OA18422A - Dispositif de distribution de liquide hors d'un flacon de conditionnement stérile. - Google Patents

Abstract

Dispositif de distribution d'un liquide aqueux au travers d'une membrane d'interface réalisée pour partie de nature hydrophile et pour partie de nature hydrophobe, réalisé de telle sorte qu'en fonctionnement, lors de chaque opération de distribution d'une dose de liquide, les flux d'air et de liquide circulent alternativement dans un canal capillaire (18) en aval de la membrane. Ladite membrane d'interface (7) est constituée en un matériau filtrant qui comprend en masse des cations métalliques biocides. Ledit dispositif comprend un insert poreux (8), perméable tant au liquide qu'à l'air, qui est disposé en amont de la membrane sur le trajet des fluides et qui est réalisé en un matériau comportant des sites de charges négatives aptes à attraire des cations métalliques biocides issus de ladite membrane.

Description

L'invention concerne les dispositifs de distribution de liquide qui sont utilisés dans les techniques du flaconnage pour le conditionnement de produits qui doivent être conservés à l'état stérile, non seulement jusqu'à l'ouverture du flacon, mais ensuite 3 tant que dure la consommation du produit jusqu’à l'épuisement complet du contenu du flacon. .

En exemple typique des besoins que l'invention vise à satisfaire, on se placera dans le domaine des flacons multidoses, recevant des solutions aqueuses à distribuer de manière 10 discontinue, par doses étagées dans le temps, qui sont équipés de membranes d’interface air/liquide faisant obstacle au passage des contaminants microbiologiques de l'air ambiant dans le flacon par effet de filtration.

On connaît aussude telles membranes qui ont en plus la particularité d'être doublement sélectivement perméables, en se laissant traverser préférentiellement soit par l'air soit par le liquide en fonction d'un différentiel de pression s'exerçant entre ses deux faces, alternativement dans le sens amont vers.aval lors de la phase d'expulsion d'une dose de liquide hors du flacon et dans le sens 20 aval vers amont lors de la phase d’aspiration quand de l'air est appelé à rentrer dans le flacon en compensation volumique de ce qui en a été extrait. On trouvera décrit dans les brevets existants de la Demanderesse comment de telles membranes, dites bifonctionnelles (bifonctionnelles du point de vue des transports de 25 flux liquides ou gazeux), sont utilisées pour assurer une circulation alternée entre liquide et air au travers d'un canal capillaire d'expulsion du liquide disposé en suite de la membrane. De telles membranes faisant office d’interface entre l’espace fermé d’un flacon de conditionnement stérile d'un liquide aqueux (une solution 30 aqueuse d’un principe pharmacologiquement actif en particulier) t

sont réalisées pour partie en un matériau de nature hydrophile, sur une première zone de l’étendue totale d’interface, et pour partie en un matériau de nature hydrophobe, sur une seconde zone de la même étendue. Le fonctionnement d’une membrane ainsi réalisée 5 est décrit notamment dans le brevet français publié à l’état de demande sous le numéro FR2872137 (demande internationale correspondante WO2006000897), pour une membrane disposée en travers d'un conduit unique livrant passage aux flux d’air et de liquide dans un sens et dans l’autre entre intérieur et extérieur d’un ίο flacon à paroi élastiquement déformable manipulé pour faire alterner expulsion et aspiration. ..

Dans un tel contexte, l’invention vise à fournir un dispositif de distribution de liquide avec protection microbiologique présentant une sécurité élevée vis-à-vis à la fois de la stérilité microbienne et 15 de la toxicité chimique dans son application à des flacons de conditionnement de produits liquides stériles chez lesquels la stérilité doit être préservée tout au long de la consommation du contenu du flacon, au fil d’opérations de distribution successives s’étageant dans le temps. Permettre des durées importantes de 20 consommation progressive est un objectif majeur que l’on cherche à atteindre par là, un autre étant de permettre un conditionnement multidose pour des produits pharmaceutiques ou parapharmaceutiques s'appliquant sur des terrains hautement contaminés. .....

