JP6567425B2 - Cd3特異的結合ドメインによって引き起こされる潜在的有害事象を緩和するための抗白血球接着 - Google Patents
Cd3特異的結合ドメインによって引き起こされる潜在的有害事象を緩和するための抗白血球接着 Download PDFInfo
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Description
本発明は本質的に、患者における標的細胞に対するT細胞の再指向化を含む治療によって引き起こされる臨床的有害事象を予防する、および/または改善する、および/または処置する方法において使用するための、哺乳動物T細胞の哺乳動物内皮細胞への結合を減少させるかまたは阻害する化合物に関する。標的細胞に対するT細胞の再指向化を含む治療によって引き起こされる臨床的有害事象を有するかまたはそのリスクがある患者を処置する方法もまた企図される。さらに、本発明は、これらの化合物のいずれかまたはそれらの組み合わせ、CD3特異的結合ドメインまたはキメラ抗原受容体 (CAR) をコードする核酸、および該化合物または該組み合わせが、標的細胞に対するT細胞の再指向化を含む治療によって引き起こされる臨床的有害事象の予防または改善のために使用されることを示す封入されたラベルまたは添付文書を含むキットに関する。
2012年に、B細胞悪性腫瘍は、米国で新たに診断された癌のおよそ5%を占めた。急性リンパ性白血病 (ALL)、慢性リンパ性白血病 (CLL)、およびB細胞非ホジキンリンパ腫 (B-NHL) の年齢調整発生率はそれぞれ、1.6人、4.2人、および16.5人/男女100,000人/年であった(Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Neyman N, Aminou R, Altekruse SF, Kosary CL, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Eisner MP, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2009 (Vintage 2009 Populations), National Cancer Institute. Bethesda, MD、http://seer.cancer.gov/csr/1975_2009_pops09/、2011年11月SEERデータ提出に基づく、2012年にSEERウェブサイトに掲示された(非特許文献1))。繰り返される集中的な標準治療にもかかわらず、B細胞悪性腫瘍は、治療に対して不応性となるかまたは治療後に再発する可能性があり、治癒できないままである場合が多い。したがって、これらの患者集団における転帰を改善するための革新的な処置様式に対する高い医学的必要性が存在する。
(a) T細胞接着分子に結合することができ、
(b) T細胞接着分子の結合部位を遮断することができ、および/または
(c) T細胞接着分子の発現を阻害するかまたは減少させ、
かつ、患者における標的細胞に対するT細胞の再指向化を含む治療によって引き起こされる臨床的有害事象を予防する、および/または改善する、および/または処置する方法において使用するための、哺乳動物T細胞の哺乳動物内皮細胞への結合を減少させるかまたは阻害する化合物である。
(a) 内皮接着分子に結合することができ、
(b) 内皮接着分子の結合部位を遮断することができ、および/または
(c) 内皮接着分子の発現を阻害するかまたは減少させ、
かつ、患者における標的細胞に対するT細胞の再指向化を含む治療によって引き起こされる臨床的有害事象を予防する、および/または改善する、および/または処置する方法において使用するための、哺乳動物T細胞の哺乳動物内皮細胞への結合を減少させるかまたは阻害する化合物である。
(a) 該化合物を哺乳動物T細胞、哺乳動物内皮細胞、T細胞接着分子、および/または内皮接着分子と接触させること;ならびに
(b) 該化合物が、
(i) 哺乳動物T細胞の哺乳動物内皮細胞への結合を減少させるかもしくは阻害するかどうか;
(ii) T細胞接着分子に結合することができるかどうか、
(iii) T細胞接着分子の結合部位を遮断することができるかどうか、
(iv) T細胞接着分子の発現を阻害するかもしくは減少させるかどうか、
(v) 内皮接着分子に結合することができるかどうか、
(vi) 内皮接着分子の結合部位を遮断することができるかどうか、および/または
(vii) 内皮接着分子の発現を阻害するかもしくは減少させるかどうか、
を評価すること
を含む方法を提供する。
[本発明1001]
患者における標的細胞に対するT細胞の再指向化を含む治療によって引き起こされる臨床的有害事象を予防する、および/または改善する、および/または処置する方法において使用するための、哺乳動物T細胞の哺乳動物内皮細胞への結合を減少させるかまたは阻害する化合物。
[本発明1002]
患者における標的細胞に対するT細胞の再指向化を含む治療によって引き起こされる臨床的有害事象を予防する、および/または改善する、および/または処置する方法において使用するための、
(a) T細胞接着分子に結合することができ、
(b) T細胞接着分子の結合部位を遮断することができ、および/または
(c) T細胞接着分子の発現を阻害するかまたは減少させ、
かつ哺乳動物T細胞の哺乳動物内皮細胞への結合を減少させるかまたは阻害する化合物。
[本発明1003]
患者における標的細胞に対するT細胞の再指向化を含む治療によって引き起こされる臨床的有害事象を予防する、および/または改善する、および/または処置する方法において使用するための、
(a) 内皮接着分子に結合することができ、
(b) 内皮接着分子の結合部位を遮断することができ、および/または
(c) 内皮接着分子の発現を阻害するかまたは減少させ、
かつ哺乳動物T細胞の哺乳動物内皮細胞への結合を減少させるかまたは阻害する化合物。
[本発明1004]
患者における標的細胞に対するT細胞の再指向化を含む治療によって引き起こされる臨床的有害事象を予防する、および/または改善する、および/または処置する方法において使用するための化合物を同定する方法であって、
