TWI720025B - 無菌液體分配器 - Google Patents

Abstract

本發明提供通過部分親水性且部分疏水性之一界面薄膜的水性液體之分配器，使得在每一液體劑量分配操作期間，空氣及液體在該薄膜之下游的一毛細管(18)中交替地循環。該界面薄膜(7)包含一過濾材料，其將殺生物金屬陽離子併入至其質量中。該分配器包含一多孔塞(8)，其對液體及空氣兩者可透，該多孔塞(8)沿流體路徑置放於該薄膜之上游，且由包含可吸引來自該薄膜之殺生物金屬陽離子之負電荷部位的一材料製成。

Description

無菌液體分配器

本發明關於用於調節必須保持無菌(不僅在瓶被最初打開之前，而且直至內容物已被消耗且瓶中不再留有產品為止)的產品之瓶的液體分配器。

本發明旨在滿足之需要的典型實例為容納按分散於一段時間內的劑量不連續地分配之水溶液，且裝備有使用過濾之原理來防止微生物污染物自環境空氣傳遞至瓶中的空氣/液體界面薄膜的多劑量瓶。

亦已知在兩個方面選擇性地可透的此類型之薄膜。其取決於施加在其兩面之壓差而優先允許空氣或液體交替地在將液體之劑量排出瓶外部期間在下游方向上通過且在迫使空氣回至瓶中以補償已分配之液體之體積的抽吸階段期間在上游方向上通過。申請人之現有專利描述被稱為雙功能薄膜(自液流或氣流輸送觀點來看其為雙功能的)之該等薄膜如何用於確保液體及空氣通過置放於薄膜之延續部分中且經設計以排出液體之毛細管交替循環。在水性液體(詳言之，藥理活性成分之水溶液)之無菌瓶之閉合體積之間形成界面的該等薄膜在總界面表面積之第一面積部分中部分地由親水性材料製成，且在同一總表面積之第二部分面積中部分地由疏水性材料製成。在法國專利申請案第FR 2872137號(對應於國際申請案WO 2006/000897)中，對於跨越單一管道置放的准許空氣及液體在經擠壓以交替進行排出及抽吸之可彈性變形瓶之內部與外部之間在任一方向上流動之薄膜，描述此類薄膜之加工原理。

在此上下文中，本發明旨在提供一種具有微生物保護之液體分配器，其在對無菌液體分配器瓶之應用中具有關於微生物無菌性及化學毒性兩者之高安全等級，在分散於一段時間內的連續分配操作期間在消耗瓶之內容物時始終必須在該等無菌液體分配器瓶中維持無菌性。本發明之一個主要目標為獲得長的逐步消耗時段，而另一主要目標為允許對高度污染領域中之醫藥或類醫藥(parapharmaceutical)產品的多劑量裝瓶。

鑒於此等目標，本發明提議使用一種藉助於離子氧化將殺生物劑併入至其質量中之雙功能親水性/疏水性薄膜。詳言之，可藉由攝取結合帶正電之金屬離子的大分子(諸如，現由熟知先前技術提議之呈來自鋁矽酸鹽族之被稱作沸石的礦物聚合物形式，含有不穩定金屬陽離子的彼等者)來引入該劑。銀離子(Ag+或Ag++)為根據本發明體現之抗細菌薄膜之工業生產中最有用的離子之一。

在根據本發明之液體分配器中，該薄膜被用作與沿薄膜之流體路徑上游插入的多孔物質組合之殺生物金屬離子的永久源，該物質經設計以留存殺生物離子，殺生物離子在於每次分配液體劑量之抽吸階段期間自薄膜提取之後達至該物質，因此形成活性離子之二次保留，同時關於該等離子之輸送提供防止該等離子達至瓶內部之液體接納區域的緩衝器。實務上，已觀察到，當未現場消耗時，因此保留之離子在後續分配操作之排 出階段期間易於被釋放且攜載回至薄膜。

含有殺生物金屬陽離子之水/空氣界面薄膜早已眾所周知，如(例如)1993年申請且1997年公開之美國專利US 5,681,468中所證明。但從未建議殺生物陽離子可除了在經排出液體通過薄膜之後位於薄膜之下游時藉由攻擊污染經排出液體之細菌之外以其他方式起作用。亦未提議如根據本發明所提供(即，在將薄膜與留存與薄膜中所包含之彼等活性離子相同的活性離子之多孔物質組合且具有使得流體流動通過其之方式，因此確保交替流動通過薄膜且通過分配器之下游部分的分配器中)安裝薄膜。

在本發明之實際實施例中，該多孔物質被設計成呈安裝於液體分配器中、薄膜之上游之塞的形式，以提供在瓶之內部與外部之間的互連管道之非氣密閉合。歸因於塞之孔隙度及位置，塞有利地經設計以起流動調節緩衝器之作用，此關於申請人之先前專利中所描述之滴眼劑瓶已知(基於其產生沿自瓶排出之液體的路徑的壓降)。

然而，為了該塞可如本發明中所描述在保護液體之無菌性阻擋污染物中起作用，其專門由具有帶負電且因此能夠吸引最初由薄膜吸收之殺生物金屬陽離子之活性部位的聚合物材料製成。鑒於此視點，較佳材料為與羧酸化合物共聚之聚烯烴基聚合物。取決於成分之相對比例及共聚反應進行之條件，所獲得之聚合物仍包含準備與用作殺生物陽離子之與聚合物接觸之陽離子結合的相當大比例之自由羧酸部位。

