JP6564187B2 - チタニアナノチューブ膜を有する、薬物送達用デバイス - Google Patents
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Description
本発明は、チタン基板上でチタニアナノチューブ膜を形成している複数のチタニアナノチューブを有する、治療剤送達用の薬物送達デバイスを提供する。前記チタニアナノチューブ膜は、まずチタン基板上の前記チタニアナノチューブを成長させる工程、及び、次いで前記チタニアナノチューブの内側部分がチタニアナノチューブの第一グループに触れさせられるまで、前記チタニアナノチューブのない面である前記チタン基板後部をエッチングする工程により製造される。前記チタニアナノチューブ膜はまた、前記チタニアナノチューブの第一末端が閉口で維持される、前記チタニアナノチューブの第二グループを含むことができる。チタニアナノチューブは、薬物送達デバイス外への拡散のための唯一の経路であるので、前記チタニアナノチューブの幅の狭い直径は、前記薬物送達デバイスにおいて治療剤の放出を制御する。治療剤の放出率はゼロ次であることができる。
「治療剤(Therapeutic agent)」は、治療反応を提供することができる任意の薬品、例えば、薬剤又は生物製剤を意味する。
本発明は、チタン基板上にチタニアナノチューブ膜を有する、薬剤送達デバイスを提供し、前記チタニアナノチューブ膜は、任意の治療剤用の、デバイス外への唯一の拡散経路を提供している。
本発明のデバイスのチタニアナノチューブ膜は、任意の好適な方法、すなわちチタン基板上にチタニアナノチューブを成長させる工程、次いで、前記ナノチューブのサブセットの内部が曝露されるまで、チタニアナノチューブの反対側である前記チタン基板裏面をエッチングする工程、によって製造されることができる。いくつかの実施態様において、本発明は、チタニアナノチューブ膜を製造する方法を提供し、前記方法は、陽極酸化条件下で、チタン基板の第一面の複数のチタニアナノチューブを、各ナノチューブの第一末端を閉口させそして前記チタン基板に付着し且つ各ナノチューブの第二末端を開口することができるように、成長させることを含む。前記方法はまた、前記チタニアナノチューブの第一グループの第一末端を開口させるのに十分な条件下で、チタン基板の第一面の反対側をエッチングし、それによってチタニアナノチューブ膜を製造することを含む。
実施例1:パターンドディスク上のナノチューブの作製
概要
試薬及びパターンドディスク(patterned disks)を使用前に検査する。フッ化アンモニウム(NH4F)及び緩和フッ化水素酸の安全性データシート(MSDS)が検討され、そして、曝露を避けるために、フッ素及びフッ素汚染された物質の取り扱いの際には安全で適切な機器を使用する。手順で使用されるフッ素含有塩は、経口摂取、吸入、そして皮膚接触により有毒である水性フッ素になるように水に溶解する。18.2MΩ脱イオン水(以下、「DI水」と称する)を、全ての試薬の調製用及び機器洗浄用に使用する。試薬溶液を、各製造ランの最後に中和する。
固定具を直立位置(図2)に配置する。固定具のチャンバー内の溝に固定されるまでスライドさせることにより、カソードを挿入する(図3)。アノードを、チャンバーの底の穴を通してワイヤーを押し込むことで挿入し;アノードのガスケット側はチャンバー内に残っているままにする(図4)。必要に応じて、蓋を、チャンバー内部のシリンダアライメントフィーチャーに配置する(図5)。固定具は、使用中は潜在的に毒性の水性フッ素イオンにさらされている。そのため、固定具を適切に洗浄する必要があり、そして手袋と安全メガネを、製造や取り扱いの際に使用するべきである。
1リットルHDPEボトル内で、NH4F 3+/−0.1gを水 20+/−0.25mLに溶解することにより、98%(v/v)エチレングリコール(EG)水溶液中0.3重量%フッ化アンモニウム溶液を調製する。NH4Fを完全に溶解した後、EG 980+/−5mLを溶液に加える
パターンドディスクを、10%(v/v)Micro−90溶液(Aldrich社)中での超音波処理を介して、6分間洗浄する。前記ディスクを超音波浴槽から取り除き、水で、次いでエタノールですすぎ、そして窒素気流下で乾燥する。必要に応じて、製造固定具及び白金線を、同様の方法で洗浄することができる。便宜のために、ナノチューブ製造アセンブリのセットアップが完了するまで、パターンドディスクを超音波処理浴中に放置してもよい。
ナノチューブ製造アセンブリの電源を入れ、そして60V+/−0.1Vにセットする。ランのパラメーターを、使用者が使用しているソフトウエアインターフェースによりセットする:
1.矢印キーを押すことによりプログラムをスタートする。