Avec ces objectifs en vue, l’invention proposé d’avoir recours à une membrane bifonctionnelle hydrophile-hydrophobe qui est en outre chargée dans sa masse d’un agent biocide par effet d’oxydation ionique. Un tel agent est apporté plus particulièrement par des macromolécules porteuses d'ions métalliques à charge 30 positive, telles que celles qu’un art antérieur désormais bien connu propose sous la forme de polymères minéraux de la famille des alumino-silicates, appelés zéolithes, retenant en leur sein des cations métalliques labiles. Parmi les ions utiles, ce sont les ions argent (Ag+ ou Ag++) qui se sont révélés le plus avantageux dans le cadre industriel des membranes de protection anti-bactéries mises en œuvre suivant la présente invention.

Dans un distributeur de liquide suivant l'invention, une telle membrane est utilisée comme source permanente d’ions métalliques 5 biocides en combinaison avec une masse poreuse interposée sur le trajet des fluides en amont de la membrane, masse qui est constituée apte à retenir en son sein les ions biocides qui lui parviennent pour avoir été extraits de la membrane lors de la phase aspiration à chaque opération de distribution d’une dose de liquide, ίο en constituant ainsi une réserve secondaire d'ions actifs tout en faisant, à l’égard du transport de ces ions, un tampon évitant qu’ils puissent atteindre l’espace récepteur de liquide intérieur au flacon. En pratique, on a pu observer que les ions ainsi mis en réserve, quand ils ne sont, pas consommés sur place, sont aisément libérés 15 et entraînés en retour vers la membrane lors de la phase expulsion d'une opération de distribution subséquente.

Des membranes d’interface eau/air chargées de cations métalliques à effet biocide sont connues depuis fort longtemps, comme en témoigne par exemple le brevet américain US 5 681 468, 20 déposé en 1993 et publié en 1997. Mais jamais il n’avait été envisagé que les cations biocides puissent agir autrement qu’en attaquant les bactéries contaminant le liquide expulsé quand il se trouve en aval de la membrane après avoir traversé celle-ci.,Jamais .. non plus il n’avait été proposé de monter la membrane comme le 25 prévoit l’invention, dans un dispositif associant la membrane à une masse poreuse de rétention des mêmes ions actifs que ceux dont la . membrane est chargée, ainsi qu’à des moyens d’organisation de. la circulation des fluides à travers eux assurant l’alternance des flux au niveau de la membrane et dans la zone aval du dispositif. .

Dans la mise en œuvre pratique de l'invention, cette masse poreuse est conçue sous la forme d’un insert monté dans le dispositif de distribution de liquide, en amont de la membrane, comme un bouchon de fermeture non étanche du conduit de communication entre intérieur et extérieur du flacon. Par sa porosité 35 et sa disposition, l’insert est alors avantageusement conçu de manière à jouer le rôle des tampons régulateurs de flux que l’on connaît des flacons de gouttes ophtalmiques décrits dans les brevets antérieurs de la Demanderesse, grâce au fait qu’ils imposent une perte de charge sur le trajet du liquide poussé hors du flacon.

En revanche, pour qu’un tel insert joue son rôle dans la protection contre les polluants de la stérilité tel que prévu suivant la présente invention, il ést spécialement réalisé en une matière polymère présentant des sites actifs à charge négative, aptes de ce fait à attraire les cations métalliques biocides dont la membrane est initialement chargée. Les matériaux préférés.de ce point de vue sont, constitués de polymères à base de polyoléfines copolymérisées avec des composés à fonction acide carboxylique. Suivant les proportions relatives des constituants et suivant les conditions dans lesquelles se déroulent les réactions de copolymérisation, il subsiste dans le polymère obtenu une proportion non négligeable de sites carboxyle libres prêts à se lier avec les cations utilisés comme cations biocides qui viennent en contact avec le polymère.