根據本發明之一較佳實施例，可藉由使聚合物經受旨在釋放其他羧基之輻射處理來增加聚合物材料的用以留存金屬陽離子之比容量。

根據本發明之分配器作為整體起作用之方式將在以下描述 中闡明，然後參考其裝備具有用於壓縮內部容器之體積的可撓性、可彈性變形壁的無菌眼部護理溶液分配器瓶的情況。然而，應理解，其他手段可以類似方式確保導致在每一液體劑量分配操作時存在兩個階段的壓力變化：第一，液體通過位於薄膜之上游的毛細管自瓶之內部推動且排出至外部的階段，及第二，在未經排出液體已發生回流之後，外部空氣被抽吸至瓶中的階段。一個實例為具有與彈性返回構件對置之軸向行動底部的瓶或裝備有泵系統之瓶。較佳地，分配器將為液滴分配器，但應理解，根據本發明之分配器可經調適以分配大於液滴之個別劑量，且適於其他類型之液體分配毛細管出口，諸如噴嘴或精細液滴分配器。

最初，貫穿首次使用瓶之前的儲存時段，由於氣密閉合與液體容納區域之間的無菌空氣覆蓋層，瓶保持氣密性密封，使得薄膜保持乾燥。其將僅在已打開瓶之後最初排出液體期間藉由親水性部分中之液體變得濕潤。

該分配器之下游部分包括毛細管，在毛細管中液體及氣體交替地流動而不混合，使得在分配期間，當該管已完成導引液體流動以向外排出時，暫時佔據該管之未經排出液體的剩餘量保留。當薄膜之兩側之間的壓差停止影響排出之方向時，自外部抽吸之空氣致使剩餘液體通過薄膜流回。在抽吸階段期間，回流液體通過薄膜之親水性部分，而進入容器以補償經分配液體之體積的空氣通過疏水性部分。

薄膜之上游、根據本發明之分配器內部的區域形成管道，不同於毛細管，該管道具有大的橫截面。多孔塞置放於此管道內部，該多孔塞之聚合物供應將與由液體攜載之殺生物金屬陽離子反應且在尤其以自由 羧基形式存在之活性部位中產生離子化學鍵的負電荷。此處，該多孔塞處於存在液相及氣相兩者之情況下，液相及氣相一同與其所包含之聚合物之多孔材料的小室接觸。該接觸發生在大的表面積之上，該表面積對應於多孔材料之比表面積。當分配器正排出液體時，多孔塞充足地留存殺生物金屬陽離子以防止瓶中剩餘之液體受殺生物陽離子化學污染。另外，根據有助於該液體分配器中之高殺生物活性同時保護剩餘液體免受微生物污染的製程，其確保殺生物陽離子隨著液體之消長(特定而言，在薄膜與多孔塞之間)來去。

出人意料地，本發明人已展示，根據本發明之該分配器貫穿其作為非連續液體分配器之用途維持高殺生物活性。如將進一步詳細解釋，已表明，經緊密安裝以提供待用作容納(例如)無菌滴眼劑之多劑量液體分配器的瓶之閉合的根據本發明之分配器在滴眼劑之整個使用時段中在無菌性方面為高效的。可因此在比在當前瓶之情況下長得多的時段內安全地使用滴眼劑而不對患者造成任何危險。

補償經排出液體且來自含有微生物之環境空氣的空氣之進入歸因於薄膜之疏水性部分之孔隙中之殺生物陽離子的接觸殺生物作用且在必要之情況下藉由細菌過濾而在其通過薄膜時被大部分滅菌。另外，視需要，歸因於藉由剩餘未經排出液體之回流傳送的殺生物陽離子在每一液體分配操作結束時留存於塞中，所以始終存在可用於除滅滯留於該塞中且與剩餘液體中之一些組合的空氣中之微生物的活性殺生物劑。

進一步描述之測試確認殺生物陽離子逐漸收集於多孔塞中，其量自最靠近薄膜之端(稱為近端)朝向最靠近瓶中剩餘之液體的相 對端(稱為遠端)逐漸減少，使得該液體不包含任何殺生物陽離子。

另外，在首次使用該液體分配器之後，吸收殺生物陽離子之該多孔塞隨後變成該等陽離子之源，在陽離子通過該塞離開瓶之內部以接合薄膜上之可用部位時可部分地自液相提取。

殺生物陽離子之消長因此產生於流體循環管道中，殺生物陽離子之消長有關於液體之消長，此在使用期間使相對穩定量之殺生物陽離子保持可用於根據本發明之分配器中以除滅與其接觸之微生物。

本發明之原理因此似乎在於一方面產生雙功能水/空氣界面薄膜及另一方面產生非氣密塞，使得在使用期間，在已打開瓶以首次分配液體之後，薄膜及塞協作以在其之間自藉由在先前液體分配操作期間(亦即，在進氣階段期間)未排出之液體之回流傳送的彼等離子產生行動離子床，該等行動離子由在每一分配操作期間(亦即，在液體排出階段期間)自瓶提取之液體流自塞取出。