2.ランタイム(例えば18時間)を各ランの「時間」テキストボックスに入力する。
3.最初のラン用のファイル名は、ファイルブラウザに適切なフォルダの開封及び最新のランの選択により、割り当てられる。ファイル名が、各ラン用のファイルパスにコピーアンドペーストされ、そして次いで、ファイル名が正しいラン数を反映するために編集される。
4.ランのパラメーターをエクセルのチューブテーブル内に入力する。
各ランの記録を、ソフトウエアインターフェース上の「ラン開始」ボタンを押すことにより開始する。チューブ成長の開始は、現在のスパイクとディケイ(decay)によって示される。ランのセットアップ中に入力されたように、ランタイムの全期間の後、ランの間に電源が切れていないことを確認するために、ランの記録を見直すべきである。温度及び電流の変動は記録されており;電流の大きな変動は、ランの間の物理障害を示している可能性がある。プログラムは、「停止」ボタンを押すことによって終了し、アセンブリの洗浄が直ちに行われる。
リレーを開けそして電流の低下が登録された後に、電源をオフしそして製造固定具へのリード線を切断する。残りの陽極酸化溶液を、炭酸カルシウム約1〜1.5グラムを含むビーカー内へ、アセンブリから注入する。陽極酸化溶液を除去している間に、製造固定具を、エタノールスプレーボトルを用いて少なくとも8回噴霧することにより、徹底的にエタノールでリンスする。全てのエタノールリンス液は廃棄物ビーカーに集められ、そして、エタノールリンスを繰り返す。ディスクとチャンバーの数ミリメートルとが覆われ、固定具が再び蓋で覆われるように、追加のエタノールをアセンブリ内に噴霧する。固定具は必要に応じて、最大で24時間このままの状態にすることができる。
概要
アニーリング手順は高温炉の使用を含む。前記炉は、機器を調製する前にパーツを取り除く又は他の方法で働くために、十分に低温(例えば室温)でなければならない。適切な安全機器は、ピンセット又はトング、つま先が閉じた靴、及び耐熱手袋を含む。アニーリング後、ナノチューブを有するパターンドディスクは、水中で使用するために安定化され、そしてチューブの破片が取り除かれる。
パターンドディスクを、前記ディスクを中心にして適切な炉内(例えば、Ney Vulcan 3−550)に挿入する。前記炉は、以下のパラメーターを用いてユーザーによりプログラムされる。
a.時間:1時間
b.ランプ速度:10℃/分
c.温度:450℃
d.第二及び第三ランプが450℃となるべきでありそして0分であることを保証する。
e.周期は1時間42分の長さであるべきである。
前記炉の扉を閉め、そしてスタートボタンを押すことによりアニーリングをスタートさせる。
アニーリングが完了した後15分以内に、炉の扉を開けそして次に進む前に280℃以下まで冷却する。ピンセットを用いて、ディスクをアルミニウム冷却ブロックに移送する。冷却を終了するために、前記ディスクをアルミホイルに移す。冷却されたディスクは、次いで、ラベルされたゲルパック内に配置し、そして各ゲルパックの前後をスキャンする。
各ディスクを、エタノールで洗浄し、空気中で乾燥させ、そしてゲルパックに戻す。各ゲルパックの前後をスキャンする。ナノチューブのアニーリングは、典型的には、次にナノチューブエッチングが続く。
チタンエッチング用ジグアッセンブリのセットアップ
チタンエッチングジグをMicro−90溶液中で超音波処理する。エッチングジグをDI水、続いてエタノールでリンスし、そして窒素気流条件下で乾燥させる。必要に応じて、エッチングジグのバリ取りをする。ギャップを塑性的に減少させるために、ジグを、清潔なラジオペンチを用いて押しつぶす。ジグをスプレッダーツールを用いて広げ、そしてナノ構造を有するパターンドディスクを挿入する。ジグの底部を、ラン番号でラベルし、ゲルパック内に配置する。
ディスクエッチングを、トランス結合プラズマ(TCP)エッチャー(例えばLam Research TCP 9600SE II)を用いて行う。エッチングジグを、0.005”裏面粘着式カプトン(Kapton)を用いた6”酸化シリコンウエハーに取り付ける。前記TCPエッチャーのウエハーカセットの入口内にウエハーを配置する前に、窒素気流を用いたブローイングにより、ウエハーの底部を清掃する。不活性ガスラインでアルゴンを用い、そしてチラーの温度を15℃に設定する。適切なエッチングプログラムは、ユーザーによって、以下のパラメーター:400Wソースパワー、100Wバイアス、18.75mTチャンバープレッシャー、120sccm Cl2、及び15sccm Ar、を有してプログラムされている。
概要