(a) 該化合物を哺乳動物T細胞、哺乳動物内皮細胞、T細胞接着分子、および/または内皮接着分子と接触させること;ならびに
(b) 該化合物が、
(i) 哺乳動物T細胞の哺乳動物内皮細胞への結合を減少させるかもしくは阻害するかどうか、
(ii) T細胞接着分子に結合することができるかどうか、
(iii) T細胞接着分子の結合部位を遮断することができるかどうか、
(iv) T細胞接着分子の発現を阻害するかもしくは減少させるかどうか、
(v) 内皮接着分子に結合することができるかどうか、
(vi) 内皮接着分子の結合部位を遮断することができるかどうか、および/または
(vii) 内皮接着分子の発現を阻害するかもしくは減少させるかどうか
を評価すること
を含む方法。
[本発明1005]
患者における標的細胞に対するT細胞の再指向化を含む治療が、CD3結合ドメインを含む、本発明1001〜1004のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1006]
患者における標的細胞に対するT細胞の再指向化を含む治療が、キメラ抗原受容体 (CAR) を有する遺伝子操作されたT細胞を含む、本発明1001〜1005のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1007]
患者における標的細胞に対するT細胞の再指向化を含む治療の最初の投薬、再曝露、および/または増加の前に/と同時に投与される、本発明1001〜1006のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1008]
CD3結合ドメインと共に、前記本発明のいずれかにおいて定義または同定された化合物を含むキット。
[本発明1009]
キメラ抗原受容体 (CAR) をコードする核酸と共に、前記本発明のいずれかにおいて定義または同定された化合物を含むキット。
[本発明1010]
CD3結合ドメインと共に、前記本発明のいずれかにおいて定義または同定された化合物を含む薬学的組成物。
[本発明1011]
患者が、前記本発明のいずれかにおいて定義された化合物を含む治療に供される、患者における標的細胞に対するT細胞の再指向化の方法において使用するためのCD3結合ドメイン。
[本発明1012]
患者が、前記本発明のいずれかにおいて定義された化合物を含む治療に供される、患者における標的細胞に対するT細胞の再指向化の方法において使用するための、キメラ抗原受容体 (CAR) をコードする核酸。
[本発明1013]
臨床的有害事象が神経学的有害事象を含む、前記本発明のいずれかのもの。
[本発明1014]
神経学的有害事象が、(i) 失見当識/錯乱および/または喚語困難/失語症を含む認知障害、(ii) 発作、(iii) 運動性振戦、運動失調、構音障害、および筆記困難を含む、一部は (i) または (ii) の任意の前駆期として観察される小脳症状のうちの1つまたは複数である、前記本発明のいずれかのもの。
[本発明1015]
CD3結合ドメインが二重特異性単鎖抗体である、前記本発明のいずれかのもの。
[本発明1016]
二重特異性単鎖抗体がCD19 x CD3二重特異性単鎖抗体である、前記本発明のいずれかのもの。
[本発明1017]
キメラ抗原受容体 (CAR) がCD19結合ドメインを含む、前記本発明のいずれかのもの。
[本発明1018]
CD19 x CD3二重特異性単鎖抗体がMT103/AMG103である、前記本発明のいずれかのもの。
[本発明1019]
患者が、B/T細胞比が1:5未満であること、またはB細胞数が約50個未満のB細胞/μl末梢血であることを特徴とする、前記本発明のいずれかのもの。
[本発明1020]
化合物がPPS、ミノサイクリン、またはナタリズマブである、前記本発明のいずれかのもの。
[本発明1021]
患者における標的細胞に対するT細胞の再指向化を含む治療によって引き起こされる臨床的有害事象を予防する、改善する、および/または処置するための方法であって、前記本発明のいずれかにおいて定義された化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
[本発明1022]
哺乳動物T細胞が再指向化哺乳動物T細胞である、前記本発明のいずれかのもの。
[本発明1023]
哺乳動物内皮細胞が大血管または毛細血管から単離される、前記本発明のいずれかのもの。
[本発明1024]
ヒト臍帯静脈内皮細胞 (HUVEC) またはヒト脳微小血管内皮細胞 (HBMEC) より選択される、本発明1023の哺乳動物内皮細胞。
[本発明1025]
T細胞接着分子が、インテグリン(α4-インテグリン;αL-β2-インテグリン、αL-インテグリン、β7-インテグリンなど)、セレクチン(L-セレクチンなど)、CD44、CD162、および/またはSrcファミリーキナーゼより選択される、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1026]
内皮接着分子が、セレクチン(E-セレクチンまたはP-セレクチンなど);細胞接着分子CAM(ICAM-1、MAdCAM、VCAM-1など)、および/またはPAR-1より選択される、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1027]
患者が哺乳動物、好ましくは霊長類、最も好ましくはヒトである、前記本発明のいずれかのもの。