整體上，可認為在除滅生物污染物期間有效消耗之殺生物金屬離子的量與在每一液體分配操作期間位移之離子的量相比極小，在每一液體分配操作期間位移之離子的量與薄膜之初始容量相比又極小。所消耗之量取決於所抽吸之環境空氣的污染程度。與帶電離子(ion-charged)之材料接觸的表面積越大，空氣處理將越高效。所位移之量取決於傳送活性陽離子電荷之液體的流動速率，或更確切而言取決於每當存在液體自薄膜至塞之回流且每當存在液體朝向薄膜之直接排出時位移之液體的質量。

基於此等考慮，假設薄膜及多孔塞各自的組份材料保持不變，藉由變化薄膜及多孔塞之各別形狀及尺寸，根據本發明之液體分配器 可適於各種污染環境，即使係在就待分配之溶液之總體積、瓶之總使用時段及分配操作重複之頻率而言的惡劣條件下亦然。

關於薄膜自身，本發明有利地提供，其應由藉由基於離子氧化之殺生物劑均勻負載之多孔親水性聚合物材料製成，該薄膜完全由該材料製成，其中該薄膜之一部分跨越瓶內部與外部之間的流體循環管道延伸，該薄膜之一部分藉由維持其殺生物活性之額外聚合處理呈現區域疏水性。

此提供適當的體積以在包含空氣之氣相與跨越薄膜之全部厚度在多孔物質內部的充有殺生物活性離子的聚合物材料之間建立接觸。同樣，薄膜之親水性基底之材料被製造成精細均勻，該材料不包括由在纖維之間留存充電粒子之纖維基材料製成之薄膜過濾器的先前實施例。根據本發明，較佳開始於包含母膠之可熔顆粒的聚合物熔融物，該母膠併有含有殺生物活性離子之無機大分子。

雖然傳統地，細菌之過濾需要不超出0.2μm之精細孔隙度，但薄膜內之殺生物劑的存在使得能夠在存在較大孔隙度(較佳約0.3μm或0.4μm，或更一般而言多達0.5μm、0.6μm或0.8μm或甚至1μm)之情況下保持滿意等級之無菌性，其在壓降方面為有利的且准許處理黏稠液體。實務上，本發明之一較佳實施例因此提供，薄膜應經製造以使得其具有對應於粒徑大於0.3μm至1μm且詳言之在0.3微米與0.6微米之間的微生物之過濾的平均孔徑。在考慮到所有情況之後，薄膜孔隙度可因此取決於液體之物理化學性質而被調整為0.1微米與1微米之間的任何值。

如已指示，含有殺生物離子之大分子有利地為併有殺生物離 子，且更尤其以已知方式併有藉助於極性共價鍵結合至聚矽氧烷鏈之自由部位的金屬離子(諸如，銀離子或呈離子形式之類似金屬)的鋁矽酸鹽類型之無機聚合物。此等無機聚合物較佳為結晶聚合物。儘管薄膜中之活性離子的濃度不限制本發明之應用之條件，但濃度較佳選擇於100ppm與100000ppm之間，例如由在約3平方公分之有用面積之上之包含銀離子之具有0.2微米至0.3微米之孔隙度的鋁矽酸鹽基無機聚合物製成之薄膜的情況。

可用於本發明中之金屬離子亦包括銅及鋅離子，但銀離子已證明在根據本發明體現之抗微生物保護分配器之工業框架內係最有利的。

本發明之第二特徵擴展超過根據本發明之分配器至併有該分配器之無菌瓶以尤其用於醫藥及類醫藥產品之無菌裝瓶。

本發明亦包括薄膜自身之特定製造方法。

有利的是，經設計以組織流體循環之構件完成安裝於分配器瓶上之分配器。優先地，該分配器瓶具有可逆的可彈性變形壁以確保外部空氣返回以補償自瓶排出之液體劑量及任何剩餘未經排出液體經由該分配器回流，該薄膜與該多孔塞一起與組織空氣及液體流動通過該分配器之構件相關聯地安裝於該液體分配器中，且其中該薄膜置放於包括液滴排出毛細管之滴管的基底處，與該滴管之基底(在該處提供構件以導引任何進入空氣及被致使自下游部分通過薄膜流回至上游部分之任何剩餘未經排出液體之路徑)相對，將氣流導向薄膜之疏水性部分的該構件較佳置放於該薄膜之中央，且在該薄膜之親水性部分之上分佈液體。

2:容器/瓶

3:基底

4:籃

5:噴嘴

6:蓋

7:薄膜

8:多孔塞

10:瓶頸

11:中央圓盤

12:旋擰

13:拱形件

15:外部周邊凸耳

16:支撐翅片

17:支撐翅片

18:毛細管

22:親水性部分

23:疏水性部分

28:孔口

31:液體導引凹槽

32:槽溝

f1:箭頭

f2:箭頭

f3:箭頭

分配器瓶之一實施例之描述

藉助於非詳盡實例，參考如圖1至圖4中所說明根據本發明之無菌液體分配器在滴管瓶中之無菌性之保持中之應用，現將依據本發明之較佳特徵及優點而更完全地描述本發明，在該等圖中：- 圖1為可經由根據本發明之經微生物保護分配器以連續劑量排出液體之具有可變形壁的瓶之不同組件的縱向部分及分解圖；- 圖2之縱向部分更具體地展示在裝配分配器之特定組件以形成組合式液體分配頭且在外進氣口插入至瓶頸中之後的分配器；- 圖3說明與圖1及圖2中所說明之分配器籃相對的噴嘴基底之表面之組態；- 圖4以部分分解圖說明流動回至圖1及圖2中所表示之根據本發明之分配器之循環管道中的流體之循環。

