siendo otro permitir un envasado multidosis para productos farmacéuticos o parafarmacéuticos que se apliquen en terrenos altamente contaminados.

Con estos objetivos en vista, la invención propone utilizar una membrana bifuncional hidrofílica-hidrofóbica que además está cargada en su masa con una agente biocida por efecto de oxidación iónica. Un tal agente es aportado más particularmente por macromoléculas portadoras de iones metálicos de carga positiva, tales como los que la técnica anterior ahora bien conocida propone bajo la forma de polímeros minerales de la familia de los aluminosilicatos, llamados zeolitas, que retienen en su interior cationes metálicos lábiles. Entre los iones útiles, están los iones de plata (Ag+ o Ag++) los que han revelado ser los más ventajosos en el marco industrial de las membranas de protección antibacteriana aplicadas según la presente invención.

En un dispensador de líquido según la invención, una tal membrana se utiliza como fuente permanente de iones metálicos biocidas en combinación con una masa porosa interpuesta en la trayectoria de los fluidos antes de la membrana, masa que está constituida para retener en su interior los iones biocidas que le alcanzan habiendo sido extraídos de la membrana durante la fase de succión en cada operación de dispensación de una dosis de líquido, constituyendo así una reserva secundaria de iones activos, haciendo al mismo tiempo, con respecto al transporte de esos iones, un tapón que evite que puedan alcanzar el espacio receptor de líquido interior al frasco. En la práctica, se ha podido observar que los iones así puestos en reserva, cuando no son consumidos en el momento, son fácilmente liberados e impulsados de regreso a la membrana durante la fase de expulsión de una operación de dispensación subsiguiente.

Las membranas de interfaz agua/aire cargadas de cationes metálicos con efecto biocida son conocidas desde hace un largo tiempo, como lo demuestra por ejemplo la patente americana US 5681 468, presentada en 1993 y publicada en 1997. Pero nunca se había considerado que los cationes biocidas pudieran actuar de otra manera que atacando las bacterias que contaminan el líquido expulsado cuando se encuentran posterior a la membrana después de haberla atravesado. Tampoco nunca había sido propuesto montar la membrana como es previsto en la invención, en un dispositivo que asocia la membrana con una masa porosa de retención de los mismos iones activos que aquellos cuya membrana está cargada, así como a los medios de organización de la circulación de los fluidos a través de ellos asegurando la alternación de flujos al nivel de la membrana y en la zona posterior del dispositivo.

En la implementación práctica de la invención, esta masa porosa está diseñada bajo la forma de un inserto montado en el dispositivo de dispensación de líquido, antes de la membrana, como una tapa de cierre no sellada del conducto de comunicación entre el interior y el exterior del frasco. Por su porosidad y su disposición, el inserto está entonces diseñado de manera ventajosa para desempeñar la función de los tapones reguladores de flujo que se conocen de los frascos de gotas oftálmicas descritos en las patentes anteriores del Solicitante, gracias al hecho de que imponen una pérdida de carga en la trayectoria del líquido que es empujado fuera del frasco.

Por otra parte, para que un tal inserto desempeñe su función en la protección contra los contaminantes de la esterilidad, tal como está previsto según la presente invención, se realiza especialmente de un material polimérico que presenta sitios activos de carga negativa, capaces de atraer los cationes metálicos biocidas cuya membrana se carga inicialmente. Los materiales preferidos desde este punto de vista están constituidos de polímeros a base de poliolefinas copolimerizadas con compuestos de función ácido carboxílico. Según las proporciones relativas de los constituyentes y según las condiciones en las cuales se desarrollan las reacciones de copolimerización, subsiste en el polímero obtenido una proporción importante de sitios de carboxilo libres listos para unirse con los cationes utilizados como cationes biocidas que llegan en contacto con el polímero.

Según un modo de implementación preferido de la invención, la capacidad específica del material de polímero de retención de los cationes metálicos puede aumentarse sometiendo el polímero a un tratamiento de irradiación que tenga por efecto liberar otros grupos carboxilos.

El modo de funcionamiento del dispositivo según la invención en su conjunto se especificará en la continuación de la presente descripción con referencia al caso en donde se equipa un frasco de envasado estéril de una solución oftálmica de pared flexible, elásticamente deformable en compresión del volumen del depósito interno. Sin embargo, se debe comprender, que otros medios pueden permitir asegurar de manera similar las variaciones de presión que provocan en cada operación de dispensación de una dosis de líquido, en primer lugar una fase de propulsión desde el interior hacia el exterior del frasco y de expulsión del líquido más allá del canal capilar situado después de la membrana, luego una fase de succión que requiere que el aire exterior entre en el frasco, siendo entonces el aire precedido por un reflujo de líquido no expulsado. Se puede pensar, especialmente, en un frasco de fondo móvil axialmente contra un medio de refuerzo elástico o en un frasco equipado con un sistema de bomba. Por otra parte, se hace referencia preferentemente a un dispositivo dispensador de gotas, pero debe entenderse que el dispositivo según la invención puede adaptarse a la dispensación de dosis individuales más importantes que las gotas, así como a una salida del canal capilar que difunde el líquido bajo otras formas, por ejemplo, bajo la forma de un chorro o con difusión espacial.

Inicialmente, durante toda la duración de almacenamiento precedente a la primera utilización, el frasco se mantiene herméticamente cerrado sobre una cobertura de aire estéril presurizado superando el espacio receptor del líquido, de modo que la membrana permanezca seca. Esta no se empapará de líquido en su zona hidrofílica sino hasta la primera expulsión de líquido después de la apertura del frasco.

El espacio después del dicho dispositivo comprende un canal capilar donde el flujo líquido y el flujo gaseoso circulan alternamente, sin nunca mezclarse, de modo que, en funcionamiento, cuando el dicho canal ha terminado de encaminar el flujo de líquido por expulsar hacia el exterior, queda un residuo de líquido no expulsado que ocupa de manera temporal el dicho canal. Este residuo se renueva en reflujo a través de la membrana bajo el impulso del flujo de aire succionado desde el exterior cuando la diferencia de presión entre las dos caras de la membrana deja de ejercerse en el sentido de la expulsión. En esta fase de succión, el líquido refluido pasa por la zona hidrofílica de la membrana, mientras que el aire que vuelve a entrar en compensación del volumen de líquido distribuido pasa por la zona hidrofóbica.