B-NHL (Bargou et al. Science. 2008; 321:974-7) およびB-前駆体ALL (Topp et al. J Clin Oncol. 2011; 29:2493-8) の両方において、ブリナツモマブの安全性および有効性を評価する様々な臨床試験が行われた。B-NHLでは、0.005 mg/m2/日ほどの低い用量を4週間にわたって持続静脈内 (civ) 注入により投与すると、末梢血中のBリンパ腫細胞が完全かつ持続的に除去された。0.015 mg/m2/日という用量レベルにおいて、部分寛解および完全寛解が最初に観察され、0.06 mg/m2/日という用量レベルで処置されたB-NHL患者の大部分が、実質的な腫瘍の退縮を経験した。ブリナツモマブはまた、この適応症において骨髄および肝臓から悪性B細胞を排除した。B-前駆体ALLでは、微小残存病変および再発性または難治性疾患の両方を有する患者は、0.015 mg/m2/日という用量レベルで4週間にわたってciv注入により処置された場合に、血液学的完全寛解を達成した。これらの試験により、一般的に二重特異性単鎖抗体形式の、および特にブリナツモマブの治療可能性が高いという概念の臨床的証明が確立され、そのさらなる開発がB-NHL、ALL、およびCLLにおいて検証された。B-NHLおよびB-前駆体ALLにおけるこれらの試験を通して、いくつかの薬力学的マーカーが評価された。選択された一般的特徴を以下に記載する:T細胞動力学は、用量レベルまたは循環B細胞の存在にかかわらず、非常に際立ったプロファイルを示した。それは、注入の開始後および任意の用量ステップ後の迅速な再分布によって特徴付けられ、すなわち最初の6〜12時間以内に循環T細胞は即座に消失し、それに続いて次の2〜7日間の間に再出現し、ここで初期の高いB細胞数はT細胞再出現の減速した動力学と相関した(図1A)。この過程は、絶対的血清濃度というよりは、むしろブリナツモマブの任意の顕著な用量変化によって誘発されるようであった。加えて、T細胞上のLFA-1に対する可溶性ICAM-1-Fc融合タンパク質の結合を解析することにより、T細胞接着性を処置第1週目を通して測定した。LFA-1高次構造は、注入の開始前の低親和性状態から、注入の開始後および任意の用量ステップ後の中等度の親和性状態に移行した;ICAM-1に対する結合親和性の増加は48時間以内にピークに達し、その後5日以内にベースラインに戻った(図1B)。この知見はT細胞再分布と一致し、再分布過程におけるブリナツモマブ誘導性の内皮に対するT細胞接着の概念を支持した。
本明細書で用いられる場合、「1つの (a)」、「1つの (an)」、および「その」という単数形は、文脈上明白に別の意味を示していない限り、複数の指示対象も含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「1つの試薬」への言及は、そのような種々の試薬の1つまたは複数を含み、「その方法」への言及は、本明細書に記載される方法に対して修正または置換され得る、当業者に公知の等価な段階および方法への言及を含む。
(a) T細胞接着分子に結合することができる、
(b) T細胞接着分子の結合部位を遮断することができる、および/または
(c) T細胞接着分子の発現を阻害するかまたは減少させる、
ことを特徴とする。
(a) 内皮接着分子に結合することができる、
(b) 内皮接着分子の結合部位を遮断することができる、および/または
(c) 内皮接着分子の発現を阻害するかまたは減少させる、
ことを特徴とする。
(a) 該化合物を哺乳動物T細胞、哺乳動物内皮細胞、T細胞接着分子、および/または内皮接着分子と接触させること;ならびに
(b) 該化合物が、
(i) 哺乳動物T細胞の哺乳動物内皮細胞への結合を減少させるかもしくは阻害するかどうか、
(ii) T細胞接着分子に結合することができるかどうか、
(iii) T細胞接着分子の結合部位を遮断することができるかどうか、
(iv) T細胞接着分子の発現を阻害するかもしくは減少させるかどうか、
(v) 内皮接着分子に結合することができるかどうか、
(vi) 内皮接着分子の結合部位を遮断することができるかどうか、および/または
(vii) 内皮接着分子の発現を阻害するかもしくは減少させるかどうか、
を評価すること
を含む方法に関する。
・血管外移動アッセイ(Rohnelt, Hoch et al. 1997、Ding, Xiong et al. 2000)
・固定化接着分子を用いる接着アッセイ(Gerli, Gresele et al. 2001、Valignat, Theodoly et al. 2013)
・静止条件下で内皮細胞およびT細胞を用いる接着アッセイ (Mobley and Shimizu 2001)
・フローサイトメトリーアッセイにおけるT細胞上の接着分子に対するそのような化合物の妨害 (Bucolo, Maltese et al. 2008)
Ding, Z., K. Xiong and T. B. Issekutz (2000). 「Regulation of chemokine-induced transendothelial migration of T lymphocytes by endothelial activation: differential effects on naive and memory T cells.」 J Leukoc Biol 67(6): 825-833.
Gerli, R., P. Gresele, O. Bistoni, C. Paolucci, L. Lanfrancone, S. Fiorucci, C. Muscat and V. Costantini (2001). 「Salicylates inhibit T cell adhesion on endothelium under nonstatic conditions: induction of L-selectin shedding by a tyrosine kinase-dependent mechanism.」 J Immunol 166(2): 832-840.
Mobley, J. L. and Y. Shimizu (2001). 「Measurement of cellular adhesion under static conditions.」 Curr Protoc Immunol Chapter 7: Unit 7 28.
Rohnelt, R. K., G. Hoch, Y. Reiss and B. Engelhardt (1997). 「Immunosurveillance modelled in vitro: naive and memory T cells spontaneously migrate across unstimulated microvascular endothelium.」 Int Immunol 9(3): 435-450.