依據一般組態及圖1中所說明之所有組件，裝備有分配頭之瓶將似乎對應於無菌分配器瓶之常規設計。瓶具有容器2，容器2用於儲存待在無菌狀態中分配之水性液體，容器2上部安裝有氣密安裝於瓶頸10中之分配器。然而，本發明之特定特徵有所不同，該等特定特徵涉及用於在根據本發明保證之微生物保護下沿容納待分配之水性液體及補償經排出液體之進入空氣的循環管道之全部長度(亦即，主要在該管道之上游部分、佔據籃4之內部區域的多孔塞8中、薄膜7之該上游及下游部分的界面處)分配液體之基本組件。其流體循環裝配及對管道中之殺生物活性之所引起的影響亦有所不同。

根據本發明，組成分配器之選擇性滲透性薄膜用於分開流動通過其之液體及空氣以便藉由過濾且藉助於其組份材料(包含含殺生物陽離子之無機大分子)形成微生物保護薄膜，以除滅流動通過其之流體中所傳送的細菌或類似微生物。

在經選擇以最佳說明本發明之實例中，薄膜具有有機聚合物基底，且在本發明之情況下更精確而言具有經聚醯胺或聚醚碸樹脂改質之聚酯樹脂基底，其中支撐殺生物陽離子的大分子(且在此處更特定而言為具有銀陽離子電荷之沸石)已併入於其質量中。薄膜基本上為親水性的，且僅在跨越形成於分配器內部之管道的其表面積之一部分上被製造成疏水性的。舉例而言，由紫外線射線進行區域輻射，區域輻射藉由聚合物組份之間的自由基交聯反應來改質聚合物之原位結構，同時保持沸石之殺生物陽離子之性質。

圖4中所說明之薄膜因此具有親水性部分22及疏水性部分23，水性液體較佳在存在空氣之情況下通過親水性部分22，空氣較佳在存在水或水性液體之情況下通過疏水性部分23。在此處殺生物離子電荷亦存在於疏水性部分及親水性部分兩者中。

在分散於一段時間內的連續液體劑量分配操作期間，薄膜結構結合通過薄膜結構之流體循環之組織趨向於藉由空氣與孔隙表面處之含離子聚合物之間的接觸來刺激在疏水性材料內部之氣流中之微生物的除滅，而相反，在薄膜之親水性部分中，殺生物離子不被消耗，而是由通過薄膜之液體吸取並向前攜載。

在流體循環管道內部、瓶之閉合內部區域之側上的薄膜7 之上游，存在多孔塞8，根據本發明，其主要作用為留存藉由包含先前自瓶移除之液體劑量之未經排出剩餘部分的水性液體之每一回流帶來的殺生物陽離子，且在新的液體劑量自瓶排出時使其中所包含之殺生物陽離子返回至薄膜。

在眼科應用之經典實例中，多孔塞沿瓶之軸的長度為9mm，且其直徑為9.6mm。更一般而言，且出於提供資訊的目的，該塞之長度可為5mm至15mm。塞之尺寸適於容器之大小。

塞距薄膜之上游表面的距離具有同一數量級。其孔隙度對應於根據水流動速率方法量測的3000ml/min之空氣流動速率，該方法在於使用計時器來量測填充體積所花費之時間。塞的密度取決於實例而為約0.50g.cm3。

更一般而言，具有大量空隙之塞的孔隙度較佳具有使用水流動速率方法量測的1000ml/min至4000ml/min之空氣流動速率。塞的密度較佳在0.20g.cm3與0.80g.cm3之間。

多孔塞酸度測試

經設計以用於根據此處採用之實例的容納眼部護理液的瓶的多孔塞由已經受壓製之擠製聚乙烯基聚合物長絲製成。在乙烯已與羧酸化合物共聚之情況下，聚合物最初包括羧基，該等羧酸化合物此處包含(例如)按最大25%之比例的羧酸之高級同系物(具有C4-C10烴鏈)。

在此階段，聚合物歸因於聚合反應而已具有自由羧酸部位。此解釋了進一步給出之測試結果，該測試結果使得對陽離子之影響能夠與塞中所量測之酸度有關。

可藉由將產物曝露於能夠分解聚合物分子之輻射來增加自由羧酸部位之比例。可出於此目的使用β及γ射線。

舉例而言，在存在空氣之情況下，藉由γ射線(鈷60源，25kGy)使經壓製塞經受輻射。詳言之，在輻射期間形成於聚合物中之自由基與空氣反應以形成羧酸陰離子基團。

在輻射之前及之後的羧酸部位之百分比由根據歐洲藥典8.6針對聚烯烴的酸度及鹼度測試原理進行的酸度量測加以測定。針對藉由非經輻射塞加熱之水及藉由經輻射塞加熱之水，與純化水相比進行此等量測。