Antes de la membrana, el espacio proporcionado en el dispositivo según la invención forma un conducto que, a diferencia del canal capilar inferior, es de amplia sección transversal. Es en este conducto que está dispuesto el inserto poroso que proporciona cargas negativas en las reacciones que tienden a retener los cationes metálicos biocidas transportados por el líquido en los enlaces químicos de cargas con el polímero del inserto al nivel de los sitios activos que presenta especialmente bajo la forma de grupos carboxilos libres. Este inserto, también llamado tapón en español o “plug" en inglés, se sitúa ahí en presencia a la misma vez de los flujos de líquido y de aire, que vienen juntos al contacto del polímero que lo constituye en las células del material poroso. El contacto se produce en una superficie importante, correspondiente con la superficie específica del material poroso. Cuando el dispositivo está en funcionamiento, el inserto poroso retiene de manera suficiente los cationes metálicos biocidas para que el líquido en reserva en el frasco no se pueda contaminar químicamente por los cationes biocidas. Por otra parte, asegura que se establezcan movimientos de vaivén de cationes biocidas transportados por los flujos y reflujos de líquido, especialmente de ida y regreso entre la membrana y el inserto poroso, siguiendo un fenómeno que conduce a una alta actividad biocida en el dicho dispositivo de dispensación de líquido preservando al mismo tiempo el líquido en reserva de una contaminación microbiológica.

En efecto, de manera sorprendente, los inventores han puesto en evidencia que el dicho dispositivo, según la invención, conserva una fuerte actividad biocida durante todo el tiempo de su utilización en dispensación discontinua de líquido. Como esto se detallará más adelante, se ha demostrado que el dispositivo de dispensación según la invención utilizado montado sellado en el cierre de un frasco para realizar un frasco multidosis, que contenga por ejemplo un colirio estéril, presenta una gran eficacia en términos de esterilidad a lo largo del consumo del colirio. Por tanto, el consumo del contenido puede extenderse en el tiempo por un tiempo mucho más largo que con los frascos actuales y con toda la seguridad con respecto a la ausencia de nocividad para el paciente.

El flujo de aire entrante en compensación del líquido expulsado, que proviene del aire ambiente cargado de microorganismos, se esteriliza principalmente durante su paso a través de la membrana por acción biocida de contacto de los cationes biocidas en los poros de la membrana en su parte hidrofóbica, y en su caso, por filtración antibacteriana. Además, cuando sea necesario, debido a que los cationes biocidas transportados por el reflujo del residuo de líquido no expulsado son retenidos en el inserto al final de cada dispensación de líquido, siempre hay un agente biocida activo disponible para destruir los microorganismos del aire que se estancan en el dicho inserto mezclado con una parte del residuo de líquido.

Las pruebas descritas más adelante confirman que los cationes biocidas son recopilados de manera progresiva en el inserto poroso, según una gradiente en cantidad decreciente que va desde la parte del extremo más cercano de la membrana, denominado en este caso proximal, hacia la parte del extremo opuesta más cercana de la reserva de líquido, denominada en este caso parte distal, de modo que la reserva de líquido permanezca libre de cationes biocidas.

Además, después de la primera puesta en funcionamiento del dicho dispositivo por dispensación de líquido, el dicho inserto poroso que se carga de cationes biocidas forma entonces una fuente de cationes biocidas que pueden ser en parte extraídos al paso del flujo de líquido que sale del interior del frasco a través del dicho inserto para llegar a los sitios disponibles en la membrana.

Por tanto, se crea un vaivén de cationes biocidas en el conducto de circulación de los fluidos relacionado al vaivén del líquido que mantiene una cantidad relativamente estable, a lo largo de las utilizaciones, de cationes biocidas disponibles dentro del dispositivo según la invención para que ser activos sobre los microorganismos que llegan a su contacto.

En su principio, la invención parece así consistir en realizar la membrana de interfaz agua/aire bifuncional, por una parte, el inserto tapón instalado en una tapa no sellada del frasco, por otra parte, de tal manera que en funcionamiento, después de la apertura del frasco para una primera utilización de dispensación de líquido, la membrana y el inserto cooperen para crear entre ellos un lecho de iones móviles que son extraídos del inserto a través del flujo de líquido extraído del frasco en cada operación de dispensación (durante la fase de expulsión de líquido) a partir de aquellos que fueron traídos por un reflujo de líquido no dispensado durante las anteriores operaciones de dispensación de líquido (durante la fase de succión de aire).

En general, se puede admitir que la cantidad de iones metálicos biocidas que se consumen efectivamente en la destrucción de contaminantes biológicos es muy baja con respecto a la que se desplaza en cada operación de dispensación de líquido, la cual es muy pequeña con respecto a la capacidad inicial de la membrana. La cantidad consumida depende del grado de contaminación del aire ambiente succionado para una eficacia de tratamiento del aire que será mucho mejor ya que la superficie de contacto con los materiales cargados será mayor. La cantidad desplazada depende del caudal de líquido que asegura el accionamiento de la carga catiónica activa, o más exactamente de la masa de líquido desplazado en cada reflujo de líquido de la membrana al inserto y en cada flujo directo en expulsión hacia la membrana.

Teniendo en cuenta estas consideraciones, se podrá adaptar el dispositivo de dispensación de líquido según la invención a aplicaciones en medios más o menos contaminantes, incluso en condiciones severas en términos de volumen global de solución por dispensar, de la duración total de utilización del frasco, de la frecuencia de repetición de las operaciones de dispensación, jugando sobre las respectivas formas y dimensiones de la membrana y del inserto poroso, suponiendo que los materiales que constituyen cada uno de ellos permanezcan inalterados.

En lo que concierne a la membrana misma, la presente invención prevé de manera ventajosa que sea realizada a partir de un material poroso de material de polímero de naturaleza hidrofílica cargado de manera homogénea con agente de efecto biocida por oxidación iónica, constituyendo el dicho material la dicha membrana en toda su masa y posteriormente, de manera local sobre una parte de la extensión de la membrana que atraviesa el conducto de circulación de los fluidos entre el interior y el exterior del frasco, hecho hidrofóbico por un tratamiento de polimerización complementario que preserva su actividad biocida.