Valignat, M. P., O. Theodoly, A. Gucciardi, N. Hogg and A. C. Lellouch (2013). 「T lymphocytes orient against the direction of fluid flow during LFA-1-mediated migration.」 Biophvs J 104(2): 322-331.
(b) VH(CD19)-VL(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3)、
(c) VL(CD19)-VH(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3)、
(d) VH(CD19)-VL(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3)
(e) VL(CD3)-VH(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19)
(f) VH(CD3)-VL(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19)
(g) VL(CD3)-VH(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19)、または
(h) VH(CD3)-VL(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19)
などの他のドメイン配置のCD19xCD3二重特異性単鎖抗体を用いて実施することができることもまた想定される。
(a) SEQ ID NO: 24
、より好ましくはSEQ ID NO: 11
のCD3 CDR-H1、SEQ ID NO: 12
のCD3 CDR-H2、およびSEQ ID NO: 13
のCD3 CDR-H3として示される重鎖の抗CD3 CDR;ならびに/または、
(b) SEQ ID NO: 14
のCD3 CDR-L1、SEQ ID NO: 15
のCD3 CDR-L2、およびSEQ ID NO: 16
のCD3 CDR-L3として示される軽鎖の抗CD3 CDR;ならびに/または、
(c) SEQ ID NO: 25
、より好ましくはSEQ ID NO: 17
のCD19 CDR-H1、SEQ ID NO: 18
のCD19 CDR-H2、およびSEQ ID NO: 19
のCD19 CDR-H3として示される重鎖の抗CD19 CDR;ならびに/または、
(d) SEQ ID NO: 20
のCD19 CDR-L1、SEQ ID NO: 21
のCD19 CDR-L2、およびSEQ ID NO: 22
のCD19 CDR-L3として示さる軽鎖の抗CD19 CDR
を含む。
(a) SEQ ID NO: 3に示されるCD19可変重鎖(ヌクレオチド配列はSEQ ID NO: 4に示される)、および/または
(b) SEQ ID NO: 5に示されるCD19可変軽鎖(ヌクレオチド配列はSEQ ID NO: 6に示される)、および/または
(c) SEQ ID NO: 7に示されるCD3可変重鎖(ヌクレオチド配列はSEQ ID NO: 8に示される)、および/または
(d) SEQ ID NO: 9に示されるCD3可変軽鎖(ヌクレオチド配列はSEQ ID NO: 10に示される)
を含むことが好ましい。
(a) SEQ ID NO: 1に示されるアミノ酸配列、
(b) SEQ ID NO: 2に示される核酸配列によってコードされるアミノ酸配列、
(c) (b) の核酸配列と少なくとも70%、80%、90%、95%、または99%の同一性を有する核酸配列によってコードされるアミノ酸配列であって、CD3およびCD19に特異的に結合することができるアミノ酸配列、ならびに
(d) (b) のヌクレオチド配列に対して遺伝暗号の結果として縮重している核酸配列によってコードされるアミノ酸配列であって、CD3およびCD19に特異的に結合することができるアミノ酸配列、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むこともまた好ましい。
(a) ヒト患者における悪性のCD19陽性細胞、好ましくはリンパ球、さらにより好ましくはB細胞を処置するため、および/もしくは
(b) ヒト患者にCD19xCD3二重特異性単鎖抗体を投与するための
方法に関し、この場合、抗接着特性を有する化合物は、該CD19xCD3二重特異性単鎖抗体によって引き起こされるCNS AEの予防または改善のために、該CD19xCD3二重特異性単鎖抗体によるヒト患者の処置の前に、それと同時に、またはその後に投与されるべきである。
新たに単離されたヒトT細胞の表面上のCD3、CD4、CD8、CD11a、CD49d、CD162 (PSGL-1)、CD69、CD25、およびHLA-DRの発現を、フローサイトメトリーにより決定した。CD3陽性細胞は、3回の独立した測定の全イベントに占める平均比率 ± SDとして表される。CD4、CD8、CD11a、CD49d、CD162、CD69、CD25、およびHLA-DR陽性細胞は、3回の独立した測定のCD3陽性細胞に占める平均比率 ± SDとして表される。
ブリナツモマブとPPSの同時薬物療法の投与計画
第1相臨床試験において、3名の患者を5μg/m2/日の初期用量のブリナツモマブで1週間処置し、その後60μg/m2/日まで用量を増加して、さらに3〜7週間処置した。併用PPSは、ブリナツモマブの注入開始および用量増加の3時間 ± 30分前に100 mgボーラスiv注入として投与し、その後ブリナツモマブの注入開始および用量増加後の48時間にわたり300 mg/日で灌流した。
患者109-036は、コーカサス人男性、62歳、体重96.8 kg、伸長178 cmであり、濾胞性リンパ腫グレードI/IIを示した。以前の治療は、CHOP(02/12〜03/04)、Dexa BEAM (03/05)、シクロホスファミド (03/08)、および放射線療法と、その後の自己幹細胞移植 (03/08) を含んだ。該患者は、ブリナツモマブのciv注入の57日後に完全寛解 (CR) を達成した。この患者は、B:T細胞比が低いためにCNS AEを発症するリスクが高かったが(PCT/EP2010/066207を参照されたい)、CNS AEに起因する処置の中断は必要なかった。