下表1給出所獲得之結果。

在著色指示符變化時pH之降低及體積(Vh)之等效增加指示在經輻射塞中產生大量酸性部位，由此與尚未經輻射之具有含有官能羧酸基團之單體的共聚物塞相比酸性部位實質性增加。

在剩餘液體達至瓶內部之液體接納區域時，其為無菌的，且不含有殺生物陽離子。由以下測試證明。

針對經保持無菌液體之安全性測試

已在該瓶之使用期間的不同時間(對應於藉由液滴之間歇排出而自瓶提取之溶液的體積)進行測試以測定在容納溶液A之第一瓶及容納溶液B之第二瓶之薄膜上游之閉合部分中以及在瓶中剩餘之溶液中發現之銀離子的量，溶液A及溶液B描述於下文中，其中閉合部分對應於被縱 向切割成對應於塞之近端部分、塞之中央部分及塞之遠端部分的三個相等部分之塞。

在此等測試中，測試用作滴眼劑之兩種已知水溶液：生理食鹽水溶液A，其在水性介質中具有氯化鈉作為其活性成分，其通常用於治療眼睛乾燥，及眼部護理溶液B，其在水性介質中具有順丁烯二酸噻嗎洛爾作為其活性成分，其通常用於治療青光眼。

結果呈現於針對溶液A之下表2及針對溶液B之下表3中。

表2及表3之結果展示銀離子如所預期留存於塞中，且留存於塞中之銀離子的量從近端部分開始且朝向塞之遠端部分減小，同時瓶中剩餘之液體中之銀離子的量小於偵測臨限值(0.001ppm)。

因此保護瓶中剩餘之液體免受殺生物陽離子的化學污染。

在首次使用時，留存於塞中之銀陽離子的量極高，但趨向於在瓶之長期使用期間減小，然而並非突然下降，此展示殺生物劑離子交換 發生於在作為陽離子之主要源的薄膜與作為藉由液體之回流引入之殺生物陽離子之保存區域的塞之間的薄膜之上游。塞隨後變成可用殺生物陽離子之第二源，該第二源隨後在液體被取至薄膜時被使用。

強制污染測試

與塞由類似於分配器D1之經輻射聚乙烯製成但抗微生物薄膜由與本發明中之分配器相同之基本聚合物材料製成但不容納任何殺生物劑的分配器D3相比，對於具有如參看各圖描述之經輻射塞的分配器D1及除了塞未經輻射之外與D1相同的分配器D2兩者進行在一段時間內使用所謂強制抗微生物有效性測試之與分配器之抗微生物有效性相關的測試。

強制生物污染測試包括藉由排出液滴後接續以大的給定量接種污染病菌來模擬瓶之使用，之後隨後測定隨後排出之溶液滴中發現的病菌之量。根據以下協定測定下表4及表5中之測試結果。在藉由排出四滴溶液來打開容納無菌溶液之瓶之後，將大量污染病菌(此處為10⁵(十萬)個病菌)接種至瓶之噴嘴的孔中。隨後測定在初始接種之後6小時(時間T6)排出之液滴中存在之病菌的量。次日，亦即，在已打開瓶之後24小時，一日三次(一次在早晨，一次在中午，且一次在夜晚)自瓶提取溶液滴，後接續在瓶之噴嘴中接種10⁵個病菌以模擬滴眼劑之常規使用。在最後接種之後24小時(時間T24)提取溶液滴，且測定存在於液滴中之病菌的量。

同時，藉由首先提取體積對應於給定溶液之三個月用量的溶液滴來對類似瓶進行強制污染測試。隨後藉由在噴嘴之孔中接種10⁵個病菌來應用上文所描述之強制污染協定，且在之後6小時時(在時間T6)分析溶液滴。次日藉由在一天過程期間三次提取液滴後接續接種來繼續程序。 隨後判定在最後接種(時間T24)之後24小時提取之液滴中存在的病菌之量。

藉由先前針對表2及表3中之實例描述的生理食鹽水溶液A及眼部護理溶液B來測試瓶。

在此等測試中，使用兩種污染性好氧細菌菌株：綠膿桿菌之菌株P及大腸桿菌之菌株E。

結果呈現於下表4及表5中：

表4及表5之結果展示根據本發明之分配器在打開之前保持液體無菌、隨後在按分散於一段時間中的劑量長時期使用中使瓶內部無菌方面的高度有效性。

藉由超出滴眼劑瓶之使用的正常狀況，此處給出之結果具有以下優點：其展示即使在人為產生格外惡劣的污染時，經由根據本發明之分配器分配之液體的微生物品質仍可接受。因此，與本發明相同之分配器可用於涉及嚴重得多的污染風險之應用中，諸如待噴灑至創傷或燒傷處上之產品、美容術中之異位性皮膚等。因此，歸功於本發明，可在多劑量容器中對此等產品裝瓶。另外，顯而易見的是，無法藉由先前已知系統預期此類結果。

藉由黏性液體之測試

此處，強制污染測試經調適以藉由使用平均孔徑比0.2μm大得多(例如，此處選擇0.8μm之平均孔徑，其比為了實現良好細菌過濾有效性通常容許之0.2μm孔隙度大得多)的薄膜來配合黏稠溶液。