Esto permite proporcionar un volumen apropiado para la puesta en contacto de la fase gaseosa, constituida por aire, con el material polimérico cargado de iones activos por efecto biocida dentro de la masa porosa sobre todo el espesor de la membrana. En el mismo sentido, juega el hecho de que el material de la base hidrofílica de la membrana esté constituido finamente homogéneo, lo que excluye las realizaciones anteriores de las membranas de filtro hechas de un material de base fibrosa que retiene entre las fibras de las partículas cargadas. Se prefiere según la invención, partir de una base polimérica fundida que comprende gránulos fusibles de una mezcla maestra que se integra con macromoléculas minerales que transportan los iones activos por efecto biocida.

Mientras que de manera convencional, la filtración de bacterias requiere una fina porosidad, que no exceda de 0,2 mm, la presencia de un agente biocida dentro de la membrana permite preservar la esterilidad de manera satisfactoria con porosidades más gruesas, preferentemente de aproximadamente 0,3 o 0,4 mm, o que tengan más ampliamente hasta 0,5 mm, o incluso hasta 0,6 mm o 0,8 mm, o incluso 1 mm, lo que es ventajoso desde el punto de vista de las pérdidas de carga y permite el tratamiento de líquidos viscosos. En la práctica, la invención prevé así, según un modo de implementación preferido, realizar la membrana tal como que presente un diámetro de poros medio adecuado para la filtración de microorganismos de dimensiones superiores a un tamaño de partículas comprendido entre 0,3 y 0,1 mm, en particular entre 0,3 y 0,6 micrómetros. En total, la porosidad de la membrana se puede ajustar así a cualquier valor entre 0,1 y 1 micrómetro dependiendo de las propiedades fisicoquímicas del líquido.

Las macromoléculas que soportan los iones biocidas son ventajosamente, así como ya se ha indicado, polímeros minerales del tipo de los aluminosilicatos en los cuales los iones biocidas son integrados, actuando más especialmente, de manera conocida por la misma, de iones metálicos como los iones de plata o los metales similares bajo la forma iónica, que se fijan sobre los sitios libres de cadenas de polisiloxano a través de enlaces covalentes polares. Estos polímeros minerales son de preferencia los polímeros cristalinos. La concentración en iones activos en la membrana es de manera preferente, aunque no limitativa de las condiciones de aplicación de la invención, elegida de entre 100 y 100 000 ppm, tomando como ejemplo el caso de un polímero mineral a base de aluminosilicatos portadores de iones de plata en una membrana de porosidad de aproximadamente 0,2-0,3 micrómetros de extensión efectiva del orden de 3 cm2.

Entre los iones metálicos útiles para la invención, se pueden retener los iones de cobre, de zinc, pero son los iones de plata los que han demostrado ser los más ventajosos en el marco industrial del dispositivo de protección antimicrobiana implementado según la presente invención.

Como característica secundaria la invención se extiende, más allá del dispositivo de dispensación de líquido según la invención, a un frasco de envasado estéril, mediante aplicación, para ser utilizada especialmente en el marco del envasado estéril de productos farmacéuticos y parafarmacéuticos.

La invención se refiere también a un procedimiento particular de fabricación de la propia membrana.

Ventajosamente, los medios de organización de la circulación de los fluidos completan el dispositivo de dispensación montado en un frasco de envasado. Preferentemente el dicho frasco de envasado presenta una pared de deformación elásticamente reversible para asegurar la entrada de aire exterior en compensación de cualquier dosis de líquido expulsada del frasco, así como el reflujo que regresa a través del dicho dispositivo de cualquier residuo de líquido no expulsado, estando la dicha membrana montada con el dicho inserto poroso en el dicho dispositivo de dispensación de líquido en asociación con los medios de organización de la circulación de los fluidos de aire y líquido a través de ella, y en la cual la dicha membrana está dispuesta en la base de una punta cuentagotas que comprende el canal capilar de expulsión de gotas, frente a una base de la dicha punta en la cual están dispuestos los medios de guía respectivos del aire succionado desde el exterior y de cualquier residuo de líquido no dispensado requerido para refluir a través de la membrana del espacio inferior hacia el espacio superior, los dichos medios tienden a dirigir el flujo de aire hacia la parte hidrofóbica de la membrana dispuesta de preferencia en el centro de la dicha membrana y a distribuir el líquido en su parte hidrofílica.

Descripción de un modo de realización del frasco

La invención será ahora descrita más completamente en el marco de características preferidas y de sus ventajas, siguiendo ejemplos no limitativos, con referencia a un dispositivo de dispensación de un líquido estéril según la invención en su aplicación a la preservación de la esterilidad en un frasco con punta cuentagotas, tal como se ilustra en las Figuras 1 a 4, en las cuales:

- La Figura 1 representa, en corte longitudinal y vista en despiece, los diferentes elementos de un frasco con pared deformable donde un líquido es expulsado mediante dosis sucesivas a través de un dispositivo de dispensación de protección microbiológica según la invención;

- El corte longitudinal de la Figura 2 representa más particularmente el dispositivo de dispensación, una vez ensamblados sus elementos propios para constituir un cabezal de dispensación de líquido y entrada de aire exterior que se inserta en el cuello del frasco;

- La Figura 3 ilustra la configuración de la base de la punta en su superficie frente a la cápsula del dispositivo ilustrado en las Figuras 1 y 2;

- La Figura 4 ilustra, en vista parcialmente despiezada, la circulación de los fluidos de regreso en el conducto de circulación del dispositivo de dispensación según la invención representado en las Figuras 1 o 2.

En su constitución general y tal como es representado en todos sus elementos en la Figura 1, el frasco equipado con un cabezal de dispensación aparece de acuerdo con el diseño usual de los frascos de envasado estéril. El frasco comprende un depósito

2 que recibe el líquido acuoso por dispensar en el estado estéril superado por un dispositivo de dispensación montado sellado en el cuello del frasco 10. Pero difiere por características propias de la invención que se distribuyen en sus elementos constitutivos esenciales para la dispensación bajo protección microbiológica asegurada según la invención, a lo largo del conducto de circulación del líquido acuoso por dispensar y del aire que entra en compensación del líquido expulsado, es decir, principalmente en la parte superior de este conducto el inserto 8 poroso bajo la forma de un tapón que ocupa el espacio interno en la cápsula 4, y en la interfaz de estas partes inferiores y superiores de la membrana 7. También difiere en su conjunto relativo relacionado con la circulación de los fluidos y a los efectos sobre la actividad biocida en el conducto resultante.