試薬及びパターンドディスクを使用前に検査する。フッ化アンモニウム(NH4F)及び緩和フッ化水素酸の安全性データシート(MSDS)が検討され、そして、曝露を避けるために、フッ素及びフッ素汚染された物質の取り扱いの際には安全で適切な機器を使用する。手順で使用されるフッ素含有塩は、経口摂取、吸入、そして皮膚接触により有毒である水性フッ素となるように水に溶解する。18.2MΩ脱イオン水(以下、「DI水」と称する)が、全ての試薬の調製用及び機器洗浄用に使用される。試薬溶液を、各製造ランの最後に中和する。
固定具を直立位置(図2)に配置する。固定具のチャンバー内の溝に固定されるまでスライドさせることにより、カソードを挿入する(図3)。アノードを、チャンバーの底の穴を通してワイヤーを押し込むことで挿入し;アノードのガスケット側チャンバー内に残っているままにする(図4)。必要に応じて、蓋を、チャンバー内部のシリンダアライメントフィーチャーに配置する(図5)。固定具は、使用中は潜在的に毒性の水性フッ素イオンにさらされている。そのため、固定具は適切に洗浄する必要があり、そして手袋と安全メガネを、組み立てや取り扱いの際に使用するべきである。
1リットルHDPEボトル内で、NH4F 1.5+/−0.1gをDI水 10+/−0.25mLに溶解することにより、2%DI水/98%エチレングリコール(EG)(v/v)水溶液中0.3重量%フッ化アンモニウム溶液500mLを調製する。NH4Fを完全に溶解した後、EG 490+/−5mLを溶液に加える
パターンドディスク及びステンレス鋼ワイヤーを、10%Micro−90/90%水(v/v)水溶液中での超音波処理を介して、10分間洗浄する。前記ディスク及びワイヤーを超音波浴槽から取り除き、DI水でリンスする。製造固定具及びステンレス鋼ワイヤーを窒素で乾燥している間に、ディスクを空気乾燥する。便宜のために、ナノチューブ製造アセンブリのセットアップが完了するまで、パターンドディスクを、超音波処理浴中に放置してもよい。
ナノチューブ製造アセンブリの電源を入れ、そして60V+/−0.1Vにセットする。ランのパラメーターを、使用者が使用しているソフトウエアインターフェースによりセットする:
1.矢印キーを押すことによりプログラムをスタートする。
2.ランタイム(例えば18時間)を各ランの「時間」テキストボックスに入力する。
3.最初のラン用のファイル名は、ファイルブラウザに適切なフォルダを開くこと及び最新のランを選択することにより、割り当てられる。ファイル名が、各ラン用のファイルパスにコピーアンドペーストされ、そして次いで、ファイル名が正しいラン数を反映するために編集される。
4.ランのパラメーターをエクセルのチューブテーブル内に入力する。
各ランの記録を、ソフトウエアインターフェース上の「ラン開始」ボタンを押すことにより開始する。チューブ成長の開始は、現在のスパイクとディケイによって示される。ランのセットアップ中に入力されたように、ランタイムの全期間の後、ランの間に電源が切れていないことを確認するために、ランの記録を見直すべきである。温度と電流の変動は記録されており、電流の大きな変動は、ランの間に物理障害を示す可能性がある。プログラムは、「停止」ボタンを押すことによって終了し、アセンブリの洗浄が直ちに行われる。
5mLチューブをエタノールで部分的に満たす(ボトルから約2スプレー)。リレーを開けそして電流の低下が登録された後に、電源をオフしそして製造固定具へのリード線を切断する。残りのエチレングリコールを、炭酸カルシウム約1〜1.5グラムを含むビーカー内へ、アセンブリから注入する。エチレングリコールを除去している間に、製造固定具を、エタノールスプレーボトルを用いて少なくとも8回噴霧することにより、徹底的にエタノールでリンスする。全てのエタノールリンス液は廃棄物ビーカーに集められ、そして、エタノールリンスを繰り返す。ディスクとチャンバーの数ミリメートルとが覆われ、固定具が再び蓋で覆われるように、追加のエタノールをアセンブリ内に噴霧する。固定具は必要に応じて、最大で24時間このままの状態にすることができる。
概要
試薬及びパターンドディスクは使用前に検査される。フッ化アンモニウム(NH4F)及び緩和フッ化水素酸の安全性データシート(MSDS)が検討され、そして、曝露を避けるために、フッ素及びフッ素汚染された物質の取り扱いの際には安全で適切な機器を使用する。手順で使用されるフッ素含有塩は、経口摂取、吸入、そして皮膚接触により有毒である水性フッ素となるように水に溶解する。18.2MΩDI水(以下、「DI水」と称する)が、全ての試薬の調製用及び機器洗浄用に使用される。試薬溶液は、各製造ランの最後に中和される。