與使用低黏度溶液T的裝備有平均孔徑為0.22μm之薄膜的根據本發明之分配器相比，使用黏稠溶液V來測試具有平均孔徑為0.80μm之薄膜的根據本發明之分配器。

兩種溶液含有溶解於pH為約7之緩衝水溶液中之不同量的玻尿酸。對於100mL總體積之水溶液，黏稠溶液V含有0.30g玻尿酸，且具有60mPa.s黏度，而低黏度溶液T僅含有0.15g玻尿酸且具有3mPa.s黏度。

針對瓶之即刻使用及3個月內之模擬使用，使用與上文所描述相同的協定且藉由相同的兩種污染病菌菌株來進行強制污染測試。下表6給出所獲得之結果。

此等測試表明根據本發明之分配器儘管細菌過濾效率低得 多，但具有在一段時間內保持瓶中液體之無菌性的高度殺生物有效性。

以上測試係使用裝備有液體分配頭之瓶來進行，其中，根據本發明，薄膜中之銀陽離子之初始濃度為約數千ppm。自然地，此等為實例，其可藉由根據在本發明之應用之每一情況下遇到之實際狀況修改數字來進行調適。

對各圖之繼續描述

根據本發明之一特定實施例，藉由挖空由含有殺生物劑之材料製成的噴嘴來形成毛細管，此處亦由沸石離子交換介質提供該材料。毛細管18因此形成於緻密聚合物噴嘴中，其對液體及空氣流體不可透，且含有可自質量朝向表面遷移之銀殺生物陽離子。舉例而言，噴嘴可由含有殺生物劑之聚乙烯製成，且更尤其由支撐銀陽離子之沸石受質製成。

噴嘴因此容納殺生物劑而包含籃之材料不含有殺生物劑之分配器頭已充分描述於申請人之先前專利申請案WO2010/013131中，此處不必要進行任何進一步描述。

為了完成對在應用於瓶時之液體分配器的描述，參看圖3及圖4，將注意，在薄膜之上游、由籃4之環狀形成的流體循環管道之最寬部分中，薄膜之自由表面不受阻礙。然而，支撐翅片16、17形成於籃之內 部以限制在操作期間可能對薄膜周邊施加之任何應力，其中薄膜圍繞裝備有液體分配毛細管之噴嘴的基底以黏著方式緊固至周邊冠部，但該等支撐翅片使得薄膜能自由地自噴嘴之基底3向外凸出。

與薄膜之親水性的外面相對，噴嘴5之基底3在液體分配階段形成薄膜之支承表面，該支承表面在毛細管18的鐘形孔口28處接合毛細管18之壁。

在該孔口周圍，噴嘴之自由表面具有徑向凹槽，徑向凹槽在瓶外部薄膜附近提供大的通道以供液體通過。該等經徑向配置凹槽31經設計以藉由在液體通過薄膜之親水性部分之後導引其朝向毛細管18之孔口來收集瓶中留下之液體，但其亦經設計以使得在進氣以補償經排出液體期間剩餘未經排出液體被抽吸回至瓶中時，藉由釋放中央疏水性部分23以留出空間給進入空氣而在空氣之推力下將剩餘未經排出液體導向親水性部分22。

另外，基底3之表面具有開始於噴嘴之毛細管之孔口處的精細劃分任何空氣流的波紋，因此在薄膜被推動遠離噴嘴之基底之橫向表面時降低空氣通過薄膜之速度。

在根據本發明因此產生之噴嘴之較佳實施例中，尤其在滴管噴嘴之情況下，劃分空氣流之波紋以具有小橫截面之淺的、相對窄的槽溝32之形式存在，槽溝32中之每一者為環形且圍繞噴嘴之中央毛細管相對於彼此同心地配置。該等槽溝32製成於噴嘴基底之表面中、在由液體導引凹槽31維持之基底之彼等部分中，其中噴嘴基底之表面實際上經設計以在薄膜由經壓縮瓶之內部壓力加壓以排出液體時為薄膜提供支撐。

應理解，在使用期間，與薄膜相對之噴嘴之表面的特定組態不僅藉由促進噴嘴之中央毛細管中之液體流與氣流之間的交替，且亦藉由如由圖4中之箭頭展示在其返迴路程上導引該等流體而在引導流體循環中起作用。箭頭f1展示首先抽吸回至瓶中之剩餘未經排出液體與直接軸向路徑偏離，且被導向薄膜之親水性部分22。此防止液體投射至薄膜之中央部分上，在中央部分中液體可使薄膜材料濕潤，在此部分中薄膜材料為疏水性的。因此，抽吸回至瓶中之空氣可自由進入薄膜之中央部分23中的疏水性材料，如由箭頭f2展示。

若吾人現返回至由圖2完善之圖1，則可觀測到在無菌瓶外部之液體分配頭之實施例的其他細節。儘管其為由本申請人工業製造之標準瓶，但歸因於在瓶內部之無菌性之保持的品質，其仍為本發明之一實施例。