De acuerdo con la invención, la membrana de permeabilidad selectiva que incluye el dispositivo de dispensación se utiliza en la separación de los flujos de líquido y de aire que la atraviesan, en la membrana de protección microbiológica por filtración y, por su material que contiene macromoléculas minerales portadoras de cationes biocidas, en destrucción de bacterias o microrganismos análogos transportados en los fluidos que la atraviesan.

En el ejemplo elegido para ilustrar mejor la invención, la membrana es de base de polímero orgánico, más precisamente en el caso presente a base de resina de poliéster modificada por una resina de poliamida o de poliestireno sulfonado, en la cual han sido integrados en masa las macromoléculas minerales que soportan los cationes biocidas, más particularmente, en este caso, una zeolita con carga catiónica de plata. Es de naturaleza hidrofílica y se hace hidrofóbica sobre sólo una parte de su extensión a través del conducto dispuesto en el dispositivo de dispensación. Por ejemplo, se procede por exposición local a irradiación bajo radiación ultravioleta, lo que modifica la estructura del polímero in situ, mediante reacciones de reticulación radical entre sus constituyentes, preservando las propiedades de los cationes biocidas de las zeolitas.

Por tanto, la membrana ilustrada en la Figura 4 presenta una zona 22 hidrofílica que se deja atravesar preferentemente por el líquido acuoso en presencia de aire y una zona 23 hidrofóbica que se deja atravesar preferentemente por el aire en presencia de agua o del líquido acuoso. La carga iónica con efecto biocida está presente tanto en la zona hidrofóbica como en la zona hidrofílica.

En funcionamiento, durante las operaciones sucesivas de dispensación de dosis de líquido fuera del frasco, escalonadas en el tiempo, la estructura de la membrana, en conexión con la organización de la circulación de los fluidos a través de ella, tiende a favorecer una acción destructiva de los microrganismos que se ejerce sobre el flujo de aire dentro del mismo material hidrofóbico, por contacto entre el aire y el polímero cargado de iones en la superficie de los poros, mientras que por el contrario, en la parte hidrofílica de la membrana, los iones biocidas no son consumidos sino impulsados y transportados más lejos por el líquido que atraviesa la membrana.

En el interior del conducto de circulación de los fluidos, antes de la membrana 7 del lado del espacio interior cerrado del frasco, se encuentra un inserto 8 poroso que tiene como función principal, de acuerdo con la invención, retener los cationes biocidas que le lleva cada reflujo de líquido acuoso constituido por el residuo no expulsado de la dosis de líquido previamente extraída del frasco, y dejar distribuir hacia la membrana los cationes biocidas de los cuales se ha cargado cuando se expulsa después una nueva dosis de líquido fuera del frasco.

En los clásicos ejemplos en el marco de las aplicaciones oftálmicas, el inserto poroso tiene una longitud según el eje de 9 mm y un diámetro de 9,6 mm. De manera más general y a título indicativo, el dicho inserto puede tener una longitud comprendida entre 5 y 15 mm. Las dimensiones del inserto están adaptadas al tamaño de su receptor.

Su distancia en la membrana considerada sobre su cara superior es del mismo orden de tamaño. Su porosidad corresponde a un caudal de aire de 3000 ml/mn, tal que al medirse según el procedimiento capacitivo del “water floW, consiste en medir el tiempo de llenado de un volumen determinado con la ayuda de un cronómetro. Su masa de volumen es según el ejemplo entre del orden de 0,50 g. cm3.

De manera más general, el inserto que comprende un gran número de células abiertas, presenta una porosidad correspondiente, de preferencia, a un flujo de aire comprendido entre 1 000 y 4 000 ml/min, medido según el procedimiento capacitivo de “water floW. Su masa de volumen está comprendida de preferencia, entre 0,20 y 0,80 g.cm3.

Pruebas de acidez del inserto poroso

El inserto poroso destinado a un frasco para líquido oftálmico según el ejemplo considerado aquí se realiza a partir de un filamento extruido de polímero a base de polietileno que se somete a compactación. El polímero incluye grupos carboxílicos inicialmente en la medida donde el etileno ha sido copolimerizado con compuestos de funciones ácido carboxílicas, constituidas, por ejemplo, en este caso, de homólogos superiores (en cadena hidrocarbonada de C4-C10) de ácido carboxílico, en una proporción de un máximo de 25 %.

En esta etapa ya incluye sitios carboxilos dejados en libertad por las reacciones de polimerización. Esto es lo que explica los resultados de las pruebas expuestas más adelante que permiten poner el efecto sobre los cationes en relación con la acidez medida en el inserto.

La proporción de sitios carboxilos libres puede ser aumentada al exponer el producto a una radiación capaz de romper las moléculas del polímero. Los rayos beta o gama son apropiados para esto.

A título de ejemplo, el inserto compactado es sometido, en presencia de aire, a una irradiación por rayos gamma (fuente Cobalto 60, 25 kGy). Los radicales formados en el material de polímero durante la irradiación reaccionan con el aire para formar especialmente grupos aniónicos carboxilos.

El contenido en sitios carboxilos antes y después de la irradiación es estudiado por las mediciones de acidez que se realizan según el principio de dosificación de la acidez o la alcalinidad de la Farmacopea Europea 8.6 para las poliolefinas. Estas mediciones son efectuadas por comparación con el agua purificada, sobre el agua caliente con insertos no irradiados y sobre el agua caliente con insertos irradiados.

Los resultados son presentados a continuación en la tabla 1.

Tabla 1

La disminución del pH y el aumento de volumen equivalente (Vh) en el punto de cambio del indicador coloreado demuestran la creación de un gran número de sitios ácidos en los insertos irradiados, de ahí un aumento significativo con respecto al caso de los insertos de copolímero con monómeros con grupos funcionales carboxílicos aún no irradiados

El residuo de líquido que llega al depósito receptor de líquido interior del frasco llega estéril y libre de cationes biocidas. La prueba se establece a través de los siguientes ensayos.

Ensayos de inocuidad para el líquido conservado estéril

Se efectuaron pruebas para determinar la cantidad de iones de plata encontrados en el espacio cerrado, antes de la membrana, de un primer frasco que contenía una solución A y de un segundo frasco que contenía una solución B, es decir, en el inserto cortado en su longitud en tramos de espesores iguales que forman la parte proximal del inserto, la parte central del inserto y la parte distal del inserto, así como en la solución de reserva, con diferentes tiempos de utilización de los frascos que corresponden a un volumen de solución extraída del frasco por expulsiones intermitentes de gotas.