Suivant un mode de mise en œuvre préféré de l’invention la capacité spécifique de la matière polymère en. rétention des cations métalliques peut être accrue en soumettant le polymère à un traitement d’irradiation ayant pour effet de libérer d’autres groupes carboxyle.

Le mode de fonctionnement du dispositif suivant l’invention dans son ensemble sera précisé dans la suite de la présente description en se référant au cas où il équipe un flacon de conditionnement stérile d’une solution ophtalmique à paroi souple, élastiquement déformable en compression du volume du réservoir interne. On doit comprendre cependant que d’autres moyens peuvent permettre d’assurer de manière similaire les variations de pression provoquant à chaque opération de distribution d’une dose de liquide d'abord une phase de propulsion de l’intérieur vers l’extérieur du flacon et d’expulsion du liquide au-delà du canal capillaire situé en aval de la membranë, puis une phase d’aspiration appelant de l’air extérieur à rentrer dans le flacon, l’air étant alors précédé d’un reflux de liquide non expulsé. On peut penser notamment à un flacon à fond mobile.axialement à l’encontre d’un moyen de rappel élastique ou à un flacon équipé d’un système de pompe. D’autre part, on se référera préférentiellement à un dispositif distributeur de gouttes, mais il doit être entendu que le dispositif suivant l’invention peut s’adapter à la distribution de doses individuelles plus importantes que des gouttes, ainsi qu’à un débouché du canal capillaire diffusant le liquide sous d’autres formes, par exemple sous forme d’un jet ou avec diffusion spatiale.

. Initialement, pendant toute la durée de stockage précédant la première utilisation, le flacon reste hermétiquement fermé sur une couverture d’air stérile pressurisé surmontant l’espace récepteur du liquide, si bien que la membrane reste sèche. Elle ne deviendra imbibée de liquide dans sa zone hydrophile qu’à l’occasion de la première expulsion de liquide après ouverture du flacon.

L’espace aval dudit dispositif comprend un canal capillaire où flux liquide et flux gazeux circulent en alternance, sans jamais se mélanger, de sorte qu’en fonctionnement quand ledit canal a terminé d’acheminer le flux de liquide à expulser vers l’extérieur, il reste un reliquat de liquide non expulsé qui occupe temporairement ledit canal. Ce reliquat est reconduit en reflux à travers la membrane sous la poussée du flux d’air aspiré depuis l’extérieur lorsque la différence de pression entre les deux faces de la membrane cesse de s’exercer dans le sens de l’expulsion. Dans cette phase d’aspiration, le liquide reflué passe par la zone hydrophile de la membrane, tandis que l’air rentrant en compensation du volume de liquide distribué passe par la zone hydrophobe.

En amont de la membrane, l’espace ménagé dans le dispositif suivant l’invention forme un conduit qui contrairement au canal capillaire aval, est de large section transversale. C'est dans ce conduit qu'est disposé l’insert poreux fournisseur de charges négatives dans les réactions qui tendent à retenir les cations métalliques biocides véhiculés par le liquide dans des liaisons chimiques de charges avec le polymère de l’insert au niveau des sites actifs qu'il présente notamment sous la forme de groupes carboxyles libres. Cet insert, également appelé tampon en français ou plug en anglais, se situe là en présence à la fois des flux de liquide et d'air, qui viennent ensemble au contact du polymère le 5 constituant dans les cellules de la matière poreuse. Le contact se produit sur une surface importante, en correspondance avec la surface spécifique de la matière poreuse. Lorsque le dispositif est en fonctionnement, l’insert poreux retient suffisamment les cations métalliques biocides pour que le liquide en réserve dans lé flacon JO ne puisse pas être contaminé chimiquement par des cations biocides. D’autre part il assure que s'établissent des mouvements de va-et-vient de cations biocides véhiculés par les flux et reflux de liquide, notamment en aller et retour entre la membrane et l’insert poreux, suivant un phénomène qui est propice à une haute activité 15 biocide dans ledit dispositif de distribution du liquide tout en préservant le liquide en réserve d’une contamination microbiologique.