患者109-040は、コーカサス人男性、51歳、体重94.0 kg、伸長180 cmであり、リンパ形質細胞性 (Lymphoplasmocytic) リンパ腫(モルブス・ワルデンストレーム (Morbus Waldenstrom))を示した。以前の治療は、CVP(04/12〜05/03)、Leukeran(05/10〜05/12)、リツキシマブ(06/05〜06/07)、R-CHOP(06/07〜06/10)、Dexa BEAM (06/10)、BEAM (06/12)、および放射線療法と、その後の自己幹細胞移植 (06/12) を含んだ。さらなる事前の治療は、リツキシマブ + ベンダムスチン(09/04〜09/12)およびリツキシマブ(09/04〜09/12)を含んだ。該患者は、ブリナツモマブのciv注入の30日後に安定疾患 (SD) を達成した。この患者は、B:T細胞比が低いためにCNS AEを発症するリスクが高かったが(PCT/EP2010/066207を参照されたい)、CNS AEに起因する処置の中断は必要なかった。
患者109-042は、コーカサス人女性、49歳、体重92.0 kg、伸長169 cmであり、濾胞性リンパ腫グレードI/IIを示した。以前の治療は、R-CHOP(09/11〜10/02)およびリツキシマブ(10/03〜10/04)を含んだ。該患者は、ブリナツモマブのciv注入の56日後に完全寛解 (CR) を達成した。この患者は、B:T細胞比が低いためにCNS AEを発症するリスクが高かったが(PCT/EP2010/066207を参照されたい)、CNS AEに起因する処置の中断は必要なかった。
内皮細胞の培養
ヒト脳微小血管内皮細胞 (HBMEC)(#1000、Sciencell Research Laboratories)またはヒト臍帯静脈内皮細胞 (HUVEC)(#C-12200、Promocell)を、内皮細胞モデルとして使用した。凍結保存された継代1代目のHBMEC(> 5x105個細胞/ml)を、最初に、製造業者の説明書に従って、フィブロネクチンコーティングされたNunclon処理75 cm2細胞培養フラスコ(#156499、Nunc)で、Heraeus Cytoperm 2 (Thermo Scientific) 内で37℃および5% CO2にて培養した。HBMECの継代培養は、HEPES緩衝平衡塩類溶液(#C-40000、Promocell)、トリプシン-EDTA溶液 (0.04% / 0.03%)(#C-41000、Promocell)、およびトリプシン中和溶液(TNS、#C-41100、Promocell)からなるDetach Kit(#C-41200、Promocell)を用いて行った。簡潔に説明すると、HBMEC層から培地を吸引し、細胞を2 mlのHEPES緩衝平衡塩類溶液で洗浄した。2 mlのトリプシン-EDTA溶液を添加して、室温で1〜5分間置くことにより、HBMECをフラスコの底から剥離した。トリプシン-EDTA溶液の不活化は、2 mlのトリプシン中和溶液を細胞懸濁液に添加することによって行った。細胞をHeraeus Megafuge 40 (Thermo Scientific) で300 gにて4分間遠心分離し、ゼラチンコーティングされた75 cm2細胞培養フラスコ(#L7230、Biochrom)当たり5x105個細胞という細胞密度で播種した。ローリングおよび接着実験のためのHBMECは、Nu-Serum IV (10%)(#355505、BD Biosciences)、透析済みFBS (10%)(#SZ0115、Biochrom)、MEM-ビタミン (1 %)(#K0373、Biochrom)、L-グルタミン (1 %)(#K0283、Biochrom)、ピルビン酸ナトリウム (1 %)(#L0473、Biochrom)、ヘパリン (10 U/ml)(#L6510、Biochrom)、および上皮細胞増殖因子ECGS (30μg/ml)(#02-102、Millipore)を補充したRPMI 1640培地(#FG1215、Biochrom)中で培養した。HUVECの培養は、ゼラチンコーティングされた75 cm2細胞培養フラスコを用いて、透析済みFBS (10%)(#SZ0115、Biochrom)を補充した内皮細胞増殖培地(#C-22010、Promocell)中で行った。HUVECの継代培養はDetach Kit(#C-40000、Promocell)を用いて行い、細胞は75 cm2細胞培養フラスコ当たり4.0〜7.5x105個細胞という細胞密度で播種した。
血液からのヒトPBMCの単離は、他所に記載されているように、改良密度勾配遠心分離によって行った。簡潔に説明すると、新たに採取しヘパリン処理した15〜20 mlの血液を、Biocoll(#L6115、Biochrom)含有Leukosepチューブ(#227290、Greiner bio-one)に移し、Hettich Rotanta 460 RS Type 5606 (Hettich Laborapparate) で1066 gにて15分間遠心分離した。血漿画分を除去した後、PBMC含有相を新しいチューブに移し、FACS緩衝液(D-PBS #L1820、5% FBS #SO115、Biochrom)で2回洗浄した。溶解緩衝液(8.29 g/l NH4Cl、1.00 g/l KHC03、0.037 g/l EDTA)を用いて、赤血球溶解を室温で5分間行った。それに続く非標識 (untouched) T細胞の精製には、ヒトPan T細胞単離キットII(#130-091-156、Miltenyi Biotec)を製造業者の説明書に従って使用した。