En estas pruebas, dos soluciones en medios acuosos conocidos como colirios son probados: una solución A fisiológica, que contiene como principio activo el cloruro de sodio en medio acuoso empleado usualmente como colirio en el tratamiento de la resequedad ocular, y una solución B oftálmica que contiene como principio activo el maleato de timolol en medio acuoso empleado usualmente como colirio en el tratamiento del glaucoma.

Los resultados son presentados a continuación, en la tabla 2 para la solución A y en la tabla 3 pala la solución B

TABLA 2: Cantidad de iones de plata en la parte superior del conducto de circulación de los fluidos para la solución A

TABLA 3: Cantidad de iones de plata en la parte superior del conducto de circulación de los fluidos para la solución B

Los resultados de estas tablas 2 y 3 muestran, por un lado, que los iones de plata son bien retenidos en el inserto, y, por otra parte, que la cantidad de iones de plata retenidos en el inserto disminuye desde la parte proximal hacia la parte distal del inserto, mientras que en la reserva de líquido la cantidad de iones de plata es inferior al umbral de detección (0,001ppm)

Por lo tanto, la reserva de líquido está bien protegida de una contaminación química por los cationes biocidas.

La cantidad de cationes de plata retenidos en el inserto es alta en la primera utilización, pero tiende a disminuir a lo largo de la utilización prolongada del frasco, sin disminuir bruscamente, lo que demuestra que un movimiento de intercambio de iones biocidas tiene lugar antes de la membrana entre ésta como fuente primaria de cationes y el inserto como zona de retención para cationes biocidas encaminados por el reflujo de líquido. El inserto se convierte entonces en una fuente secundaria de cationes biocidas disponibles para ser utilizados a lo largo de la extracción de líquido hacia la membrana

Ensayos de contaminación forzada

Los ensayos relativos a la eficacia antimicrobiana del dispositivo, a través de las denominadas pruebas de eficacia antimicrobiana forzada y a lo largo del tiempo se llevan a cabo, por una parte, con un dispositivo D1 de inserto irradiado tal como se ha descrito con referencia a las figuras, por otra parte, con un dispositivo D2 constituido como el dispositivo D1 excepto que el inserto no está irradiado, en comparación con un dispositivo D3 en el cual el inserto está hecho de polietileno irradiado como el dispositivo D1, pero cuya membrana antimicrobiana está constituida del mismo material de polímero de base que el del dispositivo de la invención pero libre de cualquier agente biocida

La prueba de contaminación biológica forzada consiste en simular una utilización del frasco por expulsión de gotas de líquido seguido de inoculación de gérmenes contaminantes en una cantidad determinada importante, siendo entonces la cantidad de gérmenes encontrados en una gota de solución expulsada determinada posteriormente. Los resultados de la prueba presentados a continuación en tablas 4 y 5 han sido determinados según el siguiente protocolo. Después de poner en servicio un frasco que contiene una solución estéril expulsando cuatro gotas de esta solución, los gérmenes contaminantes en una gran cantidad, en este caso, 105 (cien mil) gérmenes, se inoculan en el orificio de la punta del frasco y luego se determina la cantidad de gérmenes presentes en una gota de líquido expulsada 6 horas (tiempo T6) después de esta primera inoculación. El día siguiente, es decir, 24 horas después de la puesta en servicio del frasco, se extrae una gota de solución del frasco, seguida de una inoculación de 105 gérmenes en la punta del frasco, siendo esta manipulación realizada tres veces al día, una vez por la mañana, una por la tarde y otra vez por la noche, para simular una utilización habitual de un colirio. Se extrae una gota de solución 24 horas (tiempo T24) después de la última inoculación y se determina la cantidad de gérmenes presentes en esta gota

Por otro lado, se realizan pruebas de contaminación forzada en frascos similares se extrayendo primero gotas de solución en un volumen correspondiente a tres meses de utilización de una solución determinada, y luego se aplica el protocolo de contaminación forzada como se indicó anteriormente por inoculación de 105 gérmenes en el orificio de la punta y se analiza una gota de solución 6 horas después (en el tiempo T6) y al día siguiente se continúa a través de la manipulación de extracción de una gota seguida de una inoculación, tres veces al día, y se determina la cantidad de gérmenes presentes en una gota extraída 24 horas después de la última inoculación (tiempo T24).

Se probaron los frascos con la solución A fisiológica y la solución B oftálmica que han sido previamente descritos por los ejemplos en las tablas 2 y 3.

En estas pruebas, se utilizaron dos cepas de bacterias aerobias contaminantes: una cepa P de pseudomonas aeruginosa y una cepa E de Escherichia coli

Los resultados son presentados a continuación en las tablas 4 y 5:

TABLA 4: pruebas de contaminación forzada con la solución A fisiológica

TABLA 5: pruebas de contaminación forzada con la solución B oftálmica

Los resultados de estas tablas 4 y 5 muestran la gran eficacia del dispositivo de dispensación según la invención para mantener la esterilidad de un líquido, puesto estéril en reserva, a lo largo de una larga utilización por dosis escalonadas en el tiempo.

Los resultados presentados aquí son de interés, dejando las condiciones normales de utilización de los frascos de gotas oftálmicas, de mostrar que la calidad microbiológica del líquido suministrado a través del dispositivo de la invención permanece aceptable incluso cuando se ha causado de manera artificial una contaminación excepcionalmente importante. De ello se desprende que se podrá utilizar el mismo dispositivo de la invención en aplicaciones que implican condiciones mucho más severas en riesgo de contaminación, por ejemplo, para productos que deban difundirse sobre heridas, quemaduras, sobre pieles atópicas en cosmetología, etc. Por tanto, el envasado de tales productos en frascos multidosis se hace posible gracias a la invención. Además, está claro que no cabía esperar tales resultados con los sistemas conocidos anteriormente.

Ensayos con un líquido viscoso

Por tanto, los ensayos de contaminación forzada realizados para convenir a una solución viscosa, gracias a la utilización de una membrana de diámetro de poros promedio claramente superior a 0.2 pm, elegido aquí a título de ejemplo a 0.8 pm, muy superior a la porosidad de 0,2 pm usualmente aceptada para una buena eficacia de filtración bacteriana.

Se prueba un dispositivo según la invención equipado con una membrana que tiene un diámetro de poros promedios de 0,80 pm en utilización con una solución V viscosa en comparación con un dispositivo según la invención equipado con una membrana que tiene un diámetro de poros promedios de 0,22 pm en utilización con una solución T de baja viscosidad.