En effet, de manière surprenante, les inventeurs ont mis en évidence que ledit dispositif selon l’invention, conserve une forte 20 activité biocide pendant tout le temps de son utilisation en ‘ distribution discontinüe de liquide. Comme cela sera détaillé plus loin, il a été montré qùe le dispositif de distribution selon l'invention utilisé monté étanche en fermeture d’un flacon pour réaliser un flacon mültidose, contenant par exemple un collyre stérile, présente25 une grande efficacité en termes de stérilité au cours de la consommation du collyre. La consommation du contenu peut ainsi s’étaler dans le temps beaucoup plus longtemps qu’avec les flacons actuels et en toute sécurité concernant l’absence de nocivité pour le patient.

Le flux d'air entrant en compensation du liquide expulsé, qui provient de l’air ambiant chargé de microorganismes, est stérilisé principalement lors de son passage à travers la membrane par action biocide de contact des cations biocides dans les pores de la membrane en sa partie hydrophobe, et le cas échéant par 35 filtration antibactérienne. Au surplus, si besoin, du fait que des cations biocides véhiculés par le reflux du reliquat de liquide non expulsé sont retenus dans l’insert en fin de chaque distribution de liquide, il y a toujours de l’agent biocide actif disponible pour détruire les microorganismes de l’air qui stagne dans ledit insert en 5 mélange avec une partie du reliquat de liquide.

Des essais décrits plus loin confirment que des cations biocides sont recueillis progressivement dans l’insert poreux, suivant un gradient en quantité décroissante allant de la partie extrême la plus proche de la membrane, dite ici proximale, vers la ίο partie extrême opposée la plus proche de la réserve, de liquide, dite ici partie distale, de sorte que la réserve de liquide reste exempte de cation biocides. .

En outre, après la première mise en fonctionnement dudit dispositif par distribution de liquide, ledit insert poreux qui se 15 charge en cations biocides forme alors une source en cations biocides qui peuvent être en partie extraits au passage du flux de liquide sortant de l’intérieur du flacon à travers ledit insert pour rejoindre des sites disponibles sur la membrane.

Il se crée ainsi un va-et-vient de cations biocides dans le conduit de circulation des fluides lié au va-et-vient du liquide qui maintient une quantité relativement stable, au cours des utilisations, en cations biocides disponibles au sein du dispositif selon l’invention pour être actifs sur les microorganismes arrivant à leur contact.

Dans son principe, l'invention apparaît ainsi comme consistant à réaliser la membrane d'interface eau/air bifonctionnelle d'une part, l’insert tampon installé en bouchon non étanche du flacon d'autre part, de telle manière qu'en fonctionnement, après l’ouverture du flacon pour une première utilisation en distribution de liquide, la membrane et l’insert coopèrent pour créer entre eux un lit d'ions mobiles qui sont prélevés de l'insert par le flux de liquide extrait du flacon à chaque opération de distribution (lors de la phase d'expulsion de liquide) à partir de ceux.qui y ont. été amenés par un reflux de liquide non distribué lors d'opérations de distribution de liquide précédentes (lors de là phase d'aspiration d'air). . ·

Globalement, on peut admettre que la quantité d'ions métalliques biocides qui est effectivement consommée en 5 destruction de contaminants biologiques est très faible en regard de celle qui est déplacée à chaque opération de distribution de liquide, laquelle est elle-même très faible en regard de la capacité initiale de la membrane. La quantité consommée est fonction du degré de contamination de l'air ambiant aspiré pour une efficacité de 10 traitement de l'air qui sera d^!autant. meilleure que la surface de contact avec les matériaux chargés . sera plus importante. La quantité déplacée est tributaire du débit de liquide assurant l'entraînement de la charge cationique active, ou plus exactement de la masse de liquide déplacée à chaque reflux de liquide de la 15 membrane à l'insert et à chaque flux direct en expulsion vers la membrane.