単離されたT細胞を、フローサイトメトリーにより、接着分子および活性化マーカーの表面発現について特徴付けた。FACS染色および洗浄の手順は、冷FACS緩衝液(5% FBSを含むD-PBS)中で4℃で行った。表面に露出した接着分子を解析するため、3x105個のT細胞を、100μlのFACS緩衝液中で、抗CD11a-APC (1:10)(#550852、BD Biosciences)、抗CD49d-PE (1:10)(#560972、BD Biosciences)、および抗CD162-PerCP-eFluor710 (1:20)(#46-1629、eBioscience)で染色した。T細胞の活性化の可能性は、3x105個のT細胞を、抗CD69-PE (1:40)(#555531、BD Biosciences)、抗CD25-APC (1:40)(#340907、BD Biosciences)、および抗HLA-DR-FITC (1:40)(#555811、BD Biosciences)で染色することによりモニターした。さらに、T細胞亜集団を特徴付けるために、抗CD3-V450 (1:40)(#560365、BD Biosciences)、抗CD4-APC-Cy7 (1:40)(#341115、BD Biosciences)、および抗CD8-V500 (1:40)(#560774、BD Biosciences)を両方の染色に含めた。3x105個のT細胞のDAPI (1 μg/ml)(#A1001.0010、Applichem)による別々の染色により、細胞生存度のモニタリングを可能にした。30分間の染色後に、細胞をFACS緩衝液で2回洗浄した。染色された試料をFACSCanto II装置 (BD Biosciences) でのFACS解析に供し、FACSDivaソフトウェア (BD Biosciences) を用いて統計解析を行った。10,000イベントを記録し、CD4、CD8、CD11a、CD49d、CD162、CD69、CD25、およびHLA-DR陽性細胞を、CD3陽性細胞に占める割合として表した。
流動条件下での内皮細胞の培養のため、ならびに内皮細胞上でヒトT細胞の接着およびローリングアッセイを行うために、ibidi Pump System(#10902、ibidi)を使用した。このシステムはibidi Pump(#10905、ibidi)およびibidi Fluidic Unit(#10903、ibidi)からなり、これらは既定のチャネル高を有する付属のスライド内で培地の一方向流動を生じるように共に働く。このシステムは、ibidi Pump Controlソフトウェア(#10908、ノート型パソコン + ソフトウェア、ibidi)によって制御される。流動条件下でHBMECまたはHUVECを培養するために、HBMECまたはHUVECを、製造業者の説明書に従って、2.5x106個細胞/mlの細胞密度でそれぞれマイクロスライドI 0.4 Luer Collagen IV(#80172、ibidi)またはマイクロスライドI 0.4 Luer ibiTreat(#80176、ibidi)に播種し、灌流セット「黄色/緑色」(#10964、ibidi)を用いて、それぞれ5または10 dyn/cm2の壁剪断応力下で48時間培養した。単一の流体ユニットを用いて2枚以上のマイクロスライドI 0.4 Luerを培養するために、最大4枚までのマイクロスライドをマイクロスライド用のSerial Connector(#10830、ibidi)と互いに接続した。
AMG 103媒介性の接着作用をさらに妨害するために、ローリングおよび接着実験の前に、T細胞を、抗白血球接着を潜在的に媒介する化合物と共にプレインキュベートした。よって、Tysabri(ナタリズマブ、20 mg/ml溶液、Elan Pharma International Ltd.)またはMinocin(ミノサイクリン、100 mg/バイアル、Triax Pharmaceuticals)をT細胞懸濁液に添加し、37℃でインキュベートした。
上記のような新たに単離したヒトT細胞および流動培養したHBMECまたはHUVECを用いて、既定の流体力学的流動条件下での実験を行い、倒立顕微鏡Ti-E(#MEA53100、Nikon)、デジタルカメラOrca Flash 2.8(#C-11440-10C、Hamamatsu)、NIS-Elements ARソフトウェア バージョン3.22.00および4.10.03(#MQS31200および#MQS31100、Nikon)、ibidi Pump System(#10902、ibidi)、細胞培養インキュベーターGalaxy 14S(#C014S-120-0000、Eppendorf)、Heating System 8(#10925、ibidi)、ならびにC02ガスインキュベーションユニットI(#10920、ibidi)からなる顕微鏡システムを用いて解析した。顕微鏡Ti-Eには、同焦点変動の補正を可能にするTI-ND6-PFS Perfect Focus System(#MEP59390、Nikon)を装備した。ローリングおよび接着実験は、10 x対物レンズ(CF1 PlanFluor DL-10 X位相、#MRH20101、Nikon)でモニターした。Heating System 8およびC02ガスインキュベーションユニットIは、任意の実験の少なくとも3時間前に作動させ、ステージトップインキュベーターを37℃および5% CO2になるよう予め温めた。RPMI 1640培地(#FG1215、Biochrom)もまた、37℃および5% CO2で予め温めた。ローリングおよび接着実験のため、流動培養したHBMECを伴うマイクロスライドI 0.4 Collagen IV、または流動培養したHUVECを伴うマイクロスライドI 0.4 ibiTreatを灌流セットから外し、PPS (200μg/ml) を含むかまたはPPSを含まない予め温めたRPMI 1640培地でリンスし、顕微鏡下のステージトップインキュベーターのマイクロスライド差し込み口に設置した。6x106個の新たに単離されたヒトT細胞を、PC Vチューブ(#347759、Nunc)中で300 gにて4分間遠心分離した。T細胞を、PPS (200μg/ml) を含むかまたはPPSを含まないRPMI 1640培地中に、最終T細胞密度が1x106個細胞/mlとなるように再懸濁した。これらの細胞は、AMG 103 (10 ng/ml) を細胞懸濁液に添加するかもしくは添加せずにローリング実験に直接使用するか、またはPC Vチューブ中でAMG 103の存在下もしくは非存在下において37℃で45分間プレインキュベートした。このように調製されたT細胞懸濁液を、流体ユニットおよびマイクロスライドの両方に接続した灌流セット「白色」(#10963、ibidi)に満たした。1 dyn/cm2の剪断応力におけるHBMECまたはHUVEC上でのT細胞のローリングおよび接着実験について、2つの異なる設定を適用した:
1. 45秒間の内皮細胞上でのT細胞のローリング(短期条件)
2. 45〜120分間の内皮細胞上でのT細胞のローリング(長期条件、流体ユニットを細胞培養インキュベーター内に配置)
順にNIS-Elementsソフトウェア3.22.00によって制御されるデジタルカメラOrca Flash 2.8を用いて画像を取得することにより、内皮細胞とのT細胞相互作用をモニターした。個々の時点について微速度撮影の45秒の獲得(遅延なし)を行い、結果として1920x1440の解像度で最大45フレーム/秒を得た。このように記録された45秒間の画像シーケンスを、NIS-Elements AR 4.10.03の自動追跡モジュールに供するか、またはNIS-Elements AR 3.22.00を用いた手動追跡に供した。作成された追跡データをMicrosoft Excelにエクスポートし、各追跡対象の平均進行方位 (heading)、平均速度、および経路長などのパラメータにフィルターをかけることによって、さらに解析した。その後、フィルター処理した全細胞の平均ローリング速度 ± 標準偏差を算出した。手動追跡を用いた場合には、10〜40個のT細胞を選択し、手動で追跡し、平均ローリング速度 ± 標準偏差を決定した。
流動条件下におけるHBMECまたはHUVEC上でのT細胞のローリングおよび接着後、150μlの4%パラホルムアルデヒド溶液(#P-6148、Sigma-Aldrich)を用いて、内皮細胞を4℃で30分間固定した。マイクロスライドを150μlのD-PBSでリンスし、免疫蛍光染色に供した。HBMECを最初に、150μlのアビジンブロッキング試薬(#PHA-70871、試薬1、Dianova)で室温にて10分間ブロッキングし、150μlのD-PBSで洗浄し、その後150μlのビオチンブロッキング試薬(#PHA-70871、試薬2、Dianova)と共にインキュベートした。その後の染色手順はすべて、5% FBSを含む150μlのD-PBS中で室温にて暗下で行い、洗浄段階は150μlのD-PBS中で行った。マイクロスライドを5μg/mlポリクローナルウサギ抗ヒトVCAM-1(#106777、abcam)と共に1時間インキュベートした。洗浄後、20μg/mlヤギ抗ウサギIgG-DyLight350を添加して1時間おき、その後洗浄し、15μg/mlマウス抗ヒトP-セレクチンIgG1(#BBA30、R&D Systems)と共に2時間インキュベートした。洗浄後、ヤギ抗マウスIgG-Alexa488 (1:100)(#A10680、Invitrogen)を添加して1時間おいた。ICAM-1染色は、10 μg/mlポリクローナルウサギ抗ヒトICAM-1ビオチン(#AB7815、abcam)を用いて1時間行い、その後洗浄し、ストレプトアビジン-Cy3 (1:100)(#016-160-084、Dianova)と共に1時間インキュベートした。PFA固定HUVEC上のICAM-1およびP-セレクチンの細胞表面染色は、HBMECについて記載される通りに行った。最後に、HBMECまたはHUVECを、UV光、およびPH-2位相モジュール(#MEH41200、Nikon)を備えたCFI Plan Apochromat DM 20 x λ対物レンズ(#MRD30205、Nikon)を用いる顕微鏡解析に供した。VCAM-1染色はCFL EPI-FL Filter Block UV-2A(#MBE41200、Nikon)でモニターし、P-セレクチン染色はCFL EPI-FL Filter Block GFP-B(#MBE44740、Nikon)でモニターし、ICAM-1染色は、EPI-FL Filter Block Cy3(#MXU96213、Nikon)でモニターした。画像取得は、NIS-Elementsソフトウェアを用いて行った。
いくつのグループのデータを比較するのかに応じて、独立t検定、またはチューキーの事後検定と組み合わせた一元配置ANOVAを用いて、Prism (GraphPad Software) で統計学的有意性を解析した。P値 < 0.05を統計学的に有意と見なした。
ヒトでの使用のためのブリナツモマブ処置との静脈内PPS同時薬物療法の投与スケジュール
患者は、ブリナツモマブの注入開始および任意の用量ステップの3時間 ± 30分前に、PPSの100 mgボーラス注入を受ける。ボーラス注入の直後から、PPSの静脈内投与をperfusorにより300 mg/日で72時間にわたって継続する。
患者は、ブリナツモマブの注入開始および任意の用量ステップの7日前に開始して、1日当たり300 mg(例えば、3x100 mg)を3回として、900 mg PPSの経口投与を毎日受ける。900 mg PPSの毎日の経口投与は、ブリナツモマブの注入開始および任意の用量ステップ後の72時間にわたって継続する。
患者は、ブリナツモマブの注入開始および任意の用量ステップの48時間、24時間、および3時間 ± 30分前、ならびに24時間、48時間、および72時間後に、短期静脈内注入により10 mg/kgミノサイクリンを受ける。
患者は、ブリナツモマブの注入開始および任意の用量ステップの48時間、24時間、および3時間 ± 30分前、ならびに24時間、48時間、および72時間後に、700 mgミノサイクリンの経口投与を1日に1回受ける。
患者は、ブリナツモマブの注入開始および任意の用量ステップの24時間前に、短期静脈内注入により300 mgナタリズマブを受ける。
組換えタンパク質のコーティング