Las dos soluciones son a base de ácido hialurónico en diferentes cantidades, puestas en solución en agua tamponada a un pH de aproximadamente 7. Para un volumen total de una solución acuosa de 100 ml, la solución V viscosa incluye 0,30 g de ácido hialurónico y presenta una viscosidad de 60 mPa.s, mientras que la solución T de baja viscosidad incluye sólo 0,15 g de ácido hialurónico y presenta una viscosidad de 3 mPa.s.

Las pruebas de contaminación forzada se realizaron siguiendo el mismo protocolo descrito anteriormente y con las dos mismas cepas de gérmenes contaminantes, para una utilización inmediata del frasco y para una utilización simulada de 3 meses. Los resultados están son presentados a continuación en la tabla 6.

Esas pruebas comprueban una gran eficacia del dispositivo de dispensación según la invención por efecto biocida a lo largo del tiempo para conservar la esterilidad del líquido en el frasco a pesar de una eficiencia antibacteriana por filtración claramente menor.

TABLA 6: pruebas de contaminación con las soluciones T y V

Los ensayos anteriores han sido realizados utilizando un frasco equipado con un cabezal de dispensación de líquido en el cual, de acuerdo con la invención, la concentración de carga iónica inicial en la membrana, en cationes de plata, es del orden de unos pocos miles de ppm. Por supuesto, se trata de casos de ejemplos, que se pueden adaptar modificando los datos cifrados en función de las condiciones encontradas en la práctica en cada caso de aplicación de la invención

Continuación de la descripción de las figuras

Según un modo particular de implementación de la invención, el canal capilar está hueco en una punta propiamente realizada de un material cargado con un agente biocida, proporcionado aquí también por una carga de zeolita que soporta los iones. Por tanto, el canal 18 capilar se realiza en una punta de material de polímero denso, no permeable a los fluidos líquidos y al aire, cargado de cationes biocidas de plata que pueden moverse migrando desde la masa hacia la superficie. Por ejemplo, la punta puede estar hecha de polietileno cargado con agente biocida, especialmente de zeolitas de soporte de cationes de plata

Por tanto, un cabezal de dispensación cuya punta está cargada con un agente biocida mientras que el material que constituye la cápsula está desprovisto de él, está suficientemente descrito en la solicitud de patente anterior WO2010/013131 del Solicitante por lo cual es innecesario describir más detalles aquí.

Para completar la descripción del dispositivo de dispensación de líquido en su aplicación a un frasco, con referencia a las Figuras 3 y 4, cabe señalar que antes de la membrana en la parte ancha del conducto de circulación de los fluidos, dispuesto por la forma anular de la cápsula 4, la superficie libre de la membrana está despejada. Sin embargo, se forman aletas 16, 17 de apoyo en la cápsula, en el lado interno, para limitar las tensiones que se pueden ejercer en funcionamiento en la periferia de la membrana, donde se fija pegada a una corona periférica de la base de la punta provista del canal capilar de expulsión de líquido, pero dejan la membrana libre de abombarse lejos de la base 3 de la punta.

Con respecto a la cara externa de la membrana, vista en su naturaleza hidrofílica, la base 3 de la punta 5 forma una superficie de apoyo para la membrana en las fases de expulsión de líquido, que se une a la pared del canal 18 capilar al nivel de su boca 28 ensanchada.

Alrededor de esta boca, la superficie libre de la punta está ahuecada con ranuras radiales que ofrecen una gran sección de paso al líquido en las proximidades de la membrana en el lado exterior del frasco. Estas ranuras 31 en disposición radiante tienen por función recoger el líquido que sale del frasco guiándolo hacia la boca del canal 18 capilar después de que haya atravesado la membrana en su zona hidrofílica, pero su función también está, en el residuo de líquido no expulsado que se succiona de nuevo hacia el frasco en la fase de entrada de aire en compensación del líquido expulsado, para facilitar que bajo el empuje del aire sea dirigido hacia la zona 22 hidrofílica, despejando la zona 23 hidrofóbica central para el aire que luego llega por encima.

La superficie de la base 3 presenta, por otra parte, ondulaciones que tienden a dividir finamente toda corriente de circulación de aire que nace al salir de la boca del canal capilar de la punta, lo que tiende a reducir la velocidad a la cual luego atraviesa la membrana, incluso cuando este último se empuja lejos de la superficie transversal de la base de la punta.

En la forma de realización preferida de una punta así realizada de acuerdo con la invención, especialmente, en el caso de una punta cuentagotas, las ondulaciones de división de cualquier corriente de aire circulante están presentes bajo la forma de surcos 32 relativamente estrechos y poco profundos, por lo tanto, de fina sección de paso, cada uno de los cuales tiene forma anular y distribuido de manera concéntrica entre sí alrededor del canal capilar central de la punta. Estos surcos 32 están ahuecados en la superficie de la base de la punta, en los sectores de la base conservados por las ranuras 31 de guía del flujo de líquido, donde la superficie de la base de la punta está reservada para servir de soporte de apoyo de la membrana cuando esta última es empujada por la presión interna del frasco comprimido para expulsar el líquido.

Se entiende que, en funcionamiento, la configuración particular de la superficie de la punta que viene al lado de la membrana desempeña una función en la organización de la circulación de los fluidos, y esto no sólo favoreciendo una alternancia entre flujo líquido y flujo gaseoso en el canal central de la punta, sino también guiando los fluidos en su trayectoria de regreso como lo muestran las flechas en la Figura 4. Las flechas F1 ilustran que el residuo de líquido no expulsado, llamado primero, se desvía de una trayectoria axial directa y se orienta hacia la parte hidrofílica de la membrana 22. Por tanto, se evita que sea proyectado sobre la parte central de la membrana, donde tendería a mojar el material de la membrana, de calidad hidrofóbica en este lugar. El flujo de aire aspirado hacia el frasco dispone de un libre acceso al material hidrofóbico de la membrana en su parte 23 central, como se ilustra por las flechas f2.

Regresando ahora a la Figura 1, completada por la Figura 2, se observan otros detalles de realización del cabezal de dispensación de líquido fuera de un frasco de envasado estéril que, para ser en sí mismos frascos convencionales fabricados de manera industrial por el Solicitante, son, sin embargo, medios que participan en la implementación de la presente invención por la calidad de la conservación de la esterilidad en el frasco.