Avec ces considérations à l'esprit, on pourra adapter le dispositif de distribution de liquide suivant l'invention à des applications dans des milieux plus ou moins contaminants, même 20 dans des conditions sévères en termes de volume global de solution à distribuer, de durée totale d'utilisation du flacon, de fréquence de répétition dés opérations de distribution, en jouant sur les formes et dimensions respectives dé la membrane et de l’insert poreux, à supposer que les matériaux constituant chacun d'eux restent 25 inchangés.

En ce qui concerne la membrane elle-même, la présente invention prévoit avantageusement qu’elle soit réalisée à partir d’un matériau poreux en matière polymère de nature hydrophile chargée de manière homogène en agent à effet biocide par oxydation 30 ionique, ledit matériau constituant ladite membrane dans toute sa masse et étant ensuite, localement sur une partie de l’étendue de la membrane venant en travers du conduit de circulation des fluides entre intérieur et extérieur du flacon, rendu hydrophobe par un traitement de polymérisation complémentaire préservant son activité 35 biocide.

Ceci permet de ménager un volume approprié pour la mise en contact de la phase gazeuse, constituée par de l’air, avec la matière polymère chargée d’ions actifs par effet biocide au sein de la masse poreuse sur toute l’épaisseur de la membrane. Dans le 5 même sens joue le fait que le matériau de la base hydrophile de la membrane est constitué finement homogène, ce qui exclut les réalisations antérieures des membranes filtres faites d’une matière à base fibreuse retenant entre les fibres des particules chargées. On préfère suivant l'invention partir d’une base polymère fondue îo comprenant des granules fusibles d’un mélange maître intégrant luimême des macromolécules minérales porteuses des ions actifs par effet biocide.

Alors que classiquement, la filtration des bactéries demande une porosité fine, ne dépassant pas 0,2 pm, la présence 15 d'un agent biocide au sein de la membrane permet de préserver la stérilité de manière satisfaisante avec des porosités plus grossières, préférentiellement d’environ 0,3 ou 0,4 pm, ou allant plus largement jusqu'à 0,5 pm, ou même jusqu’à 0,6 ou 0,8 pm, voire 1 pm, ce qui est avantageux du point de vue des pertes de charge et permet le 20 traitement de liquides visqueux. En pratique, l’invention prévoit ainsi, suivant un mode de mise en œuvre préféré, de-réaliser la membrane telle qu’elle présente un diamètre de pores moyen adapté à la filtration des micro-organismes de dimensions supérieures à une taille de particules comprise entre 0,3 et 1 pm, en particulier 25 entre 0,3 et 0,6 micromètre. Au total, la porosité de la membrane pourra ainsi être ajustée à toute valeur entre 0,1 et 1 micromètre en fonction des propriétés physicochimiques du liquide.

Les macromolécules support des ions biocides sont avantageusement, ainsi qu'on l'a déjà indiqué, des polymères 30 minéraux du type des alumino-silicates dans lesquelles les ions biocides sont intégrés, s'agissant plus spécialement, de manière en elle-même connue, d'ions métalliques comme les ions argent ou les métaux similaires sous forme ionique, qui se fixent sur les sites libres des chaînes polysiloxaniques par des liaisons covalentes 35 polaires. Ces polymères minéraux sont de préférence des polymères cristallins. La concentration en ions actifs dans la membrane est de manière préférée, bien que. non limitative des conditions d’application de l'invention, choisie comprise entre 100 et 100 000 ppm, en prenant comme exemple le cas d'un polymère minéral à 5 base d'alumino-silicates porteur d'ions argent dans une membrane de porosité d’environ 0,2-0,3 micromètre d'étendue efficace de l'ordre de 3 cm2.

Parmi les ions métalliques utiles à l'invention, on peut retenir les ions du cuivre, du zinc mais ce sont les ions de l’argent 10 qui se sont révélés les plus avantageux dans le cadre industriel du dispositif de protection antimicrobien mis en œuvre suivant la présente invention.