就此而言，應注意在籃4上存在外部周邊凸耳15，外部周邊凸耳15使得瓶頸10在塞8處不透細菌。亦應注意，蓋6之組態使得在其被旋擰(12)至瓶上時，其密封管18之外部孔口。蓋6尤其經設計以確保在薄膜之下游的壓力下降，此防止其被瓶中所容納之液體濕潤，只要在首次使用瓶(首次排出液滴)時干預防護環26尚未破裂便可。

出於同一原因，亦應注意在瓶內部的籃8之上游端的形狀。其實用性將首先見於經設計以用於分配具有界面活性劑或黏稠物理-化學性質之滴眼劑的實施例中。在該等情況下，所說明之構件將有利地與本發明之更特定實施例組合使用，即提供具有相對大的孔隙度(導致藉由微生物之過濾的保護品質較低)之薄膜的彼等實施例，此係由於根據本發明，其 亦需要較高殺生物保護。該等構件位於一組態中，該組態包含圍繞置放在瓶2中在瓶頸10上方之中央圓盤11之拱形件13。此等者已充分描述於專利申請案WO 2011/095877中。在此等相同液體之情況下，該等構件促進對應於本發明之需要的流體循環組織。

上文給出之測試結果表明自長遠來看且在曝露於嚴重污染期間之較佳微生物安全性，無法預期自含有殺生物陽離子之薄膜的簡單使用而獲得該安全性。在該薄膜無法單獨確保液體及空氣自瓶朝向外部且反之的交替流動之情況下，亦無法自部分親水性且部分疏水性之薄膜預期此類結果。

在本發明之情況下，藉由在瓶之內部與外部之間提供界面的部分親水性且部分疏水性薄膜與位於薄膜之上游的排液及進氣管組合來確保該交替循環。該交替循環亦另外由以已知方式促進在壓力之影響下控制液體與空氣之交替流動且因此促進所傳送質量及體積之規則度及再生性的其他構件來確保。

最終，即使歸因於賦予在每一液體劑量分配操作期間產生的液體回流的輸送活性負載之作用，殺生物劑薄膜應用於申請人之標準瓶的事實已為發明性步驟，但其仍不可能在不額外存在經設計以提供瓶之非氣密閉合之多孔塞的情況下獲得此處所展示之結果，且不可能在適用情況下作為其多孔特性之自然結果調節流動，且多孔塞亦由併有吸引金屬陽離子之陰離子部位(通常為羧酸部位)的聚合物材料製成。

離子轉移中之行為差異可實際上藉由考慮到以下因素來解釋：薄膜為具有跨越流體循環管道之相對大的表面積及小的厚度之精細多 孔部分，同時塞具有相對大的孔隙度及大的厚度，且因此相對於流體循環迴路相對長。其亦可藉由考慮到以下因素來解釋：不同於下游側上之毛細管，該塞(類似於薄膜)佔據瓶頸的相對大橫截面。

另外，雖然薄膜材料之個別小室填充有極少液體或空氣，但可觀測到，在塞中，兩種流體同時存在於小室中。在此情況下，空氣中之氧可能影響小室內之離子電荷的轉移。好氧細菌除滅殺生物活性因此出現在別處而非薄膜小室中。另外，空氣及液體與活性材料之大的表面積接觸，該表面積對應於塞之比表面積。陽離子電荷用以除滅細菌之用途因此甚至更有效。

並且，顯而易見地，類似效應無法存在於薄膜之下游的迴路中，因為噴嘴材料緻密且對液體及空氣兩者不可透。因此，即使材料為在開始時含有銀離子之離子聚合物，但該等離子亦必須遷移至表面以便與流體相互作用。噴嘴處與流體接觸的表面較長但圍繞毛細管之周長較小。另外，存在空氣或水之情況係交替的，包括在剩餘未經排出水溶液之回流期間。

在雙功能界面薄膜與閉合瓶之多孔塞之間的離子電荷之轉移中所涉及之現象的差異在通過薄膜之流體循環之組織經較佳控制以確保薄膜之疏水性部分保持乾燥且液體回流通過其親水性部分時甚至更加明顯。只要瓶處於儲存狀態，且在首次分配液體之前，薄膜可保持乾燥而無論瓶之位置，此歸功於藉由毛細管之氣密閉合而在下游側上施加之過量壓力；此類過量壓力亦存在於上游側上，使得薄膜保持隔離而不與塞接觸。

無論情況如何，在操作期間，在薄膜與多孔塞此兩個多孔本 體之間，產生行動離子床，該等離子來自由在先前液體分配操作期間未排出之液體之回流引入到塞的殺生物離子，由在每一分配操作時自瓶提取之液體流自塞取出。實務上，殺生物離子因此受限於自一個多孔體至另一多孔體之位移。在薄膜之下游，經排出液體不存在變化。

在不要求確切理解分子及離子電荷發生了什麼之情況下，可想像，考慮到塞之大的比表面積及大的空隙體積及薄膜之薄度，存在涉及可直接接取以供與聚合物材料之表面上之流體接觸的活性部位之可用性的機制。薄膜為在製造期間充分充有殺生物劑的主要源，以便其能夠供應滿足貫穿瓶之壽命的每一應用之需要所需之離子量，亦即直至初始液體無剩餘為止。另一方面，塞為產生分配器過程中之關鍵組件，此係歸因於其作為具有與殺生物離子互補之離子電荷的活性部位之額外源的作用。在已打開瓶以用於首次分配操作之後，閉合瓶之塞開始用以保護內部無菌區域且提供第二殺生物劑源，塞儲存在分配操作(空氣抽吸階段)結束時引入此處之離子，直至其在後續分配操作中被吸取為止。因此由來自瓶之液體吸取的彼等離子將傳送至薄膜且保持在此處，僅在穿過時由存在於空氣中之細菌消耗的彼等離子除外。