En este sentido, cabe señalar la presencia de las molduras 15 periféricas externas de la cápsula 4 que aseguran una estanqueidad contra las bacterias con el cuello del frasco 10 al nivel del inserto 8 poroso. También cabe señalar que la configuración de la tapa 6 es tal que, cuando se enrosca 12 en el cuello del frasco, llega a cerrar la boca externa del canal 18. Su función es, entre otras cosas, asegurar una caída de presión antes de la membrana que impida que ésta se moje por el líquido contenido en el frasco, siempre y cuando el anillo 2 de inviolabilidad no se haya fracturado para una primera utilización (primera expulsión de una gota de líquido)

En el mismo orden, también cabe señalar la forma de la cápsula 8 en su extremo superior, en el interior del frasco. Su utilidad se hará sentir en primer lugar en las realizaciones destinadas a la dispensación de colirio con particularidades fisicoquímicas tensioactivas o viscosas y, en tales casos, los medios ilustrados serán ventajosamente explotados en combinación con las formas de implementación más específicas de la invención, es decir, las que proporcionan una membrana de porosidad relativamente gruesa que conduce a una menor calidad de protección por filtración de los microorganismos, mientras que la protección por efecto biocida es alta. Estos medios residen en la configuración formando arcos 13 alrededor de una pastilla 11 central y se disponen en el frasco 2 más allá de su cuello 10. Se han descrito ampliamente en la solicitud de patente WO 2011/095877. Contribuyen a una organización de la circulación de los fluidos favorable a las necesidades de la presente invención en el caso de los mismos líquidos.

Los resultados del ensayo que han sido indicados anteriormente demuestran una mejora en la seguridad microbiológica en la duración del tiempo y en la exposición a grandes contaminaciones que no podría esperarse de un simple uso de una membrana cargada de cationes biocidas. No se puede esperar más de una tal membrana, que sería también parcialmente hidrofílica e hidrofóbica en la medida en que una tal membrana no podría por sí misma asegurar la alternancia de los flujos de líquido y de aire que circulan desde el frasco hacia el exterior y viceversa.

En el caso de la invención, esta circulación alterna está asegurada por el hecho de que la membrana parcialmente hidrofílica e hidrofóbica que forma una interfaz entre el interior y el exterior del frasco se combina con un canal capilar de expulsión de líquido y de entrada del aire situado después de la membrana. También está asegurada en complementos por los otros medios que contribuyen, de manera conocida, al control de la alternancia de los flujos bajo los efectos de la presión, y con ello a la regularidad y reproducibilidad de las masas y volúmenes transportados.

Por último, si el hecho de aplicar la membrana cargada de iones biocidas en un frasco convencional del Solicitante ya es inventivo por la función que desempeña en el transporte de la carga activa al reflujo de líquido creado en cada operación de dispensación de una dosis de líquido, no es menos cierto que todavía no sería posible obtener los resultados demostrados hasta que no se agregue la presencia de un inserto que se realiza poroso para actuar como una tapa de cierre sin sellas del frasco, y, en su caso, un regulador de flujo por su carácter poroso, como es convencional, pero que además está constituido de un material de polímero que presenta en su masa sitios aniónicos que tienen el efecto atrayente de los cationes metálicos que saben tener, especialmente, sitios carboxílicos.

Las diferencias de comportamiento en la transferencia de iones pueden de hecho explicarse considerando que la membrana es una pieza finamente porosa de gran extensión relativa a través del conducto de circulación de los fluidos y de pequeño espesor, mientras que el inserto es de porosidad relativamente gruesa, y, por lo tanto, de una longitud relativamente grande a lo largo del circuito de circulación de los fluidos. Teniendo también en cuenta que, a diferencia del canal capilar en el lado inferior, este inserto ocupa el cuello del frasco sobre una sección transversal relativamente extendida, como la membrana.

Además, mientras que en la membrana las células individuales del material se llenan solamente con líquido o aire, se observará que en el inserto los dos fluidos están presentes simultáneamente dentro de las células. Por lo tanto, el oxígeno del aire puede tener un efecto en las transferencias de cargas iónicas dentro de las células. Por lo tanto, la actividad biocida en la destrucción de las bacterias aerobias, solo se ejerce de una manera diferente en las células de la membrana. Además, el aire y el líquido entran en contacto con una gran superficie de material activo, que corresponde con la superficie específica del inserto. La utilización de cargas catiónicas en la destrucción de bacterias es aún más eficaz.

Y claramente, un efecto similar no puede tener lugar al nivel del circuito ubicado después de la membrana, ya que allí el material de la punta es denso e impermeable tanto al líquido como al aire. En consecuencia, incluso si este material es a base de un polímero iónico portador de iones de plata al principio, estos iones deben migrar hacia la superficie para ser activos en los fluidos. La superficie de contacto con los fluidos al nivel de la punta es larga, pero de pequeño perímetro alrededor de la sección del canal capilar. Además, está alternativamente en presencia de aire o agua, incluso durante el reflujo del residuo de la solución acuosa no expulsada.

La diferenciación de los fenómenos que implican las transferencias de cargas iónicas entre la membrana de interfaz bifuncional y el inserto poroso que obstruye el frasco es tanto más clara que la organización de la circulación de los fluidos a través de ellos es mejor controlada para preservar que la membrana permanezca seca en su zona hidrofóbica y que el reflujo de líquido pase a través de su zona hidrofílica. Mientras que el frasco esté almacenado, antes de la primera utilización que consuma el líquido, la membrana permanece seca sea cual sea la posición del frasco, gracias a una sobrepresión asegurada en el lado inferior por el cierre sellado del canal capilar; esta sobrepresión también prevalece en el lado superior, de modo que mantenga la membrana aislada de cualquier contacto con el inserto poroso.

En cualquier caso, es un hecho que entre los dos cuerpos porosos que son la membrana y el inserto poroso, se crea en funcionamiento un lecho de iones móviles que se extraen del inserto por el flujo de líquido extraído del frasco en cada operación de dispensación, a partir de iones biocidas que han sido llevados por un reflujo de líquido no dispensado durante las operaciones previas de dispensación de líquido. En la práctica, los iones biocidas permanecen así confinados a los desplazamientos entre sí de los cuerpos porosos. Después de la membrana, el líquido expulsado no se altera.