. En caractéristique secondaire l'invention s'étend, au-delà du dispositif de distribution de liquide suivant l’invention, à un 15 flacon de conditionnement stérile en faisant application, à utiliser notamment dans le cadre du conditionnement stérile de produits pharmaceutiques ou parapharmaceutiques.

L’invention concerne aussi un procédé particulier de fabrication de la membrane elle-même.

Avantageusement des moyens d’organisation de la circulation des fluides viennent compléter le dispositif de distribution monté sur un flacon de conditionnement. Préférentiellement ledit flacon de conditionnement présente une paroi à déformation élastiquement réversible pour assurer la rentrée d'air extérieur en 25 compensation de toute dose de liquide expulsée du flacon ainsi que le reflux en retour à travers ledit dispositif de tout reliquat de liquide non expulsé, ladite membrane étant montée avec ledit insert poreux dans ledit dispositif de distribution du liquide en association avec des moyens d'organisation de la circulation des fluides air et liquide 30 à travers elle, et dans lequel ladite membrane est disposée à la base d’un embout compte-gouttes comprenant le canal capillaire d’expulsion des gouttes, face à une embase dudit embout dans laquelle sont ménagés des moyens de. guidage respectifs de l’air aspiré depuis l’extérieur et de tout reliquat de liquide non distribué appelé à refluer à travers la membrane de l’espace aval vers l’espace amont, lesdits moyens tendant à diriger le flux d’air vers-la. partie hydrophobe de la. membrane disposée de préférence au centre de ladite membrane et à répartir le liquide sur sa partie 5 hydrophile.

Claims (17)

1. REVENDICATIONS

   1. Dispositif de distribution d'un liquide aqueux, par doses étagées dans le temps, depuis un espace amont fermé récepteur du liquide vers un espace aval ouvert par l'intermédiaire d'un

   5 canal capillaire débouchant à l'air ambiant, au travers d'une membrane d'interface réalisée pour partie de nature hydrophile et pour partie de nature hydrophobe, de telle sorte qu’en fonctionnement, lors de chaque opération de distribution d'une dose de liquide, les flux d'air, et de liquide circulent ίο alternativement dans le canal capillaire et qu’il se produit un reflux d’un reliquat de liquide non expulsé, caractérisé en ce que ladite membrane d’interface (7) est constituée en un matériau filtrant qui comprend en masse des cations métalliques biocides, et en ce que ledit dispositif comprend un insert poreux (8),

   15 perméable tant au liquide qu’à l’air, qui est disposé en amont de la membrane sur le trajet des fluides et qui est réalisé en un matériau comportant des sites de charges négatives aptes à attraire des cations métalliques biocides issus de ladite membrane. .

   20
2. 2. Dispositif suivant la revendication 1, caractérisé en ce que lesdits cations métalliques biocides comprennent des cations de l’argent. .
3. 3. Dispositif suivant l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que lesdits cations métalliques biocides de la 25 membrane sont supportés par des macromolécules minérales de type des zéolithes intégrées à la masse du matériau de base de la membrane.

   i
4. 4. Dispositif suivant l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que.lesdits sites de charges négatives aptes à attraire des cations métalliques biocides sont des groupes anioniques carboxyles.
5. 5 5. Dispositif suivant l’une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ledit insert poreux a une masse volumique comprise entre 0,2 et 0,8 g.cm³ .