組換えタンパク質(rhICAM-1 #ADP4-050、rhVCAM-1 #ADP5-050、またはrhP-セレクチン #ADP3-050、R&D Systems)を、製造業者の説明書に従ってddH20中に溶解した。ローリング実験の前に、組換えタンパク質を、Ca2+およびMg2+を含むダルベッコPBS(#L1815、Biochrom)で希釈し、マイクロスライドVI 0.4 Luer ibiTreat(#80606、ibidi)上に4℃で一晩コーティングした。使用前に、スライドをダルベッコPBSで3回洗浄し、記載がある場合には、PBS中の20% FBS(#10270、Gibco)で室温にて2時間ブロッキングした。ブロッキング溶液を、補充物を含まないRPMI 1640培地(#FG1215、Biochrom)と交換した。
血液からのヒト末梢血単核細胞 (PBMC) およびT細胞の単離および特徴付けは、実施例2(p.48、1〜31)に記載された通りに行った。
AMG 103誘導性の接着効果を妨害するため、T細胞を、T細胞受容体複合体からのシグナル伝達を特異的に遮断するSrcキナーゼ阻害剤と共にプレインキュベートした。この目的のために、阻害剤PP2(#529576、Merck、15μΜ)またはその媒体対照DMSO(#D2650、Sigma-Aldrich)をT細胞懸濁液(RPMI 1640培地中の1x106個細胞/ml)に添加し、次いで37℃および5% CO2で40分間インキュベートしてから、10 ng/mlブリナツモマブ (AMG 103) を添加した(t = 0分)。
上記のような新たに単離したヒトT細胞またはJurkat E6.1 T細胞、および様々な組換えタンパク質をコーティングしたマイクロスライドVI 0.4 Luer ibiTreat(#80606、ibidi)を用いて、既定の流体力学的流動条件下での実験を行った。アッセイ設定は、実施例2(p. 49、23〜37)に詳細に記載された。T細胞ローリング実験は、1.1 dyn/cm2の剪断応力で行った。組換えタンパク質とのT細胞相互作用を上記のように記録し、実施例2(p. 50、23〜30)に詳細に記載された通りにデータを解析した。
いくつのグループのデータを比較するのかに応じて、独立t検定、またはチューキーの事後検定と組み合わせた一元配置ANOVAを用いて、Prism (GraphPad Software) で統計学的有意性を解析した。P値 < 0.05を統計学的に有意と見なした。値はすべて、平均値 ± SDとして示す。
Claims (12)
- 患者における、標的細胞に対するT細胞の再指向化を含む治療によって引き起こされる臨床的有害事象を予防する、および/または改善する、および/または処置する方法において使用するための組成物であって、該治療がCD19 x CD3二重特異性単鎖抗体を使用するものであり、該CD19 x CD3二重特異性単鎖抗体がMT103であり、該組成物が、哺乳動物T細胞の哺乳動物内皮細胞への結合を減少させるかまたは阻害する非グルココルチコイド系化合物を含み、非グルココルチコイド系化合物がPPSまたはミノサイクリンである、前記組成物。
- 組成物が、患者における、標的細胞に対するT細胞の再指向化を含む治療の最初の投薬、再曝露、および/または増加の前に/と同時に投与するためのものであり、該治療がCD19 x CD3二重特異性単鎖抗体を使用するものであり、該CD19 x CD3二重特異性単鎖抗体がMT103である、請求項1記載の組成物。
- 臨床的有害事象が神経学的有害事象を含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 神経学的有害事象が、(i) 失見当識/錯乱および/または喚語困難/失語症を含む認知障害、(ii) 発作、(iii) 運動性振戦、運動失調、構音障害、および筆記困難を含む、一部は (i) または (ii) の任意の前駆期として観察される小脳症状のうちの1つまたは複数である、請求項3に記載の組成物。
- 患者が、B/T細胞比が1:5未満であること、またはB細胞数が約50個未満のB細胞/μl末梢血であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 哺乳動物T細胞が再指向化哺乳動物T細胞である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 哺乳動物内皮細胞が大血管または毛細血管から単離される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 哺乳動物内皮細胞がヒト臍帯静脈内皮細胞 (HUVEC) またはヒト脳微小血管内皮細胞 (HBMEC) より選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 患者が哺乳動物、好ましくは霊長類、最も好ましくはヒトである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 患者における、標的細胞に対するT細胞の再指向化を含む治療によって引き起こされる臨床的有害事象を予防する、および/または改善する、および/または処置する方法において使用するための、MT103と共に請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物を含むキットであって、該治療がCD19 x CD3二重特異性単鎖抗体を使用するものであり、該CD19 x CD3二重特異性単鎖抗体がMT103である、キット。
- MT103をさらに含む薬学的組成物である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 患者における、標的細胞に対するT細胞の再指向化を含む治療によって引き起こされる臨床的有害事象を予防する、改善する、および/または処置するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物の使用であって、該治療がCD19 x CD3二重特異性単鎖抗体を使用するものであり、該CD19 x CD3二重特異性単鎖抗体がMT103である、使用。
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