Sin pretender conocer la realidad de los fenómenos que se producen en la escala de las moléculas y las cargas iónicas, se puede pensar en un mecanismo que implique la disponibilidad de los sitios activos directamente accesibles para el contacto con los fluidos en la superficie del material de polímero, teniendo en cuenta la gran superficie específica y el gran volumen de vacío al nivel del inserto y teniendo en cuenta el pequeño espesor de la membrana. La membrana constituye una fuente primaria que ha sido cargada con un agente biocida en la fabricación suficiente como para poder proporcionar en gran medida la cantidad de iones útiles para satisfacer las necesidades de cada aplicación a lo largo de la vida útil del frasco hasta el agotamiento de su contenido líquido inicial. El inserto, por otra parte, es un factor determinante en la fabricación como fuente de sitios activos de carga complementaria a los iones biocidas. A partir del momento en el que se abre el frasco para una primera operación de dispensación, el inserto que obstruye el frasco entra en función tanto para proteger el espacio estéril interno como para constituir una fuente de agente biocida secundaria, que mantiene en reserva los iones que han sido dispuestos al final de una operación de dispensación (fase de succión de aire) hasta que sean llevados de nuevo a una operación de dispensación posterior. Aquellos que sean llevados de nuevo por el flujo de líquido extraído del frasco serán conducidos hasta la membrana y serán retenidos, excepto, sin embargo, aquellos que habrán sido consumidos al paso por las bacterias presentes en el aire.

La alta calidad de la preservación de la esterilidad constatada durante los ensayos de contaminación forzada va mucho más allá de las necesidades específicas de los casos de colirios y otros líquidos oftálmicos, que han sido habitualmente preservados bajo la protección de las membranas que filtran los microorganismos exteriores. Por otra parte, muestra que la técnica de la invención conserva su interés como alternativa a los procedimientos convencionales incluso en este caso, mientras que de una manera general será útil en numerosos casos de aplicación que no requieren ni autorizan una finura de la filtración bacteriana al nivel de la membrana. También se comprende fácilmente que la implementación de la invención pueda concretarse en realizaciones adecuadas para grandes capacidades de líquido y largas duraciones de la vida de utilización discontinua y/o para dosis y formas de difusión muy diversas para el líquido expulsado del canal de circulación alterna de los fluidos, a través de simples adaptaciones dimensionales de los elementos constituyentes esenciales del dispositivo según la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Dispositivo de dispensación de un líquido acuoso estéril, a través de dosis escalonadas en el tiempo, desde un espacio inferior cerrado receptor del líquido hasta un espacio descendente abierto a través de un canal capilar que se abre al aire ambiente, a través de una membrana de interfaz, el dicho dispositivo comprende una membrana de interfaz realizada en parte de naturaleza hidrofílica y en parte de naturaleza hidrofóbica, de tal modo que en funcionamiento, durante cada operación de dispensación de una dosis de líquido, los flujos de aire y de líquido circulen de manera alternativa en el canal capilar y que se produzca un reflujo de un residuo de líquido no expulsado, caracterizado porque la dicha membrana (7) de interfaz está constituida de un material de filtro que comprende en masa cationes metálicos biocidas, y porque el dicho dispositivo comprende un inserto (8) poroso, permeable tanto al líquido como al aire, que está dispuesto antes de la membrana en la trayectoria de los fluidos y que está realizado de un material que comprende sitios de carga negativa capaces de atraer cationes metálicos biocidas originados de la dicha membrana.

2. Dispositivo según la reivindicación 1, caracterizado porque los dichos cationes metálicos biocidas comprenden cationes de plata

3. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los dichos cationes metálicos biocidas de la membrana están soportados por macromoléculas minerales de tipo zeolita integradas en la masa del material de base de la membrana.

4. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los dichos sitios de cargas negativas capaces de atraer cationes metálicos biocidas son grupos aniónicos carboxilos

5. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el dicho inserto poroso tiene una masa de volumen comprendida entre 0,2 y 0,8 g. cm3

6. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el dicho inserto es a base de un polímero de poliolefina, de preferencia seleccionado entre el polietileno, el polipropileno, y los copolímeros de etileno 0 de polipropileno con hasta un 25 % de homólogos superiores de ácidos carboxílicos o ésteres.

7. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el dicho inserto está constituido de un material fibroso compactado.

8. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los dichos sitios de cargas negativas capaces de atraer cationes metálicos biocidas resultan de una irradiación del inserto poroso a través de rayos de tipo beta o gamma en presencia de oxígeno.

9. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el material que constituye la dicha membrana presenta un diámetro medio de poros comprendido entre 0,1 y 1 micrómetro.

10. Dispositivo según la reivindicación 9, caracterizado porque el material que constituye la dicha membrana presenta un diámetro medio de poros comprendido entre 0,4 y 0,8 micrómetros.

11. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el dicho canal capilar está formado dentro de un material que integra cationes metálicos biocidas, en particular transportados por macromoléculas minerales.

12. Frasco de envasado estéril de un líquido acuoso que se dispensa por dosis escalonadas en el tiempo, a través de la expulsión de una dosis de líquido fuera del frasco y la entrada de aire exterior en compensación, caracterizado porque está equipado de un dispositivo de dispensación del dicho líquido constituido según una de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el dicho inserto (8) está montado en un cierre no sellado en el interior del frasco, estando entonces el dicho espacio cerrado en el interior del frasco.

13. Frasco según la reivindicación 12, que presenta una pared de deformación elásticamente reversible para asegurar la entrada de aire exterior en compensación de cualquier dosis de líquido expulsado del frasco así como el retorno a través del dicho dispositivo de cualquier residuo de líquido no expulsado, estando la dicha membrana montada con el dicho inserto (8) poroso en el dicho dispositivo de dispensación del líquido en asociación con medios de organización de la circulación de fluidos de aire y líquido a través de ella, y en el que la dicha membrana está dispuesta en la base de una punta cuentagotas dentro de la cual está dispuesto el canal (18) capilar de expulsión de las gotas, orientado a una base de la dicha punta en la cual están dispuestos los medios de guía respectivos del aire aspirado desde el exterior y de cualquier residuo de líquido no dispensado requerido para refluir hacia la parte posterior del conducto de circulación de los fluidos, que tiende a dirigir el flujo de aire hacia la parte hidrofóbica de la membrana dispuesta de preferencia, en el centro de la dicha membrana y que distribuye el líquido sobre su parte hidrofílica.

14. Frasco según la reivindicación 12 o 13, en el cual el dicho inserto está determinado para participar en la organización de la circulación de fluidos constituyendo un regulador de flujo.