   . .
6. 6. Dispositif suivant l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit insert est à base d’un polymère de 10 polyoléfine, de préférence choisi parmi le polyéthylène, le polypropylène, et les copolymères.d’éthylène ou de polypropylène avec jusqu’à 25 % d’homologues supérieurs d’acides carboxyliques ou d’esters.
7. 7. Dispositif suivant l’une des revendications 1 à 6, 15 caractérisé en ce que ledit insert est constitué d'une matière fibreuse compactée.
8. 8. Dispositif suivant l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que lesdits sites de charges négatives aptes à attraire des cations métalliques biocides résultent d’une

   20 irradiation de l’insert poreux par des rayons de type bêta ou gamma en présence d’oxygène.
9. 9. Dispositif suivant l’une des. revendications précédentes, caractérisé en ce que le matériau constituant ladite membrane présente un diamètre de pores moyen compris entre 0,1 et 1

   25 micromètre.
10. 10. Dispositif suivant la revendication 9, caractérisé en ce que.le.matériau constituant ladite membrane présente un diamètre de pores moyen compris entre 0,4 et 0,8 micromètre. .
11. 11. Dispositif suivant l’une des revendications précédentes,

    5 caractérisé en ce que ledit canal capillaire est formé au sein d’un matériau intégrant des cations métalliques biocides, en particulier portés par des macromolécules minérales.
12. 12. Flacon de conditionnement stérile d'un liquide aqueux à distribuer par doses étagées dans le temps, par expulsion d'une

    10 dose de liquide hors du flacon et rentrée d'air extérieur en compensation, caractérisé en ce qu’il est équipé d’un dispositif de distribution dudit liquide constitué suivant l’une des revendications 1 à 11, dont ledit insert (8) est monté en fermeture non étanche de l'intérieur duilacon, ledit espace fermé étant alors 15 l’intérieur du flacon.
13. 13. Flacon suivant la revendication 12, présentant une paroi à déformation élastiquement réversible pour assurer la rentrée d'air extérieur en compensation de toute dose de liquide expulsée du flacon ainsi que le retour à travers ledit dispositif de tout

    20 reliquat de liquide non expulsé, ladite membrane étant montée avec ledit insert poreux (8) dans ledit dispositif de distribution du liquide en association avec des moyens d’organisation, de la circulation des fluides air et liquide à travers elle, et dans lequel ladite membrane est disposée à la base d’un embout compte25 gouttes au sein duquel est ménagé le canal capillaire (18) d’expulsion des gouttes, face à une embase dudit embout dans laquelle sont ménagés des moyens de guidage respectifs de l’air aspiré depuis l'extérieur et de tout reliquat de liquide non distribué appelé à refluer vers la partie aval du conduit de 30 circulation des fluides, qui tendent à diriger le flux d’air vers la partie hydrophobe de la membrane disposée de préférence au !/ t 4 centre de ladite membrane et à répartir le liquide sur sa partie hyd rophile.
14. 14. Flacon suivant la revendication 12 ou 13, dans lequel ledit insert est déterminé pour participer à l'organisation de la circulation des fluides en constituant un régulateur de flux.

    .
15. 15. Procédé de fabrication d'une membrane chargée de cations biocides pour un dispositif de distribution de liquide aqueux conservé à l'état stérile tel que défini à l'une des revendications 1 à 11. ou pour un flacon suivant l’une des revendications 12 à 14, dans lequel dans une première étape on réalise ladite membrane en un matériau poreux en matière polymère de nature hydrophile qui est chargée desdits cations biocides dans toute sa masse, et ensuite ladite matière polymère est localement dans toute l'épaisseur de la membrane sur une partie de son étendue, rendue hydrophobe par un traitement de polymérisation complémentaire préservant l'activité biocide desdits cations biocides.
16. 16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que la membrane est réalisée par mise en forme dudit matériau par fusion de ladite matière polymère hydrophile avec des granules fusibles d'un mélange-maître intégrant des macromolécules minérales porteuses des cations biocides, ledit matériau mis en forme étant rendu uniformément poreux dans sa masse.
17. 17. Procédé suivant . l'une des revendications 15 ou 16, caractérisé en ce que ladite matière polymère initialement de nature hydrophile est rendue localement hydrophobe par une réaction de réticulation radicalaire entre ses constituants qui est initiée par irradiation locale de la membrane sous rayonnement ultraviolet.