固定具は直立位置(図2)に配置されている。カソードは、固定具のチャンバー内の溝に固定されるまでスライドさせることにより挿入されている(図3)。アノードは、チャンバーの底の穴を通してワイヤーを押し込むことで挿入されており;アノードのガスケット側チャンバー内に残っている(図4)。必要に応じて、蓋は、チャンバー内部のシリンダアライメントフィーチャーに配置されている(図5)。固定具は、使用中は潜在的に毒性の水性フッ素イオンにさらされている。そのため、固定具を適切に洗浄する必要があり、そして手袋と安全メガネは、組み立てや取り扱いの際に使用されるべきである。
1リットルHDPEボトル内で、NH4F 7.5+/−0.005gを水 15+/−0.1mLに溶解することにより、98%(v/v)エチレングリコール(EG)水溶液中1.0重量%フッ化アンモニウム溶液を調製する。NH4Fを完全に溶解した後、EG 980+/−5mLを溶液に加える
パターンドディスクを、10%(v/v)Micro−90溶液(Aldrich社製)中での超音波処理を介して、6分間洗浄する。前記ディスクを超音波浴槽から取り除き、水で、次いでエタノールですすぎ、窒素気流下で乾燥する。必要に応じて製造固定具及び白金線は、同様の方法で洗浄することができる。便宜のために、ナノチューブ製造アセンブリのセットアップが完了するまで、パターンドディスクを、超音波処理浴中に放置してもよい。
ナノチューブ製造アセンブリの電源を入れ、そして50V+/−0.1Vにセットする。ランのパラメーターを、使用者が使用しているソフトウエアインターフェースによりセットする:
1.矢印キーを押すことによりプログラムをスタートする。
2.ランタイム(例えば18時間)を各ランの「時間」テキストボックスに入力する。
3.最初のラン用のファイル名は、ファイルブラウザに適切なフォルダを開くこと及び最新のランを選択することにより、割り当てられる。ファイル名が、各ラン用のファイルパスにコピーアンドペーストされ、そして次いで、ファイル名が正しいラン数を反映するために編集される。
4.ランのパラメーターをエクセルのチューブテーブル内に入力する。
各ランの記録を、ソフトウエアインターフェース上の「ラン開始」ボタンを押すことにより開始する。チューブ成長の開始は、現在のスパイクとディケイによって示される。ランのセットアップ中に入力されたように、ランタイムの全期間の後、ランの間に電源が切れていないことを確認するために、ランの記録を見直すべきである。温度と電流の変動は記録されており、電流の大きな変動は、ランの間に物理障害を示す可能性がある。プログラムは、「停止」ボタンを押すことによって終了し、アセンブリの洗浄が直ちに行われる。
リレーを開けそして電流の低下が登録された後に、電源をオフしそして製造固定具へのリード線を切断する。残りの陽極酸化溶液を、炭酸カルシウム約1〜1.5グラムを含むビーカー内へ、アセンブリから注入する。陽極処理溶液を除去している間に、製造固定具を、スプレーボトルを用いて少なくとも8回噴霧することにより、徹底的にイソプロパノールでリンスする。全てのイソプロパノールリンス液は廃棄物ビーカーに集められ、そして、イソプロパノールリンスを繰り返す。ディスクとチャンバーの数ミリメートルとが覆われ、固定具が再び蓋で覆われるように、追加のイソプロパノールをアセンブリ内に噴霧する。器具は必要に応じて、最大で24時間このままの状態にすることができる。
実施例3に記載したものと同じチタンエッチングジグアッセンブリを使用して、トランス結合プラズマ(TCP)エッチャー(例えばLam Research TCP 9600SE II)を用いて行う。エッチングジグを、熱結合流体を用いて、6”シリコンウエハーにとりつける。前記TCPエッチャーのウエハーカセットの入口内にウエハーを配置する前に、窒素気流を用いたブローイングにより、ウエハーの底部を清掃する。チラー温度を15℃に設定する。
Claims (22)
- チタン基板上の、複数のチタニアナノチューブを含むチタニアナノチューブ膜の製造方法であって、以下の工程:
陽極酸化条件下において、前記チタン基板の第一面にある前記複数のチタニアナノチューブを、各ナノチューブの第一末端が閉口し及び前記チタン基板に付着し並びに前記各ナノチューブの第二末端が開口するように成長させる工程と;
前記チタニアナノチューブの第一グループの第一末端を開口させ、更にその開口が前記チタン基板を貫通するのに十分な条件下で、前記チタン基板を第一面の反対側でエッチングし、前記チタニアナノチューブ膜を製造する工程であって、前記第一末端が開口したナノチューブ及び前記第二末端が開口したナノチューブが、前記チタニアナノチューブ膜の一方の側から他方の側への唯一の拡散経路である、前記工程と;
を含む、前記方法。 - 前記チタニアナノチューブの第二グループの第一末端が閉口のまま残っている、請求項1に記載の方法。
- 前記成長させる工程が、以下の工程:
チタン基板の第一面を、ハロゲンイオン、水、及び水混和性溶媒を含む陽極酸化溶液に接触させる工程;
を含む、請求項1又は2に記載の方法。 - 前記陽極酸化溶液が、フッ化アンモニウムを含む、請求項3に記載の方法。
- 前記水混和性溶媒が、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、及び1,3−プロパンジオールからなる群から選択される、請求項3又は4に記載の方法。
- 前記陽極酸化溶液が、フッ化アンモニウム0.01〜5重量%を含む、請求項3〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記陽極酸化溶液が、水0.1〜50重量%を含む、請求項3〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記陽極酸化溶液が、水混和性溶媒50〜99重量%を含む、請求項3〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記陽極酸化溶液が、フッ化アンモニウムを0.1〜1重量%、水を1〜5重量%、及び水混和性溶媒を95〜99重量%の量で含む、請求項3に記載の方法。
- チタン基板上の複数のチタニアナノチューブをアニーリングする工程をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アニーリング工程が、チタン基板上の複数のチタニアナノチューブを200℃〜1000℃で加熱する工程を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記加熱工程の温度が450℃である、請求項11に記載の方法。
- 前記エッチング工程が、ディープ反応性イオンエッチングを用いて実施される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- チタン基板に付着させる複数のチタニアナノチューブを含む、チタニアナノチューブ膜であって、前記チタニアナノチューブの第一グループの第一末端及び第二末端の両方が開口するように、前記各ナノチューブが前記第一末端及び第二末端を有しており、
前記のナノチューブの第一グループが、前記チタニアナノチューブ膜の一方の側から他方の側への唯一の拡散経路であり、そして前記チタニアナノチューブ膜が、各々のナノチューブが第一末端及び第二末端を有するチタニアナノチューブの第二グループをさらに含み、ここで、前記のチタニアナノチューブの第二グループにおいて第二末端のみが開口している、前記チタニアナノチューブ膜。 - 以下:
移植に好適なカプセル;
治療剤を包含するのに適しており、前記カプセルによって封入されたリザーバー;及び
チタン基板上の請求項14に記載のチタニアナノチューブ膜であって、前記チタン基板は、前記チタン基板が前記リザーバーと接触するように前記カプセルに取り付けられており、前記チタニアナノチューブ膜は、前記リザーバーと流体接触している複数のチタニアナノチューブを含んでいる;
を含むデバイスであって、
前記複数のチタニアナノチューブが、治療剤用のリザーバー外への唯一の拡散経路である、前記デバイス。 - 前記カプセルが、チタンを含む、請求項15に記載のデバイス。
- 前記チタニアナノチューブが10nm〜1000nmの内径を有する、請求項15又は16に記載のデバイス。
- 前記チタニアナノチューブが1μm〜100μmの長さを有する、請求項15〜17のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記チタニアナノチューブが10〜10000のアスペクト比を有する、請求項15〜18のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記治療剤が、βグリコセレブロシダーゼ、インターフェロンα、インターフェロンβ、アガルシダーゼα、アガルシダーゼβ、エキセナチド、ニュートロピン/ソマトロピン、VIII因子、フォンダパリヌクス、アルデスロイキン、リスペリドン、フォリゲリモド、NP融合タンパク質、IL−12、メラニン細胞刺激ホルモン、及びバピネオズマブからなる群から選択される、請求項15〜19のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記治療剤が、インターフェロンαである、請求項15〜19のいずれか一項に記載のデバイス。
- リザーバーからの及びチタニアナノチューブ膜を通る治療剤の放出が、ゼロ次放出である、請求項15〜21のいずれか一項に記載のデバイス。
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