因此所維持之在強制污染測試期間觀測到的高無菌性品質遠遠超過通常由經設計以防止微生物進入之薄膜過濾器保護之滴眼劑及其他眼部護理液瓶的特定需要。其表明，本發明之技術即使在當前之情況下亦為標準方法之有效替代，而更一般而言，其將適用於不需要或不准許通過薄膜之精細細菌過濾的眾多應用。亦易於想像，藉由對根據本發明之分配器之基本組件部分進行簡單尺寸調適，本發明可包括適合於大量液體及 長期非連續使用及/或劑量以及分配自交替流體循環管道排出之液體的高度多樣化方式之實施例。

2‧‧‧容器/瓶

3‧‧‧基底

4‧‧‧籃

5‧‧‧噴嘴

6‧‧‧蓋

7‧‧‧薄膜

8‧‧‧多孔塞

10‧‧‧瓶頸

11‧‧‧中央圓盤

12‧‧‧旋擰

13‧‧‧拱形件

15‧‧‧外部周邊凸耳

16‧‧‧支撐翅片

18‧‧‧毛細管

Claims (14)

1. 一種按分散於一段時間內的劑量分配水性液體之分配器，該等水性液體藉助於一毛細管自一閉合上游液體接納區域分配至一敞開下游區域，該毛細管進入環境空氣中，通過部分親水性且部分疏水性之一界面薄膜，使得在每一液體劑量分配操作期間，空氣及液體在該毛細管中交替地循環，從而產生剩餘未經排出液體之一回流，其特徵在於：該界面薄膜包含將殺生物金屬陽離子併入至其質量中之一過濾材料，且該分配器包含一多孔塞，該多孔塞對液體及空氣兩者可透，該多孔塞沿流體路徑置放於該薄膜之上游，且由包含可吸引來自該等薄膜之殺生物金屬陽離子之負電荷部位的一材料製成。
2. 如申請專利範圍第1項之分配器，其中該等殺生物金屬陽離子包括銀陽離子。
3. 如申請專利範圍第1項或第2項之分配器，其中：該薄膜中之該等殺生物金屬陽離子由併入至基本薄膜材料之質量中的沸石類型之無機大分子支撐。
4. 如申請專利範圍第1項或第2項之分配器，其中能夠吸引殺生物金屬陽離子之該等負電荷部位為羧酸陰離子基團。
5. 如申請專利範圍第1項或第2項之分配器，其中該多孔塞具有0.2g.cm3至0.8g.cm3之密度。
6. 如申請專利範圍第1項或第2項之分配器，其中：該塞具有聚烯烴聚合物基底，較佳選自聚乙烯、聚丙烯及乙烯或聚丙烯與多達25%之羧酸或酯之高級同系物的共聚物。
7. 如申請專利範圍第1項或第2項之分配器，其中該塞包含一經壓製纖維材料。
8. 如申請專利範圍第1項或第2項之分配器，其中能夠吸引殺生物金屬陽離子之該等負電荷部位為在存在氧之情況下藉由β或γ射線輻射該多孔塞之結果。
9. 如申請專利範圍第1項或第2項之分配器，其中包含該薄膜之該材料具有0.1微米至1微米之一平均孔徑。
10. 如申請專利範圍第9項之分配器，其中包含該薄膜之該材料具有0.0.4微米至0.8微米之一平均孔徑。
11. 如申請專利範圍第1項或第2項之分配器，其中該毛細管形成於合併有殺生物金屬陽離子之一材料內，特別是由無機大分子支撐。
12. 一種用以容納無菌水性液體之瓶，該無菌水性液體將藉由自該瓶排出一液體劑量且補償性地使外部空氣進入而按分散於一段時間內的劑量分配，其特徵在於該瓶裝備有如申請專利範圍第1項至第11項中任一項實施之用於該液體的一分配器，安裝該分配器之該塞以提供該瓶之內部的非氣密閉合，該閉合區域因此在該瓶內部。
13. 如申請專利範圍第12項之瓶，其具有一可逆的可彈性變形壁以確保外部空氣返回以補償自該瓶排出之該等液體劑量及任何剩餘未經排出液體經由該分配器回流，該薄膜與該多孔塞一起與用於組織空氣及液體流動通過該液體分配器之構件相關聯地安裝於該液體分配器中，且其中該薄膜置放於形成一液滴排出毛細管之一滴管的基底處，與提供了構件以導引任何進入空氣及被致使向該流體循環管道之下游部分流回 之任何剩餘未經排出液體之路徑的該滴管之該基底相對，該構件將氣流朝向較佳地置放於該薄膜之中央的該薄膜之疏水性部分引導，且在該薄膜之親水性部分之上分佈該液體。
14. 如申請專利範圍第12項或第13項之瓶，其中該塞經設計以藉由形成一流動調節器來參與流體循環之組